1.一種伊馬替尼制備方法,其特征在于:包括如下步驟:
第一步:合成2-氯-4-(3-吡啶基)嘧啶
將2,4-二氯嘧啶溶于1,4-二氧六環(huán)和水的混合溶劑中,加入3-硼酸吡啶、弱堿和Pd(dppf)Cl2,用氬氣將體系置換后逐漸升溫至70-130℃,反應(yīng)2-6小時(shí);反應(yīng)完全后體系減壓濃縮除去大部分溶劑,加入乙酸乙酯和水,萃取分液,水相再用乙酸乙酯萃取,合并有機(jī)相,再用水和飽和食鹽水洗滌,分液,有機(jī)相中加入無水硫酸鈉干燥3小時(shí),過濾濃縮,得粗品;粗品中加入石油醚和乙酸乙酯的混合溶劑,攪拌打漿1小時(shí),過濾,真空干燥得產(chǎn)物2-氯-4-(3-吡啶基)嘧啶;
第二步:合成伊馬替尼
將N-(3-氨基-4-甲基苯基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-甲基)苯酰胺溶于1,4-二氧六環(huán)中,再分別加入2-氯-4-(3-吡啶基)嘧啶和冰醋酸,升溫至100-120℃,反應(yīng)5-8小時(shí);反應(yīng)完畢后體系減壓濃縮除去溶劑,加入二氯甲烷,分別用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌,分液,有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥,過濾,濃縮得伊馬替尼。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種伊馬替尼制備方法,其特征在于:第一步所述混合溶劑中1,4-二氧六環(huán)和水的體積比為(4-5):1。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種伊馬替尼制備方法,其特征在于:第一步所述弱堿為碳酸鉀、醋酸鉀、碳酸銫、碳酸鈉、三乙胺中的至少一種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種伊馬替尼制備方法,其特征在于:第一步所述2,4-二氯嘧啶、3-硼酸吡啶、弱堿和Pd(dppf)Cl2的摩爾比為1:(0.8-2.0):(1.5-3.5):(0.05-0.3)。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種伊馬替尼制備方法,其特征在于:第一步所述2,4-二氯嘧啶、3-硼酸吡啶、弱堿和Pd(dppf)Cl2的摩爾比為1:1.2:2:0.1。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種伊馬替尼制備方法,其特征在于:第一步用氬氣將體系置換后逐漸升溫至90℃,反應(yīng)4小時(shí)。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種伊馬替尼制備方法,其特征在于:第一步所述石油醚和乙酸乙酯的體積比為1:(0.1-0.5)。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種伊馬替尼制備方法,其特征在于:第二步升溫至110℃,反應(yīng)6小時(shí)。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種伊馬替尼制備方法,其特征在于:第二步所述有機(jī)溶劑為1,4-二氧六環(huán)、異丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙二醇中的至少一種。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種伊馬替尼制備方法,其特征在于:第二步所述N-(3-氨基-4-甲基苯基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-甲基)苯酰胺、冰醋酸和2-氯-4-(3-吡啶基)嘧啶的摩爾比為1:(30-60):1。