一種合成小檗堿屬和烏檀木屬天然產(chǎn)物中6-6并環(huán)結(jié)構(gòu)的方法技術領域本發(fā)明是涉及一種合成小檗堿屬和烏檀木屬天然產(chǎn)物中6-6并環(huán)結(jié)構(gòu)的方法，屬于有機合成技術領域。

背景技術：
小檗堿屬和烏檀木屬類的天然產(chǎn)物中含有四氫吡啶-2-羰基吡啶的6-6并環(huán)結(jié)構(gòu)該類化合物具有良好的抗菌消炎活性；例如：小檗堿屬的天然產(chǎn)物Oxypalmatine、Berlambine，烏檀木屬的天然產(chǎn)物Norketoyobyrine、Naucleficine，它們都具有良好的抗菌消炎活性，目前已經(jīng)被應用于傳統(tǒng)中藥中，上述化合物的結(jié)構(gòu)式分別如下所示：目前，關于合成小檗堿屬和烏檀木屬天然產(chǎn)物中6-6并環(huán)結(jié)構(gòu)的方法報道較少，主要合成路線如下：1)Cushman小組于1979年公開了Berlambine的合成路線(M.Cushman，F(xiàn).W.Dekow,J.Org.Chem.1979,44,407.)：此路線共需8步反應，反應步驟相對較長，操作繁瑣，選擇性較差，總產(chǎn)率約為31％，收率低，生產(chǎn)成本高，因此該合成路線不適合工業(yè)化生產(chǎn)。2)Ninomiya小組于1986年公開了Naucleficine的合成路線(T.Naito,E.Doi,O.Miyata,I.Ninomiya,Heterocycles1986,24,903.)：此路線共需6步反應，總產(chǎn)率為38％，但是整體而言，操作還是較為繁瑣，選擇性較差，收率仍不夠高，并且制備過程中有些步驟反應條件要求較高，同時原料不易得，因此，總體而言，該路線仍然不適合工業(yè)化生產(chǎn)。綜上所述，雖然含有四氫吡啶-2-羰基吡啶的6-6并環(huán)結(jié)構(gòu)的小檗堿屬、烏檀木屬類化合物具有良好的生物活性，但由于目前的合成方法存在條件苛刻、操作繁瑣、成本較高、收率較低、不適合工業(yè)化生產(chǎn)等缺陷，以致嚴重阻礙了其在醫(yī)藥領域的開發(fā)應用。

技術實現(xiàn)要素：
針對現(xiàn)有技術存在的上述問題，本發(fā)明的目的是提供一種條件溫和、操作簡單、安全環(huán)保、收率較高的合成小檗堿屬和烏檀木屬天然產(chǎn)物中6-6并環(huán)結(jié)構(gòu)的方法，以促進該類化合物在醫(yī)藥領域的廣泛開發(fā)與應用。為實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用的技術方案如下：一種小檗堿屬和烏檀木屬天然產(chǎn)物中6-6并環(huán)結(jié)構(gòu)的方法，是使具有式II結(jié)構(gòu)的共軛烯炔酯在溶劑中發(fā)生分子內(nèi)的串聯(lián)環(huán)化反應，從而制得式I所示的6-6并環(huán)結(jié)構(gòu)，具體反應式如下所示：其中：R1和R2分別獨立選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基；或者，R1和R2一起形成飽和或不飽和的碳環(huán)(包括芳環(huán)、稠環(huán))或雜環(huán)(包括烷基雜環(huán)、芳雜環(huán)、稠雜環(huán))；R3和R4分別獨立選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基；或者，R3和R4一起形成飽和或不飽和的碳環(huán)(包括芳環(huán)、稠環(huán))或雜環(huán)(包括烷基雜環(huán)、芳雜環(huán)、稠雜環(huán))；R選自C1～C4烷基(例如：甲基、乙基、丙基、丁基，優(yōu)選甲基)；P為氨基保護基(例如：叔丁氧羰基、芐氧羰基、芐基、對甲氧基芐基、芴甲氧羰基、三苯甲基或乙?；瑑?yōu)選叔丁氧羰基)。作為優(yōu)選方案，式I化合物具有如下結(jié)構(gòu)通式：其中：環(huán)A具有式A-1、A-2或A-3所示結(jié)構(gòu)：其中：Ra1、Ra4、Ra5各自獨立的選自氫、烷基、芳基、氟或烷氧基；Ra2、Ra3各自獨立的選自氫、烷基、芳基、氟或烷氧基；或者，Ra1和Ra2、Ra2和Ra3、Ra3和Ra4、Ra1和Ra5一起形成碳環(huán)或雜環(huán)；環(huán)B具有式B所示結(jié)構(gòu)：其中：Rb1、Rb2、Rx、Rm各自獨立的選自氫、烷基、芳基、氟或烷氧基；虛線表示任選的雙鍵，X為C、N、O或S，當1位與2位之間為雙鍵時，X只能為C或N；當1位與2位之間為雙鍵且X為N時，Rx不存在；m為0、1、2或3，當m為0時，Rm不存在。作為進一步優(yōu)選方案，環(huán)A中：Ra1、Ra4、Ra5均選自氫；Ra2、Ra3均選自氫、氟、烷基或烷氧基；或者，Ra2和Ra3一起形成氧雜環(huán)(例如：1,3-二氧戊環(huán))；環(huán)B中：Rb1、Rb2、Rx、Rm各自獨立的選自氫、烷基、芳基、氟或烷氧基；虛線表示任選的雙鍵，X為C、N或O，當1位與2位之間為雙鍵時，X為C或N；當1位與2位之間為雙鍵且X為N時，Rx不存在；m為0或1，當m為0時，Rm不存在。作為優(yōu)選方案，使具有式II結(jié)構(gòu)的共軛烯炔酯溶于溶劑中，先在酸性條件、0±5℃下反應1～5小時，然后濃縮除去酸，再使得到的產(chǎn)物重新溶于溶劑中，在堿性條件、0～60℃下進一步反應，制得式I結(jié)構(gòu)的化合物。作為進一步優(yōu)選方案，反應中所用的酸選自鹽酸、硫酸、甲磺酸、三氟乙酸、對甲苯磺酸、樟腦磺酸中的至少一種。作為進一步優(yōu)選方案，反應中所用的堿選自二異丙基氨基鋰、六甲基二硅基氨基鋰、六甲基二硅基氨基鈉、六甲基二硅基氨基鉀、碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、磷酸鉀、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、三乙胺、二異丙基乙基胺、1,8-二氮雜二環(huán)十一碳-7-烯中的至少一種。作為進一步優(yōu)選方案，反應中所用的溶劑選自甲苯、四氫呋喃、乙二醇二甲醚、二氯甲烷、1,4-二氧六環(huán)、甲醇、叔丁醇、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、乙腈中的至少一種。作為進一步優(yōu)選方案，堿性條件下的反應溫度為0～60℃。與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明具有如下顯著性有益效果：本發(fā)明通過共軛烯炔酯(式II所示化合物)自身分子內(nèi)的串聯(lián)環(huán)化反應，一步制得小檗堿屬和烏檀木屬天然產(chǎn)物中6-6并環(huán)結(jié)構(gòu)，整個路線操作簡單，成本低廉，各種試劑均簡單易得，可商業(yè)購買，且不涉及有毒有害危險品試劑，安全環(huán)保，同時反應條件溫和，無需高溫高壓操作，體系穩(wěn)定，重復性好，生產(chǎn)成本低，收率高(90％左右)，適合規(guī)?；a(chǎn)，可促進該類化合物在醫(yī)藥領域的廣泛開發(fā)與應用。具體實施方式下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明技術方案做進一步詳細、完整地說明。實施例1：的制備1)取水楊酸甲酯1(1.7mL，13.1mmol)于100mL圓底燒瓶中，加入60mL(0.2M)的二氯甲烷，于0℃下滴加5.5mL三乙胺、3.3mL三氟甲磺酸酐，然后于0℃下反應2小時，加水，用乙酸乙酯萃取，合并萃取液，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干溶劑，柱層析(3％乙酸乙酯/石油醚)，得淡黃色液體，即：化合物2(3.3g，產(chǎn)率為89％)，Rf＝0.56(20％乙酸乙酯-石油醚)。2)稱取已知化合物2(63mg，0.22mmol)和化合物3(100mg，0.33mmol)于25mL圓底燒瓶中，加入13mg四三苯基膦鈀、250mg四丁基碘化銨、2mg碘化亞銅，在氮氣保護下加入4.5mL(0.1M)除氧的三乙胺/乙腈(1/4)，于80℃下反應33小時，硅藻土過濾，旋干溶劑，柱層析(10-20％乙酸乙酯/石油醚)，得淡黃色固體4，即：反應所需的共軛烯炔酯(75mg，產(chǎn)率為77％)，Rf＝0.34(30％乙酸乙酯-石油醚)。3)稱取制備的共軛烯炔酯(33mg，0.075mmol)于5mL反應瓶中，加入0.8mL的二氯甲烷，于0℃下滴加0.1mL三氟乙酸，于0℃下反應5小時，旋干溶劑，再用真空泵抽干即可，在氮氣保護下將所得粗品直接溶于2mL甲醇，加入碳酸銫48mg，于室溫下反應5小時，旋干溶劑，加水，用二氯甲烷萃取，合并萃取液，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干溶劑，柱層析(25％乙酸乙酯/二氯甲烷)，得淡黃色固體5，即為(16mg，兩步產(chǎn)率為73％)，Rf＝0.16(30％乙酸乙酯-石油醚)。經(jīng)測試：1HNMR(500MHz,CDCl3)：δ8.41(d,J＝8.0Hz,1H),7.61(dd,J＝10.9,3.9Hz,1H),7.55(d,J＝7.8Hz,1H),7.42(t,J＝7.5Hz,1H),7.27(s,1H),6.87(s,1H),6.74(s,1H),4.36(t,J＝6.2Hz,2H),3.99(s,3H),3.93(s,3H),2.93(t,J＝6.2Hz,2H)；13CNMR(125MHz,CDCl3)：δ162.2,150.3,148.5,137.4,136.7,132.2,128.7,127.9,126.1,125.9,124.5,122.3,110.5,107.9,101.4,56.2,56.0,39.7,28.1ppm；HRMS(m/z):ExactmasscalcdforC19H17NO3[M]+:307.1208；found307.1209。實施例2：的制備1)稱取化合物6(325mg,1.33mmol)于100mL圓底燒瓶中，加入6.6mL乙腈、27mL硝酸銀水溶液(0.1N)、6.6mL10％氫氧化鈉水溶液，于室溫下反應23小時，硅藻土過濾，加入6N氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH值小于5，用乙酸乙酯萃取，合并萃取液，用1N鹽酸水溶液洗1次，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干溶劑；將所得粗品直接溶于6.6mL(0.2M)N,N-二甲基甲酰胺，加入110mg碳酸鉀、0.15mL硫酸二甲酯，于室溫下反應2小時，加入甲醇淬滅反應，用乙酸乙酯萃取，合并萃取液，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干溶劑，柱層析(20％乙酸乙酯/石油醚)，得淡黃色液體，即：化合物7(410mg，兩步產(chǎn)率為97％)，Rf＝0.30(20％乙酸乙酯-石油醚)。2)稱取化合物7(45mg，0.16mmol)和實施例1中用到的化合物3(50mg，0.16mmol)于10mL圓底燒瓶中，加入6mg二氯二苯腈鈀、9mg四氟硼酸三叔丁基膦、1.6mg碘化亞銅、180mg四丁基碘化銨，在氮氣保護下加入1.6mL(0.1M)除氧的三乙胺/乙腈(1/4)，于80℃下反應12小時，硅藻土過濾，旋干溶劑，柱層析(30-35％乙酸乙酯/石油醚)，得淡黃色固體8，即：反應所需的共軛烯炔酯(60mg，產(chǎn)率為73％)，Rf＝0.47(40％乙酸乙酯-石油醚)。3)稱取制備的共軛烯炔酯(60mg，0.12mmol)于5mL反應瓶中，加入0.8mL的二氯甲烷，于0℃下滴加0.1mL三氟乙酸，于0℃下反應5小時，旋干溶劑，再用真空泵抽干即可，在氮氣保護下將所得粗品直接溶于2mL甲醇，加入碳酸銫78mg，于室溫下反應5小時，旋干溶劑，加水，用二氯甲烷萃取，合并萃取液，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干溶劑，柱層析(40％乙酸乙酯/二氯甲烷)，得淡黃色固體，即為(22mg，兩步產(chǎn)率為49％)，Rf＝0.10(40％乙酸乙酯-石油醚)。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ7.31(d,J＝8.7Hz,1H),7.29(d,J＝8.7Hz,1H),7.21(s,1H),6.74(s,1H),6.71(s,1H),4.30(d,J＝6.0Hz,2H),4.00(s,3H),3.97(s,3H),3.93(s,3H),3.92(s,3H),2.90(d,J＝6.0Hz,2H)；13CNMR(75MHz,CDCl3)：δ160.2,151.3,150.0,149.5,148.3,135.6,132.3,128.4,122.3,122.1,119.3,118.9,110.4,107.5,100.8,61.5,56.8,56.2,56.0,39.4,28.2ppm；HRMS(m/z):ExactmasscalcdforC21H21NO5[M]+:367.1420；found367.1418。實施例3：的制備1)稱取可市購的原料化合物9(360mg,2.3mmol)溶于5.7mL(0.4M)的N,N-二甲基甲酰胺，加入42mg4-二甲氨基吡啶和0.5mL乙醇，并緩慢加入1.1g二環(huán)己基碳二亞胺，于室溫下反應8小時，硅藻土過濾，旋干溶劑，柱層析(10-20％乙酸乙酯/石油醚)，得淡黃色固體，即：化合物10(208mg，產(chǎn)率為49％)，Rf＝0.40(30％乙酸乙酯-石油醚)。2)稱取化合物10(51mg，0.28mmol)和實施例1中用到的化合物3(80mg，0.26mmol)于10mL圓底燒瓶中，加入10mg二氯二苯腈鈀、15mg四氟硼酸三叔丁基膦、3mg碘化亞銅、290mg四丁基碘化銨，在氮氣保護下加入2.6mL(0.1M)除氧的三乙胺/乙腈(1/4)，于80℃下反應5小時，硅藻土過濾，旋干溶劑，柱層析(30-50％乙酸乙酯/石油醚)，得淡黃色固體11，即：反應所需的共軛烯炔酯(94mg，產(chǎn)率為79％)，Rf＝0.30(50％乙酸乙酯-石油醚)。3)稱取制備的共軛烯炔酯(56mg，0.12mmol)于5mL反應瓶中，加入0.8mL的二氯甲烷，于0℃下滴加0.1mL三氟乙酸，于0℃下反應5小時，旋干溶劑，再用真空泵抽干即可，在氮氣保護下所得粗品直接溶于2mL甲醇，加入氫氧化鈉9mg，于室溫下反應5小時，加水，用二氯甲烷萃取，合并萃取液，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干溶劑，柱層析(50-70％乙酸乙酯/二氯甲烷)，得淡黃色固體12，即為(33mg，兩步產(chǎn)率為88％)，Rf＝0.59(10％甲醇-二氯甲烷)。經(jīng)測試：1HNMR(500MHz,CDCl3)：δ9.59(s,1H),8.67(s,1H),7.37(d,J＝5.2Hz,1H),7.27(s,1H),6.79(s,1H),6.77(s,1H),4.35(t,J＝6.3Hz,2H),4.00(s,3H),3.96(s,3H),2.97(t,J＝6.3Hz,2H)；13CNMR(125MHz,CDCl3)：δ161.7,151.5,151.3,150.5,148.6,142.4,141.8,129.6,121.3,119.3,118.7,110.4,108.2,99.1,56.3,56.1,39.5,27.8ppm；HRMS(m/z):ExactmasscalcdforC18H16N2O3[M]+:308.1161；found308.1157。實施例4：的制備1)稱取已知化合物13(13.3g，32mmol)溶于160mL(0.2M)的二氯甲烷，加入390mg4-二甲氨基吡啶和6.6mL三乙胺、8.4g二碳酸二叔丁酯，于室溫下反應20分鐘，加入飽和氯化銨淬滅反應，加水，用乙酸乙酯萃取，合并萃取液，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干溶劑，柱層析(10-20％乙酸乙酯/石油醚)，得淡黃色固體，即：化合物14(16.3g，99％)，Rf＝0.37(20％乙酸乙酯-石油醚)。2)將所得化合物14(5.0g，9.7mmol)于250mL反應瓶中，加入97mL(0.1M)甲醇，滴加2mL水合肼，回流反應3小時，冷至室溫加入2N氫氧化鈉水溶液淬滅反應，加水，用二氯甲烷萃取，合并萃取液，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干溶劑；將所得粗品直接溶于48mL(0.2M)的二氯甲烷，滴加4mL三乙胺和3.3mL二碳酸二叔丁酯，于室溫下反應0.5小時，旋干溶劑，柱層析(5-10％乙酸乙酯/石油醚)，得淡黃色固體，即：化合物15(4.3g,兩步產(chǎn)率91％)，Rf＝0.35(10％乙酸乙酯-石油醚)。3)稱取化合物15(3.0g,6.2mmol)于100mL圓底燒瓶中，加入433mg二氯二三苯基膦鈀、118mg碘化亞銅和60mL(0.1M)除氧的甲苯，在氮氣保護下加入4.6mL1,8-二氮雜二環(huán)十一碳-7-烯和2.8mL三異丙基硅基乙炔，于80℃下反應1.5小時，旋干溶劑，柱層析(2-4％乙酸乙酯/石油醚)，得淡黃色固體；將所得產(chǎn)品溶于25mL(0.2M)的四氫呋喃，于0℃下加入4.9mL四丁基氟化銨四氫呋喃溶液(1.0N)，于0℃下反應10分鐘，加入飽和氯化銨水溶液淬滅反應，加水，用乙酸乙酯萃取，合并萃取液，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干溶劑，柱層析(10％乙酸乙酯/石油醚)，得淡黃色固體，即：化合物16(1.4g，兩步產(chǎn)率為58％)，Rf＝0.16(10％乙酸乙酯-石油醚)。4)稱取實施例1中制備的化合物2(74mg，0.26mmol)、化合物16(100mg,0.26mmol)于10mL圓底燒瓶中，加入10mg二氯二苯腈鈀、15mg四氟硼酸三叔丁基膦、3mg碘化亞銅、290mg四丁基碘化銨，在氮氣保護下加入2.6mL(0.1M)除氧的三乙胺/乙腈(1/4)，于80℃下反應11小時，旋干溶劑，柱層析(8-10％乙酸乙酯/石油醚)，得淡黃色固體17，即：反應所需的共軛烯炔酯(100mg，產(chǎn)率為74％)，Rf＝0.24(20％乙酸乙酯-石油醚)。5)稱取制備的共軛烯炔酯(50mg，0.1mmol)于5mL反應管中，加入0.8mL(0.2M)的二氯甲烷，于0℃下滴加0.1mL三氟乙酸，于0℃下反應5小時，旋干溶劑，再用真空泵抽干即可，在氮氣保護下將所得粗品直接溶于2mL二甲亞砜甲醇，加入碳酸鈉21mg，于室溫下反應5小時，加水，用二氯甲烷萃取，合并萃取液，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干溶劑，柱層析(5％乙酸乙酯/二氯甲烷)，得淡黃色固體，即為(23mg，產(chǎn)率為84％)，Rf＝0.33(30％乙酸乙酯/石油醚)。經(jīng)測試：1HNMR(400MHz,DMSO)：δ11.69(s,1H),8.24(d,J＝7.9Hz,1H),7.70(t,J＝7.4Hz,1H),7.62(d,J＝7.8Hz,1H),7.59(d,J＝7.9Hz,1H),7.47(d,J＝7.8Hz,1H),7.43(d,J＝7.9Hz,1H),7.21(t,J＝7.5Hz,1H),7.11–7.02(m,2H),4.40(t,J＝6.6Hz,2H),3.09(t,J＝6.6Hz,2H)；13CNMR(125MHz,DMSO)：δ161.2,138.0,136.1,132.6,132.3,128.1,127.4,126.1,125.9,125.5,124.5,123.5,119.4,119.1,112.4,111.6,99.0,40.3,19.2ppm；HRMS(m/z):ExactmasscalcdforC19H14N2O[M]+:286.1106；found286.1104。實施例5：的制備1)稱取實施例3制備的化合物10(47mg，0.26mmol)和實施例4制備的化合物16(94mg，0.24mmol)于10mL圓底燒瓶中，加入9mg二氯二苯腈鈀、14mg四氟硼酸三叔丁基膦、3mg碘化亞銅、271mg四丁基碘化銨，在氮氣保護下加入2.4mL(0.1M)除氧的三乙胺/乙腈(1/4)，于80℃下反應3小時，旋干溶劑，柱層析(35-45％乙酸乙酯/石油醚)，得淡黃色固體18，即：反應所需的共軛烯炔酯(40mg，產(chǎn)率為31％)，Rf＝0.26(40％乙酸乙酯-石油醚)。2)稱取制備的共軛烯炔酯(35mg，0.066mmol)于5mL反應瓶中，加入0.8mL的二氯甲烷，于0℃下滴加0.1mL三氟乙酸，于0℃下反應5小時，旋干溶劑，再用真空泵抽干即可，在氮氣保護下將所得粗品直接溶于2mL二甲亞砜，加入氫氧化鈉5mg，于室溫下反應5小時，旋干溶劑，加水，用二氯甲烷萃取，合并萃取液，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干溶劑，柱層析(20％乙酸乙酯/正己烷)，得淡黃色固體，即為(18.6mg，兩步產(chǎn)率為98％)，Rf＝0.57(10％甲醇-二氯甲烷)。經(jīng)測試：1HNMR(500MHz,DMSO)：δ11.81(s,1H),9.32(s,1H),8.66(s,1H),7.63(d,J＝7.9Hz,1H),7.52(d,J＝5.0Hz,1H),7.45(d,J＝8.2Hz,1H),7.26(t,J＝7.5Hz,1H),7.09(t,J＝7.4Hz,1H),7.02(s,1H),4.40(t,J＝6.6Hz,2H),3.12(t,J＝6.6Hz,2H)；13CNMR(125MHz,DMSO)：δ160.9,150.8,150.4,141.4,138.4,137.0,127.5,125.3,124.3,119.8,119.59,119.3,118.9,114.6,111.9,96.9,40.3,19.1ppm；HRMS(m/z):ExactmasscalcdforC18H13N3O[M]+:287.1059；found287.1058。實施例6的制備1)稱取已知化合物19(200g，0.96mmol)于50mL圓底燒瓶中，加入9mL(0.1M)的二氯甲烷和0.4mL三乙胺，于0℃下加入367mg對甲苯磺酰氯，然后于0℃下反應3小時，加飽和氯化銨水溶液淬滅反應，用乙酸乙酯萃取，合并萃取液，依次用飽和碳酸氫鈉和飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干溶劑；柱層析(5-20％乙酸乙酯/石油醚)，得白色固體，即：化合物20(329mg,產(chǎn)率94％)，Rf＝0.53(30％乙酸乙酯-石油醚)。2)稱取化合物20(320g，0.88mmol)溶于17mLN,N-二甲基甲酰胺中，加入115mg疊氮化鈉，在70℃下反應1小時，加水，用乙酸乙酯萃取，合并萃取液，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干溶劑，得到化合物21粗品；3)將所得化合物21粗品直接溶于4mL(0.2M)的四氫呋喃，于室溫下加入277mg三苯基膦，在室溫下反應5小時，加入1mL氨水，繼續(xù)在室溫下反應3小時，加入4mL氫氧化鈉溶液(2.5N)，繼續(xù)室溫反應2小時，用乙酸乙酯萃取，合并萃取液，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干溶劑；將所得粗品直接溶于4mL(0.2M)的二氯甲烷，滴加0.18mL三乙胺、0.23mL二碳酸二叔丁酯，于室溫下反應半小時，加入飽和氯化銨水溶液淬滅反應，加水，用乙酸乙酯萃取，合并萃取液，依次用飽和碳酸氫鈉和飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干溶劑，柱層析(5-20％乙酸乙酯/石油醚)，得淡黃色固體，即：化合物22(257mg，三步產(chǎn)率為95％)，Rf＝0.40(20％乙酸乙酯-石油醚)。3)稱取化合物22(900mg,2.94mmol)于50mL圓底燒瓶中，加入100mg二氯二三苯基膦鈀、28mg碘化亞銅、69mg三苯基膦、在氮氣保護下加入14mL(0.2M)除氧的甲苯、1.6mL三乙胺、0.85mL三甲基硅基乙炔，于室溫反應2.5小時，硅藻土過濾，旋干溶劑，柱層析(5-20％乙酸乙酯/石油醚)，得淡黃色固體；將所得產(chǎn)品溶于14mL(0.2M)的甲醇，于0℃下加入81mg碳酸鉀，于0℃下反應30分鐘，加入飽和氯化銨水溶液淬滅反應，加水，用乙酸乙酯萃取，合并萃取液，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干溶劑，柱層析(20-30％乙酸乙酯/石油醚)，得淡黃色固體，即：化合物23(780mg,兩步產(chǎn)率為90％)，Rf＝0.25(30％乙酸乙酯-石油醚)。4)稱取化合物23(80mg,0.27mmol)和已知化合物24(84mg,0.30mmol)于25mL圓底燒瓶中，加入16mg四三苯基膦鈀、300mg四丁基碘化銨、3mg碘化亞銅，在氮氣保護下加入2.7mL(0.1M)除氧的三乙胺/乙腈(1/4)，于80℃下反應5小時，硅藻土過濾，旋干溶劑，柱層析(10-30％乙酸乙酯/石油醚)，得淡黃色固體25，即：反應所需的共軛烯炔酯(104mg，產(chǎn)率為65％)，Rf＝0.52(30％乙酸乙酯-石油醚)。5)稱取制備的共軛烯炔酯(50mg，0.10mmol)于10mL反應管中，加入0.8mL的二氯甲烷，于0℃下滴加0.1mL三氟乙酸，然后于0℃下反應5小時，旋干溶劑，用真空泵抽干，除去多余的三氟乙酸；在氮氣保護下將所得粗品直接溶于2mL干燥甲醇，加入碳酸銫28mg，于室溫下反應10小時，旋干溶劑，加水，用二氯甲烷萃取，合并萃取液，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干溶劑，柱層析(10-40％乙酸乙酯/石油醚)，得淡黃色固體26，即：(29mg，產(chǎn)率為77％)，Rf＝0.42(30％乙酸乙酯-石油醚)。經(jīng)測試：1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ8.74(s,1H),8.16(d,J＝8.5Hz,1H),8.03(s,1H),7.98(s,1H),7.87–7.78(m,3H),7.75(t,J＝7.3Hz,1H),7.58(t,J＝7.5Hz,1H),4.52(t,J＝6.0Hz,2H),3.28(t,J＝5.9Hz,2H)；13CNMR(100MHz,CDCl3)：δ161.5,147.7,138.9,138.6,134.6,129.9,129.6,128.9(q,J＝32.8Hz),128.4(q,J＝3.4Hz),128.2,128.1,127.6,127.5,127.1,125.8(q,J＝4.1Hz),125.5,123.9(q,J＝270.5Hz),105.0,39.4,27.6ppm；HRMS(m/z):ExactmasscalcdforC21H13F3N2O[M]+:366.0980；found366.0978。最后需要在此指出的是：以上僅是本發(fā)明的部分優(yōu)選實施例，不能理解為對本發(fā)明保護范圍的限制，本領域的技術人員根據(jù)本發(fā)明的上述內(nèi)容做出的一些非本質(zhì)的改進和調(diào)整均屬于本發(fā)明的保護范圍。