本發(fā)明屬于咪唑類化合物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種阿苯達唑合成方法，該方法是以氯代丙烷代替溴丙烷合成阿苯達唑。
背景技術(shù)：
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阿苯達唑(Albendazole,ABZ)又名丙硫咪唑，化學(xué)名為5-丙硫基-1H-苯并咪唑2-氨基甲酸甲酯，為一廣譜高效低毒的驅(qū)蟲藥。該藥由美國Smith Kline公司1977年首次上市，臨床上廣泛用于治療各種蠕蟲感染性疾病。關(guān)于阿苯達唑的合成路徑有多種，目前市場上主要生產(chǎn)方法有兩種：一是論文“阿苯達唑的合成”(朱水耕，《中國醫(yī)藥工業(yè)雜志》(1990，21(5))中報道了以多菌靈為原料，經(jīng)硫氰化、硫醚化、還原和環(huán)合等四個步驟制得阿苯達唑，但該方法使用了有毒氣體氯氣參與反應(yīng)，并且伴有大量含氯副產(chǎn)物的生成，同時也不利于提高阿苯達唑的收率和純度；二是論文“廣譜驅(qū)蟲藥阿苯達唑合成工藝的改進”(姚建文，《煙臺大學(xué)學(xué)報(自然科學(xué)與工程版)》(2006，19(1))中報道了以農(nóng)藥多菌靈為原料，經(jīng)氯磺化、還原、硫醚化等三個步驟而制得阿苯達唑，但該方法也使用了劇毒藥品氯磺酸參與反應(yīng)，生產(chǎn)過程中還伴有大量的廢液和廢固產(chǎn)生，在目前情況下也難以實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)?，F(xiàn)有兩種方法具體的反應(yīng)方程式如下：
方法一的反應(yīng)方程式：
方法二的反應(yīng)方程式：
目前國內(nèi)在生產(chǎn)阿苯達唑時，硫醚化過程都是使用價格較高的溴丙烷，當(dāng)選用其它原料時反應(yīng)很難獲得最終產(chǎn)品的理想收率，因此在該反應(yīng)中使用的溴丙烷很難被其它相關(guān)的原料所代替。然而，相對于氯丙烷來說，溴丙烷是一種較貴的化工原料，為了使反應(yīng)具有較高的經(jīng)濟效益，在保證反應(yīng)產(chǎn)率的前提下，需選用其它價格低廉的原料，這也正是目前技術(shù)難點的所在。為了解決目前國內(nèi)生產(chǎn)阿苯達唑所存在的一系列技術(shù)問題，以及進一步降低生產(chǎn)成本，本發(fā)明提出了一種安全性高和附加值效益明顯的新型阿苯達唑合成工藝。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
針對現(xiàn)有阿苯達唑制備方法中存在的安全性差、收率低以及生產(chǎn)成本高等技術(shù)問題，本發(fā)明從反應(yīng)條件及參加反應(yīng)的原料入手，用價格較低的氯丙烷代替價格較高的溴丙烷參與反應(yīng)，以提供一種操作簡單、反應(yīng)安全、生產(chǎn)成本低的用氯丙烷代替溴丙烷制備阿苯達唑的方法。
本發(fā)明方法是以多菌靈為原料，經(jīng)硫氰化和硫醚化反應(yīng)步驟，可直接制得阿苯達唑。具體反應(yīng)方程式如下：
本發(fā)明所提供的一種用氯丙烷代替溴丙烷制備阿苯達唑的方法，該方法具體步驟如下：
(1)向反應(yīng)器中依次加入多菌靈、硫氰酸鈉及冰醋酸，攪拌均勻后升溫至35℃，在攪拌狀態(tài)下緩慢滴加28wt％的雙氧水，雙氧水滴加結(jié)束后，控制反應(yīng)溫度不變，繼續(xù)攪拌反應(yīng)4～6h，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)減壓蒸餾得到固體：5-硫氰基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯(結(jié)構(gòu)具體見反應(yīng)方程中的化學(xué)式Ⅱ)，蒸出液冰醋酸可回收利用，5-硫氰基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯的收率為81.42％。
(2)在氮氣保護下，先向反應(yīng)瓶中加入鎂屑，用乙醚或四氫呋喃將鎂屑完全覆蓋，再向反應(yīng)瓶中滴加3～5mL含有氯丙烷的乙醚或四氫呋喃溶液，攪拌、慢慢升溫到45℃，用BrMgCH2CH2MgBr作引發(fā)劑，當(dāng)鎂屑開始逐漸消耗時，在攪拌條件下繼續(xù)滴加氯丙烷的乙醚或四氫呋喃溶液，滴加速度控制在6～8mL/min，滴加完畢后，控制反應(yīng)溫度不變，繼續(xù)攪拌、保溫反應(yīng)至鎂屑消耗完畢，制得氯苯格氏試劑，所述1,2-二溴乙烷格氏試劑(BrMgCH2CH2MgBr)的用量為所述氯丙烷質(zhì)量的1％。
(3)向步驟(1)得到的固體5-硫氰基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯中加入相轉(zhuǎn)移催化劑芐基三乙基氯化銨，在攪拌狀態(tài)下緩慢滴加質(zhì)量分數(shù)為40wt％的氫化鈉的四氫呋喃溶液，緩慢升溫至45℃，攪拌反應(yīng)30min后，在攪拌條件下開始慢慢滴加步驟(2)制得的所述氯苯格氏試劑，控制反應(yīng)瓶內(nèi)的溫度在55～60℃，攪拌、保溫反應(yīng)4～8h，即可制得阿苯達唑產(chǎn)品；所述多菌靈、硫氰酸鈉、28wt％雙氧水、40wt％氫化鈉及氯苯格氏試劑的質(zhì)量比為：1:(1.1～1.5):(3～5):(3.5～4.5):(1.1～1.4)，反應(yīng)中所用冰醋酸的質(zhì)量為多菌靈的5～8倍，所述相轉(zhuǎn)移催化劑芐基三乙基氯化銨的質(zhì)量是多菌靈質(zhì)量的1～3％。本發(fā)明中所使用的堿可用氫化鈉、乙醇鈉或其他有機堿代替，所使用的溶劑與格氏試劑的溶劑須極性相近。
本發(fā)明具有以下技術(shù)特點：
(1)該工藝用氯代丙烷代替了價格相對較貴的溴代丙烷，采用價格低廉的氯代丙烷參與反應(yīng)，不僅保證了阿苯達唑的收率和純度都沒有降低，而且還大大地減少了反應(yīng)原料的投入成本，從而進一步地降低了生產(chǎn)成本。
(2)整個生產(chǎn)過程安全、環(huán)保，沒有明顯的副反應(yīng)產(chǎn)生，使用氯丙烷的格式試劑參與反應(yīng)，不僅將阿苯達唑的收率從以前的80.00％提高到85.60％，而且在保證阿苯達唑收率提高的同時，阿苯達唑的純度也可以提高到99.53％。
(3)該生產(chǎn)工藝條件溫和，在60℃以下，常壓下反應(yīng)，從而避免了高壓反應(yīng)帶來潛在不安全的因素。
(4)生產(chǎn)過程中沒有大量的廢液、廢固產(chǎn)生，從而大大的降低了對環(huán)境的危害，以做到真正綠色清潔生產(chǎn)。
具體實施方式：
本發(fā)明將用以下幾個實例說明，但不局限于這些實例，在不脫離本發(fā)明的實驗宗旨內(nèi)，對本發(fā)明作詳細具體說明。
實施例1：在1500mL反應(yīng)瓶中依次加入多菌靈100.00g(0.52mol)、硫氰酸鈉46.98g(0.58mol)、冰醋酸500.00g，慢慢將溫度升高到35℃，在攪拌狀態(tài)下緩慢滴加質(zhì)量濃度為28％的雙氧水253.00g(2.08mol)，控制反應(yīng)瓶內(nèi)的溫度在35～37℃。雙氧水滴加完畢后，在35℃條件下繼續(xù)攪拌、保溫反應(yīng)6h，保溫結(jié)束后經(jīng)減壓蒸餾后得固體是5-硫氰基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯，蒸出液冰醋酸回收利用。冰醋酸蒸餾完畢后，向固體5-硫氰基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯中加入芐基三乙基氯化銨1.50g，在攪拌狀態(tài)下緩慢滴加質(zhì)量分數(shù)為40％的氫化鈉四氫呋喃溶液110.00g(1.82mol)，緩慢升高溫度至45℃，攪拌反應(yīng)30min后，在攪拌條件下開始緩慢滴加氯苯格氏試劑57.13g(0.58mol)。氯苯格氏試劑滴加完畢后，緩慢升高溫度至55～60℃，并在此溫度下保溫6h，保溫結(jié)束后，將反應(yīng)液冷卻至室溫。抽濾后得到的固體用水洗滌至中性，抽干，得到產(chǎn)物阿苯達唑粗品。先將阿苯達唑粗品用質(zhì)量濃度為5％的鹽酸溶液溶解，向其加入活性炭進行脫色，再用質(zhì)量濃度為15％的氫氧化鈉溶液中和至pH＝7～8，經(jīng)抽濾操作后得到的固體用蒸餾水洗滌至pH＝7～8，充分洗滌后得到的固體在60℃條件下真空干燥，得到提純后的阿苯達唑產(chǎn)品114.10g，含量：99.53％(HPLC)，收率83.52％。
實施例2：在1500mL反應(yīng)瓶中依次加入多菌靈100.00g(0.52mol)、硫氰酸鈉51.03g(0.63mol)、冰醋酸600.00g，慢慢將溫度升高到35℃，在攪拌狀態(tài)下緩慢滴加質(zhì)量濃度為28％的雙氧水253.00g(2.08mol)，控制反應(yīng)瓶內(nèi)的溫度在35～37℃。雙氧水滴加完畢后，在35℃條件下繼續(xù)攪拌、保溫反應(yīng)4.5h，保溫結(jié)束后經(jīng)減壓蒸餾后得固體是5-硫氰基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯，蒸出液冰醋酸回收利用。冰醋酸蒸餾完畢后，向固體5-硫氰基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯中加入芐基三乙基氯化銨2.0g，在攪拌狀態(tài)下緩慢滴加質(zhì)量分數(shù)為40％的氫化鈉四氫呋喃溶液124.80g(2.08mol)，緩慢升高溫度至45℃，攪拌反應(yīng)30min后，在攪拌條件下開始緩慢滴加氯苯格氏試劑62.06g(0.63mol)。氯苯格氏試劑滴加完畢后，緩慢升高溫度至55～60℃，并在此溫度下保溫6h，保溫結(jié)束后，將反應(yīng)液冷卻至室溫。抽濾后得到的固體用水洗滌至中性，抽干，得到產(chǎn)物阿苯達唑粗品。先將阿苯達唑粗品用質(zhì)量濃度為5％的鹽酸溶液溶解，向其加入活性炭進行脫色，再用質(zhì)量濃度為15％的氫氧化鈉溶液中和至pH＝7～8，經(jīng)抽濾操作后得到的固體用蒸餾水洗滌至pH＝7～8，充分洗滌后得到的固體在60℃條件下真空干燥，得到提純后的阿苯達唑產(chǎn)品115.10g，含量：99.42％(HPLC)，收率84.13％。
實施例3：在1500mL反應(yīng)瓶中依次加入多菌靈100.00g(0.52mol)、硫氰酸鈉59.13g(0.73mol)、冰醋酸500.00g，慢慢將溫度升高到35℃，在攪拌狀態(tài)下緩慢滴加質(zhì)量濃度為28％的雙氧水253.00g(2.08mol)，控制反應(yīng)瓶內(nèi)的溫度在35～37℃。雙氧水滴加完畢后，在35℃條件下繼續(xù)攪拌、保溫反應(yīng)5h，保溫結(jié)束后經(jīng)減壓蒸餾后得固體是5-硫氰基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯，蒸出液冰醋酸回收利用。冰醋酸蒸餾完畢后，向固體5-硫氰基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯中加入芐基三乙基氯化銨2.00g，在攪拌狀態(tài)下緩慢滴加質(zhì)量分數(shù)為40％的氫化鈉四氫呋喃溶液140.40g(2.34mol)，緩慢升高溫度至45℃，攪拌反應(yīng)30min后，在攪拌條件下開始緩慢滴加氯苯格氏試劑66.98g(0.68mol)。氯苯格氏試劑滴加完畢后，緩慢升高溫度至55～60℃，并在此溫度下保溫6h，保溫結(jié)束后，將反應(yīng)液冷卻至室溫。抽濾后得到的固體用水洗滌至中性，抽干，得到產(chǎn)物阿苯達唑粗品。先將阿苯達唑粗品用質(zhì)量濃度為5％的鹽酸溶液溶解，向其加入活性炭進行脫色，再用質(zhì)量濃度為15％的氫氧化鈉溶液中和至pH＝7～8，經(jīng)抽濾操作后得到的固體用蒸餾水洗滌至pH＝7～8，充分洗滌后得到的固體在60℃條件下真空干燥，得到提純后的阿苯達唑產(chǎn)品115.80g，含量：99.36％(HPLC)，收率84.57％。
實施例4：在1500mL反應(yīng)瓶中依次加入多菌靈100.00g(0.52mol)、硫氰酸鈉63.18g(0.78mol)、冰醋酸500.00g，慢慢將溫度升高到35℃，在攪拌狀態(tài)下緩慢滴加質(zhì)量濃度為28％的雙氧水316.00g(2.6mol)，控制反應(yīng)瓶內(nèi)的溫度在35～37℃。雙氧水滴加完畢后，在35℃條件下繼續(xù)攪拌、保溫反應(yīng)5h，保溫結(jié)束后經(jīng)減壓蒸餾后得固體是5-硫氰基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯，蒸出液冰醋酸回收利用。冰醋酸蒸餾完畢后，向固體5-硫氰基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯中加入芐基三乙基氯化銨2.50g，在攪拌狀態(tài)下緩慢滴加質(zhì)量分數(shù)為40％的氫化鈉四氫呋喃溶液140.40g(2.34mol)，緩慢升高溫度至45℃，攪拌反應(yīng)30min后，在攪拌條件下開始緩慢滴加氯苯格氏試劑71.91g(0.73mol)。氯苯格氏試劑滴加完畢后，緩慢升高溫度至55～60℃，并在此溫度下保溫6h，保溫結(jié)束后，將反應(yīng)液冷卻至室溫。抽濾后得到的固體用水洗滌至中性，抽干，得到產(chǎn)物阿苯達唑粗品。先將阿苯達唑粗品用質(zhì)量濃度為5％的鹽酸溶液溶解，向其加入活性炭進行脫色，再用質(zhì)量濃度為15％的氫氧化鈉溶液中和至pH＝7～8，經(jīng)抽濾操作后得到的固體用蒸餾水洗滌至pH＝7～8，充分洗滌后得到的固體在60℃條件下真空干燥，得到提純后的阿苯達唑產(chǎn)品117.00g，含量：99.48％(HPLC)，收率85.60％。
實施例5：在1500mL反應(yīng)瓶中依次加入多菌靈100.00g(0.52mol)、硫氰酸鈉63.18g(0.78mol)、冰醋酸800.00g，慢慢將溫度升高到35℃，在攪拌狀態(tài)下緩慢滴加質(zhì)量濃度為28％的雙氧水195.00g(1.60mol)，控制反應(yīng)瓶內(nèi)的溫度在35～37℃。雙氧水滴加完畢后，在35℃條件下繼續(xù)攪拌、保溫反應(yīng)4h，保溫結(jié)束后經(jīng)減壓蒸餾后得固體是5-硫氰基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯，蒸出液冰醋酸回收利用。冰醋酸蒸餾完畢后，向固體5-硫氰基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯中加入芐基三乙基氯化銨2.50g，在攪拌狀態(tài)下緩慢滴加質(zhì)量分數(shù)為40％的氫化鈉四氫呋喃溶液140.40g(2.34mol)，緩慢升高溫度至45℃，攪拌反應(yīng)30min后，在攪拌條件下開始緩慢滴加氯苯格氏試劑71.91g(0.73mo)。氯苯格氏試劑滴加完畢后，緩慢升高溫度至55～60℃，并在此溫度下保溫6h，保溫結(jié)束后，將反應(yīng)液冷卻至室溫。抽濾后得到的固體用水洗滌至中性，抽干，得到產(chǎn)物阿苯達唑粗品。先將阿苯達唑粗品用質(zhì)量濃度為5％的鹽酸溶液溶解，向其加入活性炭進行脫色，再用質(zhì)量濃度為15％的氫氧化鈉溶液中和至pH＝7～8，經(jīng)抽濾操作后得到的固體用蒸餾水洗滌至pH＝7～8，充分洗滌后得到的固體在60℃條件下真空干燥，得到提純后的阿苯達唑產(chǎn)品113.30g，含量：99.34％(HPLC)，收率82.74％。