本發(fā)明涉及一種已知化合物的合成方法，具體地說是一種高純度依達(dá)拉奉的合成工藝，屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
。二、
背景技術(shù)：
：依達(dá)拉奉(Edaravone，式(I))，化學(xué)名為3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮，由日本三菱化學(xué)株式會(huì)社開發(fā)，2001年6月在日本上市。依達(dá)拉奉是一種自由基清除劑，具有很強(qiáng)的自由基清除及抗過氧化作用，臨床用于改善急性腦梗塞所致的神經(jīng)癥狀、日常生活活動(dòng)能力和功能障礙。依達(dá)拉奉是臨床上第一個(gè)用于治療急性腦梗死的自由基清除劑，并且是第一個(gè)不影響纖溶系統(tǒng)的缺血神經(jīng)元保護(hù)劑，具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值和廣闊的市場(chǎng)前景。藥用依達(dá)拉奉的制備一般采用苯肼與乙酰乙酸乙酯合成法，可用乙醇、水或醋酸為溶劑，在酸性環(huán)境(加酒石酸、鹽酸、硫酸、亞硫酸氫鈉等)或堿性環(huán)境(不加任何催化劑或輔助劑)下加熱回流反應(yīng)2-3h，冷卻析晶，即得依達(dá)拉奉。此方法所用原料廉價(jià)易得，反應(yīng)操作簡(jiǎn)單，是目前較通用的方法，合成路線如下：此反應(yīng)的機(jī)理為：乙酰乙酸乙酯與苯肼先經(jīng)伯胺加成縮合再經(jīng)分子內(nèi)酯氨解(仲胺)環(huán)合得依達(dá)拉奉。反應(yīng)機(jī)理如下：由以上機(jī)理可知：乙酰乙酸乙酯分子中含有兩種羰基結(jié)構(gòu)：酮羰基和酯羰基；苯肼分子中也含有兩種氨基結(jié)構(gòu)：伯胺和仲胺基。由此，乙酰乙酸乙酯與苯肼可發(fā)生兩類反應(yīng)：席夫堿反應(yīng)(伯胺與酮縮合)、酯氨解反應(yīng)，均通過親核加成-消除機(jī)理進(jìn)行反應(yīng)；從空間位阻看最容易發(fā)生的是席夫堿反應(yīng)，其次是酯氨解反應(yīng)；席夫堿反應(yīng)有水生成，而乙酰乙酸乙酯會(huì)水解，無水環(huán)境對(duì)反應(yīng)更為有利；苯肼伯胺反應(yīng)活性強(qiáng)，在高溫或過量投料情況下，會(huì)與乙酰乙酸乙酯同時(shí)發(fā)生席夫堿反應(yīng)和酯氨解反應(yīng)，產(chǎn)生雙縮合雜質(zhì)；依達(dá)拉奉為自由基清除劑，易氧化變色，反應(yīng)溫度升高或反應(yīng)時(shí)間延長(zhǎng)均會(huì)加劇依達(dá)拉奉氧化雜質(zhì)生成，使成品帶色、純度降低。因此，苯肼不宜過量投料，且投料過程中為防止局部濃度過高，也不能與乙酰乙酸乙酯同時(shí)投料，要乙酰乙酸乙酯先投，苯肼后下，苯肼宜在低溫慢速投料，低溫快速反應(yīng)有利于改善產(chǎn)品顏色和純度。專利CN201110282520.2以過量的苯肼或者鹽酸苯肼投料，產(chǎn)生雙縮合雜質(zhì)不可避免，且工藝中用到大量連二硫酸鈉作耗氧劑和催化劑，危險(xiǎn)性高，僅適合實(shí)驗(yàn)室少量合成，不適于工業(yè)生產(chǎn)；專利US4857542在乙醇中回流反應(yīng)3h，依達(dá)拉奉氧化降解明顯，精制除雜代價(jià)大，精制后收率僅65％?，F(xiàn)有技術(shù)合成依達(dá)拉奉均需要在酸性環(huán)境或不加催化劑條件下高溫(大于75℃)反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間不少于2h，產(chǎn)品顏色深，雜質(zhì)多，僅適合實(shí)驗(yàn)室少量合成，工業(yè)化生產(chǎn)需要反復(fù)精制，產(chǎn)品顏色、雜質(zhì)才能達(dá)到藥用要求，實(shí)際收率低，成本較高。三、技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明旨在提供一種高純度依達(dá)拉奉的合成工藝，本方法操作簡(jiǎn)便、成本低、收率高，產(chǎn)品顏色及純度符合注射用依達(dá)拉奉原料藥要求。本發(fā)明在對(duì)依達(dá)拉奉的合成工藝條件進(jìn)行篩選過程中，發(fā)現(xiàn)影響依達(dá)拉奉顏色的主要參數(shù)為苯肼投料溫度，當(dāng)投料溫度大于30℃時(shí)，合成的依達(dá)拉奉顏色明顯加深，發(fā)明人試圖在精制溶液中加活性炭、硅藻土、氧化鋁等吸附劑脫色，結(jié)果加活性炭有炭溶現(xiàn)象，硅藻土和氧化鋁均不脫色。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)酯氨解環(huán)合反應(yīng)在適量堿(氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫化鈉等)的醇(無水乙醇、異丙醇)溶液中更容易發(fā)生，75-85℃回流反應(yīng)30min即可反應(yīng)完全，但產(chǎn)品顏色隨堿量的增加而加深，雜質(zhì)也會(huì)增多，經(jīng)試驗(yàn)，當(dāng)堿與苯肼的摩爾比值大于0.009時(shí)，產(chǎn)品顏色加深明顯，而其摩爾比值小于0.005時(shí)，對(duì)反應(yīng)時(shí)間沒有明顯影響，當(dāng)其摩爾比值在0.007-0.009，可以獲得反應(yīng)時(shí)間較短、收率高的產(chǎn)品，并且產(chǎn)品顏色和純度均符合藥用要求。因此，本發(fā)明包含苯肼低溫投料、加堿催化環(huán)合過程。本發(fā)明高純度依達(dá)拉奉的合成工藝，包括如下步驟：將乙酰乙酸乙酯溶于低級(jí)醇中，在15-25℃下滴加苯肼，滴加完畢后于15-25℃下攪拌10min，隨后加入催化量的堿，加熱至回流反應(yīng)；反應(yīng)完成后降溫?cái)嚢栉鼍?，過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌至濾液無色，再用無水乙醇重結(jié)晶即得目標(biāo)產(chǎn)物——白色結(jié)晶依達(dá)拉奉(式I)。所述低級(jí)醇選自無水甲醇、乙醇、無水乙醇、異丙醇中的一種或一種以上的混合物，優(yōu)選為乙醇、無水乙醇或異丙醇，更優(yōu)選為無水乙醇或異丙醇。所述乙酰乙酸乙酯與苯肼的摩爾比為1:0.95-1.0。所述堿選自甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀中的一種或一種以上的混合物，優(yōu)選為氫氧化鈉或氫氧化鉀，更優(yōu)選為氫氧化鈉。所述乙酰乙酸乙酯與堿的摩爾比為1:0.007-0.009。加熱至回流反應(yīng)的反應(yīng)溫度為75-85℃，反應(yīng)時(shí)間為0.5-1.5h。攪拌析晶過程控制析晶溫度為0-10℃，析晶時(shí)間為1-3h。重結(jié)晶時(shí)濾餅與無水乙醇的質(zhì)量體積比為1g:2-3mL。重結(jié)晶的溫度控制在0-10℃，時(shí)間為1-3h。反應(yīng)過程如下：本發(fā)明制得的依達(dá)拉奉為白色結(jié)晶。本發(fā)明制得的依達(dá)拉奉采用雜質(zhì)對(duì)照法檢測(cè)，已知苯肼、乙酰乙酸乙酯、二聚體及三聚體均未檢出，純度大于99.97％(HPLC法)，結(jié)果見表1，色譜圖見圖1-3。分析方法如下：色譜柱：AcclaimTM120C18(250mm×4.6mm，5.0μm)流動(dòng)相：0.05mol/L磷酸二氫銨溶液(用20％磷酸溶液調(diào)節(jié)pH值至3.5)-甲醇(50︰50)檢測(cè)波長(zhǎng)：245nm溶劑：流動(dòng)相樣品濃度：1mg/ml流速：1.0ml/min進(jìn)樣量：10μl表1依達(dá)拉奉有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)結(jié)果名稱相對(duì)保留時(shí)間無水乙醇結(jié)晶前無水乙醇結(jié)晶后苯肼0.55未檢出未檢出乙酰乙酸乙酯0.71未檢出未檢出二聚體1.960.019％未檢出三聚體5.940.011％未檢出其他最大單雜/未檢出未檢出總雜/0.030％0本發(fā)明制得的依達(dá)拉奉采用氣相色譜法檢測(cè)殘留溶劑含量，結(jié)果溶劑殘留量均符合現(xiàn)行藥典規(guī)定。另外，苯肼及其可能含有的雜質(zhì)苯胺、聯(lián)苯胺均為基因毒性雜質(zhì)，經(jīng)HPLC外標(biāo)對(duì)照法檢測(cè)本發(fā)明制得的依達(dá)拉奉中的苯肼、苯胺及聯(lián)苯胺含量，結(jié)果均未檢出，質(zhì)量安全性可靠。與現(xiàn)有的技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果是：本發(fā)明通過控制苯肼投料溫度、投料量和投料順序，從源頭控制有色雜質(zhì)的產(chǎn)生；加堿催化環(huán)合反應(yīng)，縮短反應(yīng)時(shí)間，減少雜質(zhì)生成時(shí)間，提高產(chǎn)品純度，節(jié)約了生產(chǎn)成本，產(chǎn)品顏色符合注射用依達(dá)拉奉原料藥要求，產(chǎn)品純度大于99.97％(HPLC法)。四、附圖說明圖1是依達(dá)拉奉雜質(zhì)定位HPLC色譜圖。圖2是依達(dá)拉奉無水乙醇結(jié)晶前HPLC色譜圖。圖3是依達(dá)拉奉無水乙醇結(jié)晶后HPLC色譜圖。五、具體實(shí)施方式下面對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行說明，以便于本
技術(shù)領(lǐng)域：
的技術(shù)人員理解。實(shí)施例1：取乙酰乙酸乙酯18kg(138.31mol)，加無水乙醇21L溶解，控溫15-25℃，滴加苯肼14.9kg(137.78mol)，滴畢，于15-25℃保溫?cái)嚢?0min，加入氫氧化鈉44g(1.1mol)，80℃回流反應(yīng)1h，攪拌降溫至0-10℃，攪拌析晶1h，過濾，濾餅用乙酸乙酯洗至濾液無色，得依達(dá)拉奉濕品23kg，濾餅用57L無水乙醇回流溶解，過濾，濾液攪拌降溫至0-10℃，攪拌析晶3h，過濾，用4L冷無水乙醇洗滌濾餅，60-70℃真空干燥(≥0.09MPa)6h，得白色結(jié)晶依達(dá)拉奉17.1kg，總收率71.2％，純度大于99.97％(HPLC法)。實(shí)施例2：取乙酰乙酸乙酯18kg(138.31mol)，加異丙醇21L溶解，控溫15-25℃，滴加苯肼14.9kg(137.78mol)，滴畢，于15-25℃保溫?cái)嚢?0min，加入氫氧化鈉44g(1.1mol)，85℃回流反應(yīng)45min，攪拌降溫至0-10℃，攪拌析晶1h，過濾，濾餅用乙酸乙酯洗至濾液無色，得依達(dá)拉奉濕品23.5kg，濾餅用58L無水乙醇回流溶解，過濾，濾液攪拌降溫至0-10℃，攪拌析晶3h，過濾，用4L冷無水乙醇洗滌濾餅，60-70℃真空干燥(≥0.09MPa)6h，得白色結(jié)晶依達(dá)拉奉16.8kg，總收率70.0％，純度大于99.97％(HPLC法)。實(shí)施例3：取乙酰乙酸乙酯18kg(138.31mol)，加無水乙醇21L溶解，控溫15-25℃，滴加苯肼14.9kg(137.78mol)，滴畢，于15-25℃保溫?cái)嚢?0min，加入氫氧化鉀62g(1.1mol)，76℃回流反應(yīng)1.5h，攪拌降溫至0-10℃，攪拌析晶1h，過濾，濾餅用乙酸乙酯洗至濾液無色，得依達(dá)拉奉濕品23.3kg，濾餅用58L無水乙醇回流溶解，過濾，濾液攪拌降溫至0-10℃，攪拌析晶3h，過濾，用4L冷無水乙醇洗滌濾餅，60-70℃真空干燥(≥0.09MPa)6h，得白色結(jié)晶依達(dá)拉奉17.0kg，總收率70.8％，純度大于99.97％(HPLC法)。實(shí)施例4：取乙酰乙酸乙酯180kg(1383.1mol)，加無水乙醇210L溶解，控溫15-25℃，滴加苯肼149kg(1377.8mol)，滴畢，于15-25℃保溫?cái)嚢?0min，加入氫氧化鈉440g(11mol)，80℃回流反應(yīng)1.5h，攪拌降溫至0-10℃，攪拌析晶1.5h，過濾，濾餅用乙酸乙酯洗至濾液無色，得依達(dá)拉奉濕品238kg，濾餅用590L無水乙醇回流溶解，過濾，濾液攪拌降溫至0-10℃，攪拌析晶3h，過濾，用40L冷無水乙醇洗滌濾餅，60-70℃真空干燥(≥0.09MPa)6h，得白色結(jié)晶依達(dá)拉奉175kg，總收率72.9％，純度大于99.97％(HPLC法)。當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3