本發(fā)明涉及化合物合成領(lǐng)域，更具體涉及一種胺和亞胺氮甲基化的制備方法，同時(shí)還涉及一種胺和亞胺氮甲基化的制備方法在同位素標(biāo)記藥物合成中的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

自然界中，蛋白質(zhì)、核酸、激素、抗生素和生物堿中均含有氨基，為胺類化合物的衍生物。因此，含有取代基的胺類化合物，作為重要的結(jié)構(gòu)單元，廣泛應(yīng)用于有機(jī)合成、生物制劑、材料科學(xué)、農(nóng)藥及藥物領(lǐng)域。例如，抗真菌類藥物布替萘芬(Butenafine)、治療甲狀旁腺功能疾病的藥物西那卡塞(Cinacalcet)和多巴胺能激動(dòng)劑吡貝地爾(Piribedil)均為取代的胺類化合物。

在含有取代基的胺類化合物的合成方法中，胺或亞胺與羧酸直接反應(yīng)，在氮原子上發(fā)生烷基化的策略最為有效，因?yàn)樵摬呗圆襟E簡(jiǎn)單，原料來(lái)源豐富，具有應(yīng)用于實(shí)際生產(chǎn)的潛力。而文獻(xiàn)中實(shí)現(xiàn)該策略的報(bào)道僅有少數(shù)幾例，采用的催化劑分別為鉑(0)-1,3-二乙烯-1,1,3,3-四甲基二硅氧烷絡(luò)合物(Karstedt催化劑)和三(五氟苯基)硼烷，值得一提的是，后者成功的合成出布替萘芬，也證明了該策略的有效性。但是以上方法中也存在著不足，比如使用未商業(yè)化的催化劑，體系為均相反應(yīng)，導(dǎo)致操作及分離純化步驟繁瑣等，極大的限制了其在實(shí)際生產(chǎn)中的應(yīng)用。因此通過使用商業(yè)化的催化劑，以非均相反應(yīng)在溫和的條件高效的實(shí)現(xiàn)胺和亞胺的氮甲基化，有利于推進(jìn)此類反應(yīng)于實(shí)際生產(chǎn)中的應(yīng)用。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是在于提供了一種胺和亞胺氮甲基化的方法，方法易行，操作簡(jiǎn)便，選用商業(yè)化的催化劑，以溫和的條件實(shí)現(xiàn)胺和亞胺的氮甲基化，制備出含有不同取代基的胺類化合物。該制備方法催化劑用量極低，以甲酸為反應(yīng)試劑，成本十分低廉，適合大規(guī)模生產(chǎn)，而且在溫和的反應(yīng)條件下即可達(dá)到很高的反應(yīng)活性，可適用于不同取代基的胺和亞胺，適合在天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)中的氮原子上便利的實(shí)現(xiàn)甲基化，制備藥物分子。

本發(fā)明的另一個(gè)目的是在于提供了一種胺和亞胺氮甲基化的制備方法在同位素標(biāo)記藥物合成中的應(yīng)用。同位素標(biāo)記藥物可作為“生物內(nèi)標(biāo)”，將標(biāo)記藥物作用于人體，利用同位素示蹤技術(shù)可檢測(cè)該藥物的生物利用度、生物等效性、藥物 吸收和藥物處置等參數(shù)。該技術(shù)具有減少體內(nèi)藥物處置的個(gè)體內(nèi)差異，減少受試者數(shù)目，提高藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)的可信度等顯著優(yōu)點(diǎn)。因此簡(jiǎn)便有效的合成同位素標(biāo)記藥物的新方法，將極大的推進(jìn)上述同位素示蹤技術(shù)的應(yīng)用與發(fā)展。為了實(shí)現(xiàn)上述的目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)措施：

其技術(shù)構(gòu)思是：一種胺和亞胺氮甲基化的方法，以活性炭負(fù)載鉑(Pt/C,Sigma-Aldrich公司)為催化劑，苯硅烷(PhSiH₃,Sigma-Aldrich公司)為還原劑，甲酸為反應(yīng)試劑(國(guó)藥化學(xué)試劑公司)，環(huán)己烷(國(guó)藥化學(xué)試劑公司)為溶劑，分別針對(duì)不同類型的底物一級(jí)胺(伯胺)I、二級(jí)胺(仲胺)III和亞胺V，選擇性的發(fā)生氮甲基化反應(yīng)，制備出相應(yīng)的目標(biāo)化合物II、IV和VI。

在活性炭負(fù)載鉑的催化下，甲酸和硅烷吸附于催化劑表面而彼此相互靠近，甲酸中的羰基被硅烷所還原，形成亞甲基二硅醚的中間體。起始原料胺和亞胺中氮上的孤對(duì)電子進(jìn)攻該中間體，攫取亞甲基，生成亞胺的結(jié)構(gòu)，而后被催化劑表面上的活性氫所中和，最終形成含有氮甲基的目標(biāo)產(chǎn)物。當(dāng)起始原料為一級(jí)胺I時(shí)，產(chǎn)物為II；當(dāng)起始原料為二級(jí)胺III時(shí)，產(chǎn)物為IV；當(dāng)起始原料為亞胺V時(shí)，產(chǎn)物為VI，化學(xué)反應(yīng)方程式為：

上述反應(yīng)方程式中所述化合物I和II中R¹基團(tuán)的定義相同，為對(duì)甲氧基苯基、對(duì)氯苯基、2,4,6-三甲基苯基、2-甲硫基苯基、3,4-二甲亞氧基苯基、1-萘基；

上述反應(yīng)方程式中所述化合物III和IV中R²基團(tuán)的定義相同，為對(duì)甲基苯基、對(duì)溴苯基、對(duì)甲氧基苯基、間甲基苯基、間氯苯基、苯基、對(duì)乙酯基苯基、對(duì)硝基苯基；

上述反應(yīng)方程式中所述化合物III和IV中R³基團(tuán)的定義相同，為甲基、乙基、苯基、異丙基、2-羥基乙基、2-氰基乙基；

上述反應(yīng)方程式中所述化合物V和VI中R⁴基團(tuán)的定義相同，為苯基、對(duì)氯苯基、 3,4-二甲亞氧基苯基、2,4,6-三甲基苯基、鄰氟苯基；

上述反應(yīng)方程式中所述化合物V和VI中R⁵基團(tuán)的定義相同，為苯基、對(duì)氯苯基、對(duì)甲氧基苯基、二聯(lián)苯基、正己基。

一種胺和亞胺氮甲基化的制備方法，當(dāng)起始原料為一級(jí)胺I時(shí)，其步驟是：

A、在10mL舒?zhèn)惪?Schlenk)管中加入活性炭負(fù)載鉑催化劑，抽真空換氬氣后，加入溶劑；所述活性炭負(fù)載鉑催化劑的用量為起始原料I的物質(zhì)的量的0.05％-0.5％，更優(yōu)選為0.3％；所述溶劑為四氫呋喃、1,4-二氧六環(huán)、甲醇、甲苯、環(huán)己烷、二氯甲烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺中至少一種，更優(yōu)選為甲苯；所述起始原料I的物質(zhì)的量與溶劑甲苯的毫升數(shù)與之比為0.3；

B、在氬氣保護(hù)下，向上述體系中，分別連續(xù)依次加入苯硅烷、起始原料和甲酸。所述苯硅烷與起始原料I的的物質(zhì)的量之比為2.5-5.0，更優(yōu)選為5.0；所述甲酸與底物胺或亞胺物質(zhì)的量之比為2.0-3.0，更優(yōu)選為3.0；

C、整個(gè)反應(yīng)體系在80℃下攪拌進(jìn)行反應(yīng)；所述反應(yīng)時(shí)間為13-17小時(shí)；

D、反應(yīng)結(jié)束后，向體系中加入乙酸乙酯3mL稀釋，以氫氧化鈉水溶液(3mol/L,3mL)淬滅反應(yīng)，乙酸乙酯(3×10mL)萃取，分離出有機(jī)相后，用無(wú)水Na₂SO₄干燥，過濾，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。殘留物經(jīng)不同比例的乙酸乙酯/石油醚混合溶劑柱層析，分離純化得到目標(biāo)產(chǎn)物II。所述的乙酸乙酯/石油醚混合溶劑的比例依據(jù)產(chǎn)物極性不同選擇，柱層析采用硅膠為固定相。

一種胺和亞胺氮甲基化的制備方法，當(dāng)起始原料為二級(jí)胺III時(shí)，其步驟是：

A、在10mL舒?zhèn)惪?Schlenk)管中加入活性炭負(fù)載鉑催化劑，抽真空換氬氣后，加入溶劑；所述活性炭負(fù)載鉑催化劑的用量為起始原料III的物質(zhì)的量的0.05-0.5％，更優(yōu)選為0.1％；所述溶劑為四氫呋喃、1,4-二氧六環(huán)、甲醇、甲苯、環(huán)己烷、二氯甲烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺中至少一種，更優(yōu)選為甲苯或環(huán)己烷；所述起始原料III的物質(zhì)的量與溶劑甲苯的毫升數(shù)與之比為0.3；

B、在氬氣保護(hù)下，向上述體系中，分別連續(xù)依次加入苯硅烷、起始原料和甲酸。所述苯硅烷與起始原料III的的物質(zhì)的量之比為2.5-5.0，更優(yōu)選為2.5；所述甲酸與底物胺或亞胺物質(zhì)的量之比為2.0-3.0，更優(yōu)選為2.0；

C、整個(gè)反應(yīng)體系在80℃下攪拌進(jìn)行反應(yīng)；所述反應(yīng)時(shí)間為13-17小時(shí)；

D、反應(yīng)結(jié)束后，向體系中加入乙酸乙酯3mL稀釋，以氫氧化鈉水溶液(3mol/L,3mL)淬滅反應(yīng)，乙酸乙酯(3×10mL)萃取，分離出有機(jī)相后，用無(wú)水Na₂SO₄干燥，過濾，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。殘留物經(jīng)不同比例的乙酸乙酯/ 石油醚混合溶劑柱層析，分離純化得到目標(biāo)產(chǎn)物IV。所述的乙酸乙酯/石油醚混合溶劑的比例依據(jù)產(chǎn)物極性不同選擇，柱層析采用硅膠為固定相。

一種胺和亞胺氮甲基化的制備方法，當(dāng)起始原料為亞胺V時(shí)，其步驟是：

A、在10mL舒?zhèn)惪?Schlenk)管中加入活性炭負(fù)載鉑催化劑，抽真空換氬氣后，加入溶劑；所述活性炭負(fù)載鉑催化劑的用量為起始原料V的物質(zhì)的量的0.05％-0.5％，更優(yōu)選為0.3％；所述溶劑為四氫呋喃、1,4-二氧六環(huán)、甲醇、甲苯、環(huán)己烷、二氯甲烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺中至少一種，更優(yōu)選為甲苯；所述起始原料V的物質(zhì)的量與溶劑甲苯的毫升數(shù)與之比為0.3；

B、在氬氣保護(hù)下，向上述體系中，分別連續(xù)依次加入苯硅烷、起始原料和甲酸。所述苯硅烷與起始原料V的的物質(zhì)的量之比為2.5-5.0，更優(yōu)選為3.0；所述甲酸與底物胺或亞胺物質(zhì)的量之比為2.0-3.0，更優(yōu)選為2.0；

C、整個(gè)反應(yīng)體系在80℃下攪拌進(jìn)行反應(yīng)；所述反應(yīng)時(shí)間為15小時(shí)；

D、反應(yīng)結(jié)束后，向體系中加入乙酸乙酯3mL稀釋，以氫氧化鈉水溶液(3mol/L,3mL)淬滅反應(yīng)，乙酸乙酯(3×10mL)萃取，分離出有機(jī)相后，用無(wú)水Na₂SO₄干燥，過濾，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。殘留物經(jīng)不同比例的乙酸乙酯/石油醚混合溶劑柱層析，分離純化得到目標(biāo)產(chǎn)物VI。所述的乙酸乙酯/石油醚混合溶劑的比例依據(jù)產(chǎn)物極性不同選擇，柱層析采用硅膠為固定相。

一種胺和亞胺氮甲基化的制備方法在同位素標(biāo)記藥物合成中的應(yīng)用，其步驟是：

A、在10mL舒?zhèn)惪?Schlenk)管中加入活性炭負(fù)載鉑催化劑，抽真空換氬氣后，加入溶劑；所述活性炭負(fù)載鉑催化劑的用量為底物吲哚衍生物VII的物質(zhì)的量的0.1％，所述溶劑為環(huán)己烷，所述吲哚衍生物VII的物質(zhì)的量與溶劑甲苯的毫升數(shù)與之比為0.3；

B、在氬氣保護(hù)下，向上述體系中，分別連續(xù)依次加入苯硅烷、起始原料和¹³C標(biāo)記的甲酸(H¹³COOH)。所述苯硅烷與吲哚衍生物VII的的物質(zhì)的量之比為2.5，所述甲酸與底物胺或亞胺物質(zhì)的量之比為2.0；

C、整個(gè)反應(yīng)體系在80℃下攪拌進(jìn)行反應(yīng)，所述反應(yīng)時(shí)間為15小時(shí)；

D、反應(yīng)結(jié)束后，向體系中加入乙酸乙酯3mL稀釋，以氫氧化鈉水溶液(3mol/L,3mL)淬滅反應(yīng)，乙酸乙酯(3×10mL)萃取，分離出有機(jī)相后，用無(wú)水Na₂SO₄干燥，過濾，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。殘留物經(jīng)不同比例的乙酸乙酯/石油醚混合溶劑柱層析，分離純化得到¹³C標(biāo)記的吲哚衍生物VIII。所述的乙酸乙酯/石油醚混合溶劑的比例為1:100，柱層析采用硅膠為固定相。

本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有以下優(yōu)點(diǎn)和效果：

1.該方法主要原料大部分來(lái)源豐富，成本較低，使用商業(yè)化的活性炭負(fù)載鉑催化劑，利于該方法在實(shí)際生產(chǎn)中的應(yīng)用；

2.該方法僅需要使用很低的催化劑用量，即可實(shí)現(xiàn)反應(yīng)物較高的轉(zhuǎn)化數(shù)；

3.該方法中整個(gè)反應(yīng)體系為非均相，催化劑在反應(yīng)結(jié)束后可以很方便的借由過濾除去，

4.該方法反應(yīng)條件溫和，簡(jiǎn)便易操作；

5.該方法應(yīng)用性廣，可適用于各種不同類型的底物，例如一級(jí)胺、二級(jí)胺或亞胺等，成功制備出相應(yīng)的目標(biāo)化合物。

附圖說明

圖1為本發(fā)明實(shí)施例1所制備的化合物II-1的核磁氫譜圖。

圖2為本發(fā)明實(shí)施例1所制備的化合物II-1的核磁碳譜圖。

圖3為本發(fā)明實(shí)施例27所制備的化合物VIII的核磁氫譜圖。

圖4為本發(fā)明實(shí)施例27所制備的化合物VIII的核磁碳譜圖。

具體實(shí)施方式

下面通過實(shí)施例，進(jìn)一步闡明本發(fā)明的突出特點(diǎn)，僅在于說明本發(fā)明而決不限制本發(fā)明。

當(dāng)起始原料為一級(jí)胺I時(shí)，產(chǎn)物為II，見實(shí)施例1-6；當(dāng)起始原料為二級(jí)胺III時(shí)，產(chǎn)物為IV，見實(shí)施例7-18；當(dāng)起始原料為亞胺V時(shí)，產(chǎn)物為VI，見實(shí)施例19-26。

實(shí)施例1：

化合物II-1的制備

A、在10mL舒?zhèn)惪?Schlenk)管中加入活性炭負(fù)載鉑催化劑(Pt/C,0.18mg鉑,0.0009mmol,0.3mol％)，抽真空換氬氣后，加入溶劑(甲苯)1mL；所述活性炭負(fù)載鉑催化劑的用量為起始原料I-1物質(zhì)的量的0.3％，所述起始原料I-1物質(zhì)的量與溶劑甲苯的毫升數(shù)與之比為0.3；

B、在氬氣保護(hù)下，向上述體系中，分別連續(xù)依次加入苯硅烷(157.8mg,1.5mmol)、I-1(R¹＝對(duì)氯苯基)(38.3mg,0.3mmol)和甲酸(41.4mg,0.9mmol)；所述苯硅烷與起始原料I-1的物質(zhì)的量之比為5.0；所述甲酸與起始原料I-1 物質(zhì)的量之比為3.0；

C、整個(gè)反應(yīng)體系在80℃下攪拌進(jìn)行反應(yīng)；所述反應(yīng)時(shí)間為15小時(shí)；

D、反應(yīng)結(jié)束后，向體系中加入乙酸乙酯3mL稀釋，以氫氧化鈉水溶液(3mol/L,3mL)淬滅反應(yīng)，乙酸乙酯(3×10mL)萃取，分離出有機(jī)相后，用無(wú)水Na₂SO₄干燥，過濾，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。殘留物經(jīng)乙酸乙酯/石油醚混合溶劑柱層析，分離純化得到目標(biāo)產(chǎn)物II-244.8mg,產(chǎn)率96％。所述的乙酸乙酯/石油醚混合溶劑的比例為1:50，柱層析采用硅膠為固定相。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.16(d,J＝9.1Hz,2H),6.63(d,J＝9.0Hz,2H),2.92(s,6H).

¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ149.12,128.78,121.47,113.65,40.67.

實(shí)施例2：

化合物II-2的制備

在10mL舒?zhèn)惪?Schlenk)管中加入活性炭負(fù)載鉑催化劑(Pt/C,0.18mg鉑,0.0009mmol,0.3mol％)，抽真空換氬氣后，加入溶劑(甲苯)1mL。在氬氣保護(hù)下，向上述體系中，分別連續(xù)依次加入苯硅烷(157.8mg,1.5mmol)、I-2(R¹＝對(duì)甲氧基苯基)(36.9mg,0.3mmol)和甲酸(41.4mg,0.9mmol)。整個(gè)反應(yīng)體系在80℃下攪拌進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間為15小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，向體系中加入乙酸乙酯3mL稀釋，以氫氧化鈉水溶液(3mol/L,3mL)淬滅反應(yīng)，乙酸乙酯(3×10mL)萃取，分離出有機(jī)相后，用無(wú)水Na₂SO₄干燥，過濾，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。殘留物經(jīng)乙酸乙酯/石油醚＝1:100混合溶劑柱層析，分離純化得到目標(biāo)產(chǎn)物II-243.1mg,產(chǎn)率95％。

其它實(shí)施步驟與實(shí)施例1相同。

實(shí)施例3：

化合物II-3的制備

在10mL舒?zhèn)惪?Schlenk)管中加入活性炭負(fù)載鉑催化劑(Pt/C,0.18mg鉑,0.0009mmol,0.3mol％)，抽真空換氬氣后，加入溶劑(甲苯)1mL。在氬氣保護(hù)下，向上述體系中，分別連續(xù)依次加入苯硅烷(157.8mg,1.5mmol)、I-3(R¹＝2,4,6-三甲基苯基)(40.6mg,0.3mmol)和甲酸(41.4mg,0.9mmol)。整個(gè)反應(yīng)體系在80℃下攪拌進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間為15小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，向體系中加入乙酸乙酯3mL稀釋，以氫氧化鈉水溶液(3mol/L,3mL)淬滅反應(yīng)，乙酸乙酯(3×10mL)萃取，分離出有機(jī)相后，用無(wú)水Na₂SO₄干燥，過濾，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。殘留物經(jīng)乙酸乙酯/石油醚＝1:50混合溶劑柱層析，分離純化得到目標(biāo)產(chǎn)物II-317.7mg,產(chǎn)率36％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.80(s,2H),2.79(s,6H),2.25(s,6H),2.23(s,3H).

¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ147.07,136.95,134.16,129.42,42.56,20.67,19.00.

其它實(shí)施步驟與實(shí)施例1相同。

實(shí)施例4：

化合物II-4的制備

在10mL舒?zhèn)惪?Schlenk)管中加入活性炭負(fù)載鉑催化劑(Pt/C,0.18mg鉑,0.0009mmol,0.3mol％)，抽真空換氬氣后，加入溶劑(甲苯)1mL。在氬氣保護(hù)下，向上述體系中，分別連續(xù)依次加入苯硅烷(157.8mg,1.5mmol)、I-4(R¹＝2-甲硫基苯基)(41.8mg,0.3mmol)和甲酸(41.4mg,0.9mmol)。整個(gè)反應(yīng)體系在80℃下攪拌進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間為15小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，向體系中加入乙酸乙酯3mL稀釋，以氫氧化鈉水溶液(3mol/L,3mL)淬滅反應(yīng)，乙酸乙酯(3×10mL)萃取，分離出有機(jī)相后，用無(wú)水Na₂SO₄干燥，過濾，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。殘留物經(jīng)乙酸乙酯/石油醚＝1:50混合溶劑柱層析，分離純化得到目標(biāo)產(chǎn)物II-448.2mg,產(chǎn)率96％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.22–6.81(m,4H),2.76(s,6H),2.44(s,3H).

¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ150.88,134.28,124.82,124.55,123.89,119.05,44.27,14.71.

其它實(shí)施步驟與實(shí)施例1相同。

實(shí)施例5：

化合物II-5的制備

在10mL舒?zhèn)惪?Schlenk)管中加入活性炭負(fù)載鉑催化劑(Pt/C,0.18mg鉑,0.0009mmol,0.3mol％)，抽真空換氬氣后，加入溶劑(甲苯)1mL。在氬氣保護(hù)下，向上述體系中，分別連續(xù)依次加入苯硅烷(157.8mg,1.5mmol)、I-5(R¹＝3,4-二甲亞氧基苯基)(41.1mg,0.3mmol)和甲酸(41.4mg,0.9mmol)。整個(gè)反應(yīng)體系在80℃下攪拌進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間為15小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，向體系中加入乙酸乙酯3mL稀釋，以氫氧化鈉水溶液(3mol/L,3mL)淬滅反應(yīng)，乙酸乙酯(3×10mL)萃取，分離出有機(jī)相后，用無(wú)水Na₂SO₄干燥，過濾，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。殘留物經(jīng)乙酸乙酯/石油醚＝1:50混合溶劑柱層析，分離純化得到目標(biāo)產(chǎn)物II-527.3mg,產(chǎn)率55％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.71(d,J＝8.5Hz,1H),6.42(d,J＝2.5Hz,1H),6.17(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),5.86(s,2H),2.85(s,6H).

¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ148.26,147.19,139.36,108.27,105.17,100.56,96.46,41.82.

其它實(shí)施步驟與實(shí)施例1相同。

實(shí)施例6：

化合物II-6的制備

在10mL舒?zhèn)惪?Schlenk)管中加入活性炭負(fù)載鉑催化劑(Pt/C,0.18mg鉑,0.0009mmol,0.3mol％)，抽真空換氬氣后，加入溶劑(甲苯)1mL。在氬氣保護(hù)下，向上述體系中，分別連續(xù)依次加入苯硅烷(157.8mg,1.5mmol)、I-6(R¹＝1-萘基)(43.0mg,0.3mmol)和甲酸(41.4mg,0.9mmol)。整個(gè)反應(yīng)體系在80℃下攪拌進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間為15小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，向體系中加入乙酸乙酯3mL稀釋，以氫氧化鈉水溶液(3mol/L,3mL)淬滅反應(yīng)，乙酸乙酯(3×10mL)萃取， 分離出有機(jī)相后，用無(wú)水Na₂SO₄干燥，過濾，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。殘留物經(jīng)乙酸乙酯/石油醚＝1:50混合溶劑柱層析，分離純化得到目標(biāo)產(chǎn)物II-623.6mg,產(chǎn)率46％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.31–8.22(m,1H),7.88–7.81(m,1H),7.57–7.45(m,3H),7.41(t,J＝7.8Hz,1H),7.09(d,J＝7.2Hz,1H),2.92(s,6H).

¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ150.78,134.76,128.74,128.30,125.72,125.66,125.10,124.09,122.85,113.87,45.19.

其它實(shí)施步驟與實(shí)施例1相同。

實(shí)施例7：

化合物IV-1的制備

A、在10mL舒?zhèn)惪?Schlenk)管中加入活性炭負(fù)載鉑催化劑(Pt/C,0.06mg鉑,0.0003mmol,0.1mol％)，抽真空換氬氣后，加入溶劑(甲苯)1mL；所述活性炭負(fù)載鉑催化劑的用量為起始原料III-1物質(zhì)的量的0.1％，所述起始原料III-1物質(zhì)的量與溶劑甲苯的毫升數(shù)與之比為0.3；

B、在氬氣保護(hù)下，向上述體系中，分別連續(xù)依次加入苯硅烷(78.9mg,0.75mmol)、III-1(R²＝苯基，R³＝甲基)(36.4mg,0.3mmol)和甲酸(27.6mg,0.6mmol)；所述苯硅烷與起始原料III-1的物質(zhì)的量之比為2.5；所述甲酸與起始原料III-1物質(zhì)的量之比為2.0；

C、整個(gè)反應(yīng)體系在80℃下攪拌進(jìn)行反應(yīng)；所述反應(yīng)時(shí)間為15小時(shí)；

D、反應(yīng)結(jié)束后，向體系中加入乙酸乙酯3mL稀釋，以氫氧化鈉水溶液(3mol/L,3mL)淬滅反應(yīng)，乙酸乙酯(3×10mL)萃取，分離出有機(jī)相后，用無(wú)水Na₂SO₄干燥，過濾，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。殘留物經(jīng)乙酸乙酯/石油醚混合溶劑柱層析，分離純化得到目標(biāo)產(chǎn)物IV-132.5mg,產(chǎn)率80％。所述的乙酸乙酯/石油醚混合溶劑的比例為1:100，柱層析采用硅膠為固定相。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.06(d,J＝8.6Hz,2H),6.70(d,J＝8.5Hz,2H),2.90(s,6H),2.26(s,3H).

¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ148.74,129.61,126.32,113.33,41.18,20.28.

實(shí)施例8：

化合物IV-2的制備

在10mL舒?zhèn)惪?Schlenk)管中加入活性炭負(fù)載鉑催化劑(Pt/C,0.06mg鉑,0.0003mmol,0.1mol％)，抽真空換氬氣后，加入溶劑(甲苯)1mL。在氬氣保護(hù)下，向上述體系中，分別連續(xù)依次加入苯硅烷(78.9mg,0.75mmol)、III-2(R²＝對(duì)溴苯基，R³＝甲基)(55.8mg,0.3mmol)和甲酸(27.6mg,0.6mmol)。整個(gè)反應(yīng)體系在80℃下攪拌進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間為15小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，向體系中加入乙酸乙酯3mL稀釋，以氫氧化鈉水溶液(3mol/L,3mL)淬滅反應(yīng)，乙酸乙酯(3×10mL)萃取，分離出有機(jī)相后，用無(wú)水Na₂SO₄干燥，過濾，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。殘留物經(jīng)乙酸乙酯/石油醚＝1:50混合溶劑柱層析，分離純化得到目標(biāo)產(chǎn)物IV-247.6mg,產(chǎn)率79％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.29(d,J＝9.1Hz,2H),6.58(d,J＝9.0Hz,2H),2.92(s,6H).

¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ149.44,131.65,114.09,108.51,40.57.

其它實(shí)施步驟與實(shí)施例7相同。

實(shí)施例9：

化合物IV-3的制備

在10mL舒?zhèn)惪?Schlenk)管中加入活性炭負(fù)載鉑催化劑(Pt/C,0.06mg鉑,0.0003mmol,0.1mol％)，抽真空換氬氣后，加入溶劑(甲苯)1mL。在氬氣保護(hù)下，向上述體系中，分別連續(xù)依次加入苯硅烷(78.9mg,0.75mmol)、III-3(R²＝對(duì)甲氧基苯基，R³＝甲基)(41.2mg,0.3mmol)和甲酸(27.6mg,0.6mmol)。整個(gè)反應(yīng)體系在80℃下攪拌進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間為15小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，向體系中加入乙酸乙酯3mL稀釋，以氫氧化鈉水溶液(3mol/L,3mL)淬滅反應(yīng)，乙酸乙酯(3×10mL)萃取，分離出有機(jī)相后，用無(wú)水Na₂SO₄干燥，過濾，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā) 除去溶劑。殘留物經(jīng)乙酸乙酯/石油醚＝1:100混合溶劑柱層析，分離純化得到目標(biāo)產(chǎn)物IV-333.6mg,產(chǎn)率74％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.87–6.82(m,2H),6.78–6.73(m,2H),3.76(s,3H),2.86(s,6H).

¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ151.98,145.70,114.92,114.59,55.72,41.83.

其它實(shí)施步驟與實(shí)施例7相同。

實(shí)施例10：

化合物IV-4的制備

在10mL舒?zhèn)惪?Schlenk)管中加入活性炭負(fù)載鉑催化劑(Pt/C,0.06mg鉑,0.0003mmol,0.1mol％)，抽真空換氬氣后，加入溶劑(甲苯)1mL。在氬氣保護(hù)下，向上述體系中，分別連續(xù)依次加入苯硅烷(78.9mg,0.75mmol)、III-4(R²＝苯基，R³＝苯基)(50.8mg,0.3mmol)和甲酸(27.6mg,0.6mmol)。整個(gè)反應(yīng)體系在80℃下攪拌進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間為15小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，向體系中加入乙酸乙酯3mL稀釋，以氫氧化鈉水溶液(3mol/L,3mL)淬滅反應(yīng)，乙酸乙酯(3×10mL)萃取，分離出有機(jī)相后，用無(wú)水Na₂SO₄干燥，過濾，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。殘留物經(jīng)乙酸乙酯/石油醚＝1:100混合溶劑柱層析，分離純化得到目標(biāo)產(chǎn)物IV-439.6mg,產(chǎn)率72％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.31(t,J＝8.0Hz,4H),7.13–7.04(m,4H),6.99(t,J＝7.3Hz,2H),3.35(s,3H).

¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ148.98,129.15,121.23,120.40,40.21.

其它實(shí)施步驟與實(shí)施例7相同。

實(shí)施例11：

化合物IV-5的制備

在10mL舒?zhèn)惪?Schlenk)管中加入活性炭負(fù)載鉑催化劑(Pt/C,0.06mg鉑, 0.0003mmol,0.1mol％)，抽真空換氬氣后，加入溶劑(甲苯)1mL。在氬氣保護(hù)下，向上述體系中，分別連續(xù)依次加入苯硅烷(78.9mg,0.75mmol)、III-5(R²＝間甲基苯基，R³＝甲基)(36.4mg,0.3mmol)和甲酸(27.6mg,0.6mmol)。整個(gè)反應(yīng)體系在80℃下攪拌進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間為15小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，向體系中加入乙酸乙酯3mL稀釋，以氫氧化鈉水溶液(3mol/L,3mL)淬滅反應(yīng)，乙酸乙酯(3×10mL)萃取，分離出有機(jī)相后，用無(wú)水Na₂SO₄干燥，過濾，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。殘留物經(jīng)乙酸乙酯/石油醚＝1:100混合溶劑柱層析，分離純化得到目標(biāo)產(chǎn)物IV-528.0mg,產(chǎn)率69％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.31(t,J＝8.0Hz,4H),7.13–7.04(m,4H),6.99(t,J＝7.3Hz,2H),3.35(s,3H).

¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ148.98,129.15,121.23,120.40,40.21.

其它實(shí)施步驟與實(shí)施例7相同。

實(shí)施例12：

化合物IV-6的制備

在10mL舒?zhèn)惪?Schlenk)管中加入活性炭負(fù)載鉑催化劑(Pt/C,0.06mg鉑,0.0003mmol,0.1mol％)，抽真空換氬氣后，加入溶劑(甲苯)1mL。在氬氣保護(hù)下，向上述體系中，分別連續(xù)依次加入苯硅烷(78.9mg,0.75mmol)、III-6(R²＝間氯苯基，R³＝甲基)(42.5mg,0.3mmol)和甲酸(27.6mg,0.6mmol)。整個(gè)反應(yīng)體系在80℃下攪拌進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間為15小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，向體系中加入乙酸乙酯3mL稀釋，以氫氧化鈉水溶液(3mol/L,3mL)淬滅反應(yīng)，乙酸乙酯(3×10mL)萃取，分離出有機(jī)相后，用無(wú)水Na₂SO₄干燥，過濾，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。殘留物經(jīng)乙酸乙酯/石油醚＝1:50混合溶劑柱層析，分離純化得到目標(biāo)產(chǎn)物IV-643.4mg,產(chǎn)率93％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.14(t,J＝8.3Hz,1H),6.82–6.64(m,2H),6.60(d,J＝8.2Hz,1H),2.95(s,6H).

¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ150.43,133.93,128.91,115.14,111.16,109.44,39.35.其它實(shí)施步驟與實(shí)施例7相同。

實(shí)施例13：

化合物IV-7的制備

在10mL舒?zhèn)惪?Schlenk)管中加入活性炭負(fù)載鉑催化劑(Pt/C,0.06mg鉑,0.0003mmol,0.1mol％)，抽真空換氬氣后，加入溶劑(甲苯)1mL。在氬氣保護(hù)下，向上述體系中，分別連續(xù)依次加入苯硅烷(78.9mg,0.75mmol)、III-7(R²＝苯基，R³＝乙基)(36.4mg,0.3mmol)和甲酸(27.6mg,0.6mmol)。整個(gè)反應(yīng)體系在80℃下攪拌進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間為15小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，向體系中加入乙酸乙酯3mL稀釋，以氫氧化鈉水溶液(3mol/L,3mL)淬滅反應(yīng)，乙酸乙酯(3×10mL)萃取，分離出有機(jī)相后，用無(wú)水Na₂SO₄干燥，過濾，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。殘留物經(jīng)乙酸乙酯/石油醚＝1:50混合溶劑柱層析，分離純化得到目標(biāo)產(chǎn)物IV-730.8mg,產(chǎn)率76％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.22(t,J＝8.0Hz,2H),6.91–6.51(m,3H),3.39(q,J＝7.1Hz,2H),2.89(s,3H),1.11(t,J＝7.1Hz,3H).

¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ149.06,129.21,116.19,112.52,46.92,37.55,11.22.其它實(shí)施步驟與實(shí)施例7相同。

實(shí)施例14：

化合物IV-8的制備

在10mL舒?zhèn)惪?Schlenk)管中加入活性炭負(fù)載鉑催化劑(Pt/C,0.06mg鉑,0.0003mmol,0.1mol％)，抽真空換氬氣后，加入溶劑(環(huán)己烷)1mL。在氬氣保護(hù)下，向上述體系中，分別連續(xù)依次加入苯硅烷(78.9mg,0.75mmol)、III-8(R²＝苯基，R³＝異丙基)(40.6mg,0.3mmol)和甲酸(27.6mg,0.6mmol)。整個(gè)反應(yīng)體系在80℃下攪拌進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間為15小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，向體系中加入乙酸乙酯3mL稀釋，以氫氧化鈉水溶液(3mol/L,3mL)淬滅反應(yīng)，乙酸乙酯(3×10mL)萃取，分離出有機(jī)相后，用無(wú)水Na₂SO₄干燥，過濾，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。殘留物經(jīng)乙酸乙酯/石油醚＝1:100混合溶劑柱層析，分離純化得到目標(biāo)產(chǎn)物 IV-828.7mg,產(chǎn)率64％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.29–7.15(m,2H),6.84–6.76(m,2H),6.74–6.62(m,1H),4.09(dt,J＝13.2,6.6Hz,1H),2.73(s,3H),1.16(d,J＝6.6Hz,6H).

¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ150.14,129.08,116.38,113.29,48.88,29.75,19.28.

其它實(shí)施步驟與實(shí)施例7相同。

實(shí)施例15：

化合物IV-9的制備

在10mL舒?zhèn)惪?Schlenk)管中加入活性炭負(fù)載鉑催化劑(Pt/C,0.06mg鉑,0.0003mmol,0.1mol％)，抽真空換氬氣后，加入溶劑(甲苯)1mL。在氬氣保護(hù)下，向上述體系中，分別連續(xù)依次加入苯硅烷(78.9mg,0.75mmol)、III-9(R²＝對(duì)乙酯基苯基，R³＝甲基)(53.8mg,0.3mmol)和甲酸(27.6mg,0.6mmol)。整個(gè)反應(yīng)體系在80℃下攪拌進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間為15小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，向體系中加入乙酸乙酯3mL稀釋，以氫氧化鈉水溶液(3mol/L,3mL)淬滅反應(yīng)，乙酸乙酯(3×10mL)萃取，分離出有機(jī)相后，用無(wú)水Na₂SO₄干燥，過濾，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。殘留物經(jīng)乙酸乙酯/石油醚＝1:50混合溶劑柱層析，分離純化得到目標(biāo)產(chǎn)物IV-952.8mg,產(chǎn)率91％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.91(d,J＝9.1Hz,2H),6.62(d,J＝9.1Hz,2H),4.31(q,J＝7.1Hz,2H),3.01(s,6H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H).

¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ167.05,153.24,131.20,117.29,110.67,60.12,40.05,14.51.

其它實(shí)施步驟與實(shí)施例7相同。

實(shí)施例16：

化合物IV-10的制備

在10mL舒?zhèn)惪?Schlenk)管中加入活性炭負(fù)載鉑催化劑(Pt/C,0.06mg鉑, 0.0003mmol,0.1mol％)，抽真空換氬氣后，加入溶劑(甲苯)1mL。在氬氣保護(hù)下，向上述體系中，分別連續(xù)依次加入苯硅烷(78.9mg,0.75mmol)、III-10(R²＝對(duì)硝基苯基，R³＝甲基)(45.6mg,0.3mmol)和甲酸(27.6mg,0.6mmol)。整個(gè)反應(yīng)體系在80℃下攪拌進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間為15小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，向體系中加入乙酸乙酯3mL稀釋，以氫氧化鈉水溶液(3mol/L,3mL)淬滅反應(yīng)，乙酸乙酯(3×10mL)萃取，分離出有機(jī)相后，用無(wú)水Na₂SO₄干燥，過濾，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。殘留物經(jīng)乙酸乙酯/石油醚＝1:50混合溶劑柱層析，分離純化得到目標(biāo)產(chǎn)物IV-1030.4mg,產(chǎn)率61％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.12(d,J＝9.4Hz,2H),6.61(d,J＝9.4Hz,2H),3.12(s,6H).

¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ154.14,137.06,126.13,110.34,40.35.

其它實(shí)施步驟與實(shí)施例7相同。

實(shí)施例17：

化合物IV-11的制備

在10mL舒?zhèn)惪?Schlenk)管中加入活性炭負(fù)載鉑催化劑(Pt/C,0.06mg鉑,0.0003mmol,0.1mol％)，抽真空換氬氣后，加入溶劑(甲苯)1mL。在氬氣保護(hù)下，向上述體系中，分別連續(xù)依次加入苯硅烷(78.9mg,0.75mmol)、III-11(R²＝苯基，R³＝2-羥基乙基)(41.2mg,0.3mmol)和甲酸(27.6mg,0.6mmol)。整個(gè)反應(yīng)體系在80℃下攪拌進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間為15小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，向體系中加入乙酸乙酯3mL稀釋，以氫氧化鈉水溶液(3mol/L,3mL)淬滅反應(yīng)，乙酸乙酯(3×10mL)萃取，分離出有機(jī)相后，用無(wú)水Na₂SO₄干燥，過濾，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。殘留物經(jīng)乙酸乙酯/石油醚＝1:10混合溶劑柱層析，分離純化得到目標(biāo)產(chǎn)物IV-1139.0mg,產(chǎn)率86％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.28–7.17(m,2H),6.84–6.70(m,3H),3.77(t,J＝5.7Hz,2H),3.43(t,J＝5.7Hz,2H),2.93(s,3H),2.03(br,1H).

¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ150.03,129.20,117.25,113.08,60.02,55.44,38.75.

其它實(shí)施步驟與實(shí)施例7相同。

實(shí)施例18：

化合物IV-12的制備

在10mL舒?zhèn)惪?Schlenk)管中加入活性炭負(fù)載鉑催化劑(Pt/C,0.06mg鉑,0.0003mmol,0.1mol％)，抽真空換氬氣后，加入溶劑(甲苯)1mL。在氬氣保護(hù)下，向上述體系中，分別連續(xù)依次加入苯硅烷(78.9mg,0.75mmol)、III-12(R²＝苯基，R³＝2-氰基乙基)(43.9mg,0.3mmol)和甲酸(27.6mg,0.6mmol)。整個(gè)反應(yīng)體系在80℃下攪拌進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間為15小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，向體系中加入乙酸乙酯3mL稀釋，以氫氧化鈉水溶液(3mol/L,3mL)淬滅反應(yīng)，乙酸乙酯(3×10mL)萃取，分離出有機(jī)相后，用無(wú)水Na₂SO₄干燥，過濾，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。殘留物經(jīng)乙酸乙酯/石油醚＝1:50混合溶劑柱層析，分離純化得到目標(biāo)產(chǎn)物IV-1226.4mg,產(chǎn)率55％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.39–7.17(m,2H),6.79(t,J＝7.3Hz,1H),6.71(d,J＝8.2Hz,2H),3.70(t,J＝6.9Hz,2H),3.02(s,3H),2.56(t,J＝6.9Hz,2H).

¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ147.51,129.48,118.41,117.70,112.54,48.95,38.63,15.15.

其它實(shí)施步驟與實(shí)施例7相同。

實(shí)施例19：

化合物VI-1的制備

A、在10mL舒?zhèn)惪?Schlenk)管中加入活性炭負(fù)載鉑催化劑(Pt/C,0.18mg鉑,0.0009mmol,0.3mol％)，抽真空換氬氣后，加入溶劑(甲苯)1mL；所述活性炭負(fù)載鉑催化劑的用量為起始原料V-1物質(zhì)的量的0.3％，所述起始原料V-1物質(zhì)的量與溶劑甲苯的毫升數(shù)與之比為0.3；

B、在氬氣保護(hù)下，向上述體系中，分別連續(xù)依次加入苯硅烷(94.7mg,0.9mmol)、V-1(R⁴＝苯基，R⁵＝苯基)(54.4mg,0.3mmol)和甲酸(27.6mg,0.6mmol)；所述苯硅烷與起始原料V-1的物質(zhì)的量之比為3.0；所述甲酸與起始原料V-1 物質(zhì)的量之比為2.0；

C、整個(gè)反應(yīng)體系在80℃下攪拌進(jìn)行反應(yīng)；所述反應(yīng)時(shí)間為15小時(shí)；

D、反應(yīng)結(jié)束后，向體系中加入乙酸乙酯3mL稀釋，以氫氧化鈉水溶液(3mol/L,3mL)淬滅反應(yīng)，乙酸乙酯(3×10mL)萃取，分離出有機(jī)相后，用無(wú)水Na₂SO₄干燥，過濾，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。殘留物經(jīng)乙酸乙酯/石油醚混合溶劑柱層析，分離純化得到目標(biāo)產(chǎn)物VI-155.0mg,產(chǎn)率93％。所述的乙酸乙酯/石油醚混合溶劑的比例為1:100，柱層析采用硅膠為固定相。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.17(m,7H),6.78–6.31(m,3H),4.44(s,2H),2.93(s,3H).

¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ148.65,137.95,128.13,127.51,125.82,125.70,115.51,111.33,55.60,37.48.

實(shí)施例20：

化合物VI-2的制備

在10mL舒?zhèn)惪?Schlenk)管中加入活性炭負(fù)載鉑催化劑(Pt/C,0.18mg鉑,0.0009mmol,0.3mol％)，抽真空換氬氣后，加入溶劑(甲苯)1mL。在氬氣保護(hù)下，向上述體系中，分別連續(xù)依次加入苯硅烷(94.7mg,0.9mmol)、V-2(R⁴＝苯基，R⁵＝對(duì)氯苯基)(64.7mg,0.3mmol)和甲酸(27.6mg,0.6mmol)。整個(gè)反應(yīng)體系在80℃下攪拌進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間為15小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，向體系中加入乙酸乙酯3mL稀釋，以氫氧化鈉水溶液(3mol/L,3mL)淬滅反應(yīng)，乙酸乙酯(3×10mL)萃取，分離出有機(jī)相后，用無(wú)水Na₂SO₄干燥，過濾，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。殘留物經(jīng)乙酸乙酯/石油醚＝1:100混合溶劑柱層析，分離純化得到目標(biāo)產(chǎn)物VI-263.3mg,產(chǎn)率91％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.29–7.12(m,7H),6.72(d,J＝7.5Hz,2H),4.46(s,2H),2.98(s,3H).

¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ149.55,137.57,132.60,129.28,128.75,128.18,116.94,112.54,56.22,38.61.

其它實(shí)施步驟與實(shí)施例19相同。

實(shí)施例21：

化合物VI-3的制備

在10mL舒?zhèn)惪?Schlenk)管中加入活性炭負(fù)載鉑催化劑(Pt/C,0.18mg鉑,0.0009mmol,0.3mol％)，抽真空換氬氣后，加入溶劑(甲苯)1mL。在氬氣保護(hù)下，向上述體系中，分別連續(xù)依次加入苯硅烷(94.7mg,0.9mmol)、V-3(R⁴＝苯基，R⁵＝對(duì)甲氧基苯基)(63.4mg,0.3mmol)和甲酸(27.6mg,0.6mmol)。整個(gè)反應(yīng)體系在80℃下攪拌進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間為15小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，向體系中加入乙酸乙酯3mL稀釋，以氫氧化鈉水溶液(3mol/L,3mL)淬滅反應(yīng)，乙酸乙酯(3×10mL)萃取，分離出有機(jī)相后，用無(wú)水Na₂SO₄干燥，過濾，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。殘留物經(jīng)乙酸乙酯/石油醚＝1:50混合溶劑柱層析，分離純化得到目標(biāo)產(chǎn)物VI-362.7mg,產(chǎn)率92％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.26–7.17(m,2H),7.14(d,J＝8.8Hz,2H),6.84(d,J＝8.7Hz,2H),6.79–6.67(m,3H),4.45(s,2H),3.77(s,3H),2.97(s,3H).

¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ158.57,149.76,130.84,129.13,127.96,116.51,113.92,112.50,56.04,55.23,38.28.

其它實(shí)施步驟與實(shí)施例19相同。

實(shí)施例22：

化合物VI-4的制備

在10mL舒?zhèn)惪?Schlenk)管中加入活性炭負(fù)載鉑催化劑(Pt/C,0.18mg鉑,0.0009mmol,0.3mol％)，抽真空換氬氣后，加入溶劑(甲苯)1mL。在氬氣保護(hù)下，向上述體系中，分別連續(xù)依次加入苯硅烷(94.7mg,0.9mmol)、V-4(R⁴＝對(duì)氯苯基，R⁵＝苯基)(64.7mg,0.3mmol)和甲酸(27.6mg,0.6mmol)。整個(gè)反應(yīng)體系在80℃下攪拌進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間為15小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，向體系中加入乙酸乙酯3mL稀釋，以氫氧化鈉水溶液(3mol/L,3mL)淬滅反應(yīng)，乙酸乙酯(3×10mL)萃取，分離出有機(jī)相后，用無(wú)水Na₂SO₄干燥，過濾，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。殘留物經(jīng)乙酸乙酯/石油醚＝1:100混合溶劑柱層析，分離純化得到目標(biāo)產(chǎn)物 VI-462.6mg,產(chǎn)率90％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.34–7.27(m,2H),7.27–7.17(m,3H),7.13(d,J＝9.0Hz,2H),6.64(d,J＝9.0Hz,2H),4.50(s,2H),3.00(s,3H).

¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ148.24,138.45,128.96,128.67,127.06,126.68,121.39,113.53,56.74,38.84.

其它實(shí)施步驟與實(shí)施例19相同。

實(shí)施例23：

化合物VI-5的制備

在10mL舒?zhèn)惪?Schlenk)管中加入活性炭負(fù)載鉑催化劑(Pt/C,0.18mg鉑,0.0009mmol,0.3mol％)，抽真空換氬氣后，加入溶劑(甲苯)1mL。在氬氣保護(hù)下，向上述體系中，分別連續(xù)依次加入苯硅烷(94.7mg,0.9mmol)、V-5(R⁴＝3,4-二甲亞氧基苯基，R⁵＝苯基)(67.6mg,0.3mmol)和甲酸(27.6mg,0.6mmol)。整個(gè)反應(yīng)體系在80℃下攪拌進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間為15小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，向體系中加入乙酸乙酯3mL稀釋，以氫氧化鈉水溶液(3mol/L,3mL)淬滅反應(yīng)，乙酸乙酯(3×10mL)萃取，分離出有機(jī)相后，用無(wú)水Na₂SO₄干燥，過濾，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。殘留物經(jīng)乙酸乙酯/石油醚＝1:100混合溶劑柱層析，分離純化得到目標(biāo)產(chǎn)物VI-552.1mg,產(chǎn)率72％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.44–7.08(m,5H),6.69(d,J＝8.5Hz,1H),6.42(s,1H),6.17(d,J＝10.8Hz,1H),5.84(s,2H),4.41(s,2H),2.91(s,3H).

¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ148.42,146.28,128.61,128.54,127.01,126.93,126.83,108.45,105.02,100.62,96.30,58.07,39.39.

HRMS(ESI)calcd for C₁₅H₁₆NO₂[M+H]⁺:242.1176,found 242.1158.

其它實(shí)施步驟與實(shí)施例19相同。

實(shí)施例24：

化合物VI-6的制備

在10mL舒?zhèn)惪?Schlenk)管中加入活性炭負(fù)載鉑催化劑(Pt/C,0.18mg鉑,0.0009mmol,0.3mol％)，抽真空換氬氣后，加入溶劑(甲苯)1mL。在氬氣保護(hù)下，向上述體系中，分別連續(xù)依次加入苯硅烷(94.7mg,0.9mmol)、V-6(R⁴＝2,4,6-三甲基苯基，R⁵＝苯基)(67.0mg,0.3mmol)和甲酸(27.6mg,0.6mmol)。整個(gè)反應(yīng)體系在80℃下攪拌進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間為15小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，向體系中加入乙酸乙酯3mL稀釋，以氫氧化鈉水溶液(3mol/L,3mL)淬滅反應(yīng)，乙酸乙酯(3×10mL)萃取，分離出有機(jī)相后，用無(wú)水Na₂SO₄干燥，過濾，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。殘留物經(jīng)乙酸乙酯/石油醚＝1:100混合溶劑柱層析，分離純化得到目標(biāo)產(chǎn)物VI-665.3mg,產(chǎn)率91％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.44–7.24(m,5H),6.84(s,2H),4.14(s,2H),2.65(s,3H),2.34(s,6H),2.25(s,3H).

¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ147.38,140.56,136.91,134.47,129.65,128.49,128.17,126.71,60.06,39.31,20.67,19.51.

HRMS(ESI)calcd for C₁₇H₂₂N[M+H]⁺:240.1747,found 240.1740.

其它實(shí)施步驟與實(shí)施例19相同。

實(shí)施例25：

化合物VI-7的制備

在10mL舒?zhèn)惪?Schlenk)管中加入活性炭負(fù)載鉑催化劑(Pt/C,0.18mg鉑,0.0009mmol,0.3mol％)，抽真空換氬氣后，加入溶劑(甲苯)1mL。在氬氣保護(hù)下，向上述體系中，分別連續(xù)依次加入苯硅烷(94.7mg,0.9mmol)、V-7(R⁴＝鄰氟苯基，R⁵＝二聯(lián)苯基)(82.6mg,0.3mmol)和甲酸(27.6mg,0.6mmol)。整個(gè)反應(yīng)體系在80℃下攪拌進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間為15小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，向體系中加入乙酸乙酯3mL稀釋，以氫氧化鈉水溶液(3mol/L,3mL)淬滅反應(yīng)，乙酸乙酯(3×10mL)萃取，分離出有機(jī)相后，用無(wú)水Na₂SO₄干燥，過濾，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。殘留物經(jīng)乙酸乙酯/石油醚＝1:100混合溶劑柱層析，分離純化得到目標(biāo)產(chǎn)物VI-777.8mg,產(chǎn)率89％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.63–7.30(m,9H),7.10–6.98(m,2H),6.94–6.84(m, 2H),4.31(s,2H),2.76(s,3H).

¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ155.30(d,J＝244.7Hz),141.00,140.14(d,J＝32.5Hz),140.10,137.61,128.81,128.75,127.24,127.12,127.11,124.41(d,J＝3.5Hz),121.23(d,J＝7.5Hz),119.33(d,J＝2.5Hz),116.26(d,J＝20.9Hz).

HRMS(ESI)calcd for C₂₀H₁₉FN[M+H]⁺:292.1496,found 292.1385.

其它實(shí)施步驟與實(shí)施例19相同。

實(shí)施例26：

化合物VI-8的制備

在10mL舒?zhèn)惪?Schlenk)管中加入活性炭負(fù)載鉑催化劑(Pt/C,0.18mg鉑,0.0009mmol,0.3mol％)，抽真空換氬氣后，加入溶劑(甲苯)1mL。在氬氣保護(hù)下，向上述體系中，分別連續(xù)依次加入苯硅烷(94.7mg,0.9mmol)、V-8(R⁴＝苯基，R⁵＝正己基)(52.6mg,0.3mmol)和甲酸(27.6mg,0.6mmol)。整個(gè)反應(yīng)體系在80℃下攪拌進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間為15小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，向體系中加入乙酸乙酯3mL稀釋，以氫氧化鈉水溶液(3mol/L,3mL)淬滅反應(yīng)，乙酸乙酯(3×10mL)萃取，分離出有機(jī)相后，用無(wú)水Na₂SO₄干燥，過濾，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。殘留物經(jīng)乙酸乙酯/石油醚＝1:100混合溶劑柱層析，分離純化得到目標(biāo)產(chǎn)物VI-826.4mg,產(chǎn)率46％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.48–7.09(m,2H),6.93–6.44(m,3H),3.67–3.22(m,2H),2.91(s,3H),1.73–1.44(m,2H),1.44–1.21(m,6H),0.89(t,J＝6.3Hz,3H).

¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ149.33,129.13,115.76,112.06,52.84,38.28,31.76,26.86,26.59,22.69,14.06.

其它實(shí)施步驟與實(shí)施例19相同。

實(shí)施例27：

¹³C標(biāo)記的吲哚衍生物VIII-1的制備

在10mL舒?zhèn)惪?Schlenk)管中加入活性炭負(fù)載鉑催化劑(Pt/C,0.18mg鉑, 0.0009mmol,0.3mol％)，抽真空換氬氣后，加入溶劑(環(huán)己烷)1mL。在氬氣保護(hù)下，向上述體系中，分別連續(xù)依次加入苯硅烷(78.9mg,0.75mmol)、VII(吲哚啉)(35.8mg,0.3mmol)和¹³C標(biāo)記的甲酸(28.2mg,0.6mmol)。整個(gè)反應(yīng)體系在80℃下攪拌進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間為15小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，向體系中加入乙酸乙酯3mL稀釋，以氫氧化鈉水溶液(3mol/L,3mL)淬滅反應(yīng)，乙酸乙酯(3×10mL)萃取，分離出有機(jī)相后，用無(wú)水Na₂SO₄干燥，過濾，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。殘留物經(jīng)乙酸乙酯/石油醚＝1:100混合溶劑柱層析，分離純化得到目標(biāo)產(chǎn)物VIII 31.4mg,產(chǎn)率78％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.20–7.01(m,2H),6.81–6.62(m,1H),6.65–6.41(m,1H),3.31(t,J＝8.2Hz,2H),3.10–2.75(m,3.5H),2.61(s,1.5H).

¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ153.31,130.33,127.30,124.26,117.83,107.30,56.15,36.31,28.73.

HRMS(ESI)calcd for C₈¹³CH₁₂N[M+H]⁺:135.0998,found 135.1004.

其它實(shí)施步驟與實(shí)施例7相同。