本申請(qǐng)請(qǐng)求2015年7月17日向中國國家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局提交的、專利申請(qǐng)?zhí)枮?01510424521.4的專利申請(qǐng)的優(yōu)先權(quán)和權(quán)益，并且通過參照將其全文并入此處。
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及化合物、組合物及化合物的制備方法和用途。更具體地說，涉及取代的喹唑啉酮類化合物、組合物及取代的喹唑啉酮類化合物的制備方法和化合物或組合物在制備藥物中的用途，該藥物用于預(yù)防、治療或減輕哺乳動(dòng)物的中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)性和精神性障礙和疾病或用于選擇性拮抗食欲素受體。
背景技術(shù)：
：食欲素(orexin)也稱為下丘腦泌素、食欲肽，其包括食欲素A和食欲素B(或是下丘腦泌素-1和下丘腦泌素-2)，它是由下丘腦分泌的一種在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)起作用的神經(jīng)內(nèi)分泌激素，其主要的生理作用有：1、調(diào)節(jié)攝食，食欲素可以明顯促進(jìn)進(jìn)食，并呈劑量依賴反應(yīng)，且激活了調(diào)節(jié)進(jìn)食的神經(jīng)元；2、參與能量代謝的調(diào)節(jié)，食欲素可顯著增加代謝率；3、參與睡眠-覺醒的調(diào)節(jié)，食欲素可抑制快速眼球運(yùn)動(dòng)睡眠，延長覺醒時(shí)間，阻斷食欲素的作用可促進(jìn)睡眠；4、參與內(nèi)分泌調(diào)節(jié)，食欲素對(duì)垂體激素內(nèi)分泌的影響很明顯；5、與報(bào)酬感、學(xué)習(xí)和記憶相關(guān)；6、促進(jìn)胃酸分泌；7、促進(jìn)飲水增多；8、升高血壓；9、在酒精成癮癥、藥物成癮癥、酒精中毒癥的治療中起作用，等(DavidC.Piperetal.,Thenovelbrainneuropeptide,orexin-A,modulatesthesleep-wakecycleofrats.Eur.J.Neuroscience,2000,12(2),726-730)。食欲素通過與食欲素受體結(jié)合發(fā)揮生物作用，食欲素受體是一種G-蛋白偶聯(lián)受體，有兩種類型，分別稱為OX1受體和OX2受體，它們僅分布于腦組織中，二者的分布有顯著差異，其中，OX1受體主要分布于下丘腦腹內(nèi)側(cè)核、室旁核、海馬結(jié)構(gòu)、中縫背核和藍(lán)斑區(qū)，OX2受體主要分布于大腦皮層、底丘腦、丘腦室旁核和視前核(SakuraiTetal.,Orexinsandorexinreceptors:afamilyofhypothalamicneuropeptidesandGprotein-coupledreceptorshatregulatefeedingbehavior.Cell,1998,92(4),573-585)。食欲素對(duì)于哺乳動(dòng)物，尤其是人類具有非常重要的意義，其廣泛參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的各項(xiàng)調(diào)節(jié)活動(dòng)，在病理學(xué)中具有重大意義。與食欲素和食欲素受體相關(guān)的神經(jīng)性和精神性障礙和疾病種類非常多，常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)性和精神性障礙和疾病有抑郁癥、焦慮癥、季節(jié)性情感障礙、躁狂癥、雙相障礙、強(qiáng)迫觀念與行為障礙、時(shí)差導(dǎo)致的失眠和疲勞、精神分裂癥、驚厥、驚恐發(fā)作、憂郁癥、酒精成癮癥、藥物成癮癥、酒精中毒癥、物質(zhì)濫用、藥物成癮戒斷癥狀、失眠癥、精神病性精神障礙、癲癇、睡眠障礙、睡眠混亂、睡眠窒息綜合征、強(qiáng)制性攝食障礙、纖維肌痛、應(yīng)激反應(yīng)、肥胖、帕金森病、老年癡呆、認(rèn)知障礙、記憶障礙、經(jīng)前期緊張綜合癥、偏頭痛、記憶喪失、阿爾茨海默病或其他與正?；虿±硇运ダ舷嚓P(guān)的各種障礙，這些疾病已嚴(yán)重影響到社會(huì)的安定和患者及其家人的生活質(zhì)量，有些甚至?xí)?dǎo)致死亡。鑒于此，目前食欲素受體拮抗劑已經(jīng)成為抗中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)性和精神性障礙和疾病類藥物的研發(fā)熱點(diǎn)。發(fā)明概要本發(fā)明旨在至少在一定程度上解決相關(guān)技術(shù)中的技術(shù)問題之一。為此，本發(fā)明的一個(gè)目的在于提出了一些具有食欲素受體拮抗作用的化合物，其具備較好的臨床應(yīng)用前景。與已有的同類化合物相比，本發(fā)明的化合物具有更好的藥效活性，此外，本發(fā)明提供的化合物還具有優(yōu)良的理化性質(zhì)和藥代性質(zhì)，并且具有較低的毒副作用。以下僅概括說明本發(fā)明的一些方面，并不局限于此。這些方面和其他部分在后面有更完整的說明。本說明書中的所有參考文獻(xiàn)通過整體引用于此。當(dāng)本說明書的公開內(nèi)容與引用文獻(xiàn)有差異時(shí)，以本說明書的公開內(nèi)容為準(zhǔn)。本發(fā)明提供了一類具有食欲素受體拮抗劑活性的化合物，可以用于制備預(yù)防或治療人類中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)性和精神性障礙和疾病，比如抑郁癥、焦慮癥、躁狂癥、酒精成癮癥、藥物成癮癥、酒精中毒癥、雙相障礙、強(qiáng)迫觀念與行為障礙、應(yīng)激反應(yīng)、睡眠障礙、時(shí)差導(dǎo)致的失眠和疲勞和失眠癥的藥物。本發(fā)明也提供了這些化合物的制備方法和包含這些化合物的藥物組合物以及使用這些化合物或組合物治療哺乳動(dòng)物，尤其是人類的上述疾病的方法。本發(fā)明化合物對(duì)食欲素受體表現(xiàn)出良好的拮抗活性，具有更好的藥效、藥代性質(zhì)和/或毒理特性，例如良好的腦/血漿比(brainplasmaratio)、良好的生物利用度、良好的代謝穩(wěn)定性、低毒副作用和高安全性等。同時(shí)，本發(fā)明化合物某些參數(shù)的優(yōu)良特性，如半衰期、清除率、選擇性、生物利用度、化學(xué)穩(wěn)定性、代謝穩(wěn)定性、膜的滲透性、溶解性等的優(yōu)良特性，能夠促使副作用的降低、治療指數(shù)的擴(kuò)大或耐受性的改進(jìn)。本發(fā)明化合物或藥物組合物能夠很好地拮抗食欲素受體，可用于預(yù)防或治療與食欲素受體相關(guān)的疾病。具體地說：一方面，本發(fā)明涉及一種化合物，其為式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立體異構(gòu)體、氮氧化物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或它的前藥，其中，G為5-6元含氮雜環(huán)烷基或雜芳基，其中，G任選地被一個(gè)或多個(gè)R8所取代；各R1獨(dú)立地為H、D、F、Cl、Br、I、OH、NH2、NO2、CN、N3、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6烷基氨基、C3-12碳環(huán)基、3-12個(gè)原子組成的雜環(huán)基、C6-10芳基或5-12個(gè)原子組成的雜芳基，其中，各R1獨(dú)立任選地被一個(gè)或多個(gè)R8所取代；各R2獨(dú)立地為H、D、F、Cl、Br、I、OH、NH2、NO2、CN、N3、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、C1-4羥基烷基或C1-4鹵代烷基；各R3獨(dú)立地為H、D、F、Cl、Br、I、OH、NH2、NO2、CN、N3、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳環(huán)基、3-12個(gè)原子組成的雜環(huán)基、C6-10芳基、5-12個(gè)原子組成的雜芳基、-(CR4R4a)q-OR7、-(CR4R4a)q-NR5R6、-(CR4R4a)qS(＝O)rR7、-(CR4R4a)qS(＝O)2NR5R6、-(CR4R4a)qC(＝O)R7、-(CR4R4a)qOC(＝O)R7、-(CR4R4a)qC(＝O)OR7、-(CR4R4a)q-N(R5)C(＝O)R7、-C(＝NR7)NR5R6、-N(R7)C(＝O)NR5R6、-(CR4R4a)q-N(R5)S(＝O)rR7或-(CR4R4a)qC(＝O)NR5R6，其中，各R3獨(dú)立任選地被一個(gè)或多個(gè)R8所取代；其中，各R4和R4a獨(dú)立地為H、D、F、Cl、Br、I、CN、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、C1-4鹵代烷氧基、C1-4鹵代烷基氨基、C3-8碳環(huán)基、3-8個(gè)原子組成的雜環(huán)基、C6-10芳基或5-6個(gè)原子組成的雜芳基；各R5、R6和R7獨(dú)立地為H、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8碳環(huán)基、(C3-6環(huán)烷基)-(C1-4亞烷基)-、3-8個(gè)原子組成的雜環(huán)基、(3-6個(gè)原子組成的雜環(huán)基)-(C1-4亞烷基)-、苯基、(C6-10芳基)-(C1-4亞烷基)-、5-6個(gè)原子組成的雜芳基或(5-6個(gè)原子組成的雜芳基)-(C1-4亞烷基)-，或者R5、R6和與它們相連的氮原子一起形成3-6個(gè)原子組成的雜環(huán)基基團(tuán)，其中，C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基和C3-8碳環(huán)基獨(dú)立任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自D、F、Cl、Br、OH、NH2、CN、N3、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基或C1-4烷基氨基的取代基所取代；各R8獨(dú)立地為H、D、F、Cl、Br、I、＝O、OH、NH2、NO2、CN、N3、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、C1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷氧基、C1-4羥基烷基或C1-4鹵代烷基氨基；m和n各自獨(dú)立地為0、1、2、3或4；t為0或1；p為0、1、2、3、4或5；各r獨(dú)立地為0、1或2；和各q獨(dú)立地為0、1、2、3或4。一些實(shí)施例中，G為：其中，G任選地被一個(gè)或多個(gè)R8所取代；各R8具有如本發(fā)明所述的含義。在一些實(shí)施例中，各R1獨(dú)立地為H、D、F、Cl、Br、I、OH、NH2、NO2、CN、N3、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基、C1-4羥基烷基、C1-4烷基氨基、C3-8碳環(huán)基、3-8個(gè)原子組成的雜環(huán)基、C6-10芳基或5-6個(gè)原子組成的雜芳基，其中，各R1獨(dú)立任選地被一個(gè)或多個(gè)R8所取代；其中，各R8具有如本發(fā)明所述的含義。在另一些實(shí)施例中，各R1獨(dú)立地為H、D、F、Cl、Br、OH、NH2、NO2、CN、甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、甲氨基、乙氨基、羥甲基、羥乙基、三氟甲基、環(huán)丙烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、苯基、吡咯基、咪唑基、噻唑基或噻吩基。在一些實(shí)施例中，各R2獨(dú)立地為H、F、Cl、OH、NH2、NO2、CN、甲基、乙基、丙基、異丙基、乙烯基、烯丙基、炔丙基、甲氧基、乙氧基、甲氨基、乙氨基、羥甲基、羥乙基或三氟甲基。在一些實(shí)施例中，各R3獨(dú)立地為H、D、F、Cl、Br、I、OH、NH2、NO2、CN、N3、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8碳環(huán)基、3-8個(gè)原子組成的雜環(huán)基、C6-10芳基、5-6個(gè)原子組成的雜芳基、-(CR4R4a)q-OR7、-(CR4R4a)q-NR5R6、-(CR4R4a)qS(＝O)rR7、-(CR4R4a)qS(＝O)2NR5R6、-(CR4R4a)qC(＝O)R7、-(CR4R4a)qOC(＝O)R7、-(CR4R4a)qC(＝O)OR7、-(CR4R4a)q-N(R5)C(＝O)R7、-C(＝NR7)NR5R6、-N(R7)C(＝O)NR5R6、-(CR4R4a)q-N(R5)S(＝O)rR7或-(CR4R4a)qC(＝O)NR5R6，其中，各R3獨(dú)立任選地被一個(gè)或多個(gè)R8所取代；其中，各R4、R4a、R5、r、q、R6、R7和R8具有如本發(fā)明所述的含義。在另一些實(shí)施例中，各R3獨(dú)立地為H、D、F、Cl、Br、OH、NH2、NO2、CN、甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、甲氨基、乙氨基、羥甲基、羥乙基、三氟甲基、環(huán)丙烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、苯基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、-C(＝O)NH2或-COOH。在一些實(shí)施例中，各R4和R4a獨(dú)立地為H、D、F、Cl、Br、I、CN、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、炔丙基、甲氧基、叔丁氧基、甲氨基、-OCF3、-NHCF3、環(huán)戊基、環(huán)己基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、吡啶-2-基、苯基或萘基；和各R5、R6和R7獨(dú)立地為H、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、炔丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)己基甲基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、咪唑-1-基、吡啶-4-基甲基、苯基或芐基，或者R5、R6和與它們相連的氮原子一起形成吡咯烷基、哌嗪基、咪唑烷基或嗎啉基。在一些實(shí)施例中，各R8獨(dú)立地為H、D、F、Cl、Br、I、＝O、OH、NH2、NO2、CN、N3、甲基、乙基、乙炔基、丙炔基、甲氧基、叔丁氧基、甲氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、羥甲基、或三氟甲基氨基。另一方面，本發(fā)明涉及一種藥物組合物，其包含本發(fā)明公開的化合物。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明所述的藥物組合物進(jìn)一步包含藥學(xué)上可接受的賦形劑、載體、佐劑、溶媒或它們的組合。在另一些實(shí)施例中，本發(fā)明所述的藥物組合物進(jìn)一步地包含其他的預(yù)防或治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)性和精神性障礙和疾病的藥物，其中，所述的其他的預(yù)防或治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)性和精神性障礙和疾病的藥物為抗抑郁藥物、抗焦慮藥物、作為情感穩(wěn)定劑的鋰鹽類藥物、抗精神病藥物、非典型性抗精神病藥物、抗癲癇藥物、抗帕金森病類藥物、鎮(zhèn)靜催眠藥物、抗組胺藥物、GABA受體激動(dòng)劑和/或GABA再攝取抑制劑類藥物、作為單胺氧化酶抑制劑的藥物、作為褪黑素受體激動(dòng)劑的藥物以及作為食欲素受體拮抗劑的藥物或它們的任意組合。在另外一些實(shí)施例中，所述的其他的預(yù)防或治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)性和精神性障礙和疾病的藥物為阿米替林(amitriptyline)、地昔帕明(desipramine)、米氮平(mirtazapine)、安非他酮(bupropion)、瑞波西汀(reboxetine)、氟西汀(fluoxetine)、曲唑酮(trazodone)、舍曲林(sertraline)、度洛西汀(duloxetine)、氟伏沙明(fluvoxamine)、米那普侖(milnacipran)、左旋米那普侖(levomilnacipran)、去甲文拉法辛(desvenlafaxine)、維拉唑酮(vilazodone)、文拉法辛(venlafaxine)、達(dá)泊西汀(dapoxetine)、奈法唑酮(nefazodone)、非莫西汀(femoxetine)、氯丙咪嗪(clomipramine)、西酞普蘭(citalopram)、艾司西酞普蘭(escitalopram)、帕羅西汀(paroxetine)、碳酸鋰(lithiumcarbonate，Eskalith)、丁螺環(huán)酮(buspirone)、奧氮平(olanzapine)、喹硫平(quetiapine)、利培酮(risperidone)、齊拉西酮(ziprasidone)、阿立哌唑(aripiprazole)、哌羅匹隆(perospirone)、氯氮平(clozapine)、莫達(dá)非尼(modafinil)、美卡拉明(mecamylamine)、卡麥角林(cabergoline)、金剛烷(adamantane)、丙咪嗪(imipramine)、普拉克索(pramipexole)、甲狀腺素(thyroxine)、右美沙芬(dextromethorphan)、奎尼丁(quinidine)、納曲酮(naltrexone)、samidorphan、丁丙諾啡(buprenorphine)、褪黑激素(melatonin)、阿普唑侖(alprazolam)、匹泮哌隆(pipamperone)、維替匹坦(vestipitant)、奮乃靜(perphenazine)、咪達(dá)唑侖(midazolam)、三唑侖(triazolam)、艾司唑侖(estazolam)、地西泮(diazepam)、氟西泮(flurazepam)、硝西泮(nitrazepam)、氯硝西泮(clonazepam)、替馬西泮(temazepam)、氟硝西泮(flunitrazepam)、奧沙西泮(oxazepam)、唑吡坦(zolpidem)、扎來普隆(zaleplon)、佐匹克隆(zopielone)、右佐匹克隆(eszopiclone)、英地普隆(indiplon)噻加賓(tiagabine)、加波沙朵(gaboxadol)、氯米帕明(clomipramine)、多塞平(doxepin)、水合氯醛(chloralhydrate)、氟哌啶醇(haloperidol)、氯丙嗪(chlorpromazine)、卡馬西平(carbamazepine)、異丙嗪(promethazine)、勞拉西泮(lorazepam)、羥嗪(hydroxyzine)、阿司匹林(aspirin)、苯海拉明(diphenhydramine)、撲爾敏(chlorphenamine)、溴替唑侖(lendormin)、雷美爾通(ramelteon)、特斯美爾通(tasimelteon)、阿戈美拉汀(agomelatine)、米安舍林(mianserine)、法莫克西汀(femoxetine)、大麻隆(nabilone)、多慮平(doxepin)、加巴噴丁(gabapentin)、利眠寧(chlordiazepoxide)、suvorexant、XuezangGuben或它們的任意組合。另一方面，本發(fā)明涉及本發(fā)明公開的化合物或組合物在制備藥物中的用途，其中，所述藥物用于預(yù)防、治療或減輕哺乳動(dòng)物，包括人類的中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)性和精神性障礙和疾病。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明所述的中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)性和精神性障礙和疾病是指抑郁癥、焦慮癥、季節(jié)性情感障礙、躁狂癥、雙相障礙、強(qiáng)迫觀念與行為障礙、時(shí)差導(dǎo)致的失眠和疲勞、精神分裂癥、驚厥、驚恐發(fā)作、憂郁癥、酒精成癮癥、藥物成癮癥、酒精中毒癥、物質(zhì)濫用、藥物成癮戒斷癥狀、失眠癥、精神病性精神障礙、癲癇、睡眠障礙、睡眠混亂、睡眠窒息綜合征、強(qiáng)制性攝食障礙、纖維肌痛、應(yīng)激反應(yīng)、肥胖、帕金森病、老年癡呆、認(rèn)知障礙、記憶障礙、經(jīng)前期緊張綜合癥、偏頭痛、記憶喪失、阿爾茨海默病或其他與正常或病理性衰老相關(guān)的各種障礙。另一方面，本發(fā)明涉及本發(fā)明公開的化合物或組合物在制備藥物中的用途，其中，所述藥物用于選擇性拮抗食欲素受體。另一方面，本發(fā)明涉及式(I)所示化合物的制備、分離和純化的方法。生物試驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明提供的化合物可作為較好的食欲素受體拮抗劑。本發(fā)明的任一方面的任一實(shí)施方案，可以與其它實(shí)施方案進(jìn)行組合，只要它們不會(huì)出現(xiàn)矛盾。此外，在本發(fā)明任一方面的任一實(shí)施方案中，任一技術(shù)特征可以適用于其它實(shí)施方案中的該技術(shù)特征，只要它們不會(huì)出現(xiàn)矛盾。前面所述內(nèi)容只概述了本發(fā)明的某些方面，但并不限于這些方面。這些方面及其他的方面的內(nèi)容將在下面作更加具體完整的描述。本發(fā)明的詳細(xì)說明書定義和一般術(shù)語現(xiàn)在詳細(xì)描述本發(fā)明的某些實(shí)施方案，其實(shí)例由隨附的結(jié)構(gòu)式和化學(xué)式說明。本發(fā)明意圖涵蓋所有的替代、修改和等同技術(shù)方案，它們均包括在如權(quán)利要求定義的本發(fā)明范圍內(nèi)。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)認(rèn)識(shí)到，許多與本文所述類似或等同的方法和材料能夠用于實(shí)踐本發(fā)明。本發(fā)明絕不限于本文所述的方法和材料。在所結(jié)合的文獻(xiàn)、專利和類似材料的一篇或多篇與本申請(qǐng)不同或相矛盾的情況下(包括但不限于所定義的術(shù)語、術(shù)語應(yīng)用、所描述的技術(shù)，等等)，以本申請(qǐng)為準(zhǔn)。應(yīng)進(jìn)一步認(rèn)識(shí)到，本發(fā)明的某些特征，為清楚可見，在多個(gè)獨(dú)立的實(shí)施方案中進(jìn)行了描述，但也可以在單個(gè)實(shí)施例中以組合形式提供。反之，本發(fā)明的各種特征，為簡(jiǎn)潔起見，在單個(gè)實(shí)施方案中進(jìn)行了描述，但也可以單獨(dú)或以任意適合的子組合提供。除非另外說明，本發(fā)明所使用的所有科技術(shù)語具有與本發(fā)明所屬領(lǐng)域技術(shù)人員的通常理解相同的含義。本發(fā)明涉及的所有專利和公開出版物通過引用方式整體并入本發(fā)明。除非另外說明，應(yīng)當(dāng)應(yīng)用本文所使用的下列定義。出于本發(fā)明的目的，化學(xué)元素與元素周期表CAS版，和《化學(xué)和物理手冊(cè)》，第75版，1994一致。此外，有機(jī)化學(xué)一般原理可參考"OrganicChemistry",ThomasSorrell,UniversityScienceBooks,Sausalito:1999,和"March'sAdvancedOrganicChemistry”byMichaelB.SmithandJerryMarch,JohnWiley&Sons,NewYork:2007中的描述，其全部內(nèi)容通過引用并入本文。除非另有說明或者上下文中有明顯的沖突，本文所使用的冠詞“一”、“一個(gè)(種)”和“所述”旨在包括“至少一個(gè)”或“一個(gè)或多個(gè)”。因此，本文所使用的這些冠詞是指一個(gè)或多于一個(gè)(即至少一個(gè))賓語的冠詞。例如，“一組分”指一個(gè)或多個(gè)組分，即可能有多于一個(gè)的組分被考慮在所述實(shí)施方案的實(shí)施方式中采用或使用。本發(fā)明所使用的術(shù)語“受試對(duì)象”是指動(dòng)物。典型的所述動(dòng)物是哺乳動(dòng)物。受試對(duì)象，例如也指靈長類動(dòng)物(例如人類，男性或女性)、牛、綿羊、山羊、馬、犬、貓、兔、大鼠、小鼠、魚、鳥等。在某些實(shí)施方案中，所述受試對(duì)象是靈長類動(dòng)物。在其他實(shí)施方案中，所述受試對(duì)象是人。本發(fā)明所使用的術(shù)語“患者”是指人(包括成人和兒童)或者其他動(dòng)物。在一些實(shí)施方案中，“患者”是指人。術(shù)語“包含”為開放式表達(dá)，即包括本發(fā)明所指明的內(nèi)容，但并不排除其他方面的內(nèi)容?！傲Ⅲw異構(gòu)體”是指具有相同化學(xué)構(gòu)造，但原子或基團(tuán)在空間上排列方式不同的化合物。立體異構(gòu)體包括對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、構(gòu)象異構(gòu)體(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)、幾何異構(gòu)體(順/反)異構(gòu)體、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體，等等?！笆中浴笔蔷哂信c其鏡像不能重疊性質(zhì)的分子；而“非手性”是指與其鏡像可以重疊的分子。“對(duì)映異構(gòu)體”是指一個(gè)化合物的兩個(gè)不能重疊但互成鏡像關(guān)系的異構(gòu)體。“非對(duì)映異構(gòu)體”是指有兩個(gè)或多個(gè)手性中心并且其分子不互為鏡像的立體異構(gòu)體。非對(duì)映異構(gòu)體具有不同的物理性質(zhì)，如熔點(diǎn)、沸點(diǎn)、光譜性質(zhì)和反應(yīng)性。非對(duì)映異構(gòu)體混合物可通過高分辨分析操作如電泳和色譜，例如HPLC來分離。本發(fā)明所使用的立體化學(xué)定義和規(guī)則一般遵循S.P.Parker，Ed.，McGraw-HillDictionaryofChemicalTerms(1984)McGraw-HillBookCompany，NewYork；andEliel，E.andWilen，S.，“StereochemistryofOrganicCompounds”，JohnWiley&Sons，Inc.，NewYork，1994。許多有機(jī)化合物以光學(xué)活性形式存在，即它們具有使平面偏振光的平面發(fā)生旋轉(zhuǎn)的能力。在描述光學(xué)活性化合物時(shí)，使用前綴D和L或R和S來表示分子關(guān)于其一個(gè)或多個(gè)手性中心的絕對(duì)構(gòu)型。前綴d和l或(+)和(-)是用于指定化合物所致平面偏振光旋轉(zhuǎn)的符號(hào)，其中(-)或l表示化合物是左旋的。前綴為(+)或d的化合物是右旋的。一種具體的立體異構(gòu)體是對(duì)映異構(gòu)體，這種異構(gòu)體的混合物稱作對(duì)映異構(gòu)體混合物。對(duì)映異構(gòu)體的50:50混合物稱為外消旋混合物或外消旋體，當(dāng)在化學(xué)反應(yīng)或過程中沒有立體選擇性或立體特異性時(shí)，可出現(xiàn)這種情況。本發(fā)明公開化合物的任何不對(duì)稱原子(例如，碳等)都可以以外消旋或?qū)τ丑w富集的形式存在，例如(R)-、(S)-或(R,S)-構(gòu)型形式存在。在某些實(shí)施方案中，各不對(duì)稱原子在(R)-或(S)-構(gòu)型方面具有至少50％對(duì)映體過量，至少60％對(duì)映體過量，至少70％對(duì)映體過量，至少80％對(duì)映體過量，至少90％對(duì)映體過量，至少95％對(duì)映體過量，或至少99％對(duì)映體過量。依據(jù)起始物料和方法的選擇，本發(fā)明化合物可以以可能的異構(gòu)體中的一個(gè)或它們的混合物，例如外消旋體和非對(duì)映異構(gòu)體混合物(這取決于不對(duì)稱碳原子的數(shù)量)的形式存在。光學(xué)活性的(R)-或(S)-異構(gòu)體可使用手性合成子或手性試劑制備，或使用常規(guī)技術(shù)拆分。如果化合物含有一個(gè)雙鍵，取代基可能為E或Z構(gòu)型；如果化合物中含有二取代的環(huán)烷基，環(huán)烷基的取代基可能有順式或反式構(gòu)型。所得的任何立體異構(gòu)體的混合物可以依據(jù)組分物理化學(xué)性質(zhì)上的差異被分離成純的或基本純的幾何異構(gòu)體，對(duì)映異構(gòu)體，非對(duì)映異構(gòu)體，例如，通過色譜法和/或分步結(jié)晶法?？梢杂靡阎姆椒▽⑷魏嗡媒K產(chǎn)物或中間體的外消旋體通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的方法拆分成光學(xué)對(duì)映體，如，通過對(duì)獲得的其非對(duì)映異構(gòu)的鹽進(jìn)行分離。外消旋的產(chǎn)物也可以通過手性色譜來分離，如，使用手性吸附劑的高效液相色譜(HPLC)。特別地，對(duì)映異構(gòu)體可以通過不對(duì)稱合成制備，例如，可參考Jacques,etal.,Enantiomers,RacematesandResolutions(WileyInterscience,NewYork,1981)；PrinciplesofAsymmetricSynthesis(2ndEd.RobertE.Gawley,JeffreyAubé,Elsevier,Oxford,UK,2012)；Eliel,E.L.StereochemistryofCarbonCompounds(McGraw-Hill,NY,1962)；Wilen,S.H.TablesofResolvingAgentsandOpticalResolutionsp.268(E.L.Eliel,Ed.,Univ.ofNotreDamePress,NotreDame,IN1972)；ChiralSeparationTechniques:APracticalApproach(Subramanian,G.Ed.,Wiley-VCHVerlagGmbH&Co.KGaA,Weinheim,Germany,2007)。術(shù)語“互變異構(gòu)體”或“互變異構(gòu)形式”是指具有不同能量的可通過低能壘(lowenergybarrier)互相轉(zhuǎn)化的結(jié)構(gòu)異構(gòu)體。若互變異構(gòu)是可能的(如在溶液中)，則可以達(dá)到互變異構(gòu)體的化學(xué)平衡。例如，質(zhì)子互變異構(gòu)體(protontautomer)(也稱為質(zhì)子轉(zhuǎn)移互變異構(gòu)體(prototropictautomer))包括通過質(zhì)子遷移來進(jìn)行的互相轉(zhuǎn)化，如酮-烯醇異構(gòu)化和亞胺-烯胺異構(gòu)化。像本發(fā)明所描述的，本發(fā)明的化合物可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，如上面的通式化合物，或者像實(shí)施例里面特殊的例子，子類，和本發(fā)明所包含的一類化合物。一般而言，術(shù)語“取代的”表示所給結(jié)構(gòu)中的一個(gè)或多個(gè)氫原子被具體取代基所取代。除非其他方面表明，一個(gè)被取代的基團(tuán)可以有一個(gè)取代基在基團(tuán)各個(gè)可取代的位置進(jìn)行取代。當(dāng)所給出的結(jié)構(gòu)式中不止一個(gè)位置能被選自具體基團(tuán)的一個(gè)或多個(gè)取代基所取代時(shí)，那么取代基可以相同或不同地在各個(gè)可取代的位置取代。術(shù)語“未取代的”，表示指定基團(tuán)不帶有取代基。術(shù)語“任選地被……所取代”，可以與術(shù)語“未取代或被……所取代”交換使用，即所述結(jié)構(gòu)是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明所述的取代基取代。本發(fā)明所述的取代基包括，但不限于D、F、Cl、Br、I、N3、CN、NO2、OH、SH、NH2、烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵代烷基氨基、烯基、炔基、烷氧基、烷基氨基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、-(CR4R4a)q-OR7、-(CR4R4a)q-NR5R6、-(CR4R4a)qS(＝O)rR7、-(CR4R4a)qS(＝O)2NR5R6、-(CR4R4a)qC(＝O)R7、-(CR4R4a)qOC(＝O)R7、-(CR4R4a)qC(＝O)OR7、-(CR4R4a)q-N(R5)C(＝O)R7、-C(＝NR7)NR5R6、-N(R7)C(＝O)NR5R6、-(CR4R4a)q-N(R5)S(＝O)rR7、-(CR4R4a)qC(＝O)NR5R6，等等。其中，各R4、R4a、R5、R6、R7、q和r具有如本發(fā)明所述的含義。另外，需要說明的是，除非以其他方式明確指出，在本發(fā)明中所采用的描述方式“各…獨(dú)立地為”與“…各自獨(dú)立地為”和“…獨(dú)立地為”可以互換，均應(yīng)做廣義理解，其既可以是指在不同基團(tuán)中，相同符號(hào)之間所表達(dá)的具體選項(xiàng)之間互相不影響，也可以表示在相同的基團(tuán)中，相同符號(hào)之間所表達(dá)的具體選項(xiàng)之間互相不影響。以R4為例，結(jié)構(gòu)式“-(CR4R4a)q-OR7”和結(jié)構(gòu)式“-(CR4R4a)q-NR5R6”兩者之間R4的具體選項(xiàng)互相之間不受影響；同時(shí)，在同一化學(xué)式“-(CR4R4a)q-OR7”中，當(dāng)q為2時(shí)，兩個(gè)R4的具體選項(xiàng)互相之間也不受影響。在本說明書的各部分，本發(fā)明公開化合物的取代基按照基團(tuán)種類或范圍公開。特別指出，本發(fā)明包括這些基團(tuán)種類和范圍的各個(gè)成員的每一個(gè)獨(dú)立的次級(jí)組合。例如，術(shù)語“C1-6烷基”特別指獨(dú)立公開的甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。在本發(fā)明的各部分，描述了連接取代基。當(dāng)該結(jié)構(gòu)清楚地需要連接基團(tuán)時(shí)，針對(duì)該基團(tuán)所列舉的馬庫什變量應(yīng)理解為連接基團(tuán)。例如，如果該結(jié)構(gòu)需要連接基團(tuán)并且針對(duì)該變量的馬庫什基團(tuán)定義列舉了“烷基”或“芳基”，則應(yīng)該理解，該“烷基”或“芳基”分別代表連接的亞烷基基團(tuán)或亞芳基基團(tuán)。本發(fā)明使用的術(shù)語“烷基”或“烷基基團(tuán)”，表示飽和的直鏈或支鏈一價(jià)烴基基團(tuán)，其中，所述烷基基團(tuán)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明描述的取代基所取代。除非另外詳細(xì)說明，烷基基團(tuán)含有1-20個(gè)碳原子。在一實(shí)施方案中，烷基基團(tuán)含有1-12個(gè)碳原子；在另一實(shí)施方案中，烷基基團(tuán)含有3-12個(gè)碳原子；在另一實(shí)施方案中，烷基基團(tuán)含有1-6個(gè)碳原子；在又一實(shí)施方案中，烷基基團(tuán)含有1-4個(gè)碳原子。烷基基團(tuán)的實(shí)例包含，但并不限于，甲基(Me、-CH3)，乙基(Et、-CH2CH3)，正丙基(n-Pr、-CH2CH2CH3)，異丙基(i-Pr、-CH(CH3)2)，正丁基(n-Bu、-CH2CH2CH2CH3)，異丁基(i-Bu、-CH2CH(CH3)2)，仲丁基(s-Bu、-CH(CH3)CH2CH3)，叔丁基(t-Bu、-C(CH3)3)，正戊基(-CH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊基(-CH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)，正己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)，2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)，3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))，2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)，3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)，4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)，3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)，2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)，2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)，3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)，正庚基，正辛基，等等。術(shù)語“亞烷基”表示從飽和的直鏈或支鏈烴基中去掉兩個(gè)氫原子所得到的飽和的二價(jià)烴基基團(tuán)。除非另外詳細(xì)說明，亞烷基基團(tuán)含有1-12個(gè)碳原子。在一實(shí)施方案中，亞烷基基團(tuán)含有1-6個(gè)碳原子；在另一實(shí)施方案中，亞烷基基團(tuán)含有1-4個(gè)碳原子；在又一實(shí)施方案中，亞烷基基團(tuán)含有1-3個(gè)碳原子；還在一實(shí)施方案中，亞烷基基團(tuán)含有1-2個(gè)碳原子。這樣的實(shí)例包括亞甲基(-CH2-)，亞乙基(-CH2CH2-)，亞異丙基(-CH(CH3)CH2-)等等。術(shù)語“烯基”表示直鏈或支鏈一價(jià)烴基，其中至少有一個(gè)碳-碳sp2雙鍵，其包括“cis”和“trans”的定位，或者“E”和“Z”的定位。其中，所述烯基基團(tuán)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明所描述的取代基所取代。在一實(shí)施方案中，烯基基團(tuán)包含2-12個(gè)碳原子；在另一實(shí)施方案中，烯基基團(tuán)包含3-12個(gè)碳原子；在另一實(shí)施方案中，烯基基團(tuán)包含2-6個(gè)碳原子；在又一實(shí)施方案中，烯基基團(tuán)包含2-4個(gè)碳原子。烯基基團(tuán)的實(shí)例包括，但并不限于，乙烯基(-CH＝CH2)、烯丙基(-CH2CH＝CH2)等等。術(shù)語“炔基”表示含有2-12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈一價(jià)烴基，其中至少有一個(gè)碳-碳sp三鍵，其中，所述炔基基團(tuán)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明所描述的取代基所取代。在一實(shí)施方案中，炔基基團(tuán)包含3-12個(gè)碳原子；在另一實(shí)施方案中，炔基基團(tuán)包含2-6個(gè)碳原子；在又一實(shí)施方案中，炔基基團(tuán)包含2-4個(gè)碳原子。炔基基團(tuán)的實(shí)例包括，但并不限于，乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(-CH2C≡CH)、1-丙炔基(-C≡C-CH3)等等。術(shù)語“烷氧基”表示烷基基團(tuán)通過氧原子與分子其余部分相連，其中烷基基團(tuán)具有如本發(fā)明所述的含義。除非另外詳細(xì)說明，所述烷氧基基團(tuán)含有1-12個(gè)碳原子。在一實(shí)施方案中，烷氧基基團(tuán)含有1-6個(gè)碳原子；在另一實(shí)施方案中，烷氧基基團(tuán)含有1-4個(gè)碳原子；在又一實(shí)施方案中，烷氧基基團(tuán)含有1-3個(gè)碳原子。所述烷氧基基團(tuán)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明描述的取代基所取代。烷氧基基團(tuán)的實(shí)例包括，但并不限于，甲氧基(MeO、-OCH3)，乙氧基(EtO、-OCH2CH3)，1-丙氧基(n-PrO、n-丙氧基、-OCH2CH2CH3)，2-丙氧基(i-PrO、i-丙氧基、-OCH(CH3)2)，1-丁氧基(n-BuO、n-丁氧基、-OCH2CH2CH2CH3)，2-甲基-l-丙氧基(i-BuO、i-丁氧基、-OCH2CH(CH3)2)，2-丁氧基(s-BuO、s-丁氧基、-OCH(CH3)CH2CH3)，2-甲基-2-丙氧基(t-BuO、t-丁氧基、-OC(CH3)3)，1-戊氧基(n-戊氧基、-OCH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊氧基(-OCH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊氧基(-OCH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁氧基(-OC(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁氧基(-OCH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-l-丁氧基(-OCH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-l-丁氧基(-OCH2CH(CH3)CH2CH3)，等等。術(shù)語“烷基氨基”包括“N-烷基氨基”和“N,N-二烷基氨基”，其中氨基基團(tuán)分別獨(dú)立地被一個(gè)或兩個(gè)烷基基團(tuán)所取代；所述烷基具有本發(fā)明所描述的含義。其中一些實(shí)施例是，烷基氨基是一個(gè)或兩個(gè)C1-6烷基連接到氮原子上形成的的較低級(jí)的烷基氨基基團(tuán)。另外一些實(shí)施例是，烷基氨基是一個(gè)或兩個(gè)C1-4的較低級(jí)的烷基連接到氮原子上形成的烷基氨基基團(tuán)。合適的烷基氨基基團(tuán)可以是單烷基氨基或二烷基氨基，這樣的實(shí)例包括，但并不限于，N-甲氨基、N-乙氨基、N,N-二甲氨基、N,N-二乙氨基等等。術(shù)語“羥基烷基”表示烷基基團(tuán)被一個(gè)或多個(gè)羥基所取代，其中烷基基團(tuán)具有如本發(fā)明所述的含義。這樣的實(shí)例包含，但并不限于，羥甲基、2-羥基乙基、2-羥基-1-丙基、3-羥基-1-丙基、2,3-二羥基丙基等。術(shù)語“氨基烷基”表示烷基基團(tuán)被一個(gè)或多個(gè)氨基所取代，其中烷基基團(tuán)具有如本發(fā)明所述的含義。這樣的實(shí)例包含，但并不限于，氨基甲基、2-氨基乙基、3-氨基-1-丙基、4-氨基-1-丁基等。術(shù)語“鹵代烷基”，“鹵代烯基”，“鹵代烷氧基”或“鹵代烷基氨基”表示烷基，烯基，烷氧基或烷基氨基基團(tuán)被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子所取代，其中烷基，烯基，烷氧基或烷基氨基基團(tuán)具有如本發(fā)明所述的含義，這樣的實(shí)例包含，但并不限于，三氟甲基、2,2,3,3-四氟丙基、三氟甲氧基、三氟甲基氨基等。術(shù)語“環(huán)烷基”表示含有3-12個(gè)環(huán)碳原子的，單價(jià)或多價(jià)的飽和單環(huán)，雙環(huán)或三環(huán)體系。在一實(shí)施方案中，環(huán)烷基包含7-12個(gè)環(huán)碳原子；在又一實(shí)施方案中，環(huán)烷基包含3-8個(gè)環(huán)碳原子；在又一實(shí)施方案中，環(huán)烷基包含3-6個(gè)環(huán)碳原子。所述環(huán)烷基基團(tuán)可以獨(dú)立地未被取代或被一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明所描述的取代基所取代。術(shù)語“碳環(huán)基”或“碳環(huán)”表示含有3-12個(gè)環(huán)碳原子的，單價(jià)或多價(jià)的非芳香性的飽和或部分不飽和單環(huán)、雙環(huán)或者三環(huán)體系。碳雙環(huán)基包括螺碳雙環(huán)基和稠合碳雙環(huán)基。合適的碳環(huán)基基團(tuán)包括，但并不限于，環(huán)烷基、環(huán)烯基和環(huán)炔基。在一實(shí)施方案中，碳環(huán)基包含3-8個(gè)環(huán)碳原子；在又一實(shí)施方案中，碳環(huán)基包含3-6個(gè)環(huán)碳原子。碳環(huán)基基團(tuán)的實(shí)例進(jìn)一步包括，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、1-環(huán)戊基-1-烯基、1-環(huán)戊基-2-烯基、1-環(huán)戊基-3-烯基、環(huán)己基、1-環(huán)己基-1-烯基、1-環(huán)己基-2-烯基、1-環(huán)己基-3-烯基、環(huán)己二烯基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)壬基、環(huán)癸基、環(huán)十一烷基、環(huán)十二烷基，等等。所述碳環(huán)基基團(tuán)可以獨(dú)立地未被取代或被一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明所描述的取代基所取代。術(shù)語“雜環(huán)基”和“雜環(huán)”在此處可交換使用，都是指包含3-12個(gè)環(huán)原子的飽和或部分不飽和的非芳香性的單價(jià)或多價(jià)單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)，其中至少一個(gè)環(huán)原子選自氮、硫或氧原子。除非另外說明，雜環(huán)基可以是碳基或氮基，且-CH2-基團(tuán)可以任選地被-C(＝O)-替代。環(huán)的硫原子可以任選地被氧化成S-氧化物。環(huán)的氮原子可以任選地被氧化成N-氧化合物。雜環(huán)基的實(shí)例包括，但不限于：環(huán)氧乙烷基、氮雜環(huán)丁基、氧雜環(huán)丁基、硫雜環(huán)丁基、吡咯烷基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫噻吩基、1,3-二氧環(huán)戊基、二硫環(huán)戊基、四氫吡喃基、二氫吡喃基、四氫噻喃基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、二噁烷基、二噻烷基、噻噁烷基、高哌嗪基、高哌啶基、二氮雜環(huán)庚烷基、氧雜環(huán)庚烷基、硫雜環(huán)庚烷基、氧氮雜基、二氮雜基、硫氮雜基、吲哚啉基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、1,3-苯并二噁茂基、2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-5-基。雜環(huán)基中-CH2-基團(tuán)被-C(＝O)-替代的實(shí)例包括，但不限于，2-氧代吡咯烷基、氧代-1,3-噻唑烷基、2-哌啶酮基、3,5-二氧代哌啶基和嘧啶二酮基。雜環(huán)基中硫原子被氧化的實(shí)例包括，但不限于，環(huán)丁砜基、1,1-二氧代硫代嗎啉基。其中，所述的雜環(huán)基基團(tuán)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明所描述的取代基所取代。術(shù)語“雜環(huán)烷基”是指含有3-12個(gè)環(huán)原子的單價(jià)或多價(jià)的飽和單環(huán)、雙環(huán)或者三環(huán)體系，其中至少一個(gè)環(huán)原子選自氮、硫或氧原子。其中，所述的雜環(huán)烷基基團(tuán)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明所描述的取代基所取代。術(shù)語“x個(gè)原子組成的”，其中x是整數(shù)，典型地描述分子中成環(huán)原子的數(shù)目，在所述分子中成環(huán)原子的數(shù)目是x。例如，哌啶基是6個(gè)原子組成的雜環(huán)烷基，而十氫萘基是10個(gè)原子組成的碳環(huán)基基團(tuán)。在本發(fā)明中所使用的術(shù)語“不飽和的”表示基團(tuán)中含有一個(gè)或多個(gè)不飽和度。術(shù)語“雜原子”是指O、S、N、P和Si，包括N、S和P任何氧化態(tài)的形式；伯、仲、叔胺和季銨鹽的形式；或者雜環(huán)中氮原子上的氫被取代的形式，例如，N(像3,4-二氫-2H-吡咯基中的N)，NH(像吡咯烷基中的NH)或NR(像N-取代的吡咯烷基中的NR)。術(shù)語“鹵素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。術(shù)語“疊氮基”或“N3”表示一個(gè)疊氮結(jié)構(gòu)。這種基團(tuán)可以與其他基團(tuán)相連接，例如，可與一個(gè)甲基相連形成疊氮甲烷(MeN3)，或者與一個(gè)苯基相連形成疊氮苯(PhN3)。術(shù)語“氰基”或“CN”表示一個(gè)氰基結(jié)構(gòu)。這種基團(tuán)可以與其他基團(tuán)相連接。術(shù)語“硝基”或“NO2”表示一個(gè)硝基結(jié)構(gòu)。這種基團(tuán)可以與其他基團(tuán)相連接。術(shù)語“芳基”表示含有6-14個(gè)環(huán)原子，或6-12個(gè)環(huán)原子，或6-10個(gè)環(huán)原子的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)的碳環(huán)體系，其中，至少一個(gè)環(huán)是芳香族的，且有一個(gè)或多個(gè)附著點(diǎn)與分子的其余部分相連。術(shù)語“芳基”可以和術(shù)語“芳香環(huán)”交換使用。在一實(shí)施方案中，芳基為由6-10個(gè)環(huán)原子組成的，且其中至少含有一個(gè)芳香環(huán)的碳環(huán)體系。芳基基團(tuán)的實(shí)例可以包括苯基、萘基和蒽基。其中，所述芳基基團(tuán)可以獨(dú)立任選地被一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明所描述的取代基所取代。術(shù)語“雜芳基”表示含有5-12個(gè)環(huán)原子，或5-10個(gè)環(huán)原子，或5-6個(gè)環(huán)原子的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)，其中至少一個(gè)環(huán)是芳香族的，且至少一個(gè)芳香環(huán)包含一個(gè)或多個(gè)雜原子，且有一個(gè)或多個(gè)附著點(diǎn)與分子其余部分相連。術(shù)語“雜芳基”可以與術(shù)語“雜芳環(huán)”或“雜芳族化合物”交換使用。其中，所述雜芳基基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明所描述的取代基所取代。在一實(shí)施方案中，雜芳基為包含1、2、3或4個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、S和N的雜原子的5-12個(gè)原子組成的雜芳基；在另一實(shí)施方案中，雜芳基為包含1、2、3或4個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、S和N的雜原子的5-6個(gè)原子組成的雜芳基。雜芳基基團(tuán)的實(shí)例包括，但并不限于，2-呋喃基、3-呋喃基、N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、3-異噁唑基、4-異噁唑基、5-異噁唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、噁二唑基(如1,2,3-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基)、噁三唑基(如1,2,3,4-噁三唑基)、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、異噻唑基、2-噻二唑基(如1,3,4-噻二唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基)、噻三唑基(如1,2,3,4-噻三唑基)、四唑基(如2H-1,2,3,4-四唑基、1H-1,2,3,4-四唑基)、三唑基(如2H-1,2,3-三唑基、1H-1,2,4-三唑基、4H-1,2,4-三唑基)、2-噻吩基、3-噻吩基、1H-吡唑基(如1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基、1H-吡唑-5-基)、1,2,3-硫代二唑基、1,3,4-硫代二唑基、1,2,5-硫代二唑基、N-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、噠嗪基(如3-噠嗪基、4-噠嗪基)、2-吡嗪基、三嗪基(如1,3,5-三嗪)、四嗪基(如1,2,4,5-四嗪、1,2,3,5-四嗪)；也包括以下的雙環(huán)，但絕不限于這些雙環(huán)：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基(如2-吲哚基)、嘌呤基、喹啉基(如2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基)、異喹啉基(如1-異喹啉基、3-異喹啉基或4-異喹啉基)、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-b]噠嗪基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基，等等。像本發(fā)明所描述的，取代基畫一個(gè)鍵連接到中心的環(huán)上形成的環(huán)體系(如式b所示)代表取代基在該環(huán)上任何可取代的位置都可以取代。例如，式b代表取代基R可在C環(huán)上任何可能被取代的位置上單取代或多取代，如式c1～式c17所示。像本發(fā)明所描述的，取代基R’連接到中心的雙環(huán)上形成的環(huán)體系(如式f所示)代表取代基R’在所連接的環(huán)上任何可取代的位置都可以取代。例如，式f代表取代基R’可在A環(huán)上任何可能被取代的位置上單取代或多取代，如式f1～式f15所示。像本發(fā)明所描述的，一個(gè)連接鍵連接到環(huán)的中心上形成的環(huán)體系(如式d所示)代表連接鍵可以在環(huán)體系上任何可連接的位置與分子其余部分相連。式d代表D環(huán)上任何可能連接的位置均可與分子其余部分相連，如式d1、d2和d3所示。術(shù)語“保護(hù)基團(tuán)”或“PG”是指一個(gè)取代基與其他官能團(tuán)起反應(yīng)的時(shí)候，通常用來阻斷或保護(hù)特殊的功能性。例如，“氨基的保護(hù)基團(tuán)”是指一個(gè)取代基與氨基基團(tuán)相連來阻斷或保護(hù)化合物中氨基的功能性，合適的氨基保護(hù)基團(tuán)包括乙?；?，三氟乙酰基，叔丁氧羰基(BOC,Boc)，芐氧羰基(CBZ,Cbz)和9-芴亞甲氧羰基(Fmoc)。相似地，“羥基保護(hù)基團(tuán)”是指羥基的取代基用來阻斷或保護(hù)羥基的功能性，合適的保護(hù)基團(tuán)包括乙酰基和甲硅烷基?！棒然Ｗo(hù)基團(tuán)”是指羧基的取代基用來阻斷或保護(hù)羧基的功能性，一般的羧基保護(hù)基包括-CH2CH2SO2Ph，氰基乙基，2-(三甲基硅烷基)乙基，2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基，2-(對(duì)甲苯磺酰基)乙基，2-(對(duì)硝基苯磺?；?乙基，2-(二苯基膦基)乙基，硝基乙基，等等。對(duì)于保護(hù)基團(tuán)一般的描述可參考文獻(xiàn)：TW.Greene,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,JohnWiley&Sons,NewYork,1991；andP.J.Kocienski,ProtectingGroups,Thieme,Stuttgart,2005.本發(fā)明所使用的術(shù)語“前藥”，代表一個(gè)化合物在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為式(I)所示的化合物。這樣的轉(zhuǎn)化受前體藥物在血液中水解或在血液或組織中經(jīng)酶轉(zhuǎn)化為母體結(jié)構(gòu)的影響。本發(fā)明前體藥物類化合物可以是酯，在現(xiàn)有的發(fā)明中酯可以作為前體藥物的有苯酯類，脂肪族(C1-C24)酯類，酰氧基甲基酯類，碳酸酯，氨基甲酸酯類和氨基酸酯類。例如本發(fā)明里的一個(gè)化合物包含羥基，即可以將其?；玫角绑w藥物形式的化合物。其他的前體藥物形式包括磷酸酯，如這些磷酸酯類化合物是經(jīng)母體上的羥基磷酸化得到的。關(guān)于前體藥物完整的討論可以參考以下文獻(xiàn)：T.HiguchiandV.Stella,Pro-drugsasNovelDeliverySystems,Vol.14oftheA.C.S.SymposiumSeries,EdwardB.Roche,ed.,BioreversibleCarriersinDrugDesign,AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress,1987,J.Rautioetal.,Prodrugs:DesignandClinicalApplications,NatureReviewDrugDiscovery,2008,7,255-270,andS.J.Heckeretal.,ProdrugsofPhosphatesandPhosphonates,JournalofMedicinalChemistry,2008,51,2328-2345?！按x產(chǎn)物”是指具體的化合物或其鹽在體內(nèi)通過代謝作用所得到的產(chǎn)物。一個(gè)化合物的代謝產(chǎn)物可以通過所屬領(lǐng)域公知的技術(shù)來進(jìn)行鑒定，其活性可以通過如本發(fā)明所描述的那樣采用試驗(yàn)的方法進(jìn)行表征。這樣的產(chǎn)物可以是通過給藥化合物經(jīng)過氧化，還原，水解，酰氨化，脫酰氨作用，酯化，脫脂作用，酶裂解等等方法得到。相應(yīng)地，本發(fā)明包括化合物的代謝產(chǎn)物，包括將本發(fā)明的化合物與哺乳動(dòng)物充分接觸一段時(shí)間所產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物。本發(fā)明所使用的“藥學(xué)上可接受的鹽”是指本發(fā)明的化合物的有機(jī)鹽和無機(jī)鹽。藥學(xué)上可接受的鹽在所屬領(lǐng)域是為我們所熟知的，如文獻(xiàn)：S.M.Bergeetal.,describepharmaceuticallyacceptablesaltsindetailinJ.PharmaceuticalSciences,1977,66:1-19.所記載的。藥學(xué)上可接受的無毒的酸形成的鹽包括，但并不限于，與氨基基團(tuán)反應(yīng)形成的無機(jī)酸鹽有鹽酸鹽，氫溴酸鹽，磷酸鹽，硫酸鹽，高氯酸鹽，和有機(jī)酸鹽如乙酸鹽，草酸鹽，馬來酸鹽，酒石酸鹽，檸檬酸鹽，琥珀酸鹽，丙二酸鹽，或通過書籍文獻(xiàn)上所記載的其他方法如離子交換法來得到這些鹽。其他藥學(xué)上可接受的鹽包括己二酸鹽，藻酸鹽，抗壞血酸鹽，天冬氨酸鹽，苯磺酸鹽，苯甲酸鹽，重硫酸鹽，硼酸鹽，丁酸鹽，樟腦酸鹽，樟腦磺酸鹽，環(huán)戊基丙酸鹽，二葡萄糖酸鹽，十二烷基硫酸鹽，乙磺酸鹽，甲酸鹽，反丁烯二酸鹽，葡庚糖酸鹽，甘油磷酸鹽，葡萄糖酸鹽，半硫酸鹽，庚酸鹽，己酸鹽，氫碘酸鹽，2-羥基-乙磺酸鹽，乳糖醛酸鹽，乳酸鹽，月桂酸鹽，月桂基硫酸鹽，蘋果酸鹽，甲磺酸鹽，2-萘磺酸鹽，煙酸鹽，硝酸鹽，油酸鹽，棕櫚酸鹽，撲酸鹽，果膠酸鹽，過硫酸鹽，3-苯基丙酸鹽，苦味酸鹽，特戊酸鹽，丙酸鹽，硬脂酸鹽，硫氰酸鹽，對(duì)甲苯磺酸鹽，十一酸鹽，戊酸鹽，等等。通過適當(dāng)?shù)膲A得到的鹽包括堿金屬，堿土金屬，銨和N+(C1-4烷基)4的鹽。本發(fā)明也擬構(gòu)思了任何所包含N的基團(tuán)的化合物所形成的季銨鹽。水溶性或油溶性或分散產(chǎn)物可以通過季銨化作用得到。堿金屬或堿土金屬鹽包括鈉，鋰，鉀，鈣，鎂，等等。藥學(xué)上可接受的鹽進(jìn)一步包括適當(dāng)?shù)摹o毒的銨，季銨鹽和抗平衡離子形成的胺陽離子，如鹵化物，氫氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。本發(fā)明的“溶劑化物”是指一個(gè)或多個(gè)溶劑分子與本發(fā)明的化合物所形成的締合物。形成溶劑化物的溶劑包括，但并不限于，水，異丙醇，乙醇，甲醇，二甲亞砜，乙酸乙酯，乙酸和氨基乙醇。術(shù)語“水合物”是指溶劑分子是水所形成的締合物。當(dāng)所述溶劑為水時(shí)，可以使用術(shù)語“水合物”。在一些實(shí)施例中，一個(gè)本發(fā)明化合物分子可以與一個(gè)水分子相結(jié)合，比如一水合物；在另外一些實(shí)施例中，一個(gè)本發(fā)明化合物分子可以與多于一個(gè)的水分子相結(jié)合，比如二水合物，還有一些實(shí)施例中，一個(gè)本發(fā)明化合物分子可以與少于一個(gè)的水分子相結(jié)合，比如半水合物。應(yīng)注意，本發(fā)明所述的水合物保留有非水合形式的所述化合物的生物有效性。如本發(fā)明所使用的術(shù)語“治療”任何疾病或病癥，是指所有可以減緩、中斷、阻止、控制或停止疾病或病癥的進(jìn)展，但不一定表示所有疾病或病癥的癥狀全部消失，其也包括對(duì)所述癥狀的預(yù)防性治療，尤其是在容易患有這樣疾病或障礙的患者中。在其中一些實(shí)施方案中指改善疾病或病癥(即減緩或阻止或減輕疾病或其至少一種臨床癥狀的發(fā)展)。在另一些實(shí)施方案中，“治療”指緩和或改善至少一種身體參數(shù)，包括可能不為患者所察覺的身體參數(shù)。在另一些實(shí)施方案中，“治療”指從身體上(例如穩(wěn)定可察覺的癥狀)或生理學(xué)上(例如穩(wěn)定身體的參數(shù))或上述兩方面調(diào)節(jié)疾病或病癥。在另一些實(shí)施方案中，“治療”指預(yù)防或延遲疾病或病癥的發(fā)作、發(fā)生或惡化。如本發(fā)明所使用的術(shù)語“治療有效量”或“治療有效劑量”是指能夠引發(fā)個(gè)體的生物學(xué)或醫(yī)學(xué)響應(yīng)(例如降低或抑制酶或蛋白質(zhì)活性，或改善癥狀、緩解病癥、減緩或延遲疾病發(fā)展，或預(yù)防疾病等)的本發(fā)明化合物的量。在一項(xiàng)非限定性的實(shí)施方案中，術(shù)語“治療有效量”是指當(dāng)向個(gè)體施用本發(fā)明化合物時(shí)，對(duì)以下情況有效的量：(1)至少部分地緩解、抑制、預(yù)防和/或改善(i)由食欲素介導(dǎo)，或者(ii)與食欲素受體活性相關(guān)，或者(iii)由食欲素受體的異?；钚员碚鞯牟“Y或疾病；或者(2)降低或抑制食欲素受體的活性；或者(3)降低或抑制食欲素受體的表達(dá)。在另一實(shí)施方案中，術(shù)語“治療有效量”是指當(dāng)向細(xì)胞、或器官、或非細(xì)胞生物物質(zhì)、或介質(zhì)施用時(shí)，能至少部分地降低或抑制食欲素受體活性；或者至少部分地降低或抑制食欲肽受體表達(dá)的有效的本發(fā)明化合物的量。如本發(fā)明所使用的術(shù)語化合物“給予”和“給藥”化合物應(yīng)當(dāng)理解為向需要其的個(gè)體提供本發(fā)明的化合物或本發(fā)明化合物的前藥。應(yīng)當(dāng)認(rèn)識(shí)到本領(lǐng)域技術(shù)人員通過使用有效量的本發(fā)明化合物治療目前患有神經(jīng)性和精神性障礙障礙的患者或者預(yù)防性地治療患有此障礙的患者。如本發(fā)明所使用的術(shù)語“組合物”是指包含規(guī)定量的規(guī)定成分的產(chǎn)物，以及規(guī)定量的規(guī)定成分的組合所直接或間接地產(chǎn)生的任何產(chǎn)物。與藥物組合物相關(guān)的這種術(shù)語的含義包括包含活性成分(單個(gè)或者多個(gè))和組成載體的惰性成分(單個(gè)或者多個(gè))的產(chǎn)物，以及由任何兩種或多種成分混合、復(fù)合或聚集，或者由一種或多種成分分解，或者由一種或多種成分的其他類型的反應(yīng)或相互作用而直接或間接產(chǎn)生的任何產(chǎn)物。因此，本發(fā)明藥物組合物包括通過將本發(fā)明化合物與可藥用載體混合而制備的任何組合物。本發(fā)明的化合物的描述本發(fā)明公開了一類取代的喹唑啉酮類化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽，藥物制劑及其組合物，可作為食欲素受體拮抗劑，對(duì)人類中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)性和/或精神性障礙和疾病，比如抑郁癥、焦慮癥、酒精成癮癥、藥物成癮癥、酒精中毒癥、躁狂癥、雙相障礙、強(qiáng)迫觀念與行為障礙、應(yīng)激反應(yīng)、睡眠障礙、時(shí)差導(dǎo)致的失眠和疲勞和失眠癥的治療有潛在的用途。一方面，本發(fā)明涉及一種化合物，其為式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立體異構(gòu)體、氮氧化物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或它的前藥，其中，G、各R1、各R2、各R3、m、n、p和t具有如本發(fā)明所述的含義。在一些實(shí)施例中，G為5-6元含氮雜環(huán)烷基或雜芳基，其中，G任選地被一個(gè)或多個(gè)R8所取代；其中，各R8具有如本發(fā)明所述的含義。在一些實(shí)施例中，各R1獨(dú)立地為H、D、F、Cl、Br、I、OH、NH2、NO2、CN、N3、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥基烷基、C1-6烷基氨基、C3-12碳環(huán)基、3-12個(gè)原子組成的雜環(huán)基、C6-10芳基或5-12個(gè)原子組成的雜芳基，其中，各R1獨(dú)立任選地被一個(gè)或多個(gè)R8所取代；其中，各R8具有如本發(fā)明所述的含義。在一些實(shí)施例中，各R2獨(dú)立地為H、D、F、Cl、Br、I、OH、NH2、NO2、CN、N3、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、C1-4羥基烷基或C1-4鹵代烷基。在一些實(shí)施例中，各R3獨(dú)立地為H、D、F、Cl、Br、I、OH、NH2、NO2、CN、N3、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳環(huán)基、3-12個(gè)原子組成的雜環(huán)基、C6-10芳基、5-12個(gè)原子組成的雜芳基、-(CR4R4a)q-OR7、-(CR4R4a)q-NR5R6、-(CR4R4a)qS(＝O)rR7、-(CR4R4a)qS(＝O)2NR5R6、-(CR4R4a)qC(＝O)R7、-(CR4R4a)qOC(＝O)R7、-(CR4R4a)qC(＝O)OR7、-(CR4R4a)q-N(R5)C(＝O)R7、-C(＝NR7)NR5R6、-N(R7)C(＝O)NR5R6、-(CR4R4a)q-N(R5)S(＝O)rR7或-(CR4R4a)qC(＝O)NR5R6，其中，各R3獨(dú)立任選地被一個(gè)或多個(gè)R8所取代；其中，各R4、R4a、R5、R6、R7、q、r和R8具有如本發(fā)明所述的含義。在一些實(shí)施例中，各R4和R4a獨(dú)立地為H、D、F、Cl、Br、I、CN、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、C1-4鹵代烷氧基、C1-4鹵代烷基氨基、C3-8碳環(huán)基、3-8個(gè)原子組成的雜環(huán)基、C6-10芳基或5-6個(gè)原子組成的雜芳基。在一些實(shí)施例中，各R5、R6和R7獨(dú)立地為H、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8碳環(huán)基、(C3-6環(huán)烷基)-(C1-4亞烷基)-、3-8個(gè)原子組成的雜環(huán)基、(3-6個(gè)原子組成的雜環(huán)基)-(C1-4亞烷基)-、苯基、(C6-10芳基)-(C1-4亞烷基)-、5-6個(gè)原子組成的雜芳基或(5-6個(gè)原子組成的雜芳基)-(C1-4亞烷基)-，或者R5、R6和與它們相連的氮原子一起形成3-6個(gè)原子組成的雜環(huán)基基團(tuán)，其中，C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基和C3-8碳環(huán)基獨(dú)立任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自D、F、Cl、Br、OH、NH2、CN、N3、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基或C1-4烷基氨基的取代基所取代。在一些實(shí)施例中，各R8獨(dú)立地為H、D、F、Cl、Br、I、＝O、OH、NH2、NO2、CN、N3、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、C1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷氧基、C1-4羥基烷基或C1-4鹵代烷基氨基。在一些實(shí)施例中，m和n各自獨(dú)立地為0、1、2、3或4。在一些實(shí)施例中，t為0或1。在一些實(shí)施例中，p為0、1、2、3、4或5。在一些實(shí)施例中，各r獨(dú)立地為0、1或2。在一些實(shí)施例中，各q獨(dú)立地為0、1、2、3或4。在一些實(shí)施例中，G為：其中，G任選地被一個(gè)或多個(gè)R8所取代；其中，各R8具有如本發(fā)明所述的含義。在一些實(shí)施例中，G為在一些實(shí)施例中，各R1獨(dú)立地為H、D、F、Cl、Br、I、OH、NH2、NO2、CN、N3、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基、C1-4羥基烷基、C1-4烷基氨基、C3-8碳環(huán)基、3-8個(gè)原子組成的雜環(huán)基、C6-10芳基或5-6個(gè)原子組成的雜芳基，其中，各R1獨(dú)立任選地被一個(gè)或多個(gè)R8所取代；其中，各R8具有如本發(fā)明所述的含義。在另一些實(shí)施例中，各R1獨(dú)立地為H、D、F、Cl、Br、OH、NH2、NO2、CN、甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、甲氨基、乙氨基、羥甲基、羥乙基、三氟甲基、環(huán)丙烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、苯基、吡咯基、咪唑基、噻唑基或噻吩基。在一些實(shí)施例中，各R2獨(dú)立地為H、F、Cl、OH、NH2、NO2、CN、甲基、乙基、丙基、異丙基、乙烯基、烯丙基、炔丙基、甲氧基、乙氧基、甲氨基、乙氨基、羥甲基、羥乙基或三氟甲基。在一些實(shí)施例中，各R3獨(dú)立地為H、D、F、Cl、Br、I、OH、NH2、NO2、CN、N3、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8碳環(huán)基、3-8個(gè)原子組成的雜環(huán)基、C6-10芳基、5-6個(gè)原子組成的雜芳基、-(CR4R4a)q-OR7、-(CR4R4a)q-NR5R6、-(CR4R4a)qS(＝O)rR7、-(CR4R4a)qS(＝O)2NR5R6、-(CR4R4a)qC(＝O)R7、-(CR4R4a)qOC(＝O)R7、-(CR4R4a)qC(＝O)OR7、-(CR4R4a)q-N(R5)C(＝O)R7、-C(＝NR7)NR5R6、-N(R7)C(＝O)NR5R6、-(CR4R4a)q-N(R5)S(＝O)rR7或-(CR4R4a)qC(＝O)NR5R6，其中，各R3獨(dú)立任選地被一個(gè)或多個(gè)R8所取代；各R4、R4a、q、r、R5、R6、R7和R8具有如本發(fā)明所述的含義。在另一些實(shí)施例中，各R3獨(dú)立地為H、D、F、Cl、Br、OH、NH2、NO2、CN、甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、甲氨基、乙氨基、羥甲基、羥乙基、三氟甲基、環(huán)丙烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、苯基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、-C(＝O)NH2或-COOH。在一些實(shí)施例中，各R4和R4a獨(dú)立地為H、D、F、Cl、Br、I、CN、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、炔丙基、甲氧基、叔丁氧基、甲氨基、-OCF3、-NHCF3、環(huán)戊基、環(huán)己基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、吡啶-2-基、苯基或萘基；和各R5、R6和R7獨(dú)立地為H、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、炔丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)己基甲基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、咪唑-1-基、吡啶-4-基甲基、苯基或芐基，或者R5、R6，和與它們相連的氮原子一起，形成吡咯烷基、哌嗪基、咪唑烷基或嗎啉基。在一些實(shí)施例中，各R8獨(dú)立地為H、D、F、Cl、Br、I、＝O、OH、NH2、NO2、CN、N3、甲基、乙基、乙炔基、丙炔基、甲氧基、叔丁氧基、甲氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、羥甲基、或三氟甲基氨基。還在一些實(shí)施例中，本發(fā)明涉及以下其中之一的化合物或其立體異構(gòu)體、氮氧化物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或它的前藥，但絕不限于這些化合物：除非另作說明，式(I)所示化合物的立體異構(gòu)體、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、鹽和藥學(xué)上可接受的前藥都包含在本發(fā)明范圍內(nèi)。本發(fā)明公開化合物可含有不對(duì)稱或手性中心，因此可以不同的立體異構(gòu)體形式存在。本發(fā)明旨在使式(I)所示化合物的所有立體異構(gòu)體形式，包括但不限于非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體和幾何(或構(gòu)象)異構(gòu)體，以及它們的混合物如外消旋混合物，成為本發(fā)明的組成部分。在本發(fā)明公開的結(jié)構(gòu)中，當(dāng)任意特定的手性原子的立體化學(xué)未指明時(shí)，則該結(jié)構(gòu)的所有立體異構(gòu)體都考慮在本發(fā)明之內(nèi)，并且作為本發(fā)明公開化合物包括在本發(fā)明中。當(dāng)立體化學(xué)被表示特定構(gòu)型的實(shí)楔形線(solidwedge)或虛線指明時(shí)，則該結(jié)構(gòu)的立體異構(gòu)體就此明確和定義。式(I)所示化合物可以以不同的互變異構(gòu)體形式存在，并且所有這些互變異構(gòu)體，都包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。式(I)所示化合物可以以鹽的形式存在。在一實(shí)施方案中，所述鹽是指藥學(xué)上可接受的鹽。術(shù)語“藥學(xué)上可接受的”是指物質(zhì)或組合物必須與包含制劑的其它成分和/或用其治療的哺乳動(dòng)物在化學(xué)上和/或毒理學(xué)上相容。在另一實(shí)施方案中，所述鹽不一定是藥學(xué)上可接受的鹽，可以是用于制備和/或提純式(I)所示化合物和/或用于分離本式(I)所示化合物的對(duì)映體的中間體?？伤幱玫乃峒映甥}可由本發(fā)明公開化合物與無機(jī)酸或有機(jī)酸作用形成，例如乙酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、溴化物/氫溴酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、樟腦磺酸鹽、氯化物/鹽酸鹽、氯茶堿鹽、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、馬尿酸鹽、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖醛酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘甲酸鹽、萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、十八酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、撲酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、聚半乳糖酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、磺基水楊酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽和三氟乙酸鹽?？伤幱脡A加成鹽可由本發(fā)明公開化合物與無機(jī)堿或有機(jī)堿作用形成?？梢杂善溲苌玫禁}的無機(jī)堿包括，例如銨鹽和周期表的I族至XII族的金屬。在某些實(shí)施方案中，該鹽衍生自鈉、鉀、銨、鈣、鎂、鐵、銀、鋅和銅；特別適合的鹽包括銨、鉀、鈉、鈣和鎂鹽?？梢杂善溲苌玫禁}的有機(jī)堿包括伯胺、仲胺和叔胺，取代的胺包括天然存在的取代的胺、環(huán)狀胺、堿性離子交換樹脂等。某些有機(jī)胺包括，例如，異丙胺、芐星青霉素(benzathine)、膽堿鹽(cholinate)、二乙醇胺、二乙胺、賴氨酸、葡甲胺(meglumine)、哌嗪和氨丁三醇。本發(fā)明的可藥用鹽可以用常規(guī)化學(xué)方法由母體化合物、堿性或酸性部分來合成。一般而言，該類鹽可以通過使這些化合物的游離酸形式與化學(xué)計(jì)量量的適宜堿(如Na、Ca、Mg或K的氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽等)反應(yīng)，或者通過使這些化合物的游離堿形式與化學(xué)計(jì)量量的適宜酸反應(yīng)來進(jìn)行制備。該類反應(yīng)通常在水或有機(jī)溶劑或二者的混合物中進(jìn)行。一般地，在適當(dāng)?shù)那闆r中，需要使用非水性介質(zhì)如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。在例如“Remington′sPharmaceuticalSciences”，第20版，MackPublishingCompany，Easton，Pa.，(1985)；和“藥用鹽手冊(cè)：性質(zhì)、選擇和應(yīng)用(HandbookofPharmaceuticalSalts：Properties，Selection，andUse)”，StahlandWermuth(Wiley-VCH，Weinheim，Germany，2002)中可找到另外一些適宜鹽的列表。另外，本發(fā)明公開的化合物、包括它們的鹽，也可以以它們的水合物形式或包含其溶劑(例如乙醇、DMSO，等等)的形式得到，用于它們的結(jié)晶。本發(fā)明公開化合物可以與藥學(xué)上可接受的溶劑(包括水)固有地或通過設(shè)計(jì)形成溶劑化物；因此，本發(fā)明旨在包括本發(fā)明公開化合物溶劑化的和未溶劑化的形式。本發(fā)明給出的任何結(jié)構(gòu)式也意欲表示這些化合物未被同位素富集的形式以及同位素富集的形式。同位素富集的化合物具有本發(fā)明給出的通式描繪的結(jié)構(gòu)，除了一個(gè)或多個(gè)原子被具有所選擇原子量或質(zhì)量數(shù)的原子替換。可引入本發(fā)明化合物中的示例性同位素包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，如2H、3H、11C、13C、14C、15N、17O、18O、18F、31P、32P、35S、36Cl和125I。另一方面，本發(fā)明所述化合物包括同位素富集的本發(fā)明所定義的化合物，例如，其中存在放射性同位素，如3H、14C和18F的那些化合物，或者其中存在非放射性同位素，如2H和13C的那些化合物。該類同位素富集的化合物可用于代謝研究(使用14C)、反應(yīng)動(dòng)力學(xué)研究(使用例如2H或3H)、檢測(cè)或成像技術(shù)，如正電子發(fā)射斷層掃描術(shù)(PET)或包括藥物或底物組織分布測(cè)定的單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像術(shù)(SPECT)，或可用于患者的放療中。18F富集的化合物對(duì)PET或SPECT研究而言是特別理想的。同位素富集的式(I)所示化合物可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的常規(guī)技術(shù)或本發(fā)明中的實(shí)施例和制備過程所描述使用合適的同位素標(biāo)記試劑替代原來使用過的未標(biāo)記試劑來制備。此外，較重同位素特別是氘(即，2H或D)的取代可提供某些治療優(yōu)點(diǎn)，這些優(yōu)點(diǎn)是由代謝穩(wěn)定性更高帶來的。例如，體內(nèi)半衰期增加或劑量需求降低或治療指數(shù)得到改善帶來的。應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明中的氘被看作式(I)所示化合物的取代基。可以用同位素富集因子來定義該類較重同位素特別是氘的濃度。本發(fā)明所使用的術(shù)語“同位素富集因子”是指所指定同位素的同位素豐度和天然豐度之間的比例。如果本發(fā)明化合物的取代基被指定為氘，該化合物對(duì)各指定的氘原子而言具有至少3500(各指定氘原子處52.5％的氘摻入)、至少4000(60％的氘摻入)、至少4500(67.5％的氘摻入)，至少5000(75％的氘摻入)，至少5500(82.5％的氘摻入)、至少6000(90％的氘摻入)、至少6333.3(95％的氘摻入)、至少6466.7(97％的氘摻入)、至少6600(99％的氘摻入)或至少6633.3(99.5％的氘摻入)的同位素富集因子。本發(fā)明可藥用的溶劑化物包括其中結(jié)晶溶劑可以是同位素取代的例如D2O、丙酮-d6、DMSO-d6的那些溶劑化物。另一方面，本發(fā)明涉及制備式(I)所示化合物的中間體。另一方面，本發(fā)明涉及式(I)所示化合物的制備、分離和純化的方法。另一方面，本發(fā)明提供一種藥物組合物，所述藥物組合物包含本發(fā)明化合物。在一實(shí)施方案中，本發(fā)明所述藥物組合物，更進(jìn)一步包括藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑、佐劑、溶媒或它們的組合。在另一實(shí)施方案中，藥物組合物可以是液體、固體、半固體、凝膠或噴霧劑型。本發(fā)明化合物的藥物組合物、制劑和給藥本發(fā)明提供一種藥物組合物，其包含本發(fā)明公開化合物，例如實(shí)施例中所列化合物。根據(jù)本發(fā)明的具體示例，該藥物組合物還可以進(jìn)一步包括藥學(xué)上可接受的賦形劑、載體、佐劑、溶媒或它們的組合。本發(fā)明提供治療、預(yù)防或改善疾病或病癥的方法，包括給予安全有效量的包含本發(fā)明公開化合物與一種或多種治療活性劑的聯(lián)合藥物。其中，聯(lián)合藥物包含一種或多種其他的治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)性和精神性障礙和疾病的藥物。其它治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)性和精神性障礙和疾病的藥物包括但不限于：抗抑郁藥物、抗焦慮藥物、作為情感穩(wěn)定劑的鋰鹽類藥物、抗精神病藥物、非典型性抗精神病藥物、抗癲癇藥物、抗帕金森病類藥物、鎮(zhèn)靜催眠藥物、抗組胺藥物、GABA受體激動(dòng)劑和/或GABA再攝取抑制劑類藥物、作為單胺氧化酶抑制劑的藥物、作為褪黑素受體激動(dòng)劑的藥物以及作為食欲素受體拮抗劑的藥物或它們的任意組合。所述的其他的治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)性和精神性障礙和疾病的藥物為阿米替林(amitriptyline)、地昔帕明(desipramine)、米氮平(mirtazapine)、安非他酮(bupropion)、瑞波西汀(reboxetine)、氟西汀(fluoxetine)、曲唑酮(trazodone)、舍曲林(sertraline)、度洛西汀(duloxetine)、氟伏沙明(fluvoxamine)、米那普侖(milnacipran)、左旋米那普侖(levomilnacipran)、去甲文拉法辛(desvenlafaxine)、維拉唑酮(vilazodone)、文拉法辛(venlafaxine)、達(dá)泊西汀(dapoxetine)、奈法唑酮(nefazodone)、非莫西汀(femoxetine)、氯丙咪嗪(clomipramine)、西酞普蘭(citalopram)、艾司西酞普蘭(escitalopram)、帕羅西汀(paroxetine)、碳酸鋰(lithiumcarbonate，Eskalith)、丁螺環(huán)酮(buspirone)、奧氮平(olanzapine)、喹硫平(quetiapine)、利培酮(risperidone)、齊拉西酮(ziprasidone)、阿立哌唑(aripiprazole)、哌羅匹隆(perospirone)、氯氮平(clozapine)、莫達(dá)非尼(modafinil)、美卡拉明(mecamylamine)、卡麥角林(cabergoline)、金剛烷(adamantane)、丙咪嗪(imipramine)、普拉克索(pramipexole)、甲狀腺素(thyroxine)、右美沙芬(dextromethorphan)、奎尼丁(quinidine)、納曲酮(naltrexone)、samidorphan、丁丙諾啡(buprenorphine)、褪黑激素(melatonin)、阿普唑侖(alprazolam)、匹泮哌隆(pipamperone)、維替匹坦(vestipitant)、奮乃靜(perphenazine)、咪達(dá)唑侖(midazolam)、三唑侖(triazolam)、艾司唑侖(estazolam)、地西泮(diazepam)、氟西泮(flurazepam)、硝西泮(nitrazepam)、氯硝西泮(clonazepam)、替馬西泮(temazepam)、氟硝西泮(flunitrazepam)、奧沙西泮(oxazepam)、唑吡坦(zolpidem)、扎來普隆(zaleplon)、佐匹克隆(zopielone)、右佐匹克隆(eszopiclone)、英地普隆(indiplon)噻加賓(tiagabine)、加波沙朵(gaboxadol)、氯米帕明(clomipramine)、多塞平(doxepin)、水合氯醛(chloralhydrate)、氟哌啶醇(haloperidol)、氯丙嗪(chlorpromazine)、卡馬西平(carbamazepine)、異丙嗪(promethazine)、勞拉西泮(lorazepam)、羥嗪(hydroxyzine)、阿司匹林(aspirin)、苯海拉明(diphenhydramine)、撲爾敏(chlorphenamine)、溴替唑侖(lendormin)、雷美爾通(ramelteon)、特斯美爾通(tasimelteon)、阿戈美拉汀(agomelatine)、米安舍林(mianserine)、法莫克西汀(femoxetine)、大麻隆(nabilone)、多慮平(doxepin)、加巴噴丁(gabapentin)、利眠寧(chlordiazepoxide)、suvorexant、XuezangGuben或它們的任意組合。本發(fā)明公開的藥物組合物中化合物的量是指能有效檢測(cè)到拮抗生物樣本或患者體內(nèi)食欲素受體的量。本發(fā)明組合物中活性組分的劑量可以改變，但是，活性組分的量必須是可以獲得適當(dāng)劑型的量?；钚越M分可以以提供最佳藥物效力的劑量給藥于需要這種治療的患者(動(dòng)物和人)。所選擇的劑量取決于期望的治療效果，取決于給藥途徑和治療持續(xù)時(shí)間。劑量將會(huì)隨患者而異，這取決于疾病的屬性和嚴(yán)重程度、病人的重量、病人的具體飲食、同時(shí)使用的藥物以及本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)認(rèn)識(shí)到的其它因素。劑量范圍通常為每個(gè)患者每天約0.5mg到1.0g，可以單劑或多劑的形式給藥。在一個(gè)實(shí)施方案中，劑量范圍為每個(gè)患者每天約0.5mg至500mg；在另一實(shí)施方案中為每個(gè)患者每天約0.5mg至200mg；在還另一實(shí)施方案中為每個(gè)患者每天約5mg至50mg。也應(yīng)認(rèn)識(shí)到，本發(fā)明的某些化合物可以以游離形式存在并用于治療，或者如果適當(dāng)可以以其藥學(xué)上可接受的衍生物的形式存在。藥學(xué)上可接受的衍生物包括藥學(xué)上可接受的前藥、鹽、酯、這些酯的鹽，或者對(duì)有需要的患者給藥時(shí)能直接或間接提供本發(fā)明所述化合物或其代謝產(chǎn)物或殘留物的任何另外的加合物或衍生物。本發(fā)明公開的藥物或藥物組合物可制備并包裝為散裝(bulk)形式，其中可提取安全有效量的式(I)所示的化合物，然后以粉末或糖漿形式給予患者。通常，以每日0.0001到10mg/kg體重之間的劑量水平向患者，給藥以獲得對(duì)食欲素受體有效的拮抗作用?；蛘撸景l(fā)明公開的藥物組合物可制備并包裝為單位劑型，其中每個(gè)物理上離散的單位含有安全有效量的式(I)所示的化合物。當(dāng)以單位劑型制備時(shí)，本發(fā)明公開的藥物組合物通?？珊?，0.5mg至1g、或1mg至700mg、或5mg至100mg的本發(fā)明公開的化合物。當(dāng)本發(fā)明的藥物組合物除含有本發(fā)明化合物之外還含有一種或多種其它活性組分時(shí)，本發(fā)明化合物與第二活性組分的化合物重量比可以變化并且取決于每種組分的有效劑量。通常，使用每種的有效劑量。因此，例如，當(dāng)本發(fā)明化合物與另一種藥劑混合時(shí)，本發(fā)明化合物與另一種藥劑的重量比范圍通常為約1000∶1至約1∶1000，例如約200∶1到約1∶200。本發(fā)明化合物與其它活性組分的混合物通常也在上述范圍內(nèi)，但是在每種情況下，都應(yīng)當(dāng)使用每種活性組分的有效劑量。本發(fā)明所用“藥學(xué)上可接受的賦形劑”意指與給藥劑型或藥物組合物一致性相關(guān)的藥學(xué)上可接受的材料，混合物或溶媒。每種賦形劑在混合時(shí)必須與藥物組合物的其它成分相容，以避免對(duì)患者給藥時(shí)會(huì)大大降低本發(fā)明公開化合物的功效的相互作用和會(huì)導(dǎo)致不是藥學(xué)上可接受的藥物組合物的相互作用。此外，每種賦形劑必須是藥學(xué)上可接受的，例如，具有足夠高的純度。合適的藥學(xué)上可接受的賦形劑會(huì)依所選具體劑型而不同。此外，可根據(jù)它們?cè)诮M合物中的特定功能來選擇藥學(xué)上可接受的賦形劑。例如，可選擇能有助于生產(chǎn)均一劑型的某些藥學(xué)上可接受的賦形劑?？蛇x擇能有助于生產(chǎn)穩(wěn)定劑型的某些藥學(xué)上可接受的賦形劑。可選擇對(duì)患者給藥時(shí)有助于攜帶或運(yùn)輸本發(fā)明公開化合物從身體的一個(gè)器官或部分到身體的另一個(gè)器官或部分的某些藥學(xué)上可接受的賦形劑?？蛇x擇增強(qiáng)患者依從性的某些藥學(xué)上可接受的賦形劑。合適的藥學(xué)上可接受的賦形劑包括以下類型的賦形劑：稀釋劑、填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、造粒劑、包衣劑、潤濕劑、溶劑、共溶劑、助懸劑、乳化劑、甜味劑、矯味劑、掩味劑、著色劑、防結(jié)塊劑、保濕劑、螯合劑、塑化劑、增粘劑、抗氧化劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、表面活性劑和緩沖劑。技術(shù)人員可認(rèn)識(shí)到，某些藥學(xué)上可接受的賦形劑可提供不止一種功能，并提供可供選擇的功能，這取決于制劑中存在多少該賦形劑和制劑中存在那些其他賦形劑。技術(shù)人員掌握本領(lǐng)域的知識(shí)和技能，以使他們能選擇用于本發(fā)明的適當(dāng)量的合適的藥學(xué)上可接受的賦形劑。此外，存在大量技術(shù)人員可獲得的資源，他們描述藥學(xué)上可接受的賦形劑，并用于選擇合適的藥學(xué)上可接受的賦形劑。實(shí)例包括Remington'sPharmaceuticalSciences(MackPublishingCompany),TheHandbookofPharmaceuticalAdditives(GowerPublishingLimited),andTheHandbookofPharmaceuticalExcipients(theAmericanPharmaceuticalAssociationandthePharmaceuticalPress)。在Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,21stedition,2005,ed.D.B.Troy,LippincottWilliams&Wilkins,Philadelphia,andEncyclopediaofPharmaceuticalTechnology,eds.J.SwarbrickandJ.C.Boylan,1988-1999,MarcelDekker,NewYork中披露了用于配置藥學(xué)上可接受的組合物的各種載體，和用于其制備的公知技術(shù)，這些文獻(xiàn)各自的內(nèi)容通過引用并入本發(fā)明。除任何諸如因產(chǎn)生任何不期望的生物作用，或以有害方式與藥學(xué)上可接受組合物中的任何其它成分發(fā)生相互作用而與本發(fā)明公開化合物不相容的任何常用載體外，關(guān)注其應(yīng)用屬于本發(fā)明的范圍。本發(fā)明公開的藥物組合物使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)和方法來制備。本領(lǐng)域一些常用方法的描述可參見Remington'sPharmaceuticalSciences(MackPublishingCompany)。因此，另一方面，本發(fā)明涉及制備藥物組合物的工藝，所述藥物組合物包含本發(fā)明公開化合物和藥學(xué)上可接受的賦形劑，載體，輔劑，溶媒或它們的組合，該工藝包括混合各種成分。包含本發(fā)明公開化合物的藥物組合物，可以在例如環(huán)境溫度和大氣壓下混合來制備。本發(fā)明公開的化合物通常被配制成適合于通過所需途徑對(duì)患者給藥的劑型。例如，劑型包括那些適合于以下給藥途徑的劑型：(1)口服給藥，例如片劑、膠囊劑、囊片劑、丸劑、含片劑、粉劑、糖漿劑、酏劑、混懸劑、溶液劑、乳劑、香包劑和扁囊劑；(2)胃腸外給藥，例如無菌溶液劑、混懸劑和復(fù)溶粉末；(3)透皮給藥，例如透皮貼片劑；(4)直腸給藥，例如栓劑；(5)吸入，例如氣霧劑、溶液劑和干粉劑；和(6)局部給藥，例如乳膏劑、油膏劑、洗劑、溶液劑、糊劑、噴霧劑、泡沫劑和凝膠劑。在一實(shí)施方案中，本發(fā)明公開的化合物可以配制成口服劑型。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明公開的化合物可以配制成吸入劑型。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明公開的化合物可以配制成經(jīng)鼻給藥劑型。在又一實(shí)施方案中，本發(fā)明公開的化合物可以配制成透皮給藥劑型。還在一實(shí)施方案中，本發(fā)明公開的化合物可以配制成局部給藥劑型。本發(fā)明提供的藥物組合物可以以壓制片、研制片、可咀嚼錠劑、速溶片、復(fù)壓片、或腸溶片、糖衣或薄膜衣片來提供。腸溶片是用能抗胃酸作用但在腸中溶解或崩解的物質(zhì)包衣的壓制片，從而防止了活性成分接觸胃的酸性環(huán)境。腸包衣包括，但不限于，脂肪酸、脂肪、水楊酸苯酯、蠟、紫膠、氨化紫膠和鄰苯二甲酸乙酸纖維素酯。糖衣片為糖衣包圍的壓制片，其可利于掩蓋令人不愉快的味道或氣味并且能防止片劑氧化。薄膜包衣片為用水溶性物質(zhì)的薄層或薄膜覆蓋的壓制片。薄膜包衣包括，但不限于，羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙二醇4000和鄰苯二甲酸乙酸纖維素酯。薄膜包衣賦有和糖包衣相同的一般特性。復(fù)壓片為經(jīng)過超過一個(gè)壓縮周期制備的壓制片，包括多層片、和壓制包衣或干包衣片。片劑劑型可以由呈粉末、結(jié)晶或顆粒狀的活性成分單獨(dú)的或與本發(fā)明描述的一種或多種載體或賦形劑組合來制備，所述載體和賦形劑包括粘合劑、崩解劑、控釋聚合物、潤滑劑、稀釋劑和/或著色劑。增香劑和甜味劑在形成咀嚼片和錠劑時(shí)特別有用。本發(fā)明提供的藥物組合物可以以軟膠囊或硬膠囊來提供，其可以由明膠、甲基纖維素、淀粉或海藻酸鈣來制備。所述硬明膠膠囊也稱為干填充膠囊(DFC)，由兩段組成，一段塞入另一段中，因此完全包封了活性成分。軟彈性膠囊(SEC)是軟的、球形殼，比如明膠殼，其通過加入甘油、山梨醇或類似的多元醇塑化。軟明膠殼可以包含防腐劑來預(yù)防微生物生長。合適的防腐劑為如本發(fā)明所述的那些，包括尼泊金甲酯和尼泊金丙酯，以及山梨酸。本發(fā)明提供的液體、半固體和固體劑型可以包囊在膠囊中。合適的液體和半固體劑型包括在碳酸丙烯酯、植物油或甘油三酯中的溶液和混懸劑。包含這樣的溶液的膠囊可以如在美國專利U.S.Pat.Nos.4,328,245；4,409,239和4,410,545中描述的來制備。所述膠囊也可以采用如本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的涂層，從而改善或維持活性成分的溶出。本發(fā)明提供的藥物組合物可以以液體和半固體劑型來提供，包括乳劑、溶液、混懸劑、酏劑和糖漿劑。乳劑為二相系統(tǒng)，其中一種液體以小球形式完全分散在另一種液體中，其可以是水包油型或油包水型。乳劑可以包括藥學(xué)上可接受的非水液體和溶劑、乳化劑和防腐劑?；鞈覄┛梢园ㄋ帉W(xué)上可接受的助懸劑和防腐劑。含水醇溶液可以包括藥學(xué)上可接受的縮醛，比如低級(jí)烷基醛的二(低級(jí)烷基)縮醛，例如乙醛二乙基縮醛；和具有一個(gè)或多個(gè)羥基的水溶性溶劑，比如丙二醇和乙醇。酏劑是透明的、甜味的水醇溶液。糖漿劑是濃的糖例如蔗糖的水溶液，并且還可以包含防腐劑。對(duì)于液體劑型，例如，在聚乙二醇中的溶液可以用足量的藥學(xué)上可接受的液體載體例如水稀釋，以精確方便地給藥。其它有用的液體和半固體劑型包括，但不限于包含本發(fā)明提供的活性成分和二級(jí)化單-或聚-烷撐二醇的那些劑型，所述單-或聚-烷撐二醇包括：1,2-二甲氧基甲烷、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、四甘醇二甲醚、聚乙二醇-350-二甲醚、聚乙二醇-550-二甲醚、聚乙二醇-750-二甲醚、其中350、550、750指聚乙二醇的近似平均分子量。這些制劑可以進(jìn)一步包括一種或多種抗氧劑，比如丁羥甲苯(BHT)、丁羥茴醚(BHA)，沒食子酸丙酯、維生素E、氫醌、羥基香豆素、乙醇胺、卵磷脂、腦磷脂、抗壞血酸、蘋果酸、山梨醇、磷酸、亞硫酸氫鹽、焦亞硫酸鈉、硫代二丙酸及其酯和二硫代氨基甲酸酯。適當(dāng)時(shí)，可以將口服給藥的劑量單位制劑微囊包封。也可以將其制備成延長或維持釋放的組合物，例如通過將微粒材料包衣或包埋在聚合物、蠟或類似物中。本發(fā)明提供的口服藥物組合物還可以以脂質(zhì)體、膠束、微球或納米體系的形式提供。膠束劑型可以用U.S.Pat.No.6,350,458描述的方法來制備。本發(fā)明提供的藥物組合物可以以非泡騰或泡騰的顆粒劑和粉劑來提供，以重構(gòu)成液體劑型。在非泡騰顆粒劑或粉劑中使用的藥學(xué)上可接受的載體和賦形劑可以包括稀釋劑、甜味劑和潤濕劑。在泡騰顆粒劑或粉劑中使用的藥學(xué)上可接受的載體和賦形劑可以包括有機(jī)酸和二氧化碳源。在所有上述劑型中可以使用著色劑和調(diào)味劑。本發(fā)明所公開的化合物也可以與作為靶向藥物載體的可溶性聚合物結(jié)合。這樣的聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羥丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羥乙基天冬酰胺苯酚或棕櫚酰殘基取代的聚氧乙烯聚賴氨酸。此外，本發(fā)明所公開的化合物可以與在實(shí)現(xiàn)藥物的控制釋放中使用的一類生物可降解的聚合物結(jié)合，例如，聚乳酸、聚ε-己內(nèi)酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝膠的交聯(lián)或兩親嵌段共聚物。本發(fā)明提供的藥物組合物可以配制成立即或改性釋放劑型，包括延遲-、緩釋-、脈沖-、控制-、靶向-和程序化釋放形式。本發(fā)明提供的藥物組合物可以與不會(huì)損害預(yù)期的治療作用的其它活性成分共同配制，或者與補(bǔ)充預(yù)期的作用的物質(zhì)共同配制。本發(fā)明提供的藥物組合物可以通過注射、輸注或植入腸胃外給藥，用于局部或全身給藥。如本發(fā)明使用的腸胃外給藥包括靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、鞘內(nèi)、心室內(nèi)、尿道內(nèi)、胸骨內(nèi)、顱內(nèi)、肌內(nèi)、滑膜內(nèi)和皮下給藥。本發(fā)明提供的藥物組合物可以配制成適于腸胃外給藥的任何劑型，包括溶液、混懸劑、乳劑、膠束、脂質(zhì)體、微球、納米體系和適于在注射前在液體中制成溶液或混懸液的固體形式。這樣的劑型可以根據(jù)藥物科學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的常規(guī)方法來制備(參見Remington:TheScience和PracticeofPharmacy,同上)。預(yù)期用于腸胃外給藥的藥物組合物可以包括一種或多種藥學(xué)上可接受的載體和賦形劑，包括，但不限于，含水運(yùn)載體、水混溶性運(yùn)載體、非水運(yùn)載體、抗微生物劑或抗微生物生長的防腐劑、穩(wěn)定劑、溶解增強(qiáng)劑、等滲劑、緩沖劑、抗氧劑、局部麻醉劑、助懸劑和分散劑、濕潤劑或乳化劑、絡(luò)合劑、多價(jià)螯合劑或螯合劑、防凍劑、冷凍保護(hù)劑、增稠劑、pH調(diào)節(jié)劑和惰性氣體。合適的含水運(yùn)載體包括，但不限于：水、鹽水、生理鹽水或磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)、氯化鈉注射液、Ringers注射液、等滲葡萄糖注射液、無菌水注射液、葡萄糖和乳酸化的Ringers注射液。非水運(yùn)載體包括，但不限于，植物來源的非揮發(fā)油、蓖麻油、玉米油、棉籽油、橄欖油、花生油、薄荷油、紅花油、芝麻油、豆油、氫化植物油、氫化豆油和椰子油的中鏈甘油三酯、及棕櫚種子油。水混溶性運(yùn)載體包括，但不限于，乙醇、1,3-丁二醇、液體聚乙二醇(例如聚乙二醇300和聚乙二醇400)、丙二醇、甘油、N-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺和二甲亞砜。合適的抗微生物劑或防腐劑包括，但不限于，苯酚、甲酚、汞劑、苯甲醇、氯代丁醇、對(duì)羥基苯甲酸甲酯和對(duì)羥基苯甲酸丙酯、硫柳汞、苯扎氯銨(例如芐索氯銨)、尼泊金甲酯和尼泊金丙酯及山梨酸。合適的等滲劑包括，但不限于，氯化鈉、甘油和葡萄糖。合適的緩沖劑包括，但不限于，磷酸鹽和檸檬酸鹽。合適的抗氧化劑為如本發(fā)明描述的那些，包括亞硫酸氫鹽和偏亞硫酸氫鈉。合適的局部麻醉劑包括，但不限于鹽酸普魯卡因。合適的助懸劑和分散劑為如本發(fā)明描述的那些，包括羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮。合適的乳化劑包括本發(fā)明描述的那些，包括聚氧乙烯脫水山梨醇單月桂酸酯。聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯80和油酸三乙醇胺酯。合適的多價(jià)螯合劑或螯合劑包括，但不限于EDTA。合適的pH調(diào)節(jié)劑包括，但不限于氫氧化鈉、鹽酸、檸檬酸和乳酸。合適的絡(luò)合劑包括，但不限于環(huán)糊精，包括α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精、磺基丁基醚-β-環(huán)糊精和磺基丁基醚7-β-環(huán)糊精(CyDex,Lenexa,KS)。本發(fā)明提供的藥物組合物可以配制成單劑量或多劑量給藥。所述單劑量制劑被包裝在安瓿劑、小瓶或注射器中。所述多劑量腸胃外制劑必須包含抑菌或抑真菌濃度的抗微生物劑。所有的腸胃外制劑都必須是無菌的，如本領(lǐng)域已知和實(shí)踐的。在一實(shí)施方案中，藥物組合物以即用型無菌溶液來提供。在另一實(shí)施方案中，藥物組合物以無菌干燥可溶性產(chǎn)品提供，包括凍干粉末和皮下注射片劑，其在使用前用運(yùn)載體重構(gòu)。在又一實(shí)施方案中，藥物組合物被配制成即用型無菌懸浮液。在又一實(shí)施方案中，藥物組合物被配制成使用之前用運(yùn)載體重構(gòu)的無菌干燥不可溶性產(chǎn)品。還在一實(shí)施方案中，藥物組合物被配制成即用型無菌乳劑。藥物組合物可以配置成混懸劑、固體、半固體或觸變液體，用作植入的貯庫給藥。在一實(shí)施方案中，本發(fā)明所公開的藥物組合物分散在固體內(nèi)部基質(zhì)中，其被不溶于體液但允許藥物組合物中的活性成分?jǐn)U散通過的外部聚合膜所包圍。適合的內(nèi)部基質(zhì)包括聚甲基丙烯酸甲酯、聚丁基丙烯酸甲酯、增塑的或未增塑的聚氯乙烯、增塑的尼龍、增塑的聚對(duì)苯二甲酸乙二酯、增塑的聚對(duì)苯二甲酸乙酯、天然橡膠、聚異戊二烯、聚異丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、硅酮橡膠、聚二甲硅氧烷、硅酮碳酸酯共聚物、親水性聚合物比如丙烯酸和甲基丙烯酸的酯的水凝膠、膠原、交聯(lián)聚乙烯醇及教練的部分水解的聚乙酸乙烯酯。適合的外部聚合膜包括聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙烯基乙酸酯共聚物、硅酮橡膠、聚二甲基硅氧烷、氯丁橡膠、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、氯化乙烯與乙酸乙烯酯的共聚物、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯、離子交聯(lián)聚合物聚對(duì)苯二甲酸乙二酯、丁基橡膠氯醇橡膠、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三聚物和乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物。另一方面，本發(fā)明所公開的藥物組合物可以配制成適于對(duì)患者吸入給藥的任何劑型，例如干粉劑、氣霧劑、混懸劑或溶液組合物。在一實(shí)施方案中，本發(fā)明所公開的藥物組合物可以配制成適于用干粉劑對(duì)患者吸入給藥的劑型。在又一實(shí)施方案中，本發(fā)明所公開的藥物組合物可以配制成適于通過噴霧器對(duì)患者吸入給藥的劑型。通過吸入遞送至肺的干粉組合物通常包含精細(xì)粉末狀得本發(fā)明所公開的化合物和一種或多種精細(xì)粉末狀的藥學(xué)上可接受的賦形劑。特別適合用作干粉劑的藥學(xué)上可接受的賦形劑為本領(lǐng)域技術(shù)人員所知曉，其包括乳糖、淀粉、甘露醇、和單-、二-和多糖。精細(xì)粉末可通過例如微粉化和研磨制備得到。一般來說，尺寸減小的(如微粉化的)化合物可以通過約1至10微米的D50值(例如，用激光衍射法測(cè)量的)來定義。氣霧劑可以通過將本發(fā)明所公開的化合物懸浮或溶解在液化推進(jìn)劑中配制。適合的推進(jìn)劑包括氯代烴、烴類和其它液化氣體。代表性的推進(jìn)劑包括：三氯氟甲烷(推進(jìn)劑11)、二氯氟甲烷(推進(jìn)劑12)、二氯四氟乙烷(推進(jìn)劑114)、四氟乙烷(HFA-134a)、1,1-二氟乙烷(HFA-152a)、二氟甲烷(HFA-32)、五氟乙烷(HFA-12)、七氟丙烷(HFA-227a)、全氟丙烷、全氟丁烷、全氟戊烷、丁烷、異丁烷和戊烷。包含本發(fā)明所公開的化合物的氣霧劑通常通過計(jì)量劑量吸入器(MDI)對(duì)患者給藥。這樣的裝置為本領(lǐng)域技術(shù)人員所知曉氣霧劑可包含額外的、可通過MDIs使用的藥學(xué)上可接受的賦形劑，例如表面活性劑、潤滑劑、共溶劑和其它賦形劑，以改善制劑的物理穩(wěn)定性、改善閥門特性、改善溶解性、或者改善口味。適合于透皮給藥的藥物組合物可制備成不連續(xù)的貼片劑，意在與患者的表皮保持緊密接觸一段延長的時(shí)間。例如，可通過離子滲透從貼片劑中遞送活性成分，如PharmaceuticalResearch,3(6),318(1986)中的一般描述。適合于局部給藥的藥物組合物可以被配制成油膏劑、乳膏劑、混懸劑、洗劑、粉劑、溶液劑、糊劑、凝膠劑、噴霧劑、氣霧劑或油劑。例如，油膏劑、乳膏劑和凝膠劑可以用水或油基質(zhì)，和適合的增稠劑和/或凝膠劑和/或溶劑來配置。這樣的基質(zhì)可以包括，水，和/或油例如液體液體石蠟和植物油(例如花生油或蓖麻油)，或溶劑例如聚乙二醇。根據(jù)基質(zhì)性質(zhì)使用的增稠劑和凝膠劑包括軟石蠟、硬脂酸鋁、鯨蠟硬脂醇、聚乙二醇、羊毛脂、蜂蠟、聚羧乙烯和纖維素衍生物，和/或單硬脂酸甘油脂和/或非離子型乳化劑。洗劑可以用水或油基質(zhì)配制，并且通常也含有一種或多種乳化劑、穩(wěn)定劑、分散劑、助懸劑或增稠劑。外用粉劑可以在任意適合的粉基質(zhì)例如滑石粉、乳糖或淀粉的存在下成型。滴劑可以用包含一種或多種分散劑、增溶劑、助懸劑或防腐劑的水或非水基質(zhì)配制而成。局部制劑可以通過在患處每天應(yīng)用一次或多次來給藥；覆蓋皮膚的封閉敷料優(yōu)先被使用。粘附性儲(chǔ)庫系統(tǒng)可實(shí)現(xiàn)連續(xù)或延長的給藥。本發(fā)明化合物和組合物的用途本發(fā)明所公開的化合物或藥物組合物可以用于制備用于治療、預(yù)防、改善、控制或減輕哺乳動(dòng)物，特別是人類的中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)性和精神性障礙和疾病的藥品，也可以用于制備用于拮抗食欲素受體的其他藥品，且毒副作用小，例如本發(fā)明實(shí)施例所提出的化合物對(duì)hERG通道基本沒有抑制活性或具有極弱的抑制活性，該化合物引起QT間期延長的風(fēng)險(xiǎn)較小。具體而言，本發(fā)明的組合物中化合物的量可以有效地可探測(cè)地拮抗食欲素受體。本發(fā)明所述的化合物或藥物組合物可以用于預(yù)防、治療或減輕與食欲素受體相關(guān)的疾病；其中，所述與食欲素受體相關(guān)的疾病為睡眠障礙、抑郁癥、焦慮癥、恐慌癥、強(qiáng)迫癥、情感性神經(jīng)病、抑郁性神經(jīng)病、焦慮性神經(jīng)病、心境障礙、驚恐發(fā)作障礙、行為失常、情緒紊亂、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、性功能障礙、精神病、精神分裂癥、狂躁性抑郁、精神錯(cuò)亂、癡呆、藥物依賴、成癮、認(rèn)知障礙、阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、運(yùn)動(dòng)障礙、飲食失調(diào)、頭痛、偏頭痛、疼痛、消化系統(tǒng)疾病、癲癇、炎癥、心血管疾病、糖尿病、代謝疾病、免疫相關(guān)疾病、內(nèi)分泌相關(guān)疾病或高血壓。本發(fā)明的化合物可以作為預(yù)防或治療人類中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)神經(jīng)性和精神性障礙和疾病比如抑郁癥、焦慮癥、季節(jié)性情感障礙、躁狂癥、雙相障礙、強(qiáng)迫觀念與行為障礙、時(shí)差導(dǎo)致的失眠和疲勞、精神分裂癥、驚厥、驚恐發(fā)作、憂郁癥、酒精成癮癥、藥物成癮癥、酒精中毒癥、物質(zhì)濫用、藥物成癮戒斷癥狀、失眠癥、精神病性精神障礙、癲癇、睡眠障礙、睡眠混亂、睡眠窒息綜合征、強(qiáng)制性攝食障礙、纖維肌痛、應(yīng)激反應(yīng)、肥胖、帕金森病、老年癡呆、認(rèn)知障礙、記憶障礙、經(jīng)前期緊張綜合癥、偏頭痛、記憶喪失、阿爾茨海默病或其他與正?；虿±硇运ダ舷嚓P(guān)的各種障礙的藥物。本發(fā)明的化合物或組合物可以應(yīng)用于，但絕不限于，使用本發(fā)明的化合物或組合物的有效量對(duì)患者給藥來預(yù)防、治療或減輕哺乳動(dòng)物，包括人類的中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)性和精神性障礙和疾病。所述的人類的中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)性和精神性障礙和疾病，進(jìn)一步包括但并不限于，抑郁癥、焦慮癥、季節(jié)性情感障礙、躁狂癥、雙相障礙、強(qiáng)迫觀念與行為障礙、時(shí)差導(dǎo)致的失眠和疲勞、精神分裂癥、驚厥、驚恐發(fā)作、憂郁癥、酒精成癮癥、藥物成癮癥、酒精中毒癥、物質(zhì)濫用、藥物成癮戒斷癥狀、失眠癥、精神病性精神障礙、癲癇、睡眠障礙、睡眠混亂、睡眠窒息綜合征、強(qiáng)制性攝食障礙、纖維肌痛、應(yīng)激反應(yīng)、肥胖、帕金森病、老年癡呆、認(rèn)知障礙、記憶障礙、經(jīng)前期緊張綜合癥、偏頭痛、記憶喪失、阿爾茨海默病或其他與正?；虿±硇运ダ舷嚓P(guān)的各種障礙。本發(fā)明的化合物及藥物組合物除了對(duì)人類治療有益以外，還可應(yīng)用于獸醫(yī)治療寵物、引進(jìn)品種的動(dòng)物和農(nóng)場(chǎng)的動(dòng)物中的哺乳動(dòng)物。另外一些動(dòng)物的實(shí)例包括馬、狗和貓。在此，本發(fā)明的化合物包括其藥學(xué)上可接受的衍生物。治療方法在一實(shí)施方案中，本發(fā)明公開的治療方法包括對(duì)有需要的患者給予安全有效量的本發(fā)明化合物或包含本發(fā)明化合物的藥物組合物。本發(fā)明公開的各實(shí)施方案包括通過對(duì)有需要的患者給予安全有效量的本發(fā)明公開化合物或包含本發(fā)明公開化合物的藥物組合物，來治療上面所提到疾病的方法。在一實(shí)施方案中，本發(fā)明公開化合物或包含本發(fā)明公開化合物的藥物組合物可以通過任何適合的給藥途徑來給藥，包括全身給藥和局部給藥。全身給藥包括口服給藥、胃腸外給藥、透皮給藥和直腸給藥。典型的胃腸外給藥是指通過注射或輸注給藥，包括靜脈內(nèi)、肌內(nèi)和皮下注射或輸注給藥。局部給藥包括施用于皮膚以及眼內(nèi)、耳、陰道內(nèi)、吸入和鼻內(nèi)給藥。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明公開化合物或包含本發(fā)明公開化合物的藥物組合物可以是口服給藥。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明公開化合物或包含本發(fā)明公開化合物的藥物組合物可以是吸入給藥。還有一實(shí)施例中，本發(fā)明公開化合物或包含本發(fā)明公開化合物可以是經(jīng)鼻內(nèi)給藥。在一實(shí)施方案中，本發(fā)明公開化合物或包含本發(fā)明公開化合物的藥物組合物可以一次性給藥，或者根據(jù)給藥方案，在指定時(shí)間段內(nèi)，在不同的時(shí)間間隔給藥若干次。例如，每天給藥一次、兩次、三次或四次。在一實(shí)施方案中，每天給藥一次。在又一實(shí)施方案中，每天給藥兩次?？梢越o藥直至達(dá)到想要的治療效果或無限期地維持想要的治療效果。本發(fā)明公開化合物或包含本發(fā)明公開化合物的藥物組合物的合適給藥方案取決于該化合物的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，例如稀釋、分布和半衰期，這些可以由技術(shù)人員測(cè)定。此外，本發(fā)明公開化合物或包含本發(fā)明公開化合物的藥物組合物的合適給藥方案，包括實(shí)施該方案的持續(xù)時(shí)間，取決于被治療的疾病，被治療疾病的嚴(yán)重程度、被治療患者的年齡和身體狀況、被治療患者的醫(yī)療史、同時(shí)療法的性質(zhì)、想要的治療效果等在技術(shù)人員知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)范圍內(nèi)的因素。這樣的技術(shù)人員還應(yīng)該理解，對(duì)于個(gè)體患者對(duì)給藥方案的反應(yīng)，或隨著時(shí)間推移個(gè)體患者需要變化時(shí)，可要求調(diào)整事宜的給藥方案。本發(fā)明公開化合物可以與一種或多種其它治療劑同時(shí)，或在其之前或之后給藥。本發(fā)明化合物可以與其他治療劑通過相同或不同給藥途徑分別給藥，或與之以同以藥物組合物形式給藥。對(duì)于約50-70kg的個(gè)體，本發(fā)明公開藥物組合物和聯(lián)合物可以是含有約1-1000mg、或約1-500mg、或約1-250mg、或約1-150mg、或約0.5-100mg、或約1-50mg活性成分的單位劑量形式?；衔?、藥物組合物或其聯(lián)合物的治療有效量是取決于個(gè)體的物種、體重、年齡及個(gè)體情況、被治療的疾病(disorder)或疾病(disease)或其嚴(yán)重程度。具備常用技能的醫(yī)師、臨床醫(yī)師或獸醫(yī)可以容易決定預(yù)防、治療或抑制疾病(disorder)或疾病(disease)發(fā)展過程中所需各活性成分的有效量。以上所引用的劑量特性已在采用有利的哺乳動(dòng)物(例如小鼠、大鼠、狗、猴)或其離體器官、組織及標(biāo)本的體外及體內(nèi)試驗(yàn)中證實(shí)。本發(fā)明公開化合物以溶液，例如水溶液形式在體外使用，也可以例如懸浮液或水溶液形式在體內(nèi)的腸內(nèi)，胃腸外，尤其是靜脈內(nèi)使用。在一實(shí)施方案中，本發(fā)明公開化合物的治療有效劑量為每天約0.1mg至約2,000mg。其藥物組合物應(yīng)當(dāng)提供約0.1mg至約2,000mg劑量的該化合物。在一特定實(shí)施方案中，制備的藥物劑量單位形式能提供約1mg至約2,000mg，約10mg至約1,000mg，約20mg至約500mg，或約25mg至約250mg的主要活性成分或每劑量單位形式中各主要成分的組合。在一特定實(shí)施方案中，制備的藥物劑量單位形式能提供約10mg,20mg,25mg,50mg,100mg,250mg,500mg,1000mg或2000mg主要活性成分。此外，本發(fā)明公開的化合物可以以前藥形式給藥。在本發(fā)明中，本發(fā)明公開化合物的“前藥”是對(duì)患者給藥時(shí)，最終能在體內(nèi)釋放出本發(fā)明公開化合物的功能性衍生物。以前藥形式給予本發(fā)明公開的化合物時(shí)，本領(lǐng)域技術(shù)人員可實(shí)施下列方式中的一種及以上：(a)變更化合物的體內(nèi)起效時(shí)間；(b)變更化合物的體內(nèi)作用持續(xù)時(shí)間；(c)變更化合物的體內(nèi)輸送或分布；(d)變更化合物的體內(nèi)溶解度；及(e)克服化合物所面臨的副作用或其他難點(diǎn)。用于制備前藥的典型的功能性衍生物，包含在體內(nèi)以化學(xué)方式或酶的方式裂解的化合物的變體。包含制備磷酸鹽、酰胺、酯、硫代酯、碳酸鹽及氨基甲酸鹽的這些變體對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來講是眾所周知的。一般合成步驟為描述本發(fā)明，以下列出了實(shí)施例。但需要理解，本發(fā)明不限于這些實(shí)施例，只是提供實(shí)踐本發(fā)明的方法。一般地，本發(fā)明的化合物可以通過本發(fā)明所描述的方法制備得到，除非有進(jìn)一步的說明，其中取代基的定義如式(I)所示。下面的反應(yīng)方案和實(shí)施例用于進(jìn)一步舉例說明本發(fā)明的內(nèi)容。所屬領(lǐng)域的專業(yè)人員將認(rèn)識(shí)到：本發(fā)明所描述的化學(xué)反應(yīng)可以用來合適地制備許多本發(fā)明的其他化合物，且用于制備本發(fā)明的化合物的其它方法都被認(rèn)為是在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。例如，根據(jù)本發(fā)明那些非例證的化合物的合成可以成功地被所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員通過修飾方法完成，如適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)干擾基團(tuán)，通過利用其他已知的試劑除了本發(fā)明所描述的，或?qū)⒎磻?yīng)條件做一些常規(guī)的修改。另外，本發(fā)明所公開的反應(yīng)或已知的反應(yīng)條件也公認(rèn)地適用于本發(fā)明其他化合物的制備。下面所描述的實(shí)施例，除非其他方面表明所有的溫度定為攝氏度。試劑購買于商品供應(yīng)商如AldrichChemicalCompany,ArcoChemicalCompanyandAlfaChemicalCompany，使用時(shí)都沒有經(jīng)過進(jìn)一步純化，除非其他方面表明。一般的試劑從汕頭西隴化工廠，廣東光華化學(xué)試劑廠，廣州化學(xué)試劑廠，天津好寓宇化學(xué)品有限公司，天津市福晨化學(xué)試劑廠，武漢鑫華遠(yuǎn)科技發(fā)展有限公司，青島騰龍化學(xué)試劑有限公司，和青島海洋化工廠購買得到。無水四氫呋喃，二氧六環(huán)，甲苯，乙醚是經(jīng)過金屬鈉回流干燥得到。無水二氯甲烷和氯仿是經(jīng)過氫化鈣回流干燥得到。乙酸乙酯，石油醚，正己烷，N,N-二甲基乙酰胺和N,N-二甲基甲酰胺是經(jīng)無水硫酸鈉事先干燥使用。以下反應(yīng)一般是在氮?dú)饣驓鍤庹龎合禄蛟跓o水溶劑上套一干燥管(除非其他方面表明)，反應(yīng)瓶都塞上合適的橡皮塞，底物通過注射器打入。玻璃器皿都是干燥過的。色譜柱是使用硅膠柱。硅膠(300-400目)購于青島海洋化工廠。核磁共振光譜使用Bruker400MHz或600MHz核磁共振譜儀記錄，以CDC13、DMSO-d6、CD3OD或丙酮-d6為溶劑(以ppm為單位)，用TMS(0ppm)或氯仿(7.26ppm)作為參照標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)出現(xiàn)多重峰的時(shí)候，將使用下面的縮寫：s(singlet，單峰)、d(doublet，雙峰)、t(triplet，三重峰)、m(multiplet，多重峰)、br(broadened，寬峰)、dd(doubletofdoublets，雙二重峰)、dt(doubletoftriplets，雙三重峰)。偶合常數(shù)，用赫茲(Hz)表示。低分辨率質(zhì)譜(MS)數(shù)據(jù)的測(cè)定條件是：Agilent6120四級(jí)桿HPLC-M(柱子型號(hào)：ZorbaxSB-C18,2.1x30mm,3.5微米,6min,流速為0.6mL/min。流動(dòng)相：5％-95％(含0.1％甲酸的CH3CN)在(含0.1％甲酸的H2O)中的比例)，采用電噴霧電離(ESI)，在210nm/254nm下，用UV檢測(cè)。化合物純度采用高效液相色譜法(HPLC)測(cè)定，使用Agilent1260HPLC(柱子型號(hào)：AgilentzorbaxEclipsePlusC18)，并用DAD檢測(cè)器檢測(cè)，最終采用面積歸一化法計(jì)算得到化合物純度。下面簡(jiǎn)寫詞的使用貫穿本發(fā)明：CDC13氘代氯仿CD3OD氘代甲醇DMSO-d6氘代二甲基亞砜g克mL、ml毫升制備本發(fā)明公開化合物的典型合成步驟如下面的合成方案所示。除非另外說明，各R1、R2、R3、m、n和p具有如本發(fā)明所述的定義。中間體合成方案中間體化合物(3)可以通過中間體合成方案所描述的方法制備得到。取代的鄰碘苯甲酸(1)與2H-1,2,3-三氮唑在[Cu]催化劑和適當(dāng)?shù)膲A的存在下，在加熱條件下反應(yīng)得到化合物中間體(2)?；衔?2)與氯代試劑在加熱條件下反應(yīng)得到中間體化合物(3)。合成方案1化合物(11)可以通過下列過程制備得到：取代的鄰氨基苯甲酸(4)與尿素(5)在加熱條件下環(huán)合得到中間體(6)。中間體(6)與相應(yīng)的氯代試劑在加熱條件下反應(yīng)得到2,4-雙氯代的喹唑啉中間體(7)。中間體(7)在適當(dāng)?shù)膲A性條件下水解得到中間體(8)，化合物(8)進(jìn)一步與取代的1,4-二氮雜環(huán)庚烷(9)直接在加熱條件下反應(yīng)得到化合物(10)。化合物(10)與中間體化合物(3)在適當(dāng)?shù)膲A作用下反應(yīng)即得化合物(11)。本發(fā)明提供的實(shí)施例結(jié)構(gòu)中含1,4-二氮雜環(huán)庚烷結(jié)構(gòu)，其結(jié)構(gòu)旋轉(zhuǎn)受阻導(dǎo)致實(shí)施例化合物呈現(xiàn)多個(gè)構(gòu)象(Cox,C.D.；McGaughey,G.B.etal.,ConformationalanalysisofN,N-disubstituted-1,4-diazepaneorexinreceptorantagonistsandimplicationsforreceptorbinding.Bioorg.Med.Chem.Lett.2009,19,2997–3001.)，其核磁共振譜圖的信號(hào)峰寬且相互重疊，不便于耦合常數(shù)的分析；為便于實(shí)施例化合物間的結(jié)構(gòu)對(duì)比，本發(fā)明實(shí)施例部分將不以數(shù)值形式表示核磁共振信號(hào)，而是提供具體的核磁共振譜圖以及實(shí)施例化合物的純度數(shù)據(jù)。以下結(jié)合實(shí)施例和附圖對(duì)本發(fā)明提供的化合物、藥物組合物及其應(yīng)用進(jìn)行進(jìn)一步說明。附圖說明圖1本發(fā)明實(shí)施例1化合物的1HNMR(CDC13,600MHz)譜圖；圖2本發(fā)明實(shí)施例2化合物的1HNMR(CDC13,600MHz)譜圖；圖3本發(fā)明實(shí)施例3化合物的1HNMR(CDC13,600MHz)譜圖；圖4本發(fā)明實(shí)施例3化合物的13CNMR(CDC13,151MHz)譜圖；圖5本發(fā)明實(shí)施例4化合物的1HNMR(CDC13,600MHz)譜圖；圖6本發(fā)明實(shí)施例10化合物的1HNMR(CDC13,600MHz)譜圖；圖7本發(fā)明實(shí)施例15化合物的1HNMR(CDC13,600MHz)譜圖；圖8本發(fā)明實(shí)施例15化合物的13CNMR(CDC13,151MHz)譜圖；圖9本發(fā)明實(shí)施例21化合物的1HNMR(CDC13,600MHz)譜圖；圖10本發(fā)明實(shí)施例21化合物的13CNMR(CDC13,151MHz)譜圖；圖11本發(fā)明實(shí)施例22化合物的1HNMR(CDC13,600MHz)譜圖；圖12本發(fā)明實(shí)施例22化合物的13CNMR(CDC13,151MHz)譜圖；圖13本發(fā)明實(shí)施例23化合物的1HNMR(CDC13,600MHz)譜圖；以及圖14本發(fā)明實(shí)施例23化合物的13CNMR(CDC13,151MHz)譜圖。實(shí)施例需要說明的是，下面描述的實(shí)施例是示例性的，僅用于解釋本發(fā)明，而不能理解為對(duì)本發(fā)明的限制。實(shí)施例中未注明具體技術(shù)或條件的，按照本領(lǐng)域內(nèi)的文獻(xiàn)所描述的技術(shù)或條件或者按照產(chǎn)品說明書進(jìn)行。所用試劑或儀器未注明生產(chǎn)廠商者，均為可以通過市購獲得的常規(guī)產(chǎn)品。實(shí)施例1:6-氟-2-(4-(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲?；?-1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)喹唑啉-4(3H)-酮的合成步驟1)6-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮的合成將尿素(29.0g,482.9mmol)和2-氨基-5-氟苯甲酸(5.00g,32.20mmol)依次加入到200mL密閉封管中，劇烈攪拌下逐漸升溫至160℃，4小時(shí)后再升溫至180℃，繼續(xù)反應(yīng)4小時(shí)后，逐漸冷卻至室溫，向反應(yīng)液中加入自來水(150mL)，室溫下攪拌1小時(shí)后，抽濾，濾渣用自來水洗滌至濾液無色，濾渣再依次用丙酮(20mL)、甲醇(70mL)洗滌，濾渣干燥后得到標(biāo)題化合物(磚紅色固體,5.04g,87％)。MS(ESI,neg.ion)m/z:179.1[M-H]-；1HNMR(DMSO-d6,600MHz)δ(ppm):11.29(s,2H),7.57(dd,J＝8.4Hz,2.7Hz,1H),7.53(td,J＝8.7Hz,2.8Hz,1H),7.19(dd,J＝8.8Hz,4.3Hz,1H)。步驟2)2,4-二氯-6-氟喹唑啉的合成將五氯化磷(12.5g,60.0mmol)和三氯氧磷(46.00mL,502.50mmol)依次加入到250mL的單口瓶中，攪拌下緩緩加入6-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(3.60g,20.00mmol)，逐漸升溫至回流反應(yīng)，9小時(shí)后停止反應(yīng)，冷卻，減壓蒸除溶劑，殘?jiān)従弮A入冰水混合物(400mL)中，攪拌0.5小時(shí)后，用二氯甲烷萃取(250mL×3)，合并有機(jī)相，濃縮后進(jìn)行硅膠柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝30/1)得到標(biāo)題化合物(白色固體,3.74g,86％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:216.9[M+H]+；1HNMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):8.03(dd,J＝9.2Hz,4.9Hz,1H),7.86(dd,J＝8.1Hz,2.7Hz,1H),7.79～7.73(m,1H)。步驟3)2-氯-6-氟喹唑啉-4(3H)-酮的合成將2,4-二氯-6-氟喹唑啉(0.21g,0.97mmol)加入到50mL單口瓶中，用四氫呋喃(1mL)使其全部溶解后，加入氫氧化鈉水溶液(1M,8mL)，氮?dú)獗Ｗo(hù)下室溫反應(yīng)12小時(shí)。反應(yīng)液用冰醋酸調(diào)節(jié)pH至5～6，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合并乙酸乙酯層，濃縮后直接進(jìn)行硅膠柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4/1)得到標(biāo)題化合物(白色固體,0.16g,83％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:199.1[M+H]+；1HNMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):10.93(s,1H),7.92(dd,J＝8.0Hz,3.0Hz,1H),7.71(dd,J＝9.0Hz,4.8Hz,1H),7.53(td,J＝8.4Hz,3.0Hz,1H)。步驟4)2-(1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-6-氟喹唑啉-4(3H)-酮的合成將1,4-二氮雜環(huán)庚烷(0.11g,1.10mmol)加入到100mL的單口瓶中，用無水乙醇(10mL)使其溶解后，緩緩滴加2-氯-6-氟喹唑啉-4(3H)-酮(0.20g,1.00mmol)的無水乙醇(10mL)溶液，氮?dú)獗Ｗo(hù)下逐漸升溫至回流反應(yīng)6小時(shí)，反應(yīng)液濃縮后直接進(jìn)行硅膠柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)得到標(biāo)題化合物(白色固體,0.23g,88％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:263.4[M+H]+；1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm):7.56(dd,J＝8.7Hz,3.0Hz,1H),7.49～7.40(m,2H),3.93～3.89(m,2H),3.76(t,J＝6.0Hz,2H),3.19～3.16(m,2H),3.10～3.06(m,2H),2.04～1.98(m,2H)。步驟5)5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲酸的合成將1,2,3-三氮唑(3.45g,50mmol)，2-碘-5-甲基苯甲酸(5.24g,20mmol)，碳酸銫(11.72g,36mmol)，反式-N,N'-二甲基-1,2-環(huán)己二胺(0.51g,3.60mmol)，碘化亞銅(0.38g,2mmol)以及N,N-二甲基甲酰胺(30mL)依次加入到100mL的單口圓底燒瓶中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下逐漸升溫至100℃反應(yīng)4小時(shí)。停止反應(yīng)，冷卻，用自來水稀釋并用乙酸乙酯(200mL×2)萃取。水層用濃鹽酸酸化(pH＝1～2)后用乙酸乙酯(200mL×2)萃取，合并后面的有機(jī)層并用無水硫酸鈉干燥，濃縮后進(jìn)行柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50/1)得到標(biāo)題化合物(黃色固體,2.76g,68％)。MS(ESI,neg.ion)m/z:202.1[M-H]-；1HNMR(CD3OD,600MHz)δ(ppm):7.88(s,2H),7.66(d,1H),7.59(d,J＝8.2Hz,1H),7.50～7.48(dd,J＝8.1Hz,1.1Hz,1H),2.45(s,3H)；13CNMR(CD3OD,151MHz)δ(ppm):169.8,140.7,137.5,136.7,133.5,131.5,129.3,126.0,21.0。步驟6)5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲酰氯的合成將5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲酸(2.03g,10mmol)加入到100mL的單口圓底燒瓶中，用無水二氯甲烷(20mL)溶解，再緩緩加入氯化亞砜(15mL,200mmol)和吡啶(0.15mL,2mmol)，逐漸升溫至回流反應(yīng)3小時(shí)，減壓緩緩蒸去溶劑，所得產(chǎn)物直接用于下一步反應(yīng)。步驟7)6-氟-2-(4-(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲酰基)-1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)喹唑啉-4(3H)-酮的合成冰水浴條件下，將2-(1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-6-氟喹唑啉-4(3H)-酮(0.16g,0.60mmol)加入到50mL的單口瓶中，用無水二氯甲烷(10mL)溶解，再依次緩緩加入三乙胺(0.33mL,2.4mmol)和5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲酰氯(0.16g,0.72mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液，攪拌10分鐘，撤去冰水浴，室溫下反應(yīng)12小時(shí)。向反應(yīng)液中加入二氯甲烷(30mL)，依次用自來水(20mL)和飽和食鹽水(20mL)洗滌，有機(jī)層濃縮后直接進(jìn)行硅膠柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50/1)得到標(biāo)題化合物(白色固體,0.15g,56％)。1HNMR(CDC13,600MHz)譜圖如圖1所示；MS(ESI,pos.ion)m/z:448.3[M+H]+；HPLC:98.7％。實(shí)施例2:6-氟-2-(5-甲基-4-(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲?；?-1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)喹唑啉-4(3H)-酮的合成步驟1)6-氟-2-(5-甲基-1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)喹唑啉-4(3H)-酮的合成本步驟標(biāo)題化合物參照實(shí)施例1步驟4所描述的方法制備得到，即將5-甲基-1,4-二氮雜環(huán)庚烷(0.12g,1.05mmol)、2-氯-6-氟喹唑啉-4(3H)-酮(0.20g,1.00mmol)在無水乙醇(20mL)中反應(yīng)制備，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)得到標(biāo)題化合物(白色固體,0.26g,95％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:277.2[M+H]+；1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm):7.55(dd,J＝8.7Hz,2.8Hz,1H),7.48～7.38(m,2H),3.96～3.86(m,2H),3.81～3.73(m,1H),3.64～3.56(m,1H),3.30～3.24(m,1H),3.17～3.10(m,1H),3.08～3.01(m,1H),2.00～1.93(m,1H),1.83～1.76(m,1H),1.20(d,J＝6.5Hz,3H)。步驟2)6-氟-2-(5-甲基-4-(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲?；?-1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)喹唑啉-4(3H)-酮的合成本步驟標(biāo)題化合物參照實(shí)施例1步驟7所描述的方法制備得到，即將6-氟-2-(5-甲基-1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)喹唑啉-4(3H)-酮(0.17g,0.60mmol)、5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲酰氯(0.16g,0.72mmol)和三乙胺(0.33mL,2.40mmol)置于干燥的二氯甲烷(20mL)中反應(yīng)制備，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50/1)得到標(biāo)題化合物(白色固體,0.16g,59％)。1HNMR(CDC13,600MHz)譜圖如圖2所示；MS(ESI,pos.ion)m/z:461.9[M+H]+；HPLC:99.5％。實(shí)施例3:2-(4-(2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲酰基)-1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-6-氟喹唑啉-4(3H)-酮的合成步驟1)2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲酸的合成本步驟標(biāo)題化合物參照實(shí)施例1步驟5所描述的方法制備得到，即將1,2,3-三氮唑(0.70g,10.08mmol)，2-碘苯甲酸(1g,4.03mmol)，碳酸銫(2.36g,7.2mmol)，反式-N,N'-二甲基-1,2-環(huán)己二胺(0.10g,0.75mmol)，碘化亞銅(0.08g,0.40mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(18mL)中反應(yīng)制備，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝30/1)得到標(biāo)題化合物(黃色固體,0.51g,67％)。MS(ESI,neg.ion)m/z:188.1[M-H]-；1HNMR(DMSO-d6,600MHz)δ(ppm):13.06(br.s,1H),8.08(s,2H),7.78～7.75(m,2H),7.72～7.68(m,1H),7.60～7.57(m,1H)；13CNMR(DMSO-d6,151MHz)δ(ppm):167.7,137.5,136.3,131.7,129.6,128.9,128.5,124.4。步驟2)2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲酰氯的合成本步驟標(biāo)題化合物參照實(shí)施例1步驟6所描述的方法制備得到，即將2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲酸(0.37g,1.96mmol)用無水二氯甲烷(20mL)溶解，再緩緩加入氯化亞砜(6mL,82.7mmol)和吡啶(0.04mL,0.5mmol)，逐漸升溫至回流反應(yīng)3小時(shí)，冷卻，減壓緩緩蒸去溶劑，所得產(chǎn)物直接用于下一步反應(yīng)。步驟3)2-(4-(2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲?；?-1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-6-氟喹唑啉-4(3H)-酮的合成本步驟標(biāo)題化合物參照實(shí)施例1步驟7所描述的方法制備得到，即將2-(1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-6-氟喹唑啉-4(3H)-酮(0.16g,0.60mmol)、2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲酰氯(0.15g,0.72mmol)和三乙胺(0.33mL,2.4mmol)置于干燥的二氯甲烷(20mL)中反應(yīng)制備，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝100/1)得到標(biāo)題化合物(白色固體,0.11g,42％)。1HNMR(CDC13,600MHz)譜圖如圖3所示；13CNMR(CDC13,151MHz)譜圖如圖4所示；MS(ESI,pos.ion)m/z:434.1[M+H]+；HPLC:97.3％。實(shí)施例4:2-(4-(2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲?；?-5-甲基-1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-6-氟喹唑啉-4(3H)-酮的合成本步驟標(biāo)題化合物參照實(shí)施例1步驟7所描述的方法制備得到，即將6-氟-2-(5-甲基-1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)喹唑啉-4(3H)-酮(0.14g,0.50mmol)、2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲酰氯(0.13g,0.60mmol)和三乙胺(0.33mL,2.4mmol)置于干燥的二氯甲烷(20mL)中反應(yīng)制備，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝100/1)得到標(biāo)題化合物(白色固體,0.11g,51％)。1HNMR(CDC13,600MHz)譜圖如圖5所示；MS(ESI,pos.ion)m/z:448.3[M+H]+；HPLC:96.8％。實(shí)施例5:6-氯-2-(4-(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲酰基)-1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)喹唑啉-4(3H)-酮的合成步驟1)6-氯喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮的合成本步驟標(biāo)題化合物參照實(shí)施例1步驟1所描述的方法制備得到，即將2-氨基-5-氯苯甲酸(3.43g,20.0mmol)和尿素(18.02g,300.0mmol)置于100mL的封管中反應(yīng)制備，烘干后得到標(biāo)題化合物(灰色固體,3.27g,83％)。MS(ESI,neg.ion)m/z:195.1[M-H]-；1HNMR(DMSO-d6,600MHz)δ(ppm):11.34(s,2H),7.81(d,J＝2.5Hz,1H),7.67(dd,J＝8.7Hz,2.5Hz,1H),7.18(d,J＝8.7H,1H)。步驟2)2,4,6-三氯喹唑啉的合成本步驟標(biāo)題化合物參照實(shí)施例1步驟2所描述的方法制備得到，即將6-氯喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(2.66g,13.51mmol)和五氯化磷(8.43g,40.50mmol)置于三氯氧磷(30.9mL,338mmol)中反應(yīng)制備，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝50/1)得到標(biāo)題化合物(白色固體,0.88g,28％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:232.9[M+H]+；1HNMR(DMSO-d6,600MHz)δ(ppm):8.02(d,J＝2.5Hz,1H),7.86(dd,J＝8.7Hz,2.5Hz,1H),7.64(d,J＝8.7H,1H)。步驟3)2,6-二氯喹唑啉-4(3H)-酮的合成本步驟標(biāo)題化合物參照實(shí)施例1步驟3所描述的方法制備得到，即將2,4,6-三氯喹唑啉(0.86g,3.70mmol)置于氫氧化鈉水溶液(1M,22.2mL)和四氫呋喃(3.5mL)中反應(yīng)制備，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)得到標(biāo)題化合物(白色固體,0.70g,88％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:215.1[M+H]+；1HNMR(DMSO-d6,600MHz)δ(ppm):8.04(d,J＝2.5Hz,1H),7.88(dd,J＝8.7Hz,2.5Hz,1H),7.66(d,J＝8.7H,1H)。步驟4)6-氯-2-(1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)喹唑啉-4(3H)-酮的合成本步驟標(biāo)題化合物參照實(shí)施例1步驟4所描述的方法制備得到，即將1,4-二氮雜環(huán)庚烷(0.10g,1.00mmol)和2,6-二氯喹唑啉-4(3H)-酮(0.19g,0.90mmol)置于無水乙醇(20mL)中反應(yīng)制備，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)得到標(biāo)題化合物(白色固體,0.22g,88％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:279.0[M+H]+；1HNMR(DMSO-d6,600MHz)δ(ppm):7.85(d,J＝2.5Hz,1H),7.62(dd,J＝8.8Hz,2.6Hz,1H),7.38(s,1H),3.97～3.95(m,2H),3.77(t,J＝6.0Hz,2H),3.21～3.19(m,2H),3.13～3.09(m,2H),2.07～2.02(m,2H)。步驟5)6-氯-2-(4-(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲?；?-1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)喹唑啉-4(3H)-酮的合成本步驟標(biāo)題化合物參照實(shí)施例1步驟7所描述的方法制備得到，即將6-氯-2-(1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)喹唑啉-4(3H)-酮(0.17g,0.60mmol)、5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲酰氯(0.17g,0.78mmol)和三乙胺(0.33mL,2.4mmol)置于干燥的二氯甲烷(20mL)中反應(yīng)制備，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50/1)得到標(biāo)題化合物(白色固體,0.15g,55％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:464.2[M+H]+；HPLC:97.2％。實(shí)施例6:6-氯-2-(5-甲基-4-(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲?；?-1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)喹唑啉-4(3H)-酮的合成步驟1)6-氯-2-(5-甲基-1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)喹唑啉-4(3H)-酮的合成本步驟標(biāo)題化合物參照實(shí)施例1步驟4所描述的方法制備得到，即將5-甲基-1,4-二氮雜環(huán)庚烷(0.18g,1.58mmol)和2,6-二氯喹唑啉-4(3H)-酮(0.32g,1.50mmol)置于無水乙醇(30mL)中反應(yīng)制備，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)得到標(biāo)題化合物(白色固體,0.47g,97％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:293.1[M+H]+；1HNMR(DMSO-d6,600MHz)δ(ppm):7.85(d,J＝2.6Hz,1H),7.60(dd,J＝8.8Hz,2.6Hz,1H),7.34(s,1H),3.96～3.90(m,2H),3.82～3.77(m,1H),3.64～3.59(m,1H),3.31～3.26(m,1H),3.19～3.14(m,1H),3.10～3.01(m,1H),1.98～1.92(m,1H),1.82～1.76(m,1H),1.21(d,J＝6.5Hz,3H)。步驟2)6-氯-2-(5-甲基-4-(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲?；?-1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)喹唑啉-4(3H)-酮的合成本步驟標(biāo)題化合物參照實(shí)施例1步驟7所描述的方法制備得到，即將6-氯-2-(5-甲基-1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)喹唑啉-4(3H)-酮(0.18g,0.60mmol)、5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲酰氯(0.17g,0.78mmol)和三乙胺(0.33mL,2.4mmol)置于干燥的二氯甲烷(20mL)中反應(yīng)制備，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50/1)得到標(biāo)題化合物(白色固體,0.26g,91％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:478.2[M+H]+；HPLC:95.8％。實(shí)施例7:2-(4-(2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲?；?-1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-6-氯喹唑啉-4(3H)-酮的合成本步驟標(biāo)題化合物參照實(shí)施例1步驟7所描述的方法制備得到，即將6-氯-2-(1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)喹唑啉-4(3H)-酮(0.11g,0.41mmol)、2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲酰氯(0.11g,0.53mmol)和三乙胺(0.23mL,1.63mmol)置于干燥的二氯甲烷(20mL)中反應(yīng)制備，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50/1)得到標(biāo)題化合物(白色固體,0.12g,68％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:450.2[M+H]+；HPLC:95.3％。實(shí)施例8:2-(4-(2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲?；?-5-甲基-1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-6-氯喹唑啉-4(3H)-酮的合成本步驟標(biāo)題化合物參照實(shí)施例1步驟7所描述的方法制備得到，即將6-氯-2-(5-甲基-1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)喹唑啉-4(3H)-酮(0.18g,0.60mmol)、2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲酰氯(0.16g,0.78mmol)和三乙胺(0.33mL,2.4mmol)置于干燥的二氯甲烷(20mL)中反應(yīng)制備，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50/1)得到標(biāo)題化合物(橘黃色固體,0.11g,40％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:464.2[M+H]+；HPLC:97.0％。實(shí)施例9:5-甲基-2-(4-(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲?；?-1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)喹唑啉-4(3H)-酮的合成步驟1)5-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮的合成本步驟標(biāo)題化合物參照實(shí)施例1步驟1所描述的方法制備得到，即將2-氨基-6-甲基苯甲酸(4.54g,30.0mmol)和尿素(27.03g,450.0mmol)置于200mL的封管中反應(yīng)制備，烘干后得到標(biāo)題化合物(磚紅色固體,3.81g,72％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:177.2[M+H]+；1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm):11.01(s,2H),7.44(t,J＝7.2Hz,1H),7.00(d,J＝7.6Hz,1H),6.92(d,J＝6.8Hz,1H),2.64(s,3H)。步驟2)2,4-二氯-5-甲基喹唑啉的合成本步驟標(biāo)題化合物參照實(shí)施例1步驟2所描述的方法制備得到，即將5-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(3.80g,21.57mmol)和五氯化磷(13.47g,64.71mmol)置于三氯氧磷(40mL,437mmol)中反應(yīng)制備，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝30/1)得到標(biāo)題化合物(淡黃色固體,0.91g,20％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:213.1[M+H]+；1HNMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):7.86(d,J＝8.2Hz,1H),7.82～7.78(m,1H),7.50(d,J＝7.0Hz,1H),3.02(s,3H)。步驟3)2-氯-5-甲基喹唑啉-4(3H)-酮的合成本步驟標(biāo)題化合物參照實(shí)施例1步驟3所描述的方法制備得到，即將2,4-二氯-5-甲基喹唑啉(0.90g,4.22mmol)置于氫氧化鈉水溶液(1M,30mL)和四氫呋喃(4.0mL)中反應(yīng)制備，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝100/1)得到標(biāo)題化合物(白色固體,0.82g,99％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:195.1[M+H]+；1HNMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):10.28(s,1H),7.64～7.60(m,1H),7.50(d,J＝8.1Hz,1H),7.27(d,J＝7.0Hz,1H),2.87(s,3H)。步驟4)2-(1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-5-甲基喹唑啉-4(3H)-酮的合成本步驟標(biāo)題化合物參照實(shí)施例1步驟4所描述的方法制備得到，即將1,4-二氮雜環(huán)庚烷(0.11g,1.10mmol)、2-氯-5-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(0.20g,1.00mmol)置于無水乙醇(20mL)中反應(yīng)制備，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)得到標(biāo)題化合物(白色固體,0.23g,88％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:259.3[M+H]+；1HNMR(DMSO-d6,600MHz)δ(ppm):7.59～7.54(m,1H),7.45(d,J＝8.0Hz,1H),7.23～7.20(m,1H),3.95～3.92(m,2H),3.75～3.73(m,2H),3.23～3.20(m,2H),3.13～3.08(m,2H),2.82(s,3H),2.07～2.00(m,2H)。步驟5)5-甲基-2-(4-(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲酰基)-1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)喹唑啉-4(3H)-酮的合成本步驟標(biāo)題化合物參照實(shí)施例1步驟7所描述的方法制備得到，即將2-(1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-5-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(0.16g,0.60mmol)、5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲酰氯(0.17g,0.78mmol)和三乙胺(0.33mL,2.4mmol)在干燥二氯甲烷(20mL)中反應(yīng)制備，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝80/1)得到標(biāo)題化合物(淡黃色固體,0.16g,58％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:444.3[M+H]+；HPLC:96.9％。實(shí)施例10:5-甲基-2-(5-甲基-4-(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲?；?-1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)喹唑啉-4(3H)酮的合成步驟1)5-甲基-2-(5-甲基-1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)喹唑啉-4(3H)-酮的合成本步驟標(biāo)題化合物參照實(shí)施例1步驟4所描述的方法制備得到，即將5-甲基-1,4-二氮雜環(huán)庚烷(0.240g,2.1mmol)、2-氯-5-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(0.39g,2.0mmol)置于無水乙醇(30mL)中反應(yīng)制備，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)得到標(biāo)題化合物(白色固體,0.51g,94％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:273.3[M+H]+；1HNMR(DMSO-d6,600MHz)δ(ppm):7.60～7.54(m,1H),7.46(d,J＝8.0Hz,1H),7.22～7.20(m,1H),3.95～3.88(m,2H),3.83～3.76(m,1H),3.65～3.59(m,1H),3.30～3.25(m,1H),3.16～3.10(m,1H),3.07～3.00(m,1H),2.83(s,3H),2.01～1.95(m,1H),1.82～1.76(m,1H),1.22(d,J＝6.4Hz,3H)。步驟2)5-甲基-2-(5-甲基-4-(5-甲基-2-(1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲?；?-1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)喹唑啉-4(3H)酮的合成本步驟標(biāo)題化合物參照實(shí)施例1步驟7所描述的方法制備得到，即將5-甲基-2-(5-甲基-1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)喹唑啉-4(3H)-酮(0.16g,0.60mmol)、5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲酰氯(0.17g,0.78mmol)和三乙胺(0.33mL,2.4mmol)置于干燥的二氯甲烷(25mL)中反應(yīng)制備，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝80/1)得到標(biāo)題化合物(淡黃色固體,0.16g,57％)。1HNMR(CDC13,600MHz)譜圖如圖6所示；MS(ESI,pos.ion)m/z:458.1[M+H]+；HPLC:95.9％。實(shí)施例11:2-(4-(2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲?；?-1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-5-甲基喹唑啉-4(3H)-酮的合成本步驟標(biāo)題化合物參照實(shí)施例1步驟7所描述的方法制備得到，即將2-(1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-5-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(0.13g,0.5mmol)、2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲酰氯(0.13g,0.6mmol)和三乙胺(0.28mL,2mmol)在干燥二氯甲烷(20mL)中反應(yīng)制備，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50/1)得到標(biāo)題化合物(淡黃色固體,0.16g,73％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:429.9[M+H]+；HPLC:96.8％。實(shí)施例12:2-(4-(2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲?；?-5-甲基-1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-5-甲基喹唑啉-4(3H)-酮的合成本步驟標(biāo)題化合物參照實(shí)施例1步驟7所描述的方法制備得到，即將5-甲基-2-(5-甲基-1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)喹唑啉-4(3H)-酮(0.19g,0.70mmol)、2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲酰氯(0.17g,0.84mmol)和三乙胺(0.39mL,2.8mmol)置于干燥的二氯甲烷(20mL)中反應(yīng)制備，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50/1)得到標(biāo)題化合物(淡黃色固體,0.16g,52％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:444.3[M+H]+；HPLC:98.5％.。實(shí)施例13:5-氯-2-(4-(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲?；?-1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)喹唑啉-4(3H)-酮的合成步驟1)5-氯喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮的合成本步驟標(biāo)題化合物參照實(shí)施例1步驟1所描述的方法制備得到，即將2-氨基-6-氯苯甲酸(5.98g,34.9mmol)和尿素(31.50g,524.5mmol)置于200mL的封管中反應(yīng)制備，烘干后得到標(biāo)題化合物(灰色固體,4.51g,66％)。MS(ESI,neg.ion)m/z:195.1[M-H]-；1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm):11.25(s,2H),7.54(t,J＝8.0Hz,1H),7.18(d,J＝8.0Hz,1H),7.10(d,J＝8.4Hz,1H)。步驟2)2,4,5-三氯喹唑啉的合成本步驟標(biāo)題化合物參照實(shí)施例1步驟2所描述的方法制備得到，即將5-氯喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(4.00g,20.35mmol)和五氯化磷(16.64g,78.31mmol)置于三氯氧磷(12mL)中反應(yīng)制備，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20/1)得到標(biāo)題化合物(白色固體,2.38g,50％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:232.9[M+H]+；1HNMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):7.94(dd,J＝8.0Hz,1.2Hz,1H),7.83(t,J＝8.0Hz,1H),7.79(d,J＝1.2Hz,1H)。步驟3)2,5-二氯喹唑啉-4(3H)-酮的合成本步驟標(biāo)題化合物參照實(shí)施例1步驟3所描述的方法制備得到，即將2,4,5-三氯喹唑啉(2.50g,10.71mmol)置于氫氧化鈉水溶液(1M,50mL)和四氫呋喃(6.00mL)中反應(yīng)制備，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4/1)得到標(biāo)題化合物(白色固體,2.00g,87％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:215.0[M+H]+；1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm):7.73(t,J＝8.4Hz,1H),7.54(d,J＝2.4Hz,1H),7.52(d,J＝2.4Hz,1H)。步驟4)5-氯-2-(1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)喹唑啉-4(3H)-酮的合成本步驟標(biāo)題化合物參照實(shí)施例1步驟4所描述的方法制備得到，即將1,4-二氮雜環(huán)庚烷(0.12g,1.20mmol)、2,5-二氯喹唑啉-4(3H)-酮(0.22g,1.00mmol)置于無水乙醇(25mL)中反應(yīng)制備，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)得到標(biāo)題化合物(白色固體,0.24g,85％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:279.3[M+H]+；1HNMR(DMSO-d6,600MHz)δ(ppm):7.82～7.77(m,1H),7.69(d,J＝8.2Hz,1H),7.42～7.39(m,1H),3.95～3.90(m,2H),3.77(t,J＝6.1Hz,2H),3.24～3.17(m,4H),2.07～2.03(m,2H)。步驟5)5-氯-2-(4-(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲?；?-1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)喹唑啉-4(3H)-酮的合成本步驟標(biāo)題化合物參照實(shí)施例1步驟7所描述的方法制備得到，即將5-氯-2-(1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)喹唑啉-4(3H)-酮(0.18g,0.65mmol)、5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲酰氯(0.17g,0.78mmol)和三乙胺(0.33mL,2.4mmol)置于干燥的二氯甲烷(25mL)中反應(yīng)制備，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝80/1)得到標(biāo)題化合物(白色固體,0.19g,64％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:464.2[M+H]+；HPLC:98.6％.。實(shí)施例14:5-氯-2-(5-甲基-4-(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲酰基)-1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)喹唑啉-4(3H)酮的合成步驟1)5-氯-2-(5-甲基-1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)喹唑啉-4(3H)-酮的合成本步驟標(biāo)題化合物參照實(shí)施例1步驟4所描述的方法制備得到，即將5-甲基-1,4-二氮雜環(huán)庚烷(0.25g,2.2mmol)、2,5-二氯喹唑啉-4(3H)-酮(0.43g,2.0mmol)置于無水乙醇(30mL)中反應(yīng)制備，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)得到標(biāo)題化合物(白色固體,0.54g,93％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:293.3[M+H]+；1HNMR(DMSO-d6,600MHz)δ(ppm):7.83～7.79(m,1H),7.70(d,J＝8.0Hz,1H),7.43～7.39(m,1H),3.93～3.90(m,2H),3.81～3.75(m,1H),3.64～3.57(m,1H),3.30～3.26(m,1H),3.19～3.15(m,1H),3.08～3.01(m,1H),1.99～1.92(m,1H),1.82～1.77(m,1H),1.19(d,J＝6.4Hz,3H)。步驟2)5-氯-2-(5-甲基-4-(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲?；?-1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)喹唑啉-4(3H)酮的合成本步驟標(biāo)題化合物參照實(shí)施例1步驟7所描述的方法制備得到，即將5-氯-2-(5-甲基-1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)喹唑啉-4(3H)-酮(0.15g,0.50mmol)、5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲酰氯(0.13g,0.6mmol)和三乙胺(0.28mL,2.0mmol)置于干燥的二氯甲烷(25mL)中反應(yīng)制備，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝80/1)得到標(biāo)題化合物(白色固體,0.20g,84％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:478.1[M+H]+；HPLC:97.7％。實(shí)施例15:2-(4-(2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲?；?-1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-5-氯喹唑啉-4(3H)-酮的合成本步驟標(biāo)題化合物參照實(shí)施例1步驟7所描述的方法制備得到，即將5-氯-2-(1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)喹唑啉-4(3H)-酮(0.17g,0.6mmol)、2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲酰氯(0.15g,0.7mmol)和三乙胺(0.28mL,2mmol)置于干燥的二氯甲烷(20mL)中反應(yīng)制備，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50/1)得到標(biāo)題化合物(白色固體,0.21g,79％)。1HNMR(CDC13,600MHz)譜圖如圖7所示；13CNMR(CDC13,151MHz)譜圖如圖8所示；MS(ESI,pos.ion)m/z:450.2[M+H]+；HPLC:98.1％。實(shí)施例16:2-(4-(2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲?；?-5-甲基-1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-5-氯喹唑啉-4(3H)-酮的合成本步驟標(biāo)題化合物參照實(shí)施例1步驟7所描述的方法制備得到，即將5-氯-2-(5-甲基-1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)喹唑啉-4(3H)-酮(0.18g,0.60mmol)、2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲酰氯(0.16g,0.78mmol)和三乙胺(0.33mL,2.4mmol)置于干燥的二氯甲烷(20mL)中反應(yīng)制備，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50/1)得到標(biāo)題化合物(白色固體,0.18g,65％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:464.3[M+H]+；HPLC:97.8％。實(shí)施例17:6-甲氧基-2-(4-(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲酰基)-1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)喹唑啉-4(3H)-酮的合成步驟1)6-甲氧基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮的合成本步驟標(biāo)題化合物參照實(shí)施例1步驟1所描述的方法制備得到，即將2-氨基-5-甲氧基苯甲酸(2.51g,15.0mmol)和尿素(13.51g,225.0mmol)置于200mL的封管中反應(yīng)制備，烘干后得到標(biāo)題化合物(灰色固體,2.30g,80％)。MS(ESI,neg.ion)m/z:191.0[M-H]-；1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm):11.24(s,1H),11.06(s,1H),7.36(d,J＝2.9Hz,1H),7.32(dd,J＝8.8Hz,2.9Hz,1H),7.16(d,J＝8.8Hz,1H),3.82(s,3H)。步驟2)2,4-二氯-6-甲氧基喹唑啉的合成本步驟標(biāo)題化合物參照實(shí)施例1步驟2所描述的方法制備得到，即將6-甲氧基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(1.84g,9.57mmol)和五氯化磷(5.97g,28.65mmol)置于三氯氧磷(21.9mL,239mmol)中反應(yīng)制備，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)得到標(biāo)題化合物(白色固體,1.78g,81％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:229.1[M+H]+；1HNMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):7.89(d,J＝9.2Hz,1H),7.61(dd,J＝9.2Hz,2.8Hz,1H),7.40(d,J＝2.7Hz,1H),3.99(s,3H)。步驟3)2-氯-6-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮的合成本步驟標(biāo)題化合物參照實(shí)施例1步驟3所描述的方法制備得到，即將2,4-二氯-6-甲氧基喹唑啉(2.11g,9.21mmol)置于氫氧化鈉水溶液(1M,55.3mL)和四氫呋喃(20mL)中反應(yīng)制備，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝100/1)得到標(biāo)題化合物(白色固體,1.91g,98％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:211.0[M+H]+；1HNMR(CDCl3,600MHz)δ(ppm):7.63～7.60(m,2H),7.38(dd,J＝8.9Hz,3.0Hz,1H),3.93(s,3H)。步驟4)2-(1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-6-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮的合成本步驟標(biāo)題化合物參照實(shí)施例1步驟4所描述的方法制備得到，即將1,4-二氮雜環(huán)庚烷(0.16g,1.61mmol)和2-氯-6-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(0.31g,1.46mmol)置于無水乙醇(30mL)中反應(yīng)制備，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)得到標(biāo)題化合物(白色固體,0.26g,66％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:275.0[M+H]+；1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm):7.37(d,J＝2.7Hz,1H),7.28～7.25(m,1H),7.20(s,1H),3.95～3.93(m,2H),3.81(s,3H),3.75(t,J＝5.9Hz,2H),3.23～3.08(m,4H),2.06～2.02(m,2H)。步驟5)6-甲氧基-2-(4-(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲?；?-1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)喹唑啉-4(3H)-酮的合成本步驟標(biāo)題化合物參照實(shí)施例1步驟7所描述的方法制備得到，即將2-(1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-6-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(0.16g,0.60mmol)、5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲酰氯(0.16g,0.73mmol)和三乙胺(0.33mL,2.4mmol)置于干燥的二氯甲烷(20mL)中反應(yīng)制備，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50/1)得到標(biāo)題化合物(淡黃色固體,0.11g,39％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:459.9[M+H]+；HPLC:95.6％。實(shí)施例18:6-甲氧基-2-(5-甲基-4-(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲?；?-1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)喹唑啉-4(3H)-酮的合成步驟1)6-甲氧基-2-(5-甲基-1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)喹唑啉-4(3H)-酮的合成本步驟標(biāo)題化合物參照實(shí)施例1步驟4所描述的方法制備得到，即將5-甲基-1,4-二氮雜環(huán)庚烷(0.13g,1.10mmol)和2-氯-6-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(0.21g,1.00mmol)置于無水乙醇(30mL)中反應(yīng)制備，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)得到標(biāo)題化合物(淡黃色固體,0.23g,78％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:289.3[M+H]+；1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm):7.36(d,J＝2.8Hz,1H),7.25～7.20(m,2H),3.91～3.81(m,3H),3.79(s,3H),3.60～3.55(m,1H),3.29～3.24(m,1H),3.19～3.14(m,1H),3.06～3.01(m,1H),1.97～1.72(m,2H),1.18(d,J＝6.1Hz,3H)。步驟2)6-甲氧基-2-(5-甲基-4-(5-甲基-2-(1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲?；?-1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)喹唑啉-4(3H)-酮的合成本步驟標(biāo)題化合物參照實(shí)施例1步驟7所描述的方法制備得到，即將6-甲氧基-2-(5-甲基-1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)喹唑啉-4(3H)-酮(0.17g,0.59mmol)、5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲酰氯(0.16g,0.73mmol)和三乙胺(0.33mL,2.4mmol)置于干燥的二氯甲烷(20mL)中反應(yīng)制備，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50/1)得到標(biāo)題化合物(淡黃色固體,0.15g,54％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:473.9[M+H]+；HPLC:96.3％。實(shí)施例19:2-(4-(2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲酰基)-1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-6-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮的合成本步驟標(biāo)題化合物參照實(shí)施例1步驟7所描述的方法制備得到，即將2-(1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-6-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(0.17g,0.6mmol)、2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲酰氯(0.15g,0.7mmol)和三乙胺(0.33mL,2.4mmol)在干燥二氯甲烷(20mL)中反應(yīng)制備，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50/1)得到標(biāo)題化合物(淡黃色固體,0.17g,64％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:445.9[M+H]+；HPLC:99.1％。實(shí)施例20:2-(4-(2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲?；?-5-甲基-1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-6-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮的合成本步驟標(biāo)題化合物參照實(shí)施例1步驟7所描述的方法制備得到，即將6-甲氧基-2-(5-甲基-1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)喹唑啉-4(3H)-酮(0.14g,0.50mmol)、2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲酰氯(0.13g,0.6mmol)和三乙胺(0.28mL,2.0mmol)置于干燥的二氯甲烷(20mL)中反應(yīng)制備，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50/1)得到標(biāo)題化合物(淡黃色固體,0.17g,72％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:460.3[M+H]+；HPLC:99.4％。實(shí)施例21:6,7-二甲氧基-2-(4-(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲酰基)-1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)喹唑啉-4(3H)-酮的合成步驟1)6,7-二甲氧基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮的合成本步驟標(biāo)題化合物參照實(shí)施例1步驟1所描述的方法制備得到，即將2-氨基-4,5-二甲氧基苯甲酸(1.97g,9.99mmol)和尿素(9.00g,149.86mmol)置于200mL的封管中反應(yīng)制備，烘干后得到標(biāo)題化合物(灰色固體,0.62g,28％)。MS(ESI,neg.ion)m/z:221.1[M-H]-；1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm):11.12(s,1H),11.02(s,1H),7.42(s,1H),7.35(s,1H),3.71(s,3H),3.69(s,3H)。步驟2)2,4-二氯-6,7-二甲氧基喹唑啉的合成本步驟標(biāo)題化合物參照實(shí)施例1步驟2所描述的方法制備得到，即將6,7-二甲氧基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(0.60g,2.70mmol)和五氯化磷(2.32g,10.90mmol)置于三氯氧磷(12mL)中反應(yīng)制備，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20/1)得到標(biāo)題化合物(淡黃色固體,0.20g,29％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:258.9[M+H]+；1HNMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):7.36(s,1H),7.28(s,1H),4.07(s,3H),4.06(s,3H)。步驟3)2-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮的合成本步驟標(biāo)題化合物參照實(shí)施例1步驟3所描述的方法制備得到，即將2,4-二氯-6,7-二甲氧基喹唑啉(0.20g,0.77mmol)在氫氧化鈉水溶液(1M,25mL)和四氫呋喃(3.00mL)中反應(yīng)制備，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4/1)得到標(biāo)題化合物(白色固體,0.17g,92％)。MS(ESI,neg.ion)m/z:238.9[M-H]-；1HNMR(DMSO-d6,600MHz)δ(ppm):13.10(s,1H),7.41(s,1H),7.12(s,1H),3.90(s,3H),3.87(s,3H)。步驟4)2-(1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-6,7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮的合成本步驟標(biāo)題化合物參照實(shí)施例1步驟4所描述的方法制備得到，即將1,4-二氮雜環(huán)庚烷(0.11g,1.10mmol)和2-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(0.24g,1.0mmol)置于無水乙醇(20mL)中反應(yīng)制備，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)得到標(biāo)題化合物(白色固體,0.26g,85％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:305.3[M+H]+；1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm):7.42(s,1H),7.13(s,1H),3.97～3.95(m,2H),3.91(s,3H),3.89(s,3H)，3.76(t,J＝6.0Hz,2H),3.22～3.09(m,4H),2.08～2.01(m,2H)。步驟5)6,7-二甲氧基-2-(4-(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲?；?-1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)喹唑啉-4(3H)-酮的合成本步驟標(biāo)題化合物參照實(shí)施例1步驟7所描述的方法制備得到，即將2-(1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-6,7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(0.15g,0.50mmol)、5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲酰氯(0.13g,0.60mmol)和三乙胺(0.28mL,2.0mmol)置于干燥的二氯甲烷(20mL)中反應(yīng)制備，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50/1)得到標(biāo)題化合物(淡黃色固體,0.13g,52％)。1HNMR(CDC13,600MHz)譜圖如圖9所示；13CNMR(CDC13,151MHz)譜圖如圖10所示；MS(ESI,pos.ion)m/z:489.9[M+H]+；HPLC:98.7％。實(shí)施例22:6,7-二甲氧基-2-(5-甲基-4-(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲?；?-1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)喹唑啉-4(3H)-酮的合成步驟1)6,7-二甲氧基-2-(5-甲基-1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)喹唑啉-4(3H)-酮的合成本步驟標(biāo)題化合物參照實(shí)施例1步驟4所描述的方法制備得到，即將5-甲基-1,4-二氮雜環(huán)庚烷(0.11g,1.0mmol)和2-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(0.22g,0.9mmol)置于無水乙醇(25mL)中反應(yīng)制備，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)得到標(biāo)題化合物(白色固體,0.24g,82％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:319.2[M+H]+；1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm):7.40(s,1H),7.12(s,1H),3.90(s,3H),3.88(s,3H),3.87～3.72(m,3H),3.61～3.57(m,1H),3.31～3.24(m,1H),3.17～3.11(m,1H),3.10～3.01(m,1H),2.01～1.93(m,1H),1.83～1.75(m,1H),1.19(d,J＝6.0Hz,3H)。步驟2)6,7-二甲氧基-2-(5-甲基-4-(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲酰基)-1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)喹唑啉-4(3H)-酮的合成本步驟標(biāo)題化合物參照實(shí)施例1步驟7所描述的方法制備得到，即將6,7-二甲氧基-2-(5-甲基-1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)喹唑啉-4(3H)-酮(0.16g,0.50mmol)、5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲酰氯(0.13g,0.60mmol)和三乙胺(0.28mL,2.0mmol)置于干燥的二氯甲烷(20mL)中反應(yīng)制備，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝80/1)得到標(biāo)題化合物(白色固體,0.15g,59％)。1HNMR(CDC13,600MHz)譜圖如圖11所示；13CNMR(CDC13,151MHz)譜圖如圖12所示；MS(ESI,pos.ion)m/z:504.3[M+H]+；HPLC:99.3％。實(shí)施例23:2-(4-(2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲?；?-1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-6,7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮的合成本步驟標(biāo)題化合物參照實(shí)施例1步驟7所描述的方法制備得到，即將2-(1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-6-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(0.18g,0.60mmol)、2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲酰氯(0.15g,0.72mmol)和三乙胺(0.33mL,2.4mmol)置于干燥的二氯甲烷(20mL)中反應(yīng)制備，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50/1)得到標(biāo)題化合物(白色固體,0.24g,83％)。1HNMR(CDC13,600MHz)譜圖如圖13所示；13CNMR(CDC13,151MHz)譜圖如圖14所示；MS(ESI,pos.ion)m/z:475.9[M+H]+；HPLC:97.3％。實(shí)施例24:2-(4-(2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲酰基)-5-甲基-1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-6,7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮的合成本步驟標(biāo)題化合物參照實(shí)施例1步驟7所描述的方法制備得到，即將6,7-二甲氧基-2-(5-甲基-1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)喹唑啉-4(3H)-酮(0.19g,0.60mmol)、2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲酰氯(0.15g,0.72mmol)和三乙胺(0.33mL,2.4mmol)置于干燥的二氯甲烷(25mL)中反應(yīng)制備，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50/1)得到標(biāo)題化合物(白色固體,0.22g,74％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:489.9[M+H]+；HPLC:97.6％。實(shí)施例25-30參照合成方案1或?qū)嵤├?所描述的合成方法，應(yīng)用合適的起始原料制備得到實(shí)施例25-30的化合物。生物試驗(yàn)實(shí)施例A人源化OX1受體的拮抗作用實(shí)驗(yàn)試驗(yàn)方法運(yùn)用熒光檢測(cè)胞質(zhì)內(nèi)游離鈣離子濃度的方法來評(píng)價(jià)化合物對(duì)中國倉鼠卵巢(CHO)細(xì)胞中轉(zhuǎn)染的人源化OX1受體的拮抗能力。將細(xì)胞懸浮于細(xì)胞培養(yǎng)基(invitrogen)中，然后以2×104細(xì)胞/孔的密度平均加入微孔反應(yīng)板中。將熒光探針(Fluo4NW,Invitrogen)與丙磺舒的Hank平衡鹽溶液(invitrogen)混合后，隨后加入20mM羥乙基哌嗪乙硫磺酸(invitrogen)(pH7.4)，最終加入到含有細(xì)胞的微孔中。將細(xì)胞置于37℃孵育60分鐘，再置于22℃平衡15分鐘。將微孔板置于酶標(biāo)儀中(CellLux,PerkinElmer)，加入不同濃度的測(cè)試化合物溶液或者Hank平衡鹽溶液，孵育5分鐘后加入3nM食欲素A或平衡鹽溶液(對(duì)照)，測(cè)量與胞質(zhì)內(nèi)鈣離子濃度成正比的熒光強(qiáng)度變化。數(shù)據(jù)分析實(shí)驗(yàn)結(jié)果以基底對(duì)照為0，以3nM食欲素A為100％，記錄各化合物的抑制率。參照化合物為SB334867，每個(gè)實(shí)驗(yàn)中分別測(cè)量幾個(gè)不同濃度，做出量效曲線，計(jì)算得到各化合物的IC50值。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表1。表1本發(fā)明化合物人源化OX1受體的拮抗作用實(shí)驗(yàn)結(jié)果實(shí)施例編號(hào)OX1IC50(μM)實(shí)施例10.322實(shí)施例20.543實(shí)施例50.276實(shí)施例60.367實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明化合物在上述實(shí)驗(yàn)中，對(duì)OX1受體表現(xiàn)出較好的拮抗作用。實(shí)施例B人源化OX2受體的拮抗作用實(shí)驗(yàn)試驗(yàn)方法運(yùn)用熒光檢測(cè)胞質(zhì)內(nèi)游離鈣離子濃度的方法來評(píng)價(jià)化合物對(duì)HEK-293細(xì)胞中轉(zhuǎn)染的人源化OX2受體的拮抗能力。將細(xì)胞懸浮于細(xì)胞培養(yǎng)基(invitrogen)中，然后以3×104細(xì)胞/孔的密度平均加入微孔反應(yīng)板中。將熒光探針(Fluo4NW,Invitrogen)與丙磺舒的Hank平衡鹽溶液(invitrogen)混合后，隨后加入20mM羥乙基哌嗪乙硫磺酸(invitrogen)(pH7.4)，最終加入到含有細(xì)胞的微孔中。將細(xì)胞置于37℃孵育60分鐘，再置于22℃平衡15分鐘。將微孔板置于酶標(biāo)儀中(CellLux,PerkinElmer)，加入不同濃度的測(cè)試化合物溶液或者Hank平衡鹽溶液，孵育5分鐘后加入10nM食欲素B或平衡鹽緩溶液(對(duì)照)，測(cè)量與胞質(zhì)內(nèi)鈣離子濃度成正比的熒光強(qiáng)度變化。數(shù)據(jù)分析實(shí)驗(yàn)結(jié)果以對(duì)照為0，以10nM食欲素B為100％，記錄各化合物的抑制率。參照化合物為JNJ10397049，每個(gè)實(shí)驗(yàn)中分別測(cè)量幾個(gè)不同濃度，做出量效曲線，計(jì)算得到各化合物的IC50值。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表2。表2本發(fā)明化合物人源化OX2受體的拮抗作用實(shí)驗(yàn)結(jié)果實(shí)施例編號(hào)OX2IC50(μM)實(shí)施例10.300實(shí)施例20.169實(shí)施例50.263實(shí)施例60.221實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明化合物在上述實(shí)驗(yàn)中，對(duì)OX2受體表現(xiàn)出較好的拮抗作用。實(shí)施例C大鼠、犬和猴靜注或口服定量本發(fā)明化合物后的藥代動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)本發(fā)明對(duì)本發(fā)明化合物在大鼠、犬或猴體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)研究進(jìn)行了評(píng)估。本發(fā)明化合物以5％DMSO+5％KolliphorHS15+2％(2％HCl)+88％Saline的鹽水溶液或10％DMSO+10％KolliphorHS15+80％生理鹽水溶液進(jìn)行給藥。對(duì)于靜脈注射給藥，動(dòng)物給予1mg/kg的劑量，在時(shí)間點(diǎn)為0.083、0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0和24小時(shí)取血(0.3mL)，并在3,000或4,000rpm下離心10分鐘。對(duì)于口服(p.o.)給藥，動(dòng)物給予2.5mg/kg或5mg/kg的劑量，在時(shí)間點(diǎn)為0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0和24小時(shí)取血(0.3mL)，并在3,000或4,000rpm下離心10分鐘。收集血漿溶液，并于-20℃或-70℃下保存直到進(jìn)行LC/MS/MS分析。試驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明化合物在大鼠、犬或猴體內(nèi)具有較好的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，其中，實(shí)施例2、實(shí)施例6和實(shí)施例7提供的化合物在大鼠體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)詳見表3。表3本發(fā)明化合物在大鼠體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)實(shí)施例D本發(fā)明化合物潛在的致QT間期延長作用的評(píng)估實(shí)驗(yàn)方法通過檢測(cè)本發(fā)明化合物是否阻滯hERG通道來評(píng)估本發(fā)明化合物潛在的致QT間期延長作用，具體實(shí)驗(yàn)方法如下：將精確稱取的本發(fā)明化合物溶解在二甲基亞砜(DMSO)中，配制成10.0mM的最高濃度的溶液，然后用hERGFPAssayBuffer(Invitrogen)稀釋成初始濃度為120.0μM的溶液；將hERGTracerRed原液(Invitrogen)和陽性對(duì)照品E-4031原液(Invitrogen)分別用hERGFPAssayBuffer(Invitrogen)稀釋成初始濃度為4.0nM和120.0μM的溶液。往384孔板中，加入2.5μL初始濃度的本發(fā)明化合物或2.5μL初始濃度的陽性對(duì)照品E-4031(陽性對(duì)照組)或2.5μLhERGFPAssayBuffer(陰性對(duì)照組)、5μLhERGMembrane和2.5μLhERGTracerRed，空白對(duì)照組加入5μLhERGFPAssayBuffer和5μLhERGMembrane，使得本發(fā)明化合物、E-4031和hERGTracerRed的測(cè)試終濃度分別為30.0μM、30.0μM和1.0nM，每一組測(cè)試做4個(gè)復(fù)孔。然后將384孔板放入25℃，250rpm的震蕩儀(PHMP-4,Grant-sio)中孵育4小時(shí)，用多功能酶標(biāo)儀(PHERAStarFS,BMGLABTECH)測(cè)量各孔的熒光偏振值，計(jì)算化合物對(duì)hERG通道的相對(duì)抑制率和50％抑制濃度(IC50)。在E-4031作為陽性對(duì)照的情況下，若30.0μM的本發(fā)明化合物對(duì)hERG的相對(duì)抑制率小于50％，則本發(fā)明化合物對(duì)hERG通道的IC50大于30.0μM。若30.0μM的本發(fā)明化合物對(duì)hERG的相對(duì)抑制率大于50％，則需對(duì)本發(fā)明化合物做劑量曲線滴定，具體方法如下：將初始濃度為120μM的本發(fā)明化合物溶液和E-4031溶液，分別用hERGFPAssayBuffer進(jìn)行5倍梯度稀釋，稀釋成120.0μM、24.0μM、4.8μM、960.0nM、192.0nM、38.4nM、7.7nM和1.5nM共8個(gè)待測(cè)濃度，每個(gè)待測(cè)濃度做2個(gè)復(fù)孔。往384孔板中加入2.5μL待測(cè)濃度的本發(fā)明化合物或2.5μL待測(cè)濃度的陽性對(duì)照品E-4031(陽性對(duì)照組)或2.5μLhERGFPAssayBuffer(陰性對(duì)照組)、5μLhERGFPMembrane和2.5μLhERGTracerRed，空白對(duì)照組加入5μLhERGFPAssayBuffer和5μLhERGMembrane。然后將384孔板放入25℃，250rpm的震蕩儀(PHMP-4,Grant-sio)中孵育4小時(shí)，用多功能酶標(biāo)儀(PHERAStarFS,BMGLABTECH)測(cè)量各孔的熒光偏振值，以E-4031熒光偏振值的最大值和最小值進(jìn)行校正，GraphPad軟件計(jì)算本發(fā)明化合物的IC50。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明化合物對(duì)hERG通道的50％抑制濃度大于30.0μM，即，本發(fā)明化合物對(duì)hERG通道基本沒有抑制活性或具有極弱的抑制活性，提示該化合物引起QT間期延長的風(fēng)險(xiǎn)較小。最后，需要注意的是，還有其他方式用來實(shí)施本發(fā)明。相應(yīng)地，本發(fā)明的實(shí)施例是將作為例證進(jìn)行說明，但并不限于本發(fā)明所描述的內(nèi)容，還可能是在本發(fā)明范圍內(nèi)所作的修改或在權(quán)利要求中所添加的等同內(nèi)容。本發(fā)明所引用的所有出版物或?qū)＠紝⒆鳛楸景l(fā)明的參考文獻(xiàn)。在本說明書的描述中，參考術(shù)語“一個(gè)實(shí)施例”、“一些實(shí)施例”、“示例”、“具體示例”、或“一些示例”等的描述意指結(jié)合該實(shí)施例或示例描述的具體特征、結(jié)構(gòu)、材料或者特點(diǎn)包含于本發(fā)明的至少一個(gè)實(shí)施例或示例中。在本說明書中，對(duì)上述術(shù)語的示意性表述不必須針對(duì)的是相同的實(shí)施例或示例。而且，描述的具體特征、結(jié)構(gòu)、材料或者特點(diǎn)可以在任一個(gè)或多個(gè)實(shí)施例或示例中以合適的方式結(jié)合。此外，在不相互矛盾的情況下，本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以將本說明書中描述的不同實(shí)施例或示例以及不同實(shí)施例或示例的特征進(jìn)行結(jié)合和組合。盡管上面已經(jīng)示出和描述了本發(fā)明的實(shí)施例，可以理解的是，上述實(shí)施例是示例性的，不能理解為對(duì)本發(fā)明的限制，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員在本發(fā)明的范圍內(nèi)可以對(duì)上述實(shí)施例進(jìn)行變化、修改、替換和變型。當(dāng)前第1頁1 2 3