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一種左旋沙丁胺醇的制備方法與流程

文檔序號:12341723閱讀:來源:國知局

技術(shù)特征:

1.一種式(5)所示的左旋沙丁胺醇(5)的合成方法,所述的合成方法按如下步驟進行:

(a)式(1)所示的化合物(1)與甲醛、醋酸酐反應(yīng)得到式(2)所示的化合物(2);

(b)式(2)所示的化合物(2)經(jīng)溴化得到式(3)所示的化合物(3);

(c)式(3)所示的化合物(3)經(jīng)不對稱還原得到式(4)所示的化合物(4);

(d)式(4)所示的化合物(4)與叔丁胺反應(yīng),同時脫去保護基即得式(5)所示的左旋沙丁胺醇(5);

2.如權(quán)利要求1所述的合成方法,其特征在于所述方法按如下步驟進行:

(a)式(1)所示的化合物(1)與二甲胺、甲醛在0~40℃下反應(yīng)3~12h,得到反應(yīng)混合物,在所得反應(yīng)混合物中加入硫酸溶液,接著用氨水調(diào)節(jié)pH為7.0~7.5,然后用甲苯萃取,萃取所得有機相依次用水、飽和食鹽水洗滌后,減壓濃縮得到濃縮物,所得濃縮物與醋酐在有機溶劑A中,于30~150℃反應(yīng)2~10h,得到反應(yīng)液A,反應(yīng)液A經(jīng)后處理得到式(2)所示的化合物(2);式(1)所示的化合物(1)與二甲胺、甲醛、醋酐的物質(zhì)的量之比為1:1~5:1~5:2~5;

(b)在有機溶劑B中,將步驟(a)所得式(2)所示的化合物(2)和溴化試劑,于-5~40℃下反應(yīng)1~12h,得到反應(yīng)液B,反應(yīng)液B經(jīng)后處理得到式(3)所示的化合物(3);所述式(2)所示的化合物(2)與溴化試劑的物質(zhì)的量之比為1:1~2;

(c)在氮氣保護下,在有機溶劑C中,將步驟(b)所得式(3)所示的化合物(3)在手性催化劑(S)-二苯基脯氨醇、硼烷試劑作用下,于室溫下反應(yīng)8~20h,得到反應(yīng)液C,反應(yīng)液C經(jīng)后處理得到式(4)所示的化合物(4);所述化合物(3)與硼烷試劑的物質(zhì)的量之比為1:1~4;所述式(3)所示的化合物(3)與手性催化劑(S)-二苯基脯氨醇的物質(zhì)的質(zhì)比為1:0.01~0.05;

(d)將步驟(c)所得式(4)所示的化合物(4)與叔丁胺混合,于40~100℃下反應(yīng)8~16h,得到反應(yīng)液D,反應(yīng)液D經(jīng)后處理,得到終產(chǎn)物左旋沙丁胺醇(5);所述叔丁胺的體積用量以式(4)所示的化合物(4)的質(zhì)量計為5~15mL/g。

3.如權(quán)利要求2所述的合成方法,其特征在于所述方法中所述步驟(a)所述的有機溶劑A為:甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、乙腈、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃或二氧六環(huán);所述的有機溶劑A的體積用量以醋酐的質(zhì)量計為5~10mL/g。

4.如權(quán)利要求2所述的合成方法,其特征在于所述方法中所述步驟(a)所述的氨水為25wt%~28wt%。

5.如權(quán)利要求2所述的合成方法,其特征在于所述方法中所述步驟(a)中,所述硫酸溶液的濃度為5mol/L,所述硫酸溶液的質(zhì)量用量為所述反應(yīng)混合物質(zhì)量的1~3倍;所述的 二甲胺以33wt%二甲胺水溶液的形式投料;所述的甲醛以37wt%甲醛水溶液或多聚甲醛的形式投料。

6.如權(quán)利要求2所述的合成方法,其特征在于所述方法中所述步驟(b)所述的溴化試劑為液溴、N-溴代丁二酰亞胺、二溴海因或5,5-二溴巴比妥酸;所述的有機溶劑B為二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、四氫呋喃、二氧六環(huán)或2-甲基四氫呋喃。

7.如權(quán)利要求2所述的合成方法,其特征在于所述方法中所述步驟(b)所述的有機溶劑B的體積用量以式(2)所示的化合物(2)的質(zhì)量計為2~5mL/g。

8.如權(quán)利要求2所述的合成方法,其特征在于所述方法中所述步驟(c)所述的硼烷試劑為:硼烷四氫呋喃、硼烷二甲硫醚或硼烷吡啶。

9.如權(quán)利要求2所述的合成方法,其特征在于所述方法中所述步驟(c)所述的有機溶劑C為甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃或二氧六環(huán);所述有機溶劑C的體積用量以式(3)所示的化合物(3)的質(zhì)量計為3~6mL/g。

10.如權(quán)利要求1~9所述的合成方法,其特征在于所述方法按如下步驟進行:

(a)式(1)所示的化合物(1)與二甲胺、甲醛在10~20℃下反應(yīng)3~12h,得到反應(yīng)混合物,在所得反應(yīng)混合物中加入硫酸溶液,再用濃度為25wt%~28wt%的氨水調(diào)節(jié)pH為7.0~7.5,然后用甲苯萃取,萃取所得有機相依次用水、飽和食鹽水洗滌后,減壓濃縮得到濃縮物,所得濃縮物與醋酐在有機溶劑A中,于30~150℃反應(yīng)2~10h,得到反應(yīng)液A,反應(yīng)液A經(jīng)后處理得到式(2)所示的化合物(2);所述的有機溶劑A為:甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、乙腈、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃或二氧六環(huán);所述有機溶劑A的體積用量以醋酐的質(zhì)量計為5~10mL/g;所述式(1)所示的化合物(1)與二甲胺、甲醛、醋酐的物質(zhì)的量之比為1:2~4:2~4:2.5~3;所述硫酸溶液的濃度為5mol/L,所述硫酸溶液的質(zhì)量用量為所述反應(yīng)混合物質(zhì)量的1~3倍;所述的二甲胺以33wt%二甲胺水溶液的形式投料;所述的甲醛以37wt%甲醛水溶液或多聚甲醛的形式投料;

所述方法中所述反應(yīng)液A的后處理方法為:反應(yīng)結(jié)束后,待反應(yīng)液A冷卻至室溫,依次經(jīng)10wt%碳酸鈉溶液洗滌、飽和食鹽水洗滌、減壓蒸除溶劑并干燥,得到式(2)所示的化合物(2);

(b)在有機溶劑B中,步驟(a)所得式(2)所示的化合物(2)和溴化試劑于0~10℃下反應(yīng)1~12h,得到反應(yīng)液B,反應(yīng)液B經(jīng)后處理得到式(3)所示的化合物(3);所述的溴化試劑為液溴、N-溴代丁二酰亞胺(NBS)、二溴海因或5,5-二溴巴比妥酸(DBBA);所述的有機溶劑B為二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、乙腈、四氫呋喃、二氧六環(huán)或2-甲基四氫呋喃;所述有機溶劑B的體積用量以式(2)所示的化合物(2)的質(zhì)量計為2~5mL/g;所述化合物(2)與溴化試劑的物質(zhì)的量之比為1:1~1.5;

所述方法中所述反應(yīng)液B的后處理方法為:反應(yīng)結(jié)束后,反應(yīng)液B中加入乙酸乙酯,依次用水、飽和食鹽水洗滌,減壓濃縮后經(jīng)柱層析分離,得到式(3)所示的化合物(3);

(c)氮氣保護下,在有機溶劑C中,步驟(b)所得式(3)所示的化合物(3)在手性催化劑(S)-二苯基脯氨醇、硼烷試劑作用下,于室溫下反應(yīng)8~20h,得到反應(yīng)液C,反應(yīng)液C經(jīng)后處理得到式(4)所示的化合物(4);所述的硼烷試劑為:硼烷四氫呋喃、硼烷二甲硫醚或硼烷吡啶;所述的有機溶劑C為甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2- 二氯乙烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃或二氧六環(huán);所述有機溶劑C的體積用量以式(3)所示的化合物(3)的質(zhì)量計為3~6mL/g;所述式(3)所示的化合物(3)與硼烷試劑的物質(zhì)的量之比為1:1~2.5;所述式(3)所示的化合物(3)與手性催化劑(S)-二苯基脯氨醇的質(zhì)量比為1:0.01~0.05;

所述反應(yīng)液C的后處理方法可以為:反應(yīng)結(jié)束后,在反應(yīng)液C中加入甲醇,攪拌20~40min,用2mol/L鹽酸洗滌,無水硫酸鈉干燥,減壓濃縮后經(jīng)柱層析分離,得到式(4)所示的化合物(4);

(d)將步驟(c)所得式(4)所示的化合物(4)與叔丁胺混合,于60~80℃下反應(yīng)8~16h,得到反應(yīng)液D,反應(yīng)液D經(jīng)后處理,得到終產(chǎn)物式(5)所示的左旋沙丁胺醇(5);所述叔丁胺的體積用量以式(4)所示的化合物(4)的質(zhì)量計為7~10mL/g;

所述反應(yīng)液D的后處理方法可以為:反應(yīng)結(jié)束后,反應(yīng)液D經(jīng)減壓濃縮,柱層析分離,得到終產(chǎn)物式(5)所示的左旋沙丁胺醇(5)。

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