本發(fā)明涉及農(nóng)藥化合物制備技術領域，具體涉及一種吡唑醚菌酯晶型V及其制備方法。

背景技術：

吡唑醚菌酯，是BASF公司研究開發(fā)的一種新型甲氧基丙烯酸酯類農(nóng)用殺菌劑，化學名：(N-[[[1-(4-氯苯基)吡唑-3-基]氧基]-鄰甲苯基]-N-甲氧基氨基甲酸甲酯，化學結構式為：

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迄今為止，已報到的吡唑醚菌酯晶型有四種形態(tài)，即吡唑醚菌酯I晶型、II晶型、III晶型和IV晶型（CN 101203136B）。四種晶型中晶型IV處于穩(wěn)定態(tài)，其余三種晶型處于亞穩(wěn)定態(tài)。晶型IV的熔點通常為62-72℃，初熔點偏低，在以常規(guī)方式制備懸浮劑或高含量的顆粒劑或機械粉碎時，易發(fā)生熔融，造成粘結堵塞，成為吡唑醚菌酯制劑開發(fā)的技術難題。晶型不同對于制劑開發(fā)、藥物穩(wěn)定性、銷售和儲藏都有重要意義。

因此，本發(fā)明的目的是提供吡唑醚菌酯的一種新的晶型V及其制備方法，拓展吡唑醚菌酯晶型狀態(tài)，克服制劑開發(fā)難題。

技術實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種新的晶型V及其制備方法，吡唑醚菌酯新晶型V具有更優(yōu)良的物理性質(zhì)，如經(jīng)機械粉碎無熔融跡象，且所得粉體具有更大的堆密度，在溶解性方面，也與原吡唑醚菌酯其他晶型具有較大的優(yōu)勢。

本發(fā)明的方案是通過如下技術措施來實現(xiàn)的：

一種吡唑醚菌酯晶型V，其特點在于使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的XRD粉末衍射在11.9459±0.2，12.7690±0.2，14.6002±0.2，15.3684±0.2，16.7783±0.2，17.8375±0.2，18.5539±0.2，18.7796±0.2，22.7900±0.2，23.6415±0.2，25.6702±0.2，27.5235±0.2有特征峰。

以上所述吡唑醚菌酯晶型V使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的XRD粉末衍射在9.2794±0.2，11.7543±0.2，11.9459±0.2，12.7690±0.2，14.6002±0.2，14.7435±0.2，15.3684±0.2，15.6778±0.2，16.7783±0.2，17.8375±0.2，18.5539±0.2，18.7796±0.2，20.0304±0.2，21.9933±0.2，22.1828±0.2，22.7900±0.2，23.6415±0.2，24.1728±0.2，25.1457±0.2，25.6702±0.2，27.5235±0.2，29.2736±0.2有特征峰。

以上所述吡唑醚菌酯晶型V，使用Cu-Kα輻射，本品的2θ角度、晶面間距d值和I/I₀如下表所示：

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如以上所述吡唑醚菌酯晶型V的制備方法包括如下步驟：

攪拌下，將不同晶型的吡唑醚菌酯加熱熔融0.5-5h，然后向其中加入溶劑碳酸二甲酯或硫酸二甲酯或兩者的混合物，加入量為吡唑醚菌酯質(zhì)量的0.1-5倍，經(jīng)0.5-5h后，以5-40℃/h的降溫梯度開始梯度降溫，降溫至30-80℃，加入異丙醚、乙醚、甲基叔丁基醚或其混合物，加入量為吡唑醚菌酯質(zhì)量的0.5-5倍，攪拌0.5-5h，繼續(xù)以5-40℃/h的梯度降溫至溫度-10-0℃，結晶20-96h，真空抽濾，產(chǎn)品經(jīng)真空干燥得到目標產(chǎn)品。

如以上所述吡唑醚菌酯晶型V的制備方法還可以為：攪拌下，將不同晶型的吡唑醚菌酯加熱熔融1-3h，然后向其中加入溶劑碳酸二甲酯或硫酸二甲酯或兩者的混合物，加入量為吡唑醚菌酯質(zhì)量的0.2-2倍，經(jīng)1-3h后，以10-30℃/h 的降溫梯度開始梯度降溫，降溫至40-70℃，加入異丙醚或甲基叔丁基醚或其混合物，加入量可以為吡唑醚菌酯質(zhì)量的0.5-3倍，攪拌1-3h，繼續(xù)以10-30℃/h的梯度降溫至溫度-10—-2℃，結晶48-80h，真空抽濾，產(chǎn)品經(jīng)真空干燥得到目標產(chǎn)品。

如以上所述吡唑醚菌酯晶型V的制備方法還可以為：攪拌下，將不同晶型的吡唑醚菌酯加熱熔融2-3h，然后向其中加入溶劑碳酸二甲酯，加入量為吡唑醚菌酯質(zhì)量的0.3-1倍，經(jīng)2-3h后，以15-20℃/h 的降溫梯度開始梯度降溫，降溫至50-60℃，加入甲基叔丁基醚，加入量為吡唑醚菌酯質(zhì)量的1-2倍，攪拌2-3h，繼續(xù)以15-20℃/h的梯度降溫至溫度-8—-5℃，結晶50-72h，真空抽濾，產(chǎn)品經(jīng)真空干燥得到目標產(chǎn)品。

如以上所述吡唑醚菌酯晶型V的制備方法還可以為：攪拌下，將不同晶型的吡唑醚菌酯加熱熔融0.5-5h，然后向其中加入的溶劑碳酸二甲酯或硫酸二甲酯或兩者的混合物，加入量為吡唑醚菌酯質(zhì)量的1-8倍，常壓緩慢蒸出一定質(zhì)量溶劑后，蒸出溶劑量為加入溶劑量的40%-90%，以5-40℃/h梯度降溫，至溫度-10-0℃，結晶20-96h，抽濾，真空干燥。

如以上所述吡唑醚菌酯晶型V的制備方法還可以為：攪拌下，將不同晶型的吡唑醚菌酯加熱熔融1-3h，然后向其中加入的溶劑碳酸二甲酯，加入量為吡唑醚菌酯質(zhì)量的1-5倍，常壓緩慢蒸出一定質(zhì)量溶劑后，蒸出溶劑量為加入溶劑量的60%-85%，以10-30℃/h梯度降溫，至溫度-10—-2℃，結晶48-80h，抽濾，真空干燥。

如以上所述吡唑醚菌酯晶型V的制備方法還可以為：攪拌下，將不同晶型的吡唑醚菌酯加熱熔融2-3h，然后向其中加入的溶劑碳酸二甲酯，加入量為吡唑醚菌酯質(zhì)量的2-3倍，常壓緩慢蒸出一定質(zhì)量溶劑后，蒸出溶劑量為加入溶劑量的70%-85%，以15-20℃/h梯度降溫，至溫度-8—-5℃，結晶50-72h，抽濾，真空干燥。

以上不同晶型的吡唑醚菌酯為無定型吡唑醚菌酯或晶型I或II或III或晶型IV的吡唑醚菌酯或其混合物，吡唑嘧菌酯的純度不低于90%，特別是至少95%，尤其是至少98%的純度。

本申請中的真空干燥條件為25℃，不低于-0.09MPa真空度。

本發(fā)明吡唑醚菌酯新晶型V的DSC數(shù)據(jù)如下：DSC（升溫速度10℃/min）：在61.4℃有一個吸熱熔融峰；在198-199℃有一個小的臺階；在223.9℃有一個放熱吡唑醚菌酯分解峰。

本發(fā)明吡唑醚菌酯新晶型V的熔點65-75℃，特別是65.3-69.8℃，尤其是65.8-68.7℃，本申請吡唑醚菌酯新晶型V熔點的初熔點為65℃，現(xiàn)有技術中初熔點只能做到62℃，這是本申請相對現(xiàn)有技術的重要技術特征之一，因為在制劑加工（粉碎或球磨研磨過程）中，只要達到初熔點，就會有產(chǎn)品熔融，進而影響制劑加工質(zhì)量。因此本申請吡唑醚菌酯新晶型V因為初熔點高，所以在后續(xù)整個制劑加工過程中熔融的情況出現(xiàn)更少，制劑的產(chǎn)品穩(wěn)定性等指標也會更好，且即使經(jīng)機械粉碎也無熔融跡象。

本申請所得吡唑醚菌酯新晶型V粉體具有更大的堆密度，堆密度為0.641-0.672g/mL，普通吡唑醚菌酯的堆密度在0.337-0.523g/mL，堆密度更大，占用體積更小，更加便于加工、運輸。

附圖說明

圖1、圖2為吡唑醚菌酯新晶型V的X-射線粉末衍射圖。

圖3為吡唑醚菌酯新晶型V的紅外光譜圖。

圖4為吡唑醚菌酯新晶型V的DSC圖。

具體實施方式

為了使本發(fā)明的目的、技術方案及優(yōu)點更加清楚明白，本發(fā)明用以下具體實施例進行說明，但本發(fā)明絕非僅限于這些例子。

實施例1：

將60g 98.3%吡唑醚菌酯置于反應瓶中，加熱熔融2h，再向其中加入30g碳酸二甲酯，繼續(xù)加熱升溫至80℃，攪拌2h，然后以10℃/h的降溫速率緩慢降溫，至60℃，再向其中導入120g甲基叔丁基醚，在該溫度下繼續(xù)攪拌2h，開始以10℃/h的降溫速率降溫，至-5℃，繼續(xù)結晶，經(jīng)72h后抽濾，產(chǎn)品真空干燥即可。

實施例2：

將100g 98.3%吡唑醚菌酯置于反應瓶中，加熱熔融3h，加入35g硫酸二甲酯，水浴升溫至90℃，攪拌3h，開始以5℃/h的降溫速率降溫，降溫至60℃，加30g甲基叔丁基醚，保溫1h，繼續(xù)以5℃/h的降溫速率降溫，降溫至-8℃，繼續(xù)結晶48h。抽濾，真空干燥得產(chǎn)品。

實施例3：

將100g 98.7% 吡唑醚菌酯置于反應瓶中，升溫熔融2h，再加入200g碳酸二甲酯，將回流裝置改為蒸餾裝置，繼續(xù)升溫，至90℃緩慢蒸出溶劑，經(jīng)3h蒸出溶劑150g后，開始以10℃/h的降溫速率降溫，至-5℃，繼續(xù)結晶48h。抽濾，真空干燥得產(chǎn)品。

實施例4：

將100g 98.3%吡唑醚菌酯置于反應瓶中，加熱熔融3h，再向其中加入15g碳酸二甲酯和15g硫酸二甲酯，繼續(xù)加熱升溫至90℃，攪拌3h，然后以8℃/h的降溫速率緩慢降溫，至60℃，再向其中導入100g甲基叔丁基醚，在該溫度下繼續(xù)攪拌2h，開始以10℃/h的降溫速率降溫，至-5℃，繼續(xù)結晶，經(jīng)58h后抽濾，產(chǎn)品真空干燥即可。

實施例5：

將100g 98.3%吡唑醚菌酯置于反應瓶中，加熱熔融0.5h，然后向其中加入溶劑碳酸二甲酯10g，經(jīng)0.5h后，以5-40℃/h的降溫梯度開始梯度降溫，降溫至30℃，加入異丙醚10g，攪拌0.5h，繼續(xù)以5℃/h的梯度降溫至溫度-10℃，結晶20h，真空抽濾，產(chǎn)品經(jīng)真空干燥得到目標產(chǎn)品。

實施例6：

將100g 98%吡唑醚菌酯置于反應瓶中，加熱熔融3h，然后向其中加入溶劑碳酸二甲酯100g，經(jīng)2h后，以15℃/h 的降溫梯度開始梯度降溫，降溫至70℃，加入甲基叔丁基醚300g，攪拌2.5h，繼續(xù)以25℃/h的梯度降溫至溫度-5℃，結晶60h，真空抽濾，產(chǎn)品經(jīng)真空干燥得到目標產(chǎn)品。

實施例7：

將100g 98.6%吡唑醚菌酯置于反應瓶中，加熱熔融2.5h，然后向其中加入溶劑碳酸二甲酯50g，經(jīng)2.5h后，以18℃/h 的降溫梯度開始梯度降溫，降溫至50℃，加入甲基叔丁基醚100g，攪拌3h，繼續(xù)以20℃/h的梯度降溫至溫度-5℃，結晶60h，真空抽濾，產(chǎn)品經(jīng)真空干燥得到目標產(chǎn)品。

實施例8：

將100g 98.3%吡唑醚菌酯置于反應瓶中，加熱熔融2.5h，然后向其中加入的溶劑碳酸二甲酯250g，常壓緩慢蒸出150g溶劑后，以15℃/h梯度降溫，至溫度-5℃，結晶72h，抽濾，真空干燥。