本申請(qǐng)涉及用于預(yù)防和治療癌癥的含硒有機(jī)化合物、所述化合物的制備方法以及含有所述化合物的藥物組合物。

背景技術(shù)：

癌癥是全世界罹患疾病和導(dǎo)致死亡的首要原因，并且由于現(xiàn)代技術(shù)延長(zhǎng)了預(yù)期壽命，因此預(yù)計(jì)癌癥仍會(huì)增加。在細(xì)胞的生命期中，偶爾會(huì)發(fā)生被稱(chēng)為“突變”的DNA微小變化。在這些突變中，某些突變（稱(chēng)為“沉默突變”）不會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞功能的任何本質(zhì)變化，而另一些突變則可改變細(xì)胞的作用方式。多種機(jī)制均可以阻止已發(fā)生突變的細(xì)胞繼續(xù)進(jìn)行細(xì)胞周期，并且如果遺傳錯(cuò)誤得不到糾正，這些細(xì)胞將通過(guò)被稱(chēng)為“細(xì)胞凋亡”的過(guò)程而“自殺”。然而，如果突變發(fā)生在參與細(xì)胞周期調(diào)控的蛋白質(zhì)中，這可導(dǎo)致失控的細(xì)胞增殖（稱(chēng)為腫瘤形成），其可進(jìn)一步發(fā)展成癌癥。

癌細(xì)胞通常對(duì)機(jī)體具有不利影響。癌癥可通過(guò)惡性腫瘤細(xì)胞侵入鄰近組織來(lái)擴(kuò)散，也可通過(guò)已知為“轉(zhuǎn)移”的過(guò)程來(lái)擴(kuò)散，在“轉(zhuǎn)移”過(guò)程中惡性細(xì)胞從腫瘤塊脫離并擴(kuò)散至較遠(yuǎn)的部位。在許多不同類(lèi)型的組織中，癌癥表現(xiàn)為多種形式，并可以其侵入和侵襲程度來(lái)表征。

癌癥作為活宿主生物中的異常組織塊而發(fā)生，它從宿主中接收營(yíng)養(yǎng)而不依賴(lài)于宿主地過(guò)度增殖，并且破壞宿主機(jī)體。人體器官由大量細(xì)胞構(gòu)成。當(dāng)人體的正常細(xì)胞變成異常細(xì)胞并且該異常細(xì)胞不加檢查地分裂和增殖時(shí)，就發(fā)生癌癥。盡管遺傳因素與癌癥的發(fā)病密切相關(guān)，但環(huán)境因素也對(duì)個(gè)體是否發(fā)生癌癥產(chǎn)生重要影響。癌癥在發(fā)達(dá)國(guó)家尤其普遍。有報(bào)道稱(chēng)，導(dǎo)致癌癥的原因是對(duì)農(nóng)藥、殺蟲(chóng)劑等的使用增加（因此這類(lèi)物質(zhì)在食品中的殘留量增加），對(duì)包含添加劑（如食品防腐劑和著色劑）的加工食品的消費(fèi)增加，對(duì)水、土壤和空氣的污染的增加，現(xiàn)代生活的壓力，活動(dòng)的減少，油膩的飲食習(xí)慣所引起的肥胖，等等。近年來(lái)，還有人指出，當(dāng)正常細(xì)胞的細(xì)胞信號(hào)系統(tǒng)發(fā)生故障，當(dāng)癌癥基因被激活，或當(dāng)抑癌基因發(fā)生故障時(shí)，就引發(fā)癌癥。

目前存在多種癌癥治療方法，如手術(shù)治療，化學(xué)療法和放射療法。手術(shù)治療方法在早期階段有效地去除癌癥，但是，缺點(diǎn)是有時(shí)不得不摘除器官，這會(huì)導(dǎo)致副作用，并且具有癌癥擴(kuò)散至其他器官的不確定性。放射治療有利于有效地治療在一個(gè)特定器官發(fā)生的癌癥，但是有以下缺點(diǎn)：因?yàn)檩椛涠够颊弑┞队谄渌┌Y風(fēng)險(xiǎn)，無(wú)法防止癌細(xì)胞擴(kuò)散到其他器官，并且在治療過(guò)程中患者要承受很大的痛苦?；瘜W(xué)療法通常使用抗癌藥物進(jìn)行，但是已知抗癌藥物的毒性不僅作用于癌細(xì)胞，也作用于患者的正常細(xì)胞，造成副作用。因此，要開(kāi)發(fā)有更高的癌細(xì)胞選擇性和盡可能小的毒性的新抗癌藥物。

硒是機(jī)體生命活動(dòng)不可缺少的一種微量元素。近年來(lái)，人們對(duì)硒化合物特別是有機(jī)硒化合物進(jìn)行了研究，試圖從中發(fā)現(xiàn)有抗癌或抗腫瘤活性的化合物。例如，EI-Bayoumy 等［K El-Bayoumy，Drugs Future, 1997，22(5) : 539～545］研究發(fā)現(xiàn)，芐基硒氰化物在DMBA誘導(dǎo)的乳腺癌小鼠模型中表現(xiàn)出抗腫瘤作用。與亞硒酸鈉相比，芐基硒氰化物的抗癌活性更高，但其本身具有強(qiáng)烈的異味，且存在導(dǎo)致患者體重顯著下降的副作用。

依布硒啉(ebselen，2-苯基-1,2-苯并異硒唑-3(2H)-酮)和乙烷硒啉(1,2-[二(1,2-苯并異硒唑-3(2H)-酮)]乙烷是兩個(gè)已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段的有機(jī)硒化合物。研究表明，依布硒啉的作用機(jī)制主要是通過(guò)抑制靶酶-硫氧環(huán)蛋白還原酶的活性，調(diào)節(jié)其下游信號(hào)傳導(dǎo)通路及其抗腫瘤凋亡通路，實(shí)現(xiàn)藥物的抗腫瘤作用，生物活性和低毒性則可能與其環(huán)狀硒酰胺結(jié)構(gòu)或苯并異硒唑酮含硒雜環(huán)有關(guān)（H J Reich，等 J. Am. Chem. Soc.，1987，109 (18): 5549-5551）；乙烷硒啉是硫氧還蛋白還原酶抑制劑，乙烷硒啉分子中含有2 個(gè)苯并異硒唑酮結(jié)構(gòu)，收到了協(xié)同增效的效果，活性?xún)?yōu)于依布硒啉。

盡管發(fā)現(xiàn)了上述有機(jī)硒化合物，但現(xiàn)有的有機(jī)硒化合物仍存在抗癌效力有待進(jìn)一步提高、抗癌譜有限，以及化合物結(jié)構(gòu)類(lèi)型有限等問(wèn)題，遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足人類(lèi)對(duì)于癌癥預(yù)防和治療的日益增長(zhǎng)的需求。因此，開(kāi)發(fā)出更好效果的抗癌藥物，特別是有機(jī)硒化合物已成為迫切的需要。

因此，現(xiàn)有技術(shù)仍迫切需要新的有良好效果的癌癥預(yù)防劑或治療劑。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明人經(jīng)過(guò)大量實(shí)驗(yàn)研究，意外發(fā)現(xiàn)了一類(lèi)含硒的有機(jī)化合物，具有出乎意料的預(yù)防和治療癌癥的生物活性。所述化合物可有效用于多種癌癥的治療和/或預(yù)防。

本發(fā)明所述的含硒的有機(jī)化合物是具有下式(I)結(jié)構(gòu)的化合物：

Ar₁-A-C(M)-Se-Ar₂

(I)

或其可藥用鹽，

其中

Ar₁和Ar₂各自代表芳基或雜芳基，其可以相同或不同，其中Ar₁和Ar₂中任一個(gè)都可以任選地被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代：鹵素、C_1-8烷基、C_1-8烷氧基、鹵代C_1-8烷氧基、氨基、?；?、烷基?；ⅤＱ趸?、烷基酰氧基、羧基、硝基、氰基、C_1-8烷基胺基、鹵代C_1-8烷基、C_1-8烷基胺基烷基、羥基、羥基C_1-8烷基、羥基C_1-8烷基胺基、C_3-6環(huán)烷基、C_2-4鏈烯基；

M選自O(shè)、S或Se；

A為1至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈化的亞烷基鏈或亞烯基鏈，或者為直接的共價(jià)鍵。

在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，Ar₂為苯基或被以下取代基取代的苯基：鹵素、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、鹵代C_1-4烷基、鹵代C_1-4烷氧基、氨基和羥基。

在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，Ar₁選自未取代或取代的苯基、萘基和雜芳基，其中，所述取代基選自鹵素、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、鹵代C_1-4烷基、鹵代C_1-4烷氧基、氨基和羥基；并且其中所述雜芳基選自吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、氮雜吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、氮雜苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、咪唑并吡啶基、異噁唑并吡啶基、硫雜萘基、嘌呤基、黃嘌呤基、腺嘌呤基、鳥(niǎo)嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、四氫喹啉基、喹喔啉基和喹唑啉基。

在本發(fā)明的優(yōu)選方案中，Ar₁選自苯基酰氧基、C_1-4烷基甲酰氧基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、苯甲酰基、苯基、聯(lián)苯基和鹵素取代的聯(lián)苯基。

在本發(fā)明的式(I)化合物中，M優(yōu)選為O。

在本發(fā)明的另一個(gè)方面，還提供了包含本發(fā)明化合物和合適的賦形劑或載體的藥物組合物。

在本發(fā)明的又一個(gè)方面，上述藥物組合物還可包含另一種活性藥物成分，即第二藥物，所述第二藥物適于治療醫(yī)學(xué)上表明施用本發(fā)明化合物可治療的相同病癥或相關(guān)病癥。

在本發(fā)明的又一個(gè)方面，提供了制備本發(fā)明化合物的方法。所述方法包括將式X-Se-Ar₂所代表的芳基硒基鹵化物或雜芳基硒基鹵化物與Ar₁-A-C(M)-COOH在有機(jī)溶劑中反應(yīng)的步驟。優(yōu)選地，所述Ar₁-A-C(M)-COOH的化合物與X-Se-Ar₂的摩爾比為1：1 ～ 4。優(yōu)選地，所述反應(yīng)在三丁基膦催化下進(jìn)行；優(yōu)選地，三丁基磷與Ar₁-A-C(M)-COOH的的摩爾比為1 ：1 ～ 3。所述反應(yīng)優(yōu)選在低于-5℃的溫度下進(jìn)行，例如，在-15℃的溫度下進(jìn)行。

本發(fā)明的多個(gè)實(shí)施方案提供了使用本發(fā)明的化合物、組合物或組合的方法，包括向需要治療其不良狀況的患者以足以向所述患者提供有益效果的劑量、頻率和持續(xù)時(shí)間來(lái)施用所述化合物、組合物或組合。

在本發(fā)明的另一方面，提供了本發(fā)明化合物在制備用于預(yù)防或治療癌癥或用于預(yù)防、治療和/或緩解與其相關(guān)的并發(fā)癥和/或癥狀的藥物中的用途。

具體實(shí)施方式

術(shù)語(yǔ)“治療”定義為為了對(duì)抵抗疾病、病癥或障礙（例如統(tǒng)稱(chēng)為“癌癥”的多種類(lèi)型病癥中的一種）而對(duì)患者進(jìn)行的處理和護(hù)理，其包括施用本發(fā)明化合物以預(yù)防癥狀或并發(fā)癥的發(fā)作、或者減輕癥狀或并發(fā)癥、或者治愈或消除疾病、病癥或障礙。

在本發(fā)明上下文中的“治療”意指減輕與病癥或疾病相關(guān)的癥狀，或者抑制這些癥狀的進(jìn)一步發(fā)展或惡化，或者防止或預(yù)防所述疾病或病癥。類(lèi)似地，本文中使用的本發(fā)明化合物的“有效量”或“治療有效量”指完全或部分減輕與所述病癥或狀況相關(guān)的癥狀、或者停止或減緩這些癥狀的進(jìn)一步發(fā)展或惡化，或者預(yù)防或提供對(duì)所述病癥或狀況之預(yù)防的化合物的量。

本文中使用的術(shù)語(yǔ)“癌癥”指任何惡性實(shí)體腫瘤、轉(zhuǎn)移性瘤或其中細(xì)胞分裂不受控制和細(xì)胞喪失分化的其它病癥。

當(dāng)將基團(tuán)定義為“共價(jià)鍵”時(shí)，意指直接鄰接該指定基團(tuán)的基團(tuán)通過(guò)共價(jià)鍵彼此連接。

除非具體指出特定的立體化學(xué)或異構(gòu)體形式，否則本發(fā)明化合物旨在包括結(jié)構(gòu)的所有手性、非對(duì)映體、外消旋形式。在本發(fā)明中使用的化合物可以包括根據(jù)描述顯而易見(jiàn)的任何或所有不對(duì)稱(chēng)原子的經(jīng)富集或拆分的任何富集程度的光學(xué)異構(gòu)體?？梢苑蛛x或合成外消旋和非對(duì)映體混合物以及單獨(dú)的光學(xué)異構(gòu)體，以便基本上不含其對(duì)映體或非對(duì)映體，這些都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。

通常，“取代的”指本文中所定義的有機(jī)基團(tuán)（其中包含有與氫原子鍵合的一個(gè)或多個(gè)鍵）被一個(gè)或多個(gè)與非氫原子鍵合的鍵取代，所述非氫原子即為取代基。

本發(fā)明化合物的取代基（包括Ar₁和Ar₂的芳基或雜芳基上的取代基）包括鹵素、烷基（優(yōu)選C_1-8烷基，更優(yōu)選C_1-4烷基）、烷氧基（優(yōu)選C_1-8烷氧基，更優(yōu)選C_1-4烷氧基）、鹵代C_1-8烷氧基（優(yōu)選鹵代C_1-4烷氧基）、氨基、?；?、C_1-8烷基?；▋?yōu)選C_1-4烷基烷基?；ⅤＱ趸?、C_1-8烷基酰氧基（優(yōu)選C_1-4烷基酰氧基）、羧基、硝基、氰基、C_1-8烷基胺基（優(yōu)選C_1-4烷基胺基）、鹵代C_1-8烷基（優(yōu)選鹵代C_1-4烷基）、C_1-8烷基胺基C_1-8烷基（優(yōu)選C_1-4烷基胺基C_1-4烷基）、羥基、羥基C_1-8烷基（優(yōu)選羥基C_1-4烷基）、羥基C_1-8烷基胺基（優(yōu)選羥基C_1-4烷基胺基）、C_3-6環(huán)烷基、C_2-4鏈烯基。

烷基包括具有1至約20個(gè)碳原子、通常為1至12個(gè)碳原子或在某些實(shí)施方案中為1至8個(gè)甚至更優(yōu)選為1至4個(gè)碳原子的直鏈和支鏈烷基。直鏈烷基的實(shí)例包括具有1至8個(gè)碳原子的那些，比如甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基和正辛基。支鏈烷基的實(shí)例包括但不限于異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、新戊基、異戊基和2,2-二甲基丙基。代表性的取代烷基可以被任何上述基團(tuán)取代一次或多次，所述上述基團(tuán)例如氨基、羥基、氰基、羧基、硝基、硫基、烷氧基和鹵素基團(tuán)。

環(huán)烷基為環(huán)狀烷基，例如但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述環(huán)烷基具有3至8個(gè)環(huán)成員，而在其它一些實(shí)施方案中，環(huán)碳原子的數(shù)目為3至5、6或7個(gè)。環(huán)烷基進(jìn)一步包括多環(huán)環(huán)烷基，例如但不限于降冰片基、金剛烷基、冰片基、莰烯基、異莰烯基和蒈烯基，以及稠環(huán)例如但不限于十氫萘基等。環(huán)烷基還包括被如上定義的直鏈或支鏈烷基取代的環(huán)。代表性的取代環(huán)烷基可以是單取代的或多于一次取代的，例如但不限于2,2-、2,3-、2,4-、2,5-或2,6-二取代的環(huán)己基或單-、二-或三-取代的降冰片基或環(huán)庚基，其可以被例如氨基、羥基、氰基、羧基、硝基、硫基、烷氧基和鹵素基團(tuán)取代。術(shù)語(yǔ)“環(huán)烯基”單獨(dú)或組合時(shí)表示環(huán)狀烯基。

芳基為不包含雜原子的環(huán)狀芳族烴。因此，芳基包括但不限于苯基、薁基、庚搭烯基(heptalenyl)、聯(lián)苯基、二環(huán)戊二烯并苯基（indacenyl）、芴基、菲基、三亞苯基（triphenylenyl）、芘基、萘并萘基（naphthacenyl）、亞聯(lián)苯基、蒽基和萘基。在某些實(shí)施方案中，芳基在該基團(tuán)的環(huán)部分中包含6-14個(gè)碳。芳基可以是未取代或取代的，如上所定義。代表性的取代芳基可以是單取代的或多于一次取代的，例如但不限于2-、3-、4-、5-或6-取代的苯基或2-8取代的萘基，其可以被碳或非碳基團(tuán)（如上述那些）取代。

雜芳基是含有5個(gè)或更多個(gè)環(huán)成員的芳環(huán)化合物，其中一個(gè)或更多個(gè)環(huán)成員是雜原子，例如但不限于N、O和S。命名為C₂-雜芳基的雜芳基可以是具有兩個(gè)碳原子和三個(gè)雜原子的5元環(huán)、具有兩個(gè)碳原子和四個(gè)雜原子的6元環(huán)等。同樣地，C₄-雜芳基可以是具有一個(gè)雜原子的5元環(huán)、具有2個(gè)雜原子的6元環(huán)等。碳原子數(shù)目加雜原子數(shù)目的總和等于環(huán)原子的總數(shù)。雜芳基包括但不限于例如以下的基團(tuán)：吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、吡啶基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、氮雜吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、氮雜苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、咪唑并吡啶基、異噁唑并吡啶基、硫雜萘基、嘌呤基、黃嘌呤基、腺嘌呤基、鳥(niǎo)嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、四氫喹啉基、喹喔啉基和喹唑啉基。雜芳基可以是未取代的，或者可以是被如上所述基團(tuán)取代的。代表性的取代雜芳基可以被如上所述的那些基團(tuán)取代一次或多次。

芳基和雜芳基的其它實(shí)例包括但不限于苯基、聯(lián)苯基、茚基、萘基(1-萘基、2-萘基)、N-羥基四唑基、N-羥基三唑基、N-羥基咪唑基、蒽基(1-蒽基、2-蒽基、3-蒽基)、噻吩基(2-噻吩基、3-噻吩基)、呋喃基(2-呋喃基、3-呋喃基)、吲哚基、噁二唑基、異噁唑基、喹唑啉基、芴基、呫噸基、異茚滿基、二苯甲基、吖啶基、噻唑基、吡咯基(2-吡咯基)、吡唑基(3-吡唑基)、咪唑基(1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基)、三唑基(1,2,3-三唑-1-基、1,2,3-三唑-2-基、1,2,3-三唑-4-基、1,2,4-三唑-3-基)、噁唑基(2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基)、噻唑基(2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基)、吡啶基(2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、嘧啶基(2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基)、吡嗪基、噠嗪基(3-噠嗪基、4-噠嗪基、5-噠嗪基)、喹啉基(2-喹啉基、3--喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、8-喹啉基)、異喹啉基(1-異喹啉基、3-異喹啉基、4-異喹啉基、5-異喹啉基、6-異喹啉基、7-異喹啉基、8-異喹啉基)、苯并[b]呋喃基(2-苯并[b]呋喃基、3-苯并[b]呋喃基、4-苯并[b]呋喃基、5-苯并[b]呋喃基、6-苯并[b]呋喃基、7-苯并[b]呋喃基)、2,3-二氫-苯并[b]呋喃基(2-(2,3-二氫-苯并[b]呋喃基)、3-(2,3-二氫-苯并[b]呋喃基)、4-(2,3-二氫-苯并[b]呋喃基)、5-(2,3-二氫-苯并[b]呋喃基)、6-(2,3-二氫-苯并[b]呋喃基)、7-(2,3-二氫-苯并[b]呋喃基)、苯并[b]噻吩基(2-苯并[b]噻吩基、3-苯并[b]噻吩基、4-苯并[b]噻吩基、5-苯并[b]噻吩基、6-苯并[b]噻吩基、7-苯并[b]噻吩基)、2,3-二氫-苯并[b]噻吩基、(2-(2,3-二氫-苯并[b]噻吩基)、3-(2,3-二氫-苯并[b]噻吩基)、4-(2,3-二氫-苯并[b]噻吩基)、5-(2,3-二氫-苯并[b]噻吩基)、6-(2,3-二氫-苯并[b]噻吩基)、7-(2,3-二氫-苯并[b]噻吩基)、吲哚基(1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基、7-吲哚基)、吲唑(1-吲唑基、3-吲唑基、4-吲唑基、5-吲唑基、6-吲唑基、7-吲唑基)、苯并咪唑基(1-苯并咪唑基、2-苯并咪唑基、4-苯并咪唑基、5-苯并咪唑基、6-苯并咪唑基、7-苯并咪唑基、8-苯并咪唑基)、苯并噁唑基(1-苯并噁唑基、2-苯并噁唑基)、苯并噻唑基(1-苯并噻唑基、2-苯并噻唑基、4-苯并噻唑基、5-苯并噻唑基、6-苯并噻唑基、7-苯并噻唑基)、咔唑基(1-咔唑基、2-咔唑基、3-咔唑基、4-咔唑基)等。

更特別地，芳基和雜芳基可以包括苯基、異吲哚烷基（isoindolidinyl）、咪唑基、噁唑基、苯并咪唑基和苯并噁唑基；其中任何芳基或雜芳基可以是未取代的、單取代的或者獨(dú)立地多取代的，例如用如本文定義的J基團(tuán)取代。

術(shù)語(yǔ)“烷氧基”指氧原子連接到如上述定義的包括環(huán)烷基在內(nèi)的烷基上。直鏈烷氧基的實(shí)例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基等。支鏈烷氧基的實(shí)例包括但不限于異丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、異戊氧基、異己氧基等。環(huán)烷氧基的實(shí)例包括但不限于環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基等。

本文使用的術(shù)語(yǔ)“鹵素”包括氟、氯、溴和碘。在一些實(shí)施方案中，所述鹵素是氯。在一些實(shí)施方案中，所述鹵素是氟。在一些實(shí)施方案中，所述鹵素是溴?！胞u代烷基”包括單鹵代烷基和多鹵代烷基（其中所有鹵原子可以相同或不同）。部分鹵代的烷基是本文含義內(nèi)的“鹵代烷基”。鹵代烷基的實(shí)例包括三氟甲基、1,1-二氯乙基、1,2-二氯乙基、1,3-二溴-3,3-二氟丙基等。

本文中使用的術(shù)語(yǔ)“酰基”指包含羰基部分的基團(tuán)，其中該基團(tuán)經(jīng)由該羰基碳原子鍵合。該羰基碳原子還鍵合至其它碳原子，其可以是烷基、芳基、芳烷基環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基、雜芳基烷基等的一部分。在其中羰基碳原子鍵合至氫的特定情況下，該基團(tuán)是“甲酰基”，其為一種酰基（該術(shù)語(yǔ)如本文所定義）。其它的實(shí)例包括乙?；?、苯甲?；?、苯乙?；?、吡啶基乙酰基、肉桂酰基和丙烯?；取．?dāng)包含鍵合至羰基碳原子的碳原子的基團(tuán)包含鹵素時(shí)，該基團(tuán)稱(chēng)為“鹵代?；薄Ｒ粋€(gè)實(shí)例為三氟乙?；?。

本領(lǐng)域眾所周知的“鹽”包括有機(jī)化合物，例如離子形式的羧酸、磺酸或胺與反離子的組合。例如，陰離子形式的酸可以與下述物質(zhì)形成鹽：陽(yáng)離子如金屬陽(yáng)離子，例如鈉、鉀等；銨鹽如NH₄⁺或多種胺的陽(yáng)離子，包括四烷基銨鹽如四甲銨，或其它陽(yáng)離子如三甲基硫鎓等。“可藥用”鹽是由已批準(zhǔn)用于人使用且通常無(wú)毒的離子形成的鹽，比如鹽酸鹽或鈉鹽?！皟尚噪x子”是內(nèi)鹽，例如其可以在具有至少兩個(gè)可電離基團(tuán)的分子中形成，一個(gè)形成陰離子，另一個(gè)形成陽(yáng)離子，其彼此達(dá)到平衡。例如，氨基酸（如甘氨酸）可以以?xún)尚噪x子形式存在。“兩性離子”是本文含義內(nèi)的鹽。

“水合物”是以與水分子組合存在的化合物。所述組合物可以包含化學(xué)計(jì)量量的水，例如一水合物或二水合物，或者可以包含任意量的水。

“溶劑化物”是類(lèi)似的組合物，不同點(diǎn)在于用不同于水的溶劑代替水。例如，甲醇或乙醇可以形成“醇化物”，其也可以是化學(xué)計(jì)量的或非化學(xué)計(jì)量的。

“互變異構(gòu)體”是物質(zhì)的兩種形式，其僅僅在分子結(jié)構(gòu)中的氫原子位置不同。

在本發(fā)明的第一個(gè)方面，提供了式(I)的化合物:

Ar₁-A-C(M)-Se-Ar₂

（I）

或其可藥用鹽；

其中

Ar₁和Ar₂各自代表芳基或雜芳基，其可以相同或不同，其中Ar₁和Ar₂中任一個(gè)都可以任選地被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代：鹵素、C_1-8烷基、C_1-8烷氧基、鹵代C_1-8烷氧基、氨基、?；_1-8烷基?；?、酰氧基、C_1-8烷基酰氧基、羧基、硝基、氰基、C_1-8烷基胺基、鹵代C_1-8烷基、C_1-8烷基胺基烷基、羥基、羥基C_1-8烷基、羥基C_1-8烷基胺基、C_3-6環(huán)烷基和C_2-4鏈烯基；

M選自O(shè)、S或Se；

A為1至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈化的亞烷基鏈或亞烯基鏈，或者為直接的共價(jià)鍵。

在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述Ar₂為苯基或被以下取代基取代的苯基：鹵素、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、鹵代C_1-4烷基、鹵代C_1-4烷氧基、氨基和羥基。

在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述Ar₁選自未取代或取代的苯基、萘基和雜芳基，

其中，所述取代基選自鹵素、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、鹵代C_1-4烷基、鹵代C_1-4烷氧基、氨基和羥基；并且

其中所述雜芳基選自吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、氮雜吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、氮雜苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、咪唑并吡啶基、異噁唑并吡啶基、硫雜萘基、嘌呤基、黃嘌呤基、腺嘌呤基、鳥(niǎo)嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、四氫喹啉基、喹喔啉基和喹唑啉基。在本發(fā)明的特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，Ar₁選自：苯基酰氧基、C_1-4烷基甲酰氧基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、苯甲?；?、苯基、聯(lián)苯基和鹵素取代的聯(lián)苯基。

在本發(fā)明的化合物中，M代表與碳原子相連的二價(jià)原子，其為O、S或Se原子。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，M為O。

優(yōu)選地，本發(fā)明化合物是選自以下的具體化合物或其可藥用鹽：

本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了包含本發(fā)明化合物和可藥用賦形劑或載體的藥物組合物或者包含除本發(fā)明化合物外還另外包含其他藥物活性成分以及賦形劑或載體的藥物組合物。本發(fā)明的藥物組合物可以通過(guò)常規(guī)技術(shù)制備，例如在Remington：The Science and Practice of Pharmacy, 第19版，1995中所描述的方法，其通過(guò)引用并入本文。所述組合物可以以常規(guī)形式出現(xiàn)，例如膠囊、片劑、氣霧劑、溶液劑、混懸劑或局部施用形式。

典型的組合物包含本發(fā)明化合物和可藥用的賦形劑或載體?！翱伤幱谩被蛘摺八幚韺W(xué)上可接受”是指在施用給動(dòng)物或人時(shí)不產(chǎn)生有害的、變應(yīng)性的或其它不良的反應(yīng)的分子實(shí)體和組合物。如本文所用的，“可藥用載體”包括任何及所有溶劑、分散介質(zhì)、包衣、抗菌劑和抗真菌劑、等滲劑和吸收延遲劑等等。用于藥物活性物質(zhì)的這些介質(zhì)和試劑的使用在本領(lǐng)域中是公知的。例如，活性化合物通常與載體混合，或者被載體稀釋?zhuān)蛘弑幻芊庠诳梢詾榘碴?、膠囊、小藥囊（sachet）、紙或其它容器形式的載體內(nèi)。當(dāng)將活性化合物與載體混合時(shí)，或者當(dāng)載體充當(dāng)稀釋劑時(shí)，所述載體可以為充當(dāng)活性化合物的載體、賦形劑或介質(zhì)的固體、半固體或液體材料。所述活性化合物可以吸附在顆粒狀固體載體上（例如容納在小藥囊中）。合適的載體的一些實(shí)例為水、鹽溶液、醇、聚乙二醇、聚羥基乙氧基化蓖麻油、花生油、橄欖油、明膠、乳糖、白土、蔗糖、糊精、碳酸鎂、糖、環(huán)糊精、直鏈淀粉、硬脂酸鎂、滑石、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸或纖維素的低級(jí)烷基醚、硅酸、脂肪酸、脂肪酸胺、脂肪酸甘油單酯和甘油二酯、季戊四醇脂肪酸酯、聚氧乙烯、羥甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮。類(lèi)似地，所述載體或稀釋劑可以包括任何本領(lǐng)域已知的持續(xù)釋放材料，例如單獨(dú)的單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯或者其與蠟的混合物。

所述制劑可以與不與所述活性化合物發(fā)生有害反應(yīng)的輔助劑混合。這些添加劑可以包括潤(rùn)濕劑、乳化劑和助懸劑、影響滲透壓的鹽、緩沖劑和/或著色物質(zhì)、防腐劑、甜味劑或調(diào)味劑。如果需要，還可以對(duì)所述組合物進(jìn)行滅菌。

施用途徑可以是將本發(fā)明活性化合物有效地轉(zhuǎn)運(yùn)到適當(dāng)?shù)幕蚱谕淖饔貌课坏娜魏瓮緩剑缈诜?、?jīng)鼻、肺部、口含、皮下、皮內(nèi)、透皮或腸胃外途徑，例如直腸、貯庫(kù)（depot）、皮下、靜脈內(nèi)、尿道內(nèi)、肌內(nèi)、鼻內(nèi)、眼用溶液或軟膏劑的途徑，口服途徑是優(yōu)選的。

如果使用固體載體用于口服施用，則該制劑可以是壓片的，以粉劑或小丸形式置于硬明膠膠囊中，或者其可以是糖錠（troche）或錠劑的形式。如果使用液體載體，則所述制劑可以是糖漿劑、乳劑、軟明膠膠囊或無(wú)菌可注射液體的形式，例如水性或非水性液體混懸劑或溶液劑。

可注射的劑型通常包括水性混懸劑或油性混懸劑，其可以使用合適的分散劑或潤(rùn)濕劑和助懸劑來(lái)制備?？勺⑸涞男问娇梢允窃谌芤合嘀谢蛘呤怯萌軇┗蛳♂寗┲苽涞幕鞈覄┑男问健？山邮艿娜軇┗蜉d體包括無(wú)菌水、林格溶液或等滲鹽水溶液?；蛘?，可以應(yīng)用無(wú)菌油作為溶劑或助懸劑。優(yōu)選地，所述油或脂肪酸是不揮發(fā)性的，包括天然油或合成油、脂肪酸、甘油單酯、甘油二酯或甘油三酯。

對(duì)于注射而言，所述制劑還可以是適于用上述的合適溶液重構(gòu)的粉末。這些的實(shí)例包括但不限于冷凍干燥的、旋轉(zhuǎn)干燥的或噴霧干燥的粉末，無(wú)定形粉末、顆粒、沉淀物或微粒。對(duì)于注射劑而言，所述制劑可以任選地包含穩(wěn)定劑、pH調(diào)節(jié)劑、表面活性劑、生物利用度調(diào)節(jié)劑和這些試劑的組合。可以將所述化合物配制為用于通過(guò)注射進(jìn)行胃腸外施用，例如通過(guò)推注或連續(xù)輸注。用于注射的單位劑型可以在安瓿中或多劑量容器中。

可以將本發(fā)明的制劑設(shè)計(jì)成在通過(guò)本領(lǐng)域熟知的方法施用至患者后能提供活性成分的快速、持續(xù)或延遲釋放。因此，還可以將所述制劑配制成用于控釋釋放或緩慢釋放。

本發(fā)明的化合物在寬的劑量范圍都是有效的。例如，在成年人的治療中，可以使用每天約0.05至約5000 mg、優(yōu)選約1至約2000 mg、更優(yōu)選約2至約2000 mg的劑量。典型的劑量為每天約10 mg至約1000 mg。在選擇患者治療方案時(shí)，其可常常須從較高的劑量開(kāi)始，并且當(dāng)病癥得到控制時(shí)減少劑量。精確的劑量將取決于化合物的活性、施用方式、期望的治療、施用的形式、待治療的對(duì)象和待治療對(duì)象的體重、及主管醫(yī)師或獸醫(yī)的偏好和經(jīng)驗(yàn)。

通常，將本發(fā)明化合物分配在單位劑型中，其每單位劑量包含約0.05 mg至約1000 mg活性成分和可藥用載體。

通常，適于口服、經(jīng)鼻、肺部或透皮施用的劑型包括約125 μg至約1250 mg、優(yōu)選約250 μg至約500 mg、更優(yōu)選約2.5 mg到約250 mg的與可藥用載體或稀釋劑混合的所述化合物。

劑型可以是每日一次、或每日一次以上例如每日兩次或每日三次施用?；蛘?，劑型可以少于每日一次的頻率施用，例如每隔一天或每周，如果開(kāi)處方的醫(yī)師認(rèn)為合適的話。

藥物組合物可以片劑、膠囊、粉劑、顆粒劑、錠劑、液體或膠狀物形式。供口服的片劑和膠囊可以適于單位劑量用藥的形式，并且可以含常規(guī)的賦形劑，這些例子有：結(jié)合劑如糖漿、阿拉伯樹(shù)膠、凝膠、山梨醇、黃著膠、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）；填料如乳糖、糖類(lèi)、玉米粉、磷酸鈣、山梨醇或甘氨酸；片劑潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂、二氧化硅、滑石、聚乙二醇或二氧化硅；崩解劑如馬鈴薯淀粉；可接受的潤(rùn)滑劑如月桂基硫酸鈉。片劑可按照已知的常規(guī)制藥實(shí)踐中的方法進(jìn)行包衣?？诜后w制劑可以使水狀或油狀懸浮液、溶液、乳劑、糖漿或酊劑，也可制成一種干物質(zhì)，在使用之前再用水或其它合適的載體重新調(diào)制。這些液體制劑可含有常規(guī)的添加劑，例如懸浮劑（如：山梨醇、糖漿、甲基纖維素、葡萄糖漿、明膠、經(jīng)氫化的食用油脂）。乳化劑（如孵磷脂，山梨醇單油酸鹽或阿拉伯樹(shù)膠），非水相載體（包括食用油如杏仁油、精餾的椰子油、油脂如甘油、丙二醇或乙醇）,防腐劑（如甲基或丙基對(duì)羥基苯甲酸或山梨酸），如果需要也可含有常規(guī)的風(fēng)味劑或著色劑。

本發(fā)明藥物組合物中活性物質(zhì)的百分比是可變的，因?yàn)楸仨毷顾幬镎{(diào)劑制成一定合適比例的劑量，以獲得理想的療效。總之，本發(fā)明的藥物制劑經(jīng)口服或注射給藥應(yīng)按每70kg體重每天1至15毫克活性物質(zhì)。以下說(shuō)明性的而不是限制性的給出一些實(shí)施實(shí)施例。

本發(fā)明在多個(gè)實(shí)施方案中提供了合成本文中本發(fā)明化合物的方法。通用方法包括使X-Se-Ar₂所代表的芳基硒基鹵化物或雜芳基硒基鹵化物與Ar₁-A-C(M)-COOH在有機(jī)溶劑中反應(yīng)的步驟。所述反應(yīng)可以在低溫下反應(yīng)，在催化劑（例如三丁基膦）下進(jìn)行。在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，可將苯硒基氯或苯硒基溴溶于四氫呋喃或二氯甲烷中，低溫冷卻，加入三丁基磷，攪拌下加入通式為Ar₁-A-C(M)-COOH的化合物，通入惰性氣體保護(hù)，繼續(xù)低溫?cái)嚢?，生成目?biāo)化合物Ar₁-A-C(M)-Se-Ar₂。

本發(fā)明還提供了式(I)化合物或其可藥用鹽在制備用于預(yù)防或治療腫瘤、癌癥或與其相關(guān)的疾病或病癥的藥物中的用途。

本發(fā)明化合物的應(yīng)用對(duì)象可以是任何哺乳動(dòng)物，特別是人。

本文中使用的術(shù)語(yǔ)“癌癥”指任何惡性實(shí)體腫瘤、轉(zhuǎn)移性瘤或其中細(xì)胞分裂不受控制和細(xì)胞喪失分化的其它病癥。根據(jù)本發(fā)明的術(shù)語(yǔ)“腫瘤”或“腫瘤疾病”是指細(xì)胞（稱(chēng)為“贅生細(xì)胞”或“腫瘤細(xì)胞”）的異常生長(zhǎng)形成的腫塊或病變。“腫瘤細(xì)胞”意指生長(zhǎng)迅速、細(xì)胞增殖失控并且在引發(fā)新生長(zhǎng)的刺激停止之后仍繼續(xù)生長(zhǎng)的異常細(xì)胞。腫瘤表現(xiàn)出部分或完全地缺乏組織結(jié)構(gòu)性以及與正常組織的功能協(xié)調(diào)性，并通常形成單獨(dú)的組織塊，該組織塊可以是良性、前惡性或惡性的。優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的腫瘤疾病是癌癥（即惡性疾?。?。本發(fā)明的治療或預(yù)防用途包括用于預(yù)防、減輕或治療患有癌細(xì)胞、贅生性細(xì)胞、轉(zhuǎn)移性細(xì)胞或發(fā)生中腫瘤相關(guān)疾病的患者的方法或用途。

在本發(fā)明中，優(yōu)選地，所說(shuō)的腫瘤或腫瘤疾病是癌癥，優(yōu)選地選自腦癌、乳癌、結(jié)腸癌、直腸癌、皮膚癌、頭頸癌、宮頸癌、腎癌、肺癌、肝癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、甲狀腺癌、胃癌、白血病、淋巴瘤、肉瘤和黑素瘤。特別優(yōu)選地，所述疾病選自宮頸癌、前列腺癌、結(jié)腸癌和胃癌。

實(shí)施例

以下結(jié)合具體的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案和應(yīng)用作進(jìn)一步說(shuō)明：

合成制備例

實(shí)施例1：2-乙酰氧基苯甲酸苯硒酯

反應(yīng)式如下：

在50ml燒瓶中加入苯硒氯（1.51 g，6.67 mmol）和無(wú)水二氯甲烷20ml，冰鹽浴冷卻至-15℃攪拌, 依次加入三丁基磷（1.12 g，5.56 mmol），2-乙酰氧基苯甲酸（1.00 g，5.56 mmol），通入高純氬氣保護(hù)，保持-15℃攪拌反應(yīng)2.0小時(shí)，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全，減壓蒸餾除去溶劑，硅膠柱層析分離，用乙酸乙酯(V)：石油醚(V)=1:20作為流動(dòng)相，得白色針狀晶體 I 1.1g，產(chǎn)率 61%。

核磁共振¹H NMR（400MHz, CDCl₃）：2.33（s, 3H, CH₃）, 7.16 (d, J = 8.00 Hz, 1H, ArH), 7.35-7.43 (m, 4H, ArH), 7.56-7.59 (m, 3H, ArH), 7.97 (d, J = 8.00 Hz, 1H, ArH). ¹³C NMR (100Hz, CDCl₃): 21.4, 124.3, 126.5, 129.3, 129.5, 129.9, 131.6, 134.1, 136.4, 147.6, 169.3, 190.9.

ESI-MS: 343.5 ([M+Na]⁺).

實(shí)施例2：2-(4-異丁基苯基)-丙酸苯硒酯

反應(yīng)式如下：

在50ml燒瓶中加入苯硒氯（0.77g, 4.04 mmol）和無(wú)水二氯甲烷30ml，冰鹽浴冷卻至-15℃攪拌, 依次加入三丁基磷（0.82g，4.04 mmol），2-(4-異丁基苯基)-丙酸（0.50g，2.69 mmol），通入高純氬氣保護(hù)，保持-15℃攪拌反應(yīng)2.0小時(shí)，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全，減壓蒸餾除去溶劑，硅膠柱層析分離，用乙酸乙酯(V)：石油醚(V)=1:20作為流動(dòng)相，得無(wú)色油狀液體II 0.72 g，產(chǎn)率 74 %。

核磁共振¹H NMR（400MHz, CDCl₃）：0.90（s, 3H, CH₃）, 0.92（s, 3H, CH₃），1.55 (d, J = 8.00 Hz, 3H, CH₃), 1.85 (m, 1H, CH), 2.48 (d, 2H, CH₂), 3.96 (q, J = 8.00 Hz, 1H, CH), 7.14(d, J = 8.00 Hz, 2H, ArH), 7.23-7.25 (m, 2H, ArH), 7.32-7.35 (m, 3H, ArH), 7.42-7.44 (m, 2H, ArH). ¹³C NMR (100Hz, CDCl₃): 18.3, 22.5, 30.3, 45.3, 57.4, 127.1, 128.4, 128.8, 129.3, 129.7, 135.9, 136.0, 141.6, 202.8.

ESI-MS: 385.5 ([M+K]⁺).

實(shí)施例3： (+)-α-甲基-6-甲氧基-2-萘乙酸苯硒酯

反應(yīng)式如下：

在50ml燒瓶中加入苯硒溴（0.77 g, 3.26 mmol）和無(wú)水四氫呋喃20ml，冰鹽浴冷卻至-15℃攪拌, 依次加入三丁基磷（0.88g，4.34 mmol），(+)-α-甲基-6-甲氧基-2-萘乙酸（0.50g，2.17 mmol），通入高純氬氣保護(hù)，保持-15℃攪拌反應(yīng)3.0小時(shí)，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全，減壓蒸餾除去溶劑，硅膠柱層析分離，用乙酸乙酯(V)：石油醚(V)=1 : 8作為流動(dòng)相，得白色固體III 0.66 g，產(chǎn)率 83 %。

核磁共振¹H NMR（400MHz, CDCl₃）：1.63（d, J = 8.00 Hz, 3H, CH₃）, 3.92（s, 3H, CH₃），4.12 (q, J = 8.00 Hz, 1H, CH), 7.14-7.18 (m, 2H, ArH), 7.30-7.34 (m, 3H, ArH), 7.39-7.43 (m, 3H, ArH), 7.73-7.75 (m, 3H, ArH). ¹³C NMR (100Hz, CDCl₃): 18.2, 55.3, 57.6, 105.7, 119.2, 126.7, 126.9, 127.4, 127.5, 128.7, 128.9, 129.2, 129.4, 133.8, 134.1, 135.8, 157.9, 202.6.

ESI-MS: 393.5 ([M+Na]⁺).

實(shí)施例4. 2-(2-羥基苯甲酰氧基)苯甲酸苯硒酯

在50ml燒瓶中加入苯硒氯（1.11 g, 5.82 mmol）和無(wú)水四氫呋喃20ml，冰鹽浴冷卻至-15℃攪拌, 依次加入三丁基磷（1.57 g，7.76 mmol），2-(2-羥基苯甲酰氧基)苯甲酸（0.50g，1.94 mmol），通入高純氬氣保護(hù)，保持-15℃攪拌反應(yīng)3.0小時(shí)，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全，減壓蒸餾除去溶劑，硅膠柱層析分離，用乙酸乙酯(V)：石油醚(V)=1 : 8作為流動(dòng)相，得白色固體IV 0.62 g，產(chǎn)率 80 %。

核磁共振¹H NMR（400MHz, CDCl₃）: 6.94 (t, J = 8.00 Hz, 1H, ArH), 7.02 (d, J = 8.00 Hz, 1H, ArH), 7.28 (d, J = 8.00 Hz, 1H, ArH), 7.35-7.37 (m, 3H, ArH), 7.43-7.47(m, 2H, ArH), 7.50-7.60(m, 2H, ArH), 7.64-7.66(m, 1H, ArH), 8.09(dd, J₁ = 8.00Hz, J₂ = 3.2 Hz, 2H, ArH), 10.3(s, 1H, OH). ¹³C NMR (100Hz, CDCl₃): 111.7, 117.9, 119.7, 124.2, 126.2, 127.0, 129.3, 129.6, 129.9, 131.0, 132.1, 134.1, 136.2, 136.8, 146.7, 162.3, 168.6, 190.9.

ESI-MS: 421.4 ([M+Na]⁺).

實(shí)施例5. 2-甲基-1-(4-氯苯甲?；?5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸苯硒酯

在50ml燒瓶中加入苯硒氯（0.40 g, 2.10 mmol）和無(wú)水四氫呋喃20ml，冰鹽浴冷卻至-15℃攪拌, 依次加入三丁基磷（0.57 g，2.80 mmol），2-甲基-1-（4-氯苯甲?；?5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸（0.50g，1.40 mmol），通入高純氬氣保護(hù)，保持-15℃攪拌反應(yīng)4.0小時(shí)，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全，減壓蒸餾除去溶劑，硅膠柱層析分離，用乙酸乙酯(V)：石油醚(V)=1 : 10作為流動(dòng)相，得白色固體V 0.53 g，產(chǎn)率 76 %。

核磁共振¹H NMR（400MHz, CDCl₃）: 2.45 (s, 1H, CH₃), 3.85 (s, 1H, OCH₃), 3.95(s, 2H, CH₂), 6.71(dd, J₁ = 8.00 Hz, J₂ = 4.00 Hz, 1H, ArH), 6.92 (d, J = 12.00Hz, 1H, ArH), 6.95(d, J = 4.00Hz, 1H, ArH), 7.35-7.37(m, 3H, ArH), 7.44-7.49(m, 4H, ArH), 7.68-7.70(m, 2H, ArH). ¹³C NMR (100 Hz, CDCl₃): 13.8, 42.6, 55.8, 101.0, 111.2, 112.1, 115.1, 126.4, 128.9, 129.2, 129.3, 130.5, 130.9, 131.3, 133.7, 135.7, 137.4, 139.5, 156.3, 168.3, 198.7.

ESI-MS: 520.2 ([M+Na]⁺).

實(shí)施例6. 2-(3-苯甲酰苯基)-丙酸苯硒酯

在50ml燒瓶中加入苯硒溴（0.70 g, 2.95 mmol）和無(wú)水四氫呋喃30ml，冰鹽浴冷卻至-15℃攪拌, 依次加入三丁基磷（0.80 g，3.94 mmol），2-(3-苯甲酰苯基)-丙酸（0.50g，1.97 mmol），通入高純氬氣保護(hù)，保持-15℃攪拌反應(yīng)4.0小時(shí)，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全，減壓蒸餾除去溶劑，硅膠柱層析分離，用乙酸乙酯(V)：石油醚(V)=1 : 8作為流動(dòng)相，得白色固體VI 0.55 g，產(chǎn)率 71 %。

核磁共振¹H NMR（400MHz, CDCl₃）: 1.59 (d, 3H, CH₃), 4.08 (q, J = 4.00Hz, 1H, CH), 7.33-7.36(m, 3H, ArH), 7.43-7.49(m, 5H, ArH), 7.57-7.62(m, 2H, ArH), 7.74-7.77 (m, 2H, ArH),7.81-7.84 (m, 2H, ArH). ¹³C NMR (100Hz, CDCl₃): 18.2, 57.3, 126.5, 128.4, 128.8, 128.9, 129.3, 129.6, 130.1, 130.2, 132.3, 132.6, 135.8, 137.4, 138.1, 139.1, 196.3, 201.9.

ESI-MS: 417.5 ([M+Na]⁺).

實(shí)施例7. (S)-(+)-2-(4-異丁苯基)丙酸苯硒酯

在50ml燒瓶中加入苯硒氯（1.54 g, 8.08 mmol）和無(wú)水二氯甲烷30ml，冰鹽浴冷卻至-15℃攪拌, 依次加入三丁基磷（1.64 g，8.08 mmol），(S)-(+)-2-(4-異丁苯基)丙酸（1.00 g，5.38 mmol），通入高純氬氣保護(hù)，保持-15℃攪拌反應(yīng)3.0小時(shí)，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全，減壓蒸餾除去溶劑，硅膠柱層析分離，用乙酸乙酯(V)：石油醚(V)=1:20作為流動(dòng)相，得無(wú)色油狀液體VII 1.35 g，產(chǎn)率 56 %。

核磁共振¹H NMR（400MHz, CDCl₃）：0.90（s, 3H, CH₃）, 0.92（s, 3H, CH₃），1.55 (d, J = 8.00 Hz, 3H, CH₃), 1.85 (m, 1H, CH), 2.48 (d, 2H, CH₂), 3.96 (q, J = 8.00 Hz, 1H, CH), 7.14(d, J = 8.00 Hz, 2H, ArH), 7.23-7.25 (m, 2H, ArH), 7.32-7.35 (m, 3H, ArH), 7.42-7.44 (m, 2H, ArH). ¹³C NMR (100Hz, CDCl₃): 18.3, 22.5, 30.3, 45.3, 57.4, 127.1, 128.4, 128.8, 129.3, 129.7, 135.9, 136.0, 141.6, 202.8.

ESI-MS: 385.5 ([M+K]⁺).

實(shí)施例 8. 2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸苯硒酯

在50ml燒瓶中加入苯硒氯（0.23 g, 1.23 mmol）和無(wú)水二氯甲烷30ml，冰鹽浴冷卻至-15℃攪拌, 依次加入三丁基磷（0.33 g，1.64 mmol），2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸（0.20 g，0.82 mmol），通入高純氬氣保護(hù)，保持-15℃攪拌反應(yīng)3.0小時(shí)，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全，減壓蒸餾除去溶劑，硅膠柱層析分離，用乙酸乙酯(V)：石油醚(V)=1 : 8作為流動(dòng)相，得白色固體VIII 0.23 g，產(chǎn)率 73 %。

核磁共振¹H NMR（400MHz, CDCl₃）：1.56（d, J = 4.00 Hz, 3H, CH₃）, 3.79（q, J = 8.00 Hz, 1H, CH），7.14(d, J = 2.00 Hz, 2H, ArH), 7.34-7.44 (m, 6H, ArH), 7.52-7.55 (m, 5H, ArH), ¹³C NMR (100Hz, CDCl₃): 18.0, 44.8, 115.3, 123.7, 127.9, 128.3, 128.6, 129.1(J = 12Hz), 130.9, 135.4, 140.9, 158.5, 160.9, 179.6.

ESI-MS: 406.3 ([M+Na]⁺).

實(shí)施例 9. 2-(4-異丁基苯基)-丙酸-4’-氯苯硒酯

在50ml燒瓶中加入4-氯苯硒氯（0.34 g, 1.51 mmol）和無(wú)水四氫呋喃30 ml，冰鹽浴冷卻至-15℃攪拌, 依次加入三丁基磷（0.46 g，2.27 mmol），2-(4-異丁苯基)丙酸（0.30 g，1.21 mmol），通入高純氬氣保護(hù)，保持-15℃攪拌反應(yīng)2.0小時(shí)，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全，減壓蒸餾除去溶劑，硅膠柱層析分離，用乙酸乙酯(V)：石油醚(V)=1 : 6作為流動(dòng)相，得無(wú)色透明液體IX 0.35 g，產(chǎn)率 66 %。

核磁共振¹H NMR（400MHz, CDCl₃）：0.91（s, 3H, CH₃）, 0.93（s, 3H, CH₃），1.56 (d, J = 8.12 Hz, 3H, CH₃), 1.87 (m, 1H, CH), 2.50 (d, 2H, CH₂), 3.98 (q, J = 8.12 Hz, 1H, CH), 7.16 (d, J = 8.00 Hz, 2H, ArH), 7.19-7.23 (m, 2H, ArH), 7.33-7.36 (m, 2H, ArH), 7.41-7.45 (m, 2H, ArH). ¹³C NMR (100Hz, CDCl₃): 18.5, 22.3, 29.3, 44.8, 58.2, 127.1, 128.6, 128.9, 129.7, 129.9, 136.5, 138.2, 143.2, 201.4.

ESI-MS: 402.5 ([M+Na]⁺).

實(shí)施例 10. 2-(4-異丁基苯基)-丙酸- 4’-甲基苯硒酯

在50ml燒瓶中加入4-甲基苯硒氯（0.46 g, 2.40 mmol）和無(wú)水二氯甲烷30ml，冰鹽浴冷卻至-15℃攪拌, 依次加入三丁基磷（0.48 g，2.40 mmol），乙酰水楊酸（0.22 g，1.20 mmol），通入高純氬氣保護(hù)，保持-15℃攪拌反應(yīng)3.0小時(shí)，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全，減壓蒸餾除去溶劑，硅膠柱層析分離，用乙酸乙酯(V)：石油醚(V)=1 : 6作為流動(dòng)相，得白色固體X 0.30 g，產(chǎn)率 75 %。

核磁共振¹H NMR（400MHz, CDCl₃）：2.31（s, 3H, CH₃）, 3.22（s, 3H, CH₃），7.10 (d, J = 8.04 Hz, 1H, ArH), 7.34-7.41 (m, 4H, ArH), 7.52-7.54 (m, 2H, ArH), 8.01 (d, J = 8.04 Hz, 1H, ArH). ¹³C NMR (100Hz, CDCl₃): 22.3, 32.5, 124.6, 127.1, 129.6, 129.9, 130.1, 131.4, 134.7, 136.8, 148.2, 170.4, 192.3.

ESI-MS: 341.2 ([M+Na]⁺).

生物活性實(shí)施例

評(píng)價(jià)了若干本發(fā)明化合物抗培養(yǎng)基中幾種人腫瘤細(xì)胞系生長(zhǎng)的抑制活性，所述腫瘤細(xì)胞系包括HeLa（宮頸癌細(xì)胞）、PC3（前列腺癌細(xì)胞）、HCT-116（結(jié)腸癌細(xì)胞）、SGC-7091（胃癌細(xì)胞）。

體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)

實(shí)施例1. 化合物I-X的體外抗腫瘤作用實(shí)驗(yàn)

取對(duì)數(shù)期的各細(xì)胞按每孔3 × 10⁴接種于96孔板上，12小時(shí)后棄去上清，按以下分組給藥：正常對(duì)照組和加藥組（濃度0-100μ M），每組設(shè)6個(gè)復(fù)孔，培養(yǎng)24小時(shí)，棄上清，加入含有MTT的培養(yǎng)液50μL培養(yǎng)4小時(shí)（0.5mg/mL）, 加入100μL DMSO，振蕩1小時(shí)，在酶標(biāo)儀上570 nm處測(cè)吸光度。采用人胚腎細(xì)胞293T作為對(duì)照，另外采用紫杉醇作為陽(yáng)性對(duì)照藥。

結(jié)果顯示，加藥后腫瘤細(xì)胞活性明顯下降，而且腫瘤細(xì)胞活性隨著藥物濃度的增加而降低。結(jié)果見(jiàn)表1。

表 1 腫瘤細(xì)胞系的體外生長(zhǎng)抑制（采用人胚腎細(xì)胞293T作為對(duì)照）

^aIC₅₀值為三次獨(dú)立實(shí)驗(yàn)的平均值

結(jié)果表明：化合物I-X均能夠不同程度地抑制多種腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，顯示出本發(fā)明化合物具有明顯的抗腫瘤活性。

實(shí)施例2. 化合物I-X的醌還原酶誘導(dǎo)活性實(shí)驗(yàn)

取對(duì)數(shù)期的鼠肝癌細(xì)胞株Hepa 1c1c7細(xì)胞（購(gòu)自ATCC），按每孔2×10⁴接種于96孔板上，培養(yǎng)液含有10%（v/v）胎牛血清、0.01%青霉素G、0.15%碳酸氫鈉、0.01%鏈霉素，于環(huán)境條件為37℃、5%二氧化碳培養(yǎng)箱中培養(yǎng)24小時(shí)，然后將已知濃度的待測(cè)化合物溶解在DMSO中，加入各孔并保持24小時(shí)。每孔加入DMSO后應(yīng)保證DMSO的終濃度＜0.5%（V/V）。之后棄去上清液，加入洋地黃毒苷以消化細(xì)胞，最后加入含有MTT的培養(yǎng)液輕輕振蕩5分鐘，在550nm處測(cè)吸光度。

結(jié)果見(jiàn)表2。結(jié)果顯示，給藥組的化合物均顯示出明顯的醌還原酶誘導(dǎo)活性，表明對(duì)于本發(fā)明的化合物具有癌癥化學(xué)預(yù)防作用。

表2 化合物I-X的醌還原酶誘導(dǎo)活性測(cè)試結(jié)果

^a 4′-溴黃酮為陽(yáng)性對(duì)照。