本發(fā)明屬于手性β2-腎上腺受體激動劑合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種藥物左旋沙丁胺醇的合成方法。
(二)
背景技術(shù)：
本發(fā)明特別涉及具有顯著療效的長效抗哮喘藥物左旋沙丁胺醇光學(xué)純化合物的合成，左旋沙丁胺醇的結(jié)構(gòu)式如下所示：
支氣管哮喘是現(xiàn)今世界上最常見的呼吸道慢性疾病。據(jù)文獻(xiàn)報道，全球有近3億的人患有支氣管哮喘病，而且數(shù)量還在不斷的增加。例如美國，從上世紀(jì)80年代至今患有哮喘病的人數(shù)差不多翻了一番，西歐的情況更為嚴(yán)重，短短十年就漲了一倍。全球每年有將近20萬人因哮喘病致死。我國也有1％的人患有這種疾病，有些地區(qū)甚至高達(dá)5％，因此哮喘病已然成為威害人類健康的一大殺手，引起了世界上各個國家的廣泛關(guān)注，我國衛(wèi)生部也將其列入嚴(yán)重危害人類健康的慢性疾病之列。目前用于治療哮喘的藥物主要有β2-腎上腺受體激動劑、糖皮質(zhì)激素、膽堿受體拮抗劑和白三烯拮抗劑四類，其中β2-腎上腺受體激動劑是臨床上應(yīng)用最為廣泛的抗哮喘藥物，約占抗哮喘藥物市場份額的60％。
左旋沙丁胺醇(R-salbutamol)，化學(xué)名稱為(R)-4-[2-(叔丁基氨基)-1-羥乙基]-2-(羥甲基)苯酚，為長效β2-腎上腺受體激動劑，持續(xù)作用時間長，可產(chǎn)生至少6小時支氣管擴(kuò)張作用，而且見效快，吸入氣霧劑后1～5分鐘即可生效，用于防治支氣管哮喘，哮喘型支氣管炎和肺氣腫患者的支氣管痙攣。沙丁胺醇的化學(xué)結(jié)構(gòu)包含二級醇，所在碳原子為手性中心，存在R和S兩種構(gòu)型異構(gòu)體。藥理研究表明：R-沙丁胺醇對β2-受體的作用選擇性高于S型，且S型含有毒副作用。
目前文獻(xiàn)報道的左旋沙丁胺醇的合成方法主要有以下幾種：
1.外消旋體拆分法。陳楊等在傳統(tǒng)拆分技術(shù)的基礎(chǔ)上，對拆分法進(jìn)行了改進(jìn)，沙丁胺醇先在丙酮中縮醛化得到2-叔丁胺基-1-(2,2-二甲基-4-苯并[1,3]二氧雜環(huán)己-6-基)乙醇，使其酚羥基得到保護(hù)，再用D-(+)-二苯甲酰酒石酸拆分后經(jīng)堿游離，加鹽酸脫保護(hù)同時成鹽制得鹽酸左旋沙丁胺醇。(參考文獻(xiàn)：陳楊,劉相奎,張小敏,等.鹽酸左旋沙丁胺醇的制備[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,2006,37(6):376-377.)
2.金屬催化不對稱合成。何煒等以較為簡便的方法成功合成了左旋沙丁胺醇。以水楊醛和溴乙酰氯為原料，先經(jīng)Friedel-Crafts酰基化反應(yīng)、取代反應(yīng)合成5-[[(1,1-二甲基乙基)胺基]乙酰基]-2-羥基苯甲醛鹽酸鹽，再經(jīng)手性銠配合物催化的不對稱氫轉(zhuǎn)移反應(yīng)協(xié)同還原得 到左旋沙丁胺醇，最后與鹽酸成鹽制得左旋沙丁胺醇鹽酸鹽。(參考文獻(xiàn)：何煒,李曉曄,劉鵬,等.左旋沙丁胺醇鹽酸鹽的合成[J].中國藥物化學(xué)雜志,2006,16(4):222-225.)
3.不對稱環(huán)氧化合成。程青芳等以自制的手性龍腦基β-二酮鐵絡(luò)合物為催化劑催化起始原料3-乙酰氧基甲基-4-乙酰氧基苯乙烯的不對稱環(huán)氧化，得到(R)-3-乙酰氧基甲基-4-乙酰氧基苯基環(huán)氧乙烷，然后環(huán)氧化合物與叔丁胺發(fā)生開環(huán)反應(yīng)，再與鹽酸成鹽制得鹽酸(R)-沙丁胺醇。雖然催化劑是鐵的絡(luò)合物，比其他金屬絡(luò)合物成本低，但原料既不廉價，也不常見。(參考文獻(xiàn)：Cheng Q F,Wang Q F,Xu X Y,et al.Enantioselective Synthesis of(R)-Salbutamol Hydrochloride.有機(jī)化學(xué)，2007,27(12):1558-1561.)
4.底物控制的不對稱合成。洪雅萍等以噁唑硼烷(氧氮雜環(huán)硼烷)為催化劑，硼烷為化學(xué)計量還原劑，經(jīng)對映選擇性還原法成功地合成了左旋沙丁胺醇。(參考文獻(xiàn)：Hong YP,Gao Y,Nie XY,et al.Asymmetric reduction ofα-ketoimines with oxazaborolidine catalysts:A novel,practical approach to chiral arylethanolamines[J].T etrahedron Lett,1994,35(31):5551-5554.)
5.水解動力學(xué)拆分。沈凱圣等以對羥基苯甲醛為起始原料，通過氯甲基化、乙酰化，再用硫葉立德試劑制得環(huán)氧，水解動力學(xué)拆分得到手性的環(huán)氧化物，最后與叔丁胺開環(huán)，酸水解得到鹽酸左旋沙丁胺醇。此條路線是通過光學(xué)拆分獲得的手性化物，原子的經(jīng)濟(jì)性差，生產(chǎn)成本較高。(參考文獻(xiàn)：沈凱圣，熊飛，胡娟，等.手性(Salen)Co催化的末端環(huán)氧化合物水解動力學(xué)拆分反應(yīng)在手性藥物合成中的應(yīng)用[J].有機(jī)化學(xué).2003,23(6):542-545.)
(三)
技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的在于提供一種新的左旋沙丁胺醇的合成方法，以解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的反應(yīng)條件苛刻、操作繁瑣、污染嚴(yán)重、收率低、成品質(zhì)量不穩(wěn)定、難以規(guī)?；I(yè)生產(chǎn)等問題。
為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：
1、一種式(5)所示的左旋沙丁胺醇(5)的合成方法，所述的合成方法按如下步驟進(jìn)行：
(a)式(1)所示的化合物(1)與甲醛、醋酸酐反應(yīng)得到式(2)所示的化合物(2)；
(b)式(2)所示的化合物(2)經(jīng)溴化得到式(3)所示的化合物(3)；
(c)式(3)所示的化合物(3)經(jīng)不對稱還原得到式(4)所示的化合物(4)；
(d)式(4)所示的化合物(4)與叔丁胺反應(yīng)，同時脫去保護(hù)基即得式(5)所示的左旋沙丁胺醇(5)；
進(jìn)一步，本發(fā)明所述式(5)所示的左旋沙丁胺醇(5)的合成方法具體的按如下步驟進(jìn)行：
(a)式(1)所示的化合物(1)與二甲胺、甲醛在0～40℃下反應(yīng)3～12h，得到反應(yīng)混合物，在所得反應(yīng)混合物中加入硫酸溶液，接著用氨水調(diào)節(jié)pH為7.0～7.5，然后用甲苯萃取，萃取所得有機(jī)相依次用水、飽和食鹽水洗滌后，減壓濃縮得到濃縮物，所得濃縮物與醋酐在有機(jī)溶劑A中，于30～150℃反應(yīng)2～10h，得到反應(yīng)液A，反應(yīng)液A經(jīng)后處理得到式(2)所示的化合物(2)；式(1)所示的化合物(1)與二甲胺、甲醛、醋酐的物質(zhì)的量之比為1：1～5：1～5：2～5；
進(jìn)一步，所述方法中所述步驟(a)中，優(yōu)選二甲胺與甲醛反應(yīng)溫度為10～20℃。
進(jìn)一步，所述方法中所述步驟(a)所述的有機(jī)溶劑A為：甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、乙腈、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃或二氧六環(huán)；所述的有機(jī)溶劑A的體積用量以醋酐的質(zhì)量計為5～10mL/g。
更進(jìn)一步，所述方法中步驟(a)所述的氨水為25wt％～28wt％。
再進(jìn)一步，所述方法中優(yōu)選所述式(1)所示的化合物(1)與二甲胺、甲醛、醋酐的物質(zhì)的量之比為1：2～4：2～4：2.5～3。
再進(jìn)一步，優(yōu)選所述硫酸溶液的濃度為5mol/L；優(yōu)選所述硫酸溶液的質(zhì)量用量為所述反應(yīng)混合物質(zhì)量的1～3倍。
再進(jìn)一步，推薦所述的二甲胺以33wt％二甲胺水溶液的形式投料；推薦所述的甲醛以37wt％甲醛水溶液或多聚甲醛的形式投料。
本發(fā)明所述的合成方法步驟(a)所述反應(yīng)液A的后處理方法為：反應(yīng)結(jié)束后，待反應(yīng)液A冷卻至室溫，依次經(jīng)10wt％碳酸鈉溶液洗滌、飽和食鹽水洗滌、減壓蒸除溶劑并干燥，得到式(2)所示的化合物(2)。
(b)在有機(jī)溶劑B中，將步驟(a)所得式(2)所示的化合物(2)和溴化試劑，于-5～40℃下反應(yīng)1～12h，得到反應(yīng)液B，反應(yīng)液B經(jīng)后處理得到式(3)所示的化合物(3)；所述式(2)所示的化合物(2)與溴化試劑的物質(zhì)的量之比為1：1～2；
進(jìn)一步，所述方法步驟(b)中，優(yōu)選所述反應(yīng)溫度為0～10℃。
進(jìn)一步，所述的溴化試劑為液溴、N-溴代丁二酰亞胺(NBS)、二溴海因或5,5-二溴巴比妥酸(DBBA)。
更進(jìn)一步，所述的有機(jī)溶劑B為二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、四氫呋喃、二氧六環(huán)或2-甲基四氫呋喃；所述有機(jī)溶劑B的體積用量以式(2)所示的化合物(2)的質(zhì)量計為2～5mL/g。
再進(jìn)一步，優(yōu)選所述式(2)所示的化合物(2)與溴化試劑的物質(zhì)的量之比為1：1～1.5。
本發(fā)明所述的合成方法步驟(b)所述反應(yīng)液B的后處理方法為：反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液B中加入乙酸乙酯，依次用水、飽和食鹽水洗滌，減壓濃縮后經(jīng)柱層析分離，得到式(3)所示的化合物(3)。
(c)在氮氣保護(hù)下，在有機(jī)溶劑C中，將步驟(b)所得式(3)所示的化合物(3)在手性催化劑(S)-二苯基脯氨醇、硼烷試劑作用下，于室溫下反應(yīng)8～20h，得到反應(yīng)液C，反應(yīng)液C經(jīng)后處理得到式(4)所示的化合物(4)；所述式(3)所示的化合物(3)與硼烷試劑的物質(zhì)的量之比為1：1～4；所述式(3)所示的化合物(3)與手性催化劑(S)-二苯基脯氨醇物質(zhì)的量比為1：0.01～0.05；
進(jìn)一步，所述方法步驟(c)中，所述的硼烷試劑為：硼烷四氫呋喃、硼烷二甲硫醚或硼烷吡啶。
更進(jìn)一步，所述的有機(jī)溶劑C為甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃或二氧六環(huán)；所述有機(jī)溶劑C的體積用量以式(3)所示的式(3)所示的化合物(3)的質(zhì)量計為3～6mL/g。
再進(jìn)一步，優(yōu)選所述式(3)所示的化合物(3)與硼烷試劑的物質(zhì)的量之比為1：1～2.5。
再進(jìn)一步，優(yōu)選所述式(3)所示的化合物(3)與手性催化劑(S)-二苯基脯氨醇物質(zhì)的量比為1：0.01～0.05。
本發(fā)明所述的合成方法所述反應(yīng)液C的后處理方法為：反應(yīng)結(jié)束后，在反應(yīng)液C中加入甲醇(以除去多余的硼烷試劑)，攪拌20～40min，用2mol/L鹽酸洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮后經(jīng)柱層析分離，得到式(4)所示的化合物(4)。
(d)將步驟(c)所得式(4)所示的化合物(4)與叔丁胺混合，于40～100℃下反應(yīng)8～16h，得到反應(yīng)液D，反應(yīng)液D經(jīng)后處理，得到終產(chǎn)物式(5)所示的左旋沙丁胺醇(5)；所述叔丁胺的體積用量以式(4)所示的化合物(4)的質(zhì)量計為5～15mL/g。
更進(jìn)一步，優(yōu)選所述反應(yīng)溫度為60～80℃
更進(jìn)一步，優(yōu)選所述方法步驟(d)中，所述叔丁胺的體積用量以式(4)所示的化合物(4)的質(zhì)量計為7～10mL/g。
本發(fā)明所述的合成方法所述反應(yīng)液D的后處理方法為：反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液D經(jīng)減壓濃縮，柱層析分離，得到終產(chǎn)物式(5)所示的左旋沙丁胺醇(5)。
具體的，本發(fā)明所述的方法推薦按如下步驟進(jìn)行：
(a)式(1)所示的化合物(1)與二甲胺、甲醛在10～20℃下反應(yīng)3～12h，得到反應(yīng)混合物，在所得反應(yīng)混合物中加入硫酸溶液，再用濃度為25wt％～28wt％的氨水調(diào)節(jié)pH為7.0～7.5，然后用甲苯萃取，萃取所得有機(jī)相依次用水、飽和食鹽水洗滌后，減壓濃縮得到濃縮物，所得濃縮物與醋酐在有機(jī)溶劑A中，于30～150℃反應(yīng)2～10h，得到反應(yīng)液A，反應(yīng)液A經(jīng)后處理得到式(2)所示的化合物(2)；所述的有機(jī)溶劑A為：甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、乙腈、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃或二氧六環(huán)；所述有機(jī)溶劑A的體積用量以醋酐的質(zhì)量計為5～10mL/g；所述式(1)所示的化合物(1)與二甲胺、甲醛、醋酐的物質(zhì)的量之比為1：2～4：2～4：2.5～3；所述硫酸溶液的濃度為5mol/L，所述硫酸溶液的質(zhì)量用量為所述反應(yīng)混合物質(zhì)量的1～3倍；所述的二甲胺以33wt％二甲胺水溶液的形式投料；所述的甲醛以37wt％甲醛水溶液或多聚甲醛的形式投料；
所述方法中所述反應(yīng)液A的后處理方法為：反應(yīng)結(jié)束后，待反應(yīng)液A冷卻至室溫，依次經(jīng)10wt％碳酸鈉溶液洗滌、飽和食鹽水洗滌、減壓蒸除溶劑并干燥，得到式(2)所示的化合物(2)；
(b)在有機(jī)溶劑B中，步驟(a)所得式(2)所示的化合物(2)和溴化試劑于0～10℃下反應(yīng)1～12h，得到反應(yīng)液B，反應(yīng)液B經(jīng)后處理得到式(3)所示的化合物(3)；所述的溴化試劑為液溴、N-溴代丁二酰亞胺(NBS)、二溴海因或5,5-二溴巴比妥酸(DBBA)；所述的有機(jī)溶劑B為二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、乙腈、四氫呋喃、二氧六環(huán)或2-甲基四氫呋喃；所述有機(jī)溶劑B的體積用量以式(2)所示的化合物(2)的質(zhì)量計為2～5mL/g；所述化合物(2)與溴化試劑的物質(zhì)的量之比為1：1～1.5；
所述方法中所述反應(yīng)液B的后處理方法為：反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液B中加入乙酸乙酯，依次用水、飽和食鹽水洗滌，減壓濃縮后經(jīng)柱層析分離，得到式(3)所示的化合物(3)；
(c)氮氣保護(hù)下，在有機(jī)溶劑C中，步驟(b)所得式(3)所示的化合物(3)在手性催化劑(S)-二苯基脯氨醇、硼烷試劑作用下，于室溫下反應(yīng)8～20h，得到反應(yīng)液C，反應(yīng)液C經(jīng)后處理得到式(4)所示的化合物(4)；所述的硼烷試劑為：硼烷四氫呋喃、硼烷二甲硫醚或硼烷吡啶；所述的有機(jī)溶劑C為甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃或二氧六環(huán)；所述有機(jī)溶劑C的體積用量以式(3)所示的化合物(3)的質(zhì)量計為3～6mL/g；所述式(3)所示的化合物(3)與硼烷試劑的物質(zhì)的量之比為1：1～2.5；所述式(3)所示的化合物(3)與手性催化劑(S)-二苯基脯氨醇的物質(zhì)的量比為1：0.01～0.05；
所述反應(yīng)液C的后處理方法可以為：反應(yīng)結(jié)束后，在反應(yīng)液C中加入甲醇，攪拌20～40min，用2mol/L鹽酸洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮后經(jīng)柱層析分離，得到式(4)所示的化合物(4)；
(d)將步驟(c)所得式(4)所示的化合物(4)與叔丁胺混合，于60～80℃下反應(yīng)8～16h，得到反應(yīng)液D，反應(yīng)液D經(jīng)后處理，得到式(5)所示的產(chǎn)物左旋沙丁胺醇(5)；所述叔丁胺的體積用量以式(4)所示的化合物(4)的質(zhì)量計為7～10mL/g；
所述反應(yīng)液D的后處理方法可以為：反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液D經(jīng)減壓濃縮，柱層析分離，得到終產(chǎn)物式(5)所示的左旋沙丁胺醇(5)。
本發(fā)明中，術(shù)語“反應(yīng)液A”、“反應(yīng)液B”、“反應(yīng)液C”、“反應(yīng)液D”沒有特殊的含義，標(biāo)記為“A”、“B”、“C”、“D”只是用于區(qū)分不同反應(yīng)步驟中所提到的反應(yīng)液；術(shù)語“有機(jī)溶劑A”、“有機(jī)溶劑B”、“有機(jī)溶劑C”也沒有特殊的含義，標(biāo)記為“A”、“B”、“C”只是用于區(qū)分不同反應(yīng)步驟中所用到的有機(jī)溶劑。
與現(xiàn)有技術(shù)對比，本發(fā)明的有益效果如下：
(1)合成反應(yīng)分為5個步驟得到目標(biāo)產(chǎn)物左旋沙丁胺醇，化合物4的胺化和脫除乙酰基保護(hù)基兩步反應(yīng)“一步完成”，縮短了反應(yīng)步驟，簡化了操作工序，路線簡單、操作簡便、反應(yīng)條件溫和、收率高；
(2)采用廉價的對羥基苯乙酮作為起始原料，立體選擇性好、生產(chǎn)成本低，適合工業(yè)化生產(chǎn)，具有較大的實際應(yīng)用價值和社會經(jīng)濟(jì)效益。
(四)具體實施方式
下面通過具體實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明，但本發(fā)明的保護(hù)范圍并不僅限于此。
實施例1：2-乙酰氧基-5-乙酰芐基乙酸酯(2)的制備
向500mL三口燒瓶中加入33％二甲胺水溶液27g(220mmol)，對羥基苯乙酮15g(110mmol)，37％甲醛溶液20g(220mmol)，溫度調(diào)為10℃，攪拌6h。緩慢加入5N硫酸(62g)，接著用27％氨水調(diào)節(jié)pH為7.0-7.5，然后用甲苯萃取(100mL×3)，合并有機(jī)相，用水和 飽和食鹽水洗滌，減壓濃縮至一半體積(即直接以甲苯為后續(xù)反應(yīng)的溶劑)，然后加入醋酐28g(275mmol)，在110℃回流4h。冷卻至室溫，依次用10％碳酸鈉溶液和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得到2-乙酰氧基-5-乙酰芐基乙酸酯27.4g，收率為90％。
1H NMR(CDCl3):δ＝2.09(s,3H),2.35(s,3H)2.61(s,3H),5.12(s,2H),7.25(d,J＝8.5Hz,1H),7.98(dd,J＝2.5,8.5Hz,1H),8.06(d,J＝2.5Hz,1H).
實施例2：2-乙酰氧基-5-乙酰芐基乙酸酯(2)的制備
向500mL三口燒瓶中加入33％二甲胺水溶液13.5g(110mmol)，對羥基苯乙酮7.5g(55mmol)，37％甲醛溶液10g(110mmol)，溫度調(diào)為10℃，攪拌6h。緩慢加入5N硫酸(93g)，接著用27％氨水調(diào)節(jié)pH為7.0-7.5，然后用甲苯萃取(100mL×3)，合并有機(jī)相，用水和飽和食鹽水洗滌，減壓濃縮至一半體積(即直接以甲苯為后續(xù)反應(yīng)的溶劑)，然后加入醋酐14g(137.5mmol)，在110℃回流4h。冷卻至室溫，依次用10％碳酸鈉溶液和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得到2-乙酰氧基-5-乙酰芐基乙酸酯13.4g，收率為88％。
1H NMR(CDCl3):δ＝2.09(s,3H),2.35(s,3H)2.61(s,3H),5.12(s,2H),7.25(d,J＝8.5Hz,1H),7.98(dd,J＝2.5,8.5Hz,1H),8.06(d,J＝2.5Hz,1H).
實施例3：2-乙酰氧基-5-乙酰芐基乙酸酯(2)的制備
向500mL三口燒瓶中加入33％二甲胺水溶液13.5g(110mmol)，對羥基苯乙酮7.5g(55mmol)，多聚甲醛10g(110mmol)，溫度調(diào)為40℃，攪拌8h。緩慢加入5N硫酸(45.6g)，接著用27％氨水溶液調(diào)pH為7.0-7.5，然后用甲苯萃取(50mL×3)，合并有機(jī)相，飽和食鹽水洗滌，減壓濃縮至一半體積(即直接以甲苯為后續(xù)反應(yīng)的溶劑)，加入醋酐14g(138mmol)，在110℃回流4h。冷卻至室溫，用10％碳酸鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得到2-乙酰氧基-5-乙酰芐基乙酸酯14.3g，收率為93.6％。
1H NMR(CDCl3):δ＝2.09(s,3H),2.35(s,3H)2.61(s,3H),5.12(s,2H),7.25(d,J＝8.5Hz,1H),7.98(dd,J＝2.5,8.5Hz,1H),8.06(d,J＝2.5Hz,1H).
實施例4：2-乙酰氧基-5-乙酰芐基乙酸酯(2)的制備
向500mL三口燒瓶中加入33％二甲胺水溶液10.8g(88mmol)，對羥基苯乙酮6g(44mmol)，多聚甲醛8g(88mmol)，溫度調(diào)為40℃，攪拌8h。緩慢加入5N硫酸(50g)，接著用27％氨水溶液調(diào)pH為7.0-7.5，然后用二氯甲烷萃取(100mL×2)，合并有機(jī)相，飽和食鹽水洗滌，減壓濃縮至100mL，加入醋酐11.2g(110.4mmol)，在40℃回流5h。冷卻至室溫，用10％碳酸鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得到2-乙酰氧基-5-乙酰芐基乙酸酯11.1g，收率為91％。
1H NMR(CDCl3):δ＝2.09(s,3H),2.35(s,3H)2.61(s,3H),5.12(s,2H),7.25(d,J＝8.5Hz,1H),7.98(dd,J＝2.5,8.5Hz,1H),8.06(d,J＝2.5Hz,1H).
實施例5：2-乙酰氧基-5-乙酰芐基乙酸酯(2)的制備
向500mL三口燒瓶中加入33％二甲胺水溶液27g(220mmol)，對羥基苯乙酮15g(110mmol)，37％甲醛溶液20g(220mmol)，溫度調(diào)為0℃，攪拌12h。緩慢加入5N硫酸(73.5g)，接著用27％氨水調(diào)節(jié)pH為7.0-7.5，然后用甲苯萃取(140mL×3)，合并有機(jī)相，用水和飽和食鹽水洗滌，減壓濃縮至干，然后加入四氫呋喃140mL、醋酐28g(275mmol)，在90℃回流5h。冷卻至室溫，依次用10％碳酸鈉溶液和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得到2-乙酰氧基-5-乙酰芐基乙酸酯25.8g，收率為85％。
1H NMR(CDCl3):δ＝2.09(s,3H),2.35(s,3H)2.61(s,3H),5.12(s,2H),7.25(d,J＝8.5Hz,1H),7.98(dd,J＝2.5,8.5Hz,1H),8.06(d,J＝2.5Hz,1H).
實施例6：2-乙酰氧基-5-乙酰芐基乙酸酯(2)的制備
向500mL三口燒瓶中加入33％二甲胺水溶液20g(163mmol)，對羥基苯乙酮11.1g(81.4mmol)，37％甲醛溶液14.8g(163mmol)，溫度調(diào)為0℃，攪拌12h。緩慢加入5N硫 酸(55g)，接著用27％氨水調(diào)節(jié)pH為7.0-7.5，然后用甲苯萃取(120mL×3)，合并有機(jī)相，用水和飽和食鹽水洗滌，減壓濃縮至干，然后加入乙腈120mL、醋酐20.7g(204mmol)，在80℃反應(yīng)6h。冷卻至室溫，依次用10％碳酸鈉溶液和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得到2-乙酰氧基-5-乙酰芐基乙酸酯18g，收率為80％。
1H NMR(CDCl3):δ＝2.09(s,3H),2.35(s,3H)2.61(s,3H),5.12(s,2H),7.25(d,J＝8.5Hz,1H),7.98(dd,J＝2.5,8.5Hz,1H),8.06(d,J＝2.5Hz,1H).
實施例7：2-乙酰氧基-5-(2-溴乙?；?芐基乙酸酯(3)的制備
將液溴7.6g(48mmol)溶于20mL氯仿，攪拌1h，得到混合液。然后將12g(48mmol)2-乙酰氧基-5-乙酰芐基乙酸酯2溶于24mL氯仿，在-5℃條件下加入上述混合液中，反應(yīng)12h，加入150mL乙酸乙酯。有機(jī)相用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮后經(jīng)柱層析分離(洗脫劑為石油醚：乙酸乙酯＝10：1，v:v)，得到14.2g 2-乙酰氧基-5-(2-溴乙?；?芐基乙酸酯，收率為90％。
1H NMR(CDCl3):δ＝2.10(s,3H),2.36(s,3H),4.44(s,2H),5.13(s,2H),7.26(d,J＝8.5Hz,1H),7.99(dd,J＝2.5,8.5Hz,1H),8.09(d,J＝2.5Hz,1H).
實施例8：2-乙酰氧基-5-(2-溴乙?；?芐基乙酸酯(3)的制備
將液溴6.1g(38.4mmol)溶于10mL氯仿，攪拌1h，得到混合液。然后將19.2g(76.8mmol)2-乙酰氧基-5-乙酰芐基乙酸酯2溶于30mL二氯甲烷，在0℃條件下加入上述混合液中，反應(yīng)1h，加入200mL乙酸乙酯。有機(jī)相用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮后經(jīng)柱層析分離(洗脫劑為石油醚：乙酸乙酯＝10：1,v:v)，得到10.4g 2-乙酰氧基-5-(2-溴乙酰基)芐基乙酸酯，收率為82％。
1H NMR(CDCl3):δ＝2.10(s,3H),2.36(s,3H),4.44(s,2H),5.13(s,2H),7.26(d,J＝8.5Hz,1H),7.99(dd,J＝2.5,8.5Hz,1H),8.09(d,J＝2.5Hz,1H).
實施例9：2-乙酰氧基-5-(2-溴乙?；?芐基乙酸酯(3)的制備
將12g(48mmol)2-乙酰氧基-5-乙酰芐基乙酸酯2溶于50mL乙腈中，在40℃加入8.97g(50.4mmol)NBS，在40℃反應(yīng)時間2h，加入120mL乙酸乙酯,用水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮后經(jīng)柱層析分離(洗脫劑為石油醚：乙酸乙酯＝10：1,v:v)，得到10.2g2-乙酰氧基-5-(2-溴乙?；?芐基乙酸酯，收率為64.6％。
1H NMR(CDCl3):δ＝2.10(s,3H),2.36(s,3H),4.44(s,2H),5.13(s,2H),7.26(d,J＝8.5Hz,1H),7.99(dd,J＝2.5,8.5Hz,1H),8.09(d,J＝2.5Hz,1H).
實施例10：2-乙酰氧基-5-(2-溴乙?；?芐基乙酸酯(3)的制備
將二溴海因8.6g(30mmol)溶于30mL氯仿，攪拌1h，得到混合液。然后將10g(40mmol)2-乙酰氧基-5-乙酰芐基乙酸酯2溶于20mL氯仿，在-5℃條件下加入上述混合液中，反應(yīng)12h，加入150mL乙酸乙酯。有機(jī)相用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮后經(jīng)柱層析分離(洗脫劑為石油醚：乙酸乙酯＝10：1,v:v)，得到10.7g 2-乙酰氧基-5-(2-溴乙?；?芐基乙酸酯，收率為81％。
1H NMR(CDCl3):δ＝2.10(s,3H),2.36(s,3H),4.44(s,2H),5.13(s,2H),7.26(d,J＝8.5Hz,1H),7.99(dd,J＝2.5,8.5Hz,1H),8.09(d,J＝2.5Hz,1H).
實施例11：2-乙酰氧基-5-(2-溴乙?；?芐基乙酸酯(3)的制備
將12g(48mmol)2-乙酰氧基-5-乙酰芐基乙酸酯2溶于60mL四氫呋喃中，在40℃加入10.3g(36mmol)5,5-二溴巴比妥酸(DBBA)，在40℃反應(yīng)時間2h，加入150mL乙酸乙酯,用水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮后經(jīng)柱層析分離(洗脫劑為石油醚：乙酸乙酯＝10：1,v:v)，得到10.5g 2-乙酰氧基-5-(2-溴乙酰基)芐基乙酸酯，收率為66％。
1H NMR(CDCl3):δ＝2.10(s,3H),2.36(s,3H),4.44(s,2H),5.13(s,2H),7.26(d,J＝8.5Hz,1H),7.99(dd,J＝2.5,8.5Hz,1H),8.09(d,J＝2.5Hz,1H).
實施例12：(R)-2-乙酰氧基-5-(2-溴-1-羥乙基)芐基乙酸酯(4)的制備
向250mL圓底燒瓶中加入S-二苯基脯胺醇0.38g(1.5mmol)，甲苯20mL，氮氣保護(hù)下攪拌1h。然后緩慢加入30mL硼烷四氫呋喃(1.0mol/L)，保持內(nèi)溫在35-45℃，繼續(xù)反應(yīng)1h。將10g(30mmol)2-乙酰氧基-5-(2-溴乙?；?芐基乙酸酯3溶于40mL甲苯，緩慢滴加入反應(yīng)體系中，滴加完畢后，在25℃反應(yīng)8h。然后緩慢加入10mL甲醇，攪拌30分鐘，然后用2N鹽酸洗滌，用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮得到黃色液體，柱層析(洗脫劑為石油醚：乙酸乙酯＝3：1，v：v)純化，得到7.35g(R)-2-乙酰氧基-5-(2-溴-1-羥乙基)芐基乙酸酯4，收率為74％。
[α]11D＝+17(c＝1,CHCl3).1H NMR(500MHz,CDCl3):δ＝2.09(s,3H),3.50(dd,J＝1.4,9.1Hz,1H),3.57(dd,J＝3.6,6.9Hz,1H),4.83(dd,J＝3.5,5.3Hz,1H),5.09(d,J＝5.3Hz,2H),6.86-6.88(m,1H),7.23(dd,J＝2.2,6.2Hz,1H),7.27-7.28(m,1H).EI-MS:330.9(3),288.1(26),273.2(22),235.3(11),195.4(100),135.4(79),107.3(35),79.3(18).
實施例13：(R)-2-乙酰氧基-5-(2-溴-1-羥乙基)芐基乙酸酯(4)的制備
向250mL圓底燒瓶中加入S-二苯基脯胺醇0.076g(0.3mmol)，甲苯10mL，氮氣保護(hù)下攪拌1h。然后緩慢加入12mL硼烷二甲硫醚(10mol/L)，保持內(nèi)溫在35-45℃，繼續(xù)反應(yīng)1h。將10g(30mmol)2-乙酰氧基-5-(2-溴乙?；?芐基乙酸酯溶于20mL甲苯，緩慢滴加入反應(yīng)體系中，滴加完畢后，在25℃反應(yīng)20h。然后緩慢加入10mL甲醇，攪拌30分鐘，然后用2N鹽酸洗滌，減壓濃縮得到黃色液體，經(jīng)柱層析(洗脫劑為石油醚：乙酸乙酯＝3：1，v：v)純化，得到8.15g(R)-2-乙酰氧基-5-(2-溴-1-羥乙基)芐基乙酸酯4，收率為82％。
[α]11D＝+17(c＝1,CHCl3).1H NMR(500MHz,CDCl3):δ＝2.09(s,3H),3.50(dd,J＝1.4,9.1Hz,1H),3.57(dd,J＝3.6,6.9Hz,1H),4.83(dd,J＝3.5,5.3Hz,1H),5.09(d,J＝5.3Hz,2H),6.86-6.88(m,1H),7.23(dd,J＝2.2,6.2Hz,1H),7.27-7.28(m,1H).EI-MS:330.9(3),288.1(26),273.2(22),235.3(11),195.4(100),135.4(79),107.3(35),79.3(18).
實施例14：(R)-2-乙酰氧基-5-(2-溴-1-羥乙基)芐基乙酸酯(4)的制備
向250mL圓底燒瓶中加入S-二苯基脯胺醇0.38g(1.5mmol)，甲苯20mL，氮氣保護(hù)下攪拌1h。然后緩慢加入5.58g(60mmol)硼烷-吡啶，保持內(nèi)溫在35-45℃，繼續(xù)反應(yīng)1h。將10g(30mmol)2-乙酰氧基-5-(2-溴乙?；?芐基乙酸酯溶于15mL甲苯，緩慢滴加入反應(yīng)體系中，滴加完畢后，在25℃反應(yīng)12h。然后緩慢加入15mL甲醇，攪拌1h，然后用2N鹽酸洗滌，減壓濃縮得到黃色液體，經(jīng)柱層析(洗脫劑為石油醚：乙酸乙酯＝3：1，v：v)純化，得到8.75g(R)-2-乙酰氧基-5-(2-溴-1-羥乙基)芐基乙酸酯4，收率為88％。
[α]11D＝+17(c＝1,CHCl3).1H NMR(500MHz,CDCl3):δ＝2.09(s,3H),3.50(dd,J＝1.4,9.1Hz,1H),3.57(dd,J＝3.6,6.9Hz,1H),4.83(dd,J＝3.5,5.3Hz,1H),5.09(d,J＝5.3Hz,2H),6.86-6.88(m,1H),7.23(dd,J＝2.2,6.2Hz,1H),7.27-7.28(m,1H).EI-MS:330.9(3),288.1(26),273.2(22),235.3(11),195.4(100),135.4(79),107.3(35),79.3(18).
實施例15：(R)-4-(2-(叔丁基氨基)-1-羥乙基)-2-(羥甲基)苯酚(5)的制備
向100mL圓底燒瓶中加入8g(24mmol)(R)-2-乙酰氧基-5-(2-溴-1-羥乙基)芐基乙酸酯，再加入40mL叔丁胺，在70℃反應(yīng)12h，減壓濃縮除去叔丁胺，柱層析(洗脫劑為乙酸乙酯：甲醇＝5：1，v：v)純化，得到5.78g(R)-4-(2-(叔丁基氨基)-1-羥乙基)-2-(羥甲基)苯酚5，收率為80％。
m.p.137-138.4℃。[α]11D＝-44.5(c＝1,CH3OH).1H NMR(500MHz,CD3OD):δ＝1.20(s,9H),3.30(dd,J＝1.7,11.4Hz,1H),3.49(dd,J＝6.3,6.8Hz,1H),3.77(dd,J＝4.9,6.3Hz,1H),3.93(s,2H),6.73(d,J＝10.3Hz,1H),6.91(d,J＝2.6Hz,1H),7.01(m,1H).
實施例16：(R)-4-(2-(叔丁基氨基)-1-羥乙基)-2-(羥甲基)苯酚(5)的制備
向100mL圓底燒瓶中加入6g(18mmol)(R)-2-乙酰氧基-5-(2-溴-1-羥乙基)芐基乙酸酯，再加入50mL叔丁胺，在40℃反應(yīng)16h，減壓濃縮除去叔丁胺，柱層析(洗脫劑為乙酸乙酯：甲醇＝5：1，v：v)純化，得到3.75g(R)-4-(2-(叔丁基氨基)-1-羥乙基)-2-(羥甲基)苯酚5，收率為69％。
m.p.137-138.4℃。[α]11D＝-44.5(c＝1,CH3OH).1H NMR(500MHz,CD3OD):δ＝1.20(s,9H),3.30(dd,J＝1.7,11.4Hz,1H),3.49(dd,J＝6.3,6.8Hz,1H),3.77(dd,J＝4.9,6.3Hz,1H),3.93(s,2H),6.73(d,J＝10.3Hz,1H),6.91(d,J＝2.6Hz,1H),7.01(m,1H).
實施例17：(R)-4-(2-(叔丁基氨基)-1-羥乙基)-2-(羥甲基)苯酚(5)的制備
向100mL圓底燒瓶中加入4g(12mmol)(R)-2-乙酰氧基-5-(2-溴-1-羥乙基)芐基乙酸酯，再加入60mL叔丁胺，升溫至100℃反應(yīng)8h，減壓濃縮除去叔丁胺，柱層析(洗脫劑為乙酸乙酯：甲醇＝5：1，v：v)純化，得到6.37g(R)-4-(2-(叔丁基氨基)-1-羥乙基)-2-(羥甲基)苯酚5，收率為88％。
m.p.137-138.4℃。[α]11D＝-44.5(c＝1,CH3OH).1H NMR(500MHz,CD3OD):δ＝1.20(s,9H),3.30(dd,J＝1.7,11.4Hz,1H),3.49(dd,J＝6.3,6.8Hz,1H),3.77(dd,J＝4.9,6.3Hz,1H),3.93(s,2H),6.73(d,J＝10.3Hz,1H),6.91(d,J＝2.6Hz,1H),7.01(m,1H)。