本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種抗腫瘤藥物的合成工藝。

背景技術(shù)：

甲磺酸伊馬替尼(圖1)是一種酪氨酸激酶小分子抑制劑(small molecule TKI)，能夠選擇性地結(jié)合于相應(yīng)的酪氨酸激酶受體，包括C-kit受體、PDGFRA受體(血小板衍生生長(zhǎng)因子受體)、Bcr-Abl及干細(xì)胞因子受體SCFR等的ATP結(jié)合位點(diǎn)，阻止磷酸基團(tuán)從ATP向蛋白質(zhì)底物轉(zhuǎn)移，使之不能催化酪氨酸殘基的磷酸化而激活下游效應(yīng)分子的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，進(jìn)而阻止細(xì)胞的持續(xù)增殖，并恢復(fù)細(xì)胞的正常凋亡程序。該藥物可以用于治療費(fèi)城染色體陽(yáng)性的慢性粒細(xì)胞白血病(PH+CML)慢性期、加速期及急變期患者，可以治療費(fèi)城染色體陽(yáng)性的急性淋巴細(xì)胞白血病(Ph+ALL)患者，還可以治療不能切除或發(fā)生轉(zhuǎn)移的惡性胃腸道間質(zhì)腫瘤(GIST)的成人患者。

目前報(bào)道伊馬替尼(Imatinib)合成路線(xiàn)的文獻(xiàn)很多，最早報(bào)道于1993年的歐洲專(zhuān)利(EP564409)。具體路線(xiàn)如圖2所示：2-甲基-5-硝基苯胺(1)與氨基氰(2)反應(yīng)生成胍類(lèi)化合物(3)；再與中間體(6)關(guān)環(huán)形成嘧啶化合物(4)；鈀碳?xì)浠€原硝基得中間體(7)；最后在吡啶中與酰氯(8)縮合成伊馬替尼。此路線(xiàn)是目前比較常用的伊馬替尼合成方法之一，但是它存在的缺點(diǎn)有：1、使用了劇毒原料氨基氰；2、使用了比較昂貴的Pd/C為還原催化劑，使得成本上升；3、縮合反應(yīng)使用氣味和毒性都比較大的吡啶為溶劑，不利于車(chē)間放大生產(chǎn)。

2008年付立強(qiáng)等在《中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志》上報(bào)道了最后一步環(huán)合形成嘧啶環(huán)而制得伊馬替尼的方法。具體路線(xiàn)如圖3所示：3-硝基-4-甲基-苯胺(9)先與對(duì)氯甲基苯甲酰氯(10)反應(yīng)生成酰胺(11)；再與N-甲基哌嗪(12)反應(yīng)生成關(guān)鍵中間體(13)；鈀碳?xì)浠€原硝基得化合物(14)；與氨基氰縮合制得胍類(lèi)化合物(16)；最后與中間體(17)關(guān)環(huán)制得伊馬替尼。該路線(xiàn)的缺點(diǎn)有：1、使用了價(jià)格昂貴的Pd/C和毒性比較大的氨基氰；2、嘧啶環(huán)合反應(yīng)的收率較低，該步驟放在最后一步，使得整體收率大大降低。

Loiseleur等人(WO20030066613)報(bào)道了避免使用氨基氰為原料關(guān)環(huán)得到嘧啶環(huán)，并采 用金屬催化C-N偶聯(lián)的方法合成伊馬替尼。具體路線(xiàn)如圖4所示：中間體(21)直接與胍(22)反應(yīng)，關(guān)環(huán)制得嘧啶類(lèi)化合物(23)；再與中間體(20)在有機(jī)磷配體rac-Binap和Pd₂(dba)₃的作用下，發(fā)生C-N偶聯(lián)反應(yīng)，制得伊馬替尼。這是一條比較新穎的合成路線(xiàn)，摒棄了使用毒性較大的氨基氰，但是也存在一些問(wèn)題：1、所使用的Pd/C催化劑和磷配體價(jià)格比較昂貴，對(duì)于工業(yè)化生產(chǎn)來(lái)說(shuō)，成本大幅提高；2、原料藥對(duì)重金屬含量的要求比較高，此路線(xiàn)最后一步使用了重金屬鈀，對(duì)純化提出了非常高的要求，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

文獻(xiàn)(Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,2009,6,140,619-623)報(bào)道了與上述第一條路線(xiàn)類(lèi)似的一種方法，具體路線(xiàn)如圖5所示，區(qū)別在于：1、采用二氯化錫為還原劑還原硝基；2、伊馬胺(29)生成后，先與對(duì)氯甲基苯甲酰氯(30)發(fā)生酰化反應(yīng)，然后再與N-甲基哌嗪(32)反應(yīng)生成伊馬替尼。該路線(xiàn)比較長(zhǎng)，同時(shí)還存在的缺點(diǎn)包括：1、氨基氰和SnCl₂毒性較大，后者反應(yīng)完后產(chǎn)生的廢液會(huì)對(duì)環(huán)境保護(hù)造成較大壓力；2、最后一步中間體(31)與N-甲基哌嗪反應(yīng)時(shí)，使用高沸點(diǎn)的DMF為溶劑，容易造成最后成品溶劑殘留不合格。

文獻(xiàn)(US20060149061)報(bào)道由3-溴吡啶(33)制得有機(jī)鋅試劑(34)，再與2,4-二氯嘧啶(35)發(fā)生Negishi偶聯(lián)反應(yīng)，生成關(guān)鍵中間體(36)；或從化合物(37)經(jīng)脲關(guān)環(huán)得到中間體(38)，再經(jīng)過(guò)三氯氧磷氯代獲得中間體(36)；中間體(36)與化合物(39)經(jīng)親核取代反應(yīng)得到中間體(42)；也有文獻(xiàn)(Organic Process Research&Development，2008,12,490–495)報(bào)道從化合物(40)與(41)，通過(guò)Ullman反應(yīng)順利得到關(guān)鍵中間體(42)，具體路線(xiàn)如圖6所示。以上幾類(lèi)方案都具有一定的創(chuàng)造性，但是它們對(duì)于工業(yè)化生產(chǎn)具有一定的局限性，比如：1、Negishi偶聯(lián)反應(yīng)條件控制嚴(yán)格，且制備有機(jī)鋅試劑需用到正丁基鋰，工業(yè)化生產(chǎn)安全隱患大；2、用三氯氧磷氯代會(huì)產(chǎn)生大量的強(qiáng)酸性廢水，對(duì)環(huán)境污染大；3、Ullman反應(yīng)條件劇烈，且反應(yīng)產(chǎn)生的廢液含大量銅離子，同樣會(huì)對(duì)環(huán)境造成污染。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種操作簡(jiǎn)單、原料易得、反應(yīng)步驟短、收率高和環(huán)境友好的伊馬替尼制備方法。

為了達(dá)到上述目的，本發(fā)明的一種伊馬替尼制備方法，具體反應(yīng)步驟如下：

第一步：合成2-氯-4-(3-吡啶基)嘧啶

將2,4-二氯嘧啶溶于1,4-二氧六環(huán)和水的混合溶劑中，加入3-硼酸吡啶、弱堿和Pd(dppf)Cl₂，用氬氣將體系置換后逐漸升溫至70-130℃，反應(yīng)2-6小時(shí)；反應(yīng)完全后體系減壓濃縮除去大部分溶劑，加入乙酸乙酯和水，萃取分液，水相再用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相，再用水和飽和食鹽水洗滌，分液，有機(jī)相中加入無(wú)水硫酸鈉干燥3小時(shí)，過(guò)濾濃縮，得粗品；粗品中加入石油醚和乙酸乙酯的混合溶劑，攪拌打漿1小時(shí)，過(guò)濾，真空干燥得產(chǎn)物2-氯-4-(3-吡啶基)嘧啶；

作為優(yōu)選，所述混合溶劑中1,4-二氧六環(huán)和水的體積比為(4-5)：1；

作為優(yōu)選，所述弱堿為碳酸鉀、醋酸鉀、碳酸銫、碳酸鈉、三乙胺中的至少一種；

作為優(yōu)選，所述2,4-二氯嘧啶、3-硼酸吡啶、弱堿和Pd(dppf)Cl₂的摩爾比為1：(0.8-2.0)：(1.5-3.5)：(0.05-0.3)；

作為進(jìn)一步優(yōu)選，所述2,4-二氯嘧啶、3-硼酸吡啶、弱堿和Pd(dppf)Cl₂的摩爾比為1:1.2:2:0.1；

作為優(yōu)選，所述用氬氣將體系置換后逐漸升溫至90℃，反應(yīng)4小時(shí)；

作為優(yōu)選，所述石油醚和乙酸乙酯的體積比為1：(0.1-0.5)

第二步：合成伊馬替尼

將N-(3-氨基-4-甲基苯基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-甲基)苯酰胺溶于有機(jī)溶劑中，再分別加入2-氯-4-(3-吡啶基)嘧啶和冰醋酸，升溫至100-120℃，反應(yīng)5-8小時(shí)；反應(yīng)完畢后體系減壓濃縮除去溶劑，加入二氯甲烷，分別用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，分液，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮得伊馬替尼。

N-(3-氨基-4-甲基苯基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-甲基)苯酰胺由發(fā)明專(zhuān)利201110055144中的方法制備得到。

作為優(yōu)選，升溫至110℃，反應(yīng)6小時(shí)。

作為優(yōu)選，所述有機(jī)溶劑為1,4-二氧六環(huán)、異丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙二醇中的至少一種。

作為優(yōu)選，所述N-(3-氨基-4-甲基苯基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-甲基)苯酰胺、冰醋酸和2-氯-4-(3-吡啶基)嘧啶的摩爾比為1：(30-60)：1。

本發(fā)明根據(jù)2,4-二氯嘧啶中兩個(gè)氯的活性區(qū)別，4-位上的氯選擇性地與3-硼酸嘧啶發(fā)生Suzuki反應(yīng)，制得2-氯-4-(3-吡啶基)嘧啶；通過(guò)采用Pd(dppf)Cl₂催化劑和1，4-二氧六環(huán)/水混合溶劑相匹配的反應(yīng)體系，提高了反應(yīng)速率，反應(yīng)條件溫和易控制，轉(zhuǎn)化率高；粗品純化手段不用柱層析，而是通過(guò)萃取、洗滌和打漿的方法，就可以得到理想的純度，利于工業(yè)化生產(chǎn)。在1,4-二氧六環(huán)溶劑和酸性體系下，中間體被拔氫之后生成的氨基負(fù)離子在2-氯-4-(3-吡啶基)嘧啶的2-位發(fā)生親核取代反應(yīng)制得伊馬替尼；本發(fā)明避免使用鈉氫等危險(xiǎn)試劑，而冰醋酸是相對(duì)比較溫和的試劑，不存在危險(xiǎn)反應(yīng)或者危險(xiǎn)操作，在反應(yīng)中即做溶劑又做催化劑，反應(yīng)結(jié)束后，可濃縮回收醋酸，重復(fù)利用。

本發(fā)明的主要優(yōu)點(diǎn)在于：1、嘧啶環(huán)的形成摒棄了毒性較大的氨基氰方法和具有強(qiáng)腐蝕性的三氯氧磷方法，通過(guò)2,4-二氯嘧啶與3-硼酸吡啶間的Suzuki反應(yīng)，一步法快速得到關(guān)鍵中間體2-氯-4-(3-吡啶基)嘧啶；2、利用了2-氯-4-(3-吡啶基)嘧啶上的2-位易被親核試劑進(jìn)攻的特點(diǎn)，通過(guò)親核取代反應(yīng)，以較高的轉(zhuǎn)化率制得伊馬替尼，摒棄了許多文獻(xiàn)中所采用的金屬催化法等不易工業(yè)化的手段；3、原料易得、反應(yīng)步驟短、收率高和環(huán)境友好等特點(diǎn)。

說(shuō)明書(shū)附圖

圖1為甲磺酸伊馬替尼的分子結(jié)構(gòu)式

圖2為伊馬替尼合成路線(xiàn)一

圖3為伊馬替尼合成路線(xiàn)二

圖4為伊馬替尼合成路線(xiàn)三

圖5為伊馬替尼合成路線(xiàn)四

圖6為伊馬替尼合成路線(xiàn)五

圖7為本發(fā)明的合成路線(xiàn)圖

具體實(shí)施方式

實(shí)施例1

第一步：合成2-氯-4-(3-吡啶基)嘧啶

在250mL三口燒瓶中，2,4-二氯嘧啶(5.0g,33.56mmol)溶于1,4-二氧六環(huán)和水的混合溶劑(4:1,50mL)中，再加入3-硼酸吡啶(4.95g,40.27mmol)、碳酸鉀(9.28g,67.12mmol)和Pd(dppf)Cl₂(2.45g,3.36mmol)；用氬氣將體系置換三次后，逐漸升溫至90℃，反應(yīng)4小時(shí)；反應(yīng)完畢后體系減壓濃縮除去大部分溶劑，加入乙酸乙酯(150mL)和水(100mL)，萃取分液，水相再用乙酸乙酯(80mL)萃取，合并有機(jī)相，再用水(80mL x 2)和飽和食鹽水(80mL x 2)洗滌，分液，有機(jī)相中加入無(wú)水硫酸鈉干燥3小時(shí)，過(guò)濾濃縮，得粗品；粗品中加入石油醚(32mL)和乙酸乙酯(6mL)攪拌1小時(shí)，過(guò)濾，真空干燥得產(chǎn)物2-氯-4-(3-吡啶基)嘧啶4.8g，收率74.6％，純度HPLC大于95％。

第二步：合成伊馬替尼

在100mL單口燒瓶中，N-(3-氨基-4-甲基苯基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-甲基)苯酰胺(3.0g,8.86mmol)溶于1,4-二氧六環(huán)(30mL)中，再分別加入2-氯-4-(3-吡啶基)嘧啶(1.70g,8.86mmol)和冰醋酸(20mL)，升溫至110℃，反應(yīng)6小時(shí)；反應(yīng)完畢后體系減壓濃縮除去溶劑，加入二氯甲烷(60mL)，分別用飽和碳酸氫鈉水溶液(40mL x 2)和飽和氯化鈉水溶液(40mL x 2)洗滌，分液，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮得伊馬替尼3.7g，收率84.5％，純度HPLC 大于95％。

實(shí)施例2

第一步：合成2-氯-4-(3-吡啶基)嘧啶

在250mL三口燒瓶中，2,4-二氯嘧啶(5.0g,33.56mmol)溶于1,4-二氧六環(huán)和水的混合溶劑(5:1,50mL)中，再加入3-硼酸吡啶(4.95g,40.27mmol)、碳酸銫(9.28g,67.12mmol)和Pd(dppf)Cl₂(2.45g,3.36mmol)；用氬氣將體系置換三次后，逐漸升溫至70℃，反應(yīng)6小時(shí)；反應(yīng)完畢后體系減壓濃縮除去大部分溶劑，加入乙酸乙酯(150mL)和水(100mL)，萃取分液，水相再用乙酸乙酯(80mL)萃取，合并有機(jī)相，再用水(80mL x 2)和飽和食鹽水(80mL x 2)洗滌，分液，有機(jī)相中加入無(wú)水硫酸鈉干燥3小時(shí)，過(guò)濾濃縮，得粗品；粗品中加入石油醚(30mL)和乙酸乙酯(3mL)攪拌1小時(shí)，過(guò)濾，真空干燥得產(chǎn)物2-氯-4-(3-吡啶基)嘧啶4.7g，收率73.1％，純度HPLC大于95％。

第二步：合成伊馬替尼

在100mL單口燒瓶中，N-(3-氨基-4-甲基苯基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-甲基)苯酰胺(3.0g,8.86mmol)溶于1,4-二氧六環(huán)(30mL)中，再分別加入2-氯-4-(3-吡啶基)嘧啶(1.70g,8.86mmol)和冰醋酸(20mL)，升溫至100℃，反應(yīng)8小時(shí)；反應(yīng)完畢后體系減壓濃縮除去溶劑，加入二氯甲烷(60mL)，分別用飽和碳酸氫鈉水溶液(40mL x 2)和飽和氯化鈉水溶液(40mL x 2)洗滌，分液，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮得伊馬替尼3.68g，收率84.0％，純度HPLC大于95％。

實(shí)施例3

第一步：合成2-氯-4-(3-吡啶基)嘧啶

在250mL三口燒瓶中，2,4-二氯嘧啶(5.0g,33.56mmol)溶于1,4-二氧六環(huán)和水的混合溶劑(4.5:1,50mL)中，再加入3-硼酸吡啶(4.95g,40.27mmol)、碳酸銫(9.28g,67.12mmol)和Pd(dppf)Cl₂(2.45g,3.36mmol)；用氬氣將體系置換三次后，逐漸升溫加熱至回流，反應(yīng)2小時(shí)；反應(yīng)完畢后體系減壓濃縮除去大部分溶劑，加入乙酸乙酯(150mL)和水(100mL)，萃取分液，水相再用乙酸乙酯(80mL)萃取，合并有機(jī)相，再用水(80mL x 2)和飽和食鹽水(80mL x 2)洗滌，分液，有機(jī)相中加入無(wú)水硫酸鈉干燥3小時(shí)，過(guò)濾濃縮，得粗品；粗品中加入石油醚(32mL)和乙酸乙酯(6mL)攪拌1小時(shí)，過(guò)濾，真空干燥得產(chǎn)物2-氯-4-(3-吡啶基)嘧啶4.65g，收率72.3％，純度HPLC大于95％。

第二步：合成伊馬替尼

在100mL單口燒瓶中，N-(3-氨基-4-甲基苯基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-甲基)苯酰胺(3.0g,8.86mmol)溶于乙二醇(30mL)中，再分別加入2-氯-4-(3-吡啶基)嘧啶(1.70g,8.86mmol)和冰醋酸(20mL)，升溫至100℃，反應(yīng)5小時(shí)；反應(yīng)完畢后體系減壓濃縮除去溶劑，加入二氯甲烷(60mL)，分別用飽和碳酸氫鈉水溶液(40mL x 2)和飽和氯化鈉水溶液(40mL x 2)洗滌，分液，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮得伊馬替尼3.63g，收率82.9％，純度HPLC大于95％。