本發(fā)明屬于放射化學(xué)藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及到一種制備O-(2-[¹⁸F]氟乙基)-L-酪氨酸的方法及裝置。

背景技術(shù)：

O-2-[¹⁸F]氟乙基)-L-酪氨酸(¹⁸F-FET)是一種PET氨基酸代謝類(lèi)顯像劑，經(jīng)過(guò)評(píng)估研究，其在大腦皮層及末梢神經(jīng)的腫瘤的PET示蹤方面具有很好的效果，其是一種可以大批量合成，并可以采用配送中心方式供應(yīng)于臨床的F-18標(biāo)記的氨基酸，已應(yīng)用于膠質(zhì)瘤的分級(jí)及預(yù)后、膠質(zhì)瘤的范圍評(píng)估，鑒別腫瘤復(fù)發(fā)與放療的壞死，評(píng)價(jià)各種腫瘤治療的療效等，并取得了較滿(mǎn)意的結(jié)果。

人們已經(jīng)對(duì)¹⁸F-FET的生物分布做過(guò)研究，在患乳腺癌和結(jié)腸癌SW707的小鼠身上進(jìn)行血漿、腦部、腫瘤及胰臟樣品中的¹⁸F-FET分布進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：在注射¹⁸F-FET 30～60min后，小鼠的腦部對(duì)¹⁸F-FET的吸收量約為2％ID/g，而在注射¹⁸F-FET的10、40和60min后，對(duì)小鼠的胰臟、腦部、腫瘤以及血漿樣品進(jìn)行高效液相色譜(HPLC)分析，結(jié)果顯示：樣品中只含有¹⁸F-FET，¹⁸F-FET并未合成到蛋白質(zhì)中，在注射¹⁸F-FET40min后，在骨中的攝取不超過(guò)2％ID/g，而在60min時(shí)，¹⁸F-FET在乳腺癌和結(jié)直腸癌SW707小鼠模型中腫瘤組織內(nèi)的攝取分別達(dá)到7.1士1.2％ID/g和6.4士1.7％ID/g。在臨床病例研究中，給一個(gè)復(fù)發(fā)性星型癌患者使用¹⁸F-FET顯像，¹⁸F-FET PET顯像給出了復(fù)發(fā)性星型癌的清晰輪廓：注射35min后，皮層、腫瘤的攝取率比大于2.7，在注射30min后，血、腫瘤的攝取率比大于1.5，并持續(xù)增加，另外在注射大約40min后，在末梢中并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)明顯的放射性積聚。在2001年美國(guó)核醫(yī)學(xué)年會(huì)上的總結(jié)報(bào)告中，Wagner教授強(qiáng)調(diào)了¹⁸F-FET的潛在價(jià)值，聲稱(chēng)它將成為繼¹⁸F-FDG之后的主要PET示蹤劑。¹⁸F-FET具有自己的顯像特征，能夠從不同程度上彌補(bǔ)¹⁸F-FDG顯像的不足，在臨床上的意義重大。因此，臨床上對(duì)這種新型PET顯像劑的需求日益迫切，¹⁸F-FET需要得到大劑量、高質(zhì)量、快捷的合成，這對(duì)¹⁸F-FET的制備合成工藝提出了一些新的要求。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于利用合成模塊系統(tǒng)優(yōu)勢(shì)，設(shè)計(jì)一組O-2-[¹⁸F]氟乙基)-L-酪氨酸合成對(duì)應(yīng)的卡套，并提供一種自動(dòng)化、大劑量化、高純度的制備方法。

為了解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明通過(guò)以下方式來(lái)實(shí)現(xiàn)：

一種制備O-2-[¹⁸F]氟乙基)-L-酪氨酸的方法，包括如下步驟：

(1)利用與Bu₄N⁺¹⁸F進(jìn)行親核取代反應(yīng)生成

(2)直接將步驟(1)中生成物中加入三氟乙酸進(jìn)行水解生成

(3)將水解產(chǎn)物通過(guò)固相萃取和半制備HPLC的分離純化得到¹⁸F-FET；

其中，半制備HPLC的型號(hào)為YMC-PACK-ODS-AM，其流動(dòng)相為乙醇與水的體積為1～3:9，流速4.0ml/min，紫外波長(zhǎng)223nm，產(chǎn)品的出峰時(shí)間為35～40min。

為了進(jìn)一步的優(yōu)化合成模塊，本發(fā)明設(shè)計(jì)采用了一種卡套，所述卡套包括卡套底板、卡套底板通孔、卡槽、合成管線系統(tǒng)和三通氣動(dòng)閥門(mén)，所述卡套底板通孔貫穿設(shè)置在卡套底板，卡槽設(shè)置在卡套底板的表面上，用于將合成管線固定在卡套底板上，且卡槽尺寸大小與合成管線直徑相當(dāng)，在連接不同的合成管線之間設(shè)置有三通氣動(dòng)閥門(mén)，所述合成管線系統(tǒng)包括分別由三通氣動(dòng)閥門(mén)相連通的合成管線I和合成管線II、三通氣動(dòng)閥門(mén)相連通的合成管線III和合成管線IV、三通氣動(dòng)閥門(mén)相連通的合成管線V和合成管線VI與三通氣動(dòng)閥門(mén)相連通的合成管線VII和合成管線VIII、各合成管線和三通氣動(dòng)閥門(mén)均由控制系統(tǒng)連接控制，所述卡套為整體一次成型結(jié)構(gòu)。

進(jìn)一步的，合成過(guò)程是在CFN-MPS-200合成模塊上進(jìn)行的。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有的有益效果：

本發(fā)明將¹⁸F-FET的合成路線與CFN-MPS-200合成模塊在工藝上進(jìn)行改進(jìn)，通過(guò)采用新型卡套技術(shù)，氣密性更好，避免了試劑在管線中的大量殘留；在合成之前進(jìn)行自檢，保證了更好的合成環(huán)境；在合成過(guò)程中，操作人員通過(guò)攝像頭裝置觀察內(nèi)部情況，確保每一步順利進(jìn)行，有效降低合成失敗的概率；該合成模塊適用于多種新型PET顯像劑的合成，能夠在提高合成效率的同時(shí)提高了產(chǎn)品的化學(xué)純度，收集產(chǎn)品后即可注射。

附圖說(shuō)明

圖1為本發(fā)明所用合成裝置示意圖；

圖2為本發(fā)明合成裝置的卡套結(jié)構(gòu)示意圖。

圖中各個(gè)標(biāo)記分別為：1、卡套底板，2、卡套底板通孔，3、三通氣動(dòng)閥門(mén)，41～48、合成管線I～VIII。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合附圖和具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的具體實(shí)施方式作進(jìn)一步詳細(xì)的說(shuō)明。

如圖1所示，虛線矩形框代表卡套，VP、VU、V、VA、VI均表示氣動(dòng)閥門(mén)，RI表示為放射性探頭，TEMP表示為溫度控制器，Vac PUMP表示為真空泵。矩形框上方的試劑瓶從左到右依次為靶水收集瓶、1～7號(hào)試劑瓶：其中

1號(hào)試劑瓶是0.7ml的K222(220mg的K222粉末溶于7ml的無(wú)水乙腈)與0.2ml的K₂CO₃的混合溶液；2號(hào)試劑瓶是0.5ml的無(wú)水乙腈；3號(hào)試劑瓶是¹⁸F-FET的前體溶液(20mg¹⁸F-FET前體溶于1ml的無(wú)水乙腈)；4號(hào)試劑瓶是0.33ml的三氟乙酸和0.66ml的1，2-二氯乙烷的混合溶液；5號(hào)試劑瓶是5ml的二氯甲烷；6號(hào)試劑瓶是4ml的無(wú)水乙醚和4ml的正戊烷混合溶液；7號(hào)試劑瓶是2.5ml 0.01M的鹽酸溶液。

本發(fā)明在CFN-MPS-200合成模塊上合成¹⁸F-FET，在安裝號(hào)卡套連接好合成管線后，進(jìn)行氣體流量、氣密性檢查，結(jié)束后連接試劑瓶，關(guān)閉熱室；

由回旋加速器生產(chǎn)的10MeV、50μA的質(zhì)子束流連續(xù)轟擊¹⁸O-H₂O時(shí)間為60min，通過(guò)¹⁸O(p，n)¹⁸F核反應(yīng)，生產(chǎn)¹⁸F^-，在轟擊結(jié)束后，用氦氣將靶水傳入中轉(zhuǎn)瓶中并通過(guò)QMA柱壓入回收瓶中，使¹⁸F^-吸附在QMA柱上；

再用K222/K₂CO₃混合溶液將吸附在QMA柱上的¹⁸F^-淋洗收集在反應(yīng)瓶中，加熱反應(yīng)瓶溫度到100℃直至淋洗液蒸干，再次冷卻至室溫后加入0.5ml無(wú)水乙腈，將乙腈完全蒸干；

將10mg的FET前體溶解在1ml乙腈后，在85℃溫度下氟化，通入氮?dú)馐构苈芳胺磻?yīng)瓶中形成氮?dú)饬髡舾梢后w，并在30℃的條件下，將1ml的三氟乙酸與1，2-二氯乙烷混合液(1：2，v/v)加入到反應(yīng)瓶中攪動(dòng)，然后將溫度升到70℃孵育一定時(shí)間，再次冷卻到室溫后加入5ml的二氯甲烷，將溶液流過(guò)硅膠柱；

最后反應(yīng)瓶加入乙醚/正戊烷(1：1，v/v)沖洗硅膠柱，再用氮?dú)獯倒枘z柱，并用3ml濃度為0.1M的鹽酸對(duì)硅膠柱進(jìn)行洗脫，得到¹⁸F-FET粗產(chǎn)物，將粗產(chǎn)品注入半制備型HPLC，其中分析條件如下：YMC-PACK-ODS-AM半制備型色譜柱；流動(dòng)相為V(乙醇)：V(水)＝2:98、流速4.0ml/min、紫外波長(zhǎng)223nm，收集保留時(shí)間為36～38min的放射性峰組分，用水將管線中的產(chǎn)品沖洗出來(lái)，產(chǎn)品通過(guò)0.22μm無(wú)菌過(guò)濾器后用負(fù)壓瓶收集。

為了進(jìn)一步的優(yōu)化合成模塊，本發(fā)明設(shè)計(jì)采用了一種卡套如圖2所示，所述卡套包括卡套底板1、卡套底板通孔2、卡槽、合成管線系統(tǒng)和三通氣動(dòng)閥門(mén)3，所述卡套底板通孔貫穿設(shè)置在卡套底板，卡槽設(shè)置在卡套底板的表面上，用于將合成管線固定在卡套底板上，且卡槽尺寸大小與合成管線直徑相當(dāng)，在連接不同的合成管線之間設(shè)置有三通氣動(dòng)閥門(mén)，所述合成管線系統(tǒng)包括分別由三通氣動(dòng)閥門(mén)相連通的合成管線I 41和合成管線II 42、三通氣動(dòng)閥門(mén)相連通的合成管線III 43和合成管線IV 44、三通氣動(dòng)閥門(mén)相連通的合成管線V 45和合成管線VI 46與三通氣動(dòng)閥門(mén)相連通的合成管線VII 47和合成管線VIII 48、各合成管線和三通氣動(dòng)閥門(mén)均由控制系統(tǒng)連接控制，合成管線I與靶水收集瓶連通，合成管線II～合成管線VIII分別與1～7號(hào)試劑瓶相連通，所述卡套為整體一次成型結(jié)構(gòu)。

以上所述僅是本發(fā)明的實(shí)施方式，再次聲明，對(duì)于本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，在不脫離本發(fā)明原理的前提下，還可以對(duì)本發(fā)明進(jìn)行若干改進(jìn)，這些改進(jìn)也列入本發(fā)明權(quán)利要求的保護(hù)范圍內(nèi)。