本發(fā)明涉及一種生產(chǎn)新型 1，5-苯二氮卓類抗焦慮和抗驚厥作用藥的方法，具體地說(shuō)涉及一種適合工業(yè)化生產(chǎn)氯巴占的方法，屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
氯巴占在 1960s年首次合成，是新型 1，5-苯二氮卓類化合物，在 100 多個(gè)國(guó)家獲準(zhǔn)用于抗癲癇治療。在許多國(guó)家氯巴占已作為兒科癲癇治療的一線藥物，雖然出現(xiàn)了其它的用藥選擇，其仍被用于癲癇治療抵抗患者的輔助治療。2011 年10 月 21 日，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局( FDA) 批準(zhǔn)氯巴占用于成人和年齡≥2 歲的兒童期 Lennox-Gastaut 綜合征( LGS，小發(fā)作變異型) 患者癇性發(fā)作的輔助治療，因?yàn)榱?戈綜合征在美國(guó)影響人數(shù)超過(guò)20萬(wàn)人，它是作為罕用藥獲準(zhǔn)的，林-戈綜合征是一種嚴(yán)重型癲癇，很難治療，患者可能因此失去活動(dòng)能力，因此本品獲準(zhǔn)具有重要意義。
氯巴占 (clobazam)，中文化學(xué)名為7-氯-1-甲基-5-苯基-1，5-二氮雜卓-2，4 ( 3H) -二 酮，英文化學(xué)名為7-chloro-1-methyl-5-phenyl-1，5-benzodiazepine-2，4 ( 3H) –dione，化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：
氯巴占工業(yè)化生產(chǎn)中，由于生產(chǎn)工藝差異，涉及幾個(gè)關(guān)鍵雜質(zhì)在產(chǎn)品中存在并且很難完全除去，嚴(yán)重影響了產(chǎn)品的質(zhì)量。它們是：雜質(zhì)Ⅰ為未完全甲基化反應(yīng)的中間體雜質(zhì)、雜質(zhì)Ⅱ?yàn)樵诓贿m當(dāng)?shù)募谆瘲l件下產(chǎn)生的降解雜質(zhì)、雜質(zhì)Ⅲ為甲基化反應(yīng)的副產(chǎn)物、雜質(zhì)Ⅳ也為甲基化反應(yīng)的副產(chǎn)物，雜質(zhì)Ⅴ為降解雜質(zhì)，它們的結(jié)構(gòu)式如下：
現(xiàn)有氯巴占公開(kāi)的合成技術(shù)文獻(xiàn)，主要可以分為以下幾種方法：
方法一、S.African pat 6800803及US 3836653A公開(kāi)的是以5-氯-2-硝基聯(lián)苯胺和丙二酸乙酯酰氯在苯中回流15h得到Ⅰ，Ⅰ在室溫下，用阮內(nèi)鎳催化，7個(gè)大氣壓下氫化制得Ⅱ，Ⅱ和碘甲烷用金屬鈉的無(wú)水乙醇回流處理即得氯巴占，該方法，收率低，僅9.3%，同時(shí)整個(gè)工藝毒性大，苯、碘甲烷都是工業(yè)上嚴(yán)格控制使用的試劑，另外，該工藝雜質(zhì)非常多，通過(guò)多次精制都很難使氯巴占的每個(gè)雜質(zhì)都控制在符合ICH的雜質(zhì)要求，該工藝路線如下：
方法二、Ger offen 1934607公開(kāi)的是以7-氯-1-甲基-1H-1，5-二氮雜卓-2，4 ( 3H，5H) -二 酮、乙酸鈣、溴苯、銅粉在DMF溶劑中，於160℃中回流15h得到氯巴占，該方法起始原料7-氯-1-甲基-1H-1，5-二氮雜卓-2，4 ( 3H，5H) -二 酮很難得到，雖然雜質(zhì)控制只有雜質(zhì)Ⅱ嚴(yán)重超過(guò)標(biāo)準(zhǔn)，但收率極低，不適合工業(yè)化生產(chǎn)，該工藝路線如下：
方法三、Brit pat 1210809公開(kāi)的是以4-氯-N-[a-（乙氧羰基）乙?；鵠-鄰苯二胺在鋅和鹽酸的條件下環(huán)化制得7-氯-1-甲基-1H-1，5-二氮雜卓-2，4 ( 3H，5H) -二 酮，然后用溴苯進(jìn)一步芳基化制得氯巴占，該方法和方法二有異曲同工之處，不符合工業(yè)化生產(chǎn)，該工藝路線如下：
方法四、Ger offen 2006601公開(kāi)的是以化合物Ⅰ為起始原料在三氧化鉻、二氧化錳或高錳酸鉀等氧化劑作用下制得氯巴占，該起始原料化合物Ⅰ極難得到，合成該化合物Ⅰ也相當(dāng)困難，且氧化收率低，同樣不適合工業(yè)化，該工藝路線如下：
方法五、WO2011100838對(duì)以上所有工藝都進(jìn)行了改進(jìn)，公開(kāi)的是以4-氯-2-氟-硝基苯為起始原料，在DMSO中和苯胺以三乙胺做堿縮合經(jīng)過(guò)43h制得5-氯-2-硝基聯(lián)苯胺，5-氯-2-硝基聯(lián)苯胺在鹽酸溶液中用鐵粉進(jìn)行還原制得中間體Ⅱ，中間體Ⅱ用丙二酰氯環(huán)合處理得到中間體Ⅲ，中間體Ⅲ再用氫化鈉和碘甲烷甲基化制得氯巴占，該方法最接近工業(yè)化生產(chǎn)，但無(wú)論如何改進(jìn)氫化鈉和碘甲烷甲基化步驟，都產(chǎn)生大量了雜質(zhì)Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ，同時(shí)，雜質(zhì)Ⅲ和Ⅳ很難通過(guò)精制完全除去，嚴(yán)重影響產(chǎn)品質(zhì)量，同時(shí)該工藝也有少量雜質(zhì)Ⅴ產(chǎn)生，同樣不適合工業(yè)化，另外，制備中間體Ⅱ時(shí)，產(chǎn)生大量鐵泥，污染嚴(yán)重，該工藝路線如下：
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的在于，克服現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)與不足，提供一種適合工業(yè)化生產(chǎn)氯巴占的方法。它以高收率高純度得到了氯巴占，可作為工業(yè)化方法加以大規(guī)模生產(chǎn)。我們對(duì)每步單元反應(yīng)都進(jìn)行了大量的創(chuàng)造性勞動(dòng)，優(yōu)化各單元反應(yīng)參數(shù)，尤其對(duì)關(guān)鍵甲基化步驟及精制步驟進(jìn)行了詳細(xì)的甲基化試劑選擇及精制溶劑選擇，使得生產(chǎn)的原料藥有關(guān)重要的雜質(zhì)Ⅰ、雜質(zhì)Ⅱ、雜質(zhì)Ⅲ、雜質(zhì)Ⅳ及雜質(zhì)Ⅴ均符合ICH指導(dǎo)原則，同時(shí)僅僅只檢測(cè)出了少量的雜質(zhì)Ⅰ（0.03%）。經(jīng)過(guò)工藝改進(jìn)，杜絕了易燃易爆及有毒試劑的使用，減少了廢物排放，有利于勞動(dòng)保護(hù)，降低了生產(chǎn)成本，提高了經(jīng)濟(jì)效益。
本發(fā)明提供的技術(shù)方案流程如下：
具體步驟為：
a、Ⅱ的制備：
5-氯-2-硝基聯(lián)苯胺、溶劑、重金屬催化劑依次加入氫化釜中，減壓抽去氫化釜中的空氣，通入氫氣，反應(yīng)完畢，過(guò)濾，濃縮即得中間體Ⅱ；
b、Ⅲ的制備：
丙二酸二乙酯、路易斯酸加入反應(yīng)釜中，攪拌至澄清制得溶液A，將中間體Ⅱ、有機(jī)溶劑和三乙胺的混合液滴入溶液A中，控制反應(yīng)溫度，攪拌反應(yīng)完全，淬滅，過(guò)濾，濃縮，重結(jié)晶得中間體Ⅲ；
c、Ⅰ的粗品制備：
中間體Ⅲ、有機(jī)溶劑、甲基化試劑依次加入反應(yīng)釜中，攪拌，加入氫氧化鈉細(xì)粉，控制反應(yīng)溫度，攪拌反應(yīng)完全，淬滅，靜置分層，有機(jī)層濃縮，殘余物加有機(jī)溶劑溶解，洗滌，干燥劑干燥后過(guò)濾，濾液濃縮，重結(jié)晶，得粗品氯巴占（Ⅰ）；
d、Ⅰ的精制：
粗品Ⅰ、有機(jī)溶劑、針用活性炭重結(jié)晶得氯巴占。
此外，本發(fā)明還提出如下附屬技術(shù)方案：
步驟a中的金屬催化劑為鉑納米顆?；蜮Z納米顆粒中的一種；溶劑為甲醇、乙醇、丙酮、四氫呋喃、二氯甲烷、二惡烷、DMF、水中的一種或幾種，優(yōu)選甲醇或甲醇-水；氫化壓力為0～10大氣壓，優(yōu)選0～3大氣壓；
步驟b中的路易斯酸為氯化鋁、氯化鋅、氯化鐵、四氯化鈦或四異丙基氧基鈦中的一種，優(yōu)選氯化鋁；有機(jī)溶劑為四氫呋喃、二氯甲烷、甲苯中的一種，優(yōu)選四氫呋喃；淬滅溶劑為1N的氫氧化鈉溶液；重結(jié)晶溶劑為乙醇、丙酮、乙酸乙酯中的一種，優(yōu)選乙醇；中間體Ⅱ、路易斯酸與三乙胺的摩爾比為1：:0.9～1.0：2.7～3.0；反應(yīng)溫度為10～25℃；
步驟c中的甲基化試劑為對(duì)甲苯磺酸甲酯、三氟甲磺酸甲酯、硼酸三甲酯、三氯乙酰亞氨甲酯中的一種，優(yōu)選三氟甲磺酸甲酯；反應(yīng)有機(jī)溶劑為四氫呋喃、二氯甲烷、甲苯中的一種，優(yōu)選四氫呋喃；溶解殘余物的有機(jī)溶劑為二氯甲烷，反應(yīng)溫度優(yōu)選為15～25℃，淬滅溶劑優(yōu)選為水；
步驟d中的有機(jī)溶劑優(yōu)選為丙酮。
本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，有顯著的優(yōu)點(diǎn)：
①首次采用納米重金屬催化步驟a，使得反應(yīng)幾乎定量完成，產(chǎn)品純度高且后處理極其簡(jiǎn)單；
②步驟b使用了非常便宜且易得的丙二酸二乙酯，避免了丙二酸乙酯酰氯和丙二酰氯等刺激性及不穩(wěn)定的環(huán)合試劑，
③步驟c采用了活性更強(qiáng)的甲基化試劑，僅僅在氫氧化鈉細(xì)粉的作用下即高產(chǎn)率和高純度制備了氯巴占粗品，避免了氫化鈉、甲醇鈉等強(qiáng)堿試劑使用而帶來(lái)嚴(yán)重的副產(chǎn)物雜質(zhì)Ⅱ、雜質(zhì)Ⅲ及雜質(zhì)Ⅳ的形成；
④步驟d僅僅使用單一溶劑就能精制到完全符合臨床藥用的氯巴占原料藥；
⑤原材料成本低，大大降低了氯巴占的生產(chǎn)成本
⑥步驟簡(jiǎn)單、綠色反應(yīng)、對(duì)環(huán)境幾乎無(wú)污染、產(chǎn)品純度極高，幾乎無(wú)雜質(zhì)。
具體實(shí)施方式
下面的實(shí)施例可以對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步的描述，然而，這些實(shí)施例不應(yīng)作為對(duì)本發(fā)明范圍的限制。
實(shí)施例一：
a、中間體Ⅱ的制備：
5-氯-2-硝基聯(lián)苯胺398g（1.6mol）、甲醇1990ml、去離子水400ml及納米鉑顆粒（3～10nm）4.0g，置高壓反應(yīng)釜中，在室溫下，減壓抽去高壓反應(yīng)釜中的空氣，通入H2，使得壓力為2atm，升高溫度至45～50℃下攪拌0.5h，薄層鑒別反應(yīng)終點(diǎn)（展開(kāi)劑：乙酸乙酯-石油醚=3:1），反應(yīng)完畢，冷卻至室溫，過(guò)濾，濃縮即得中間體Ⅱ346.4g（1.584mol），收率99.0%。
b、中間體Ⅲ的制備：
丙二酸二乙酯257g（1.61mol）、三氯化鋁180g（1.35mol）於干燥的反應(yīng)釜中，室溫?cái)嚢柚脸吻?；中間體Ⅱ328g（1.5mol）、四氫呋喃2300ml及三乙胺410g（4.06mol）混合均勻后，滴入上述的澄清溶液中，溫度控制在15～20℃，攪拌4h，薄層鑒別反應(yīng)終點(diǎn)（展開(kāi)劑：二氯甲烷-石油醚=4:1，樣品按照淬滅方法處理后萃?。?，反應(yīng)完畢，滴入1N的氫氧化鈉溶液210ml，過(guò)濾出去固體，水層用二氯甲烷300ml×2萃取，合并有機(jī)層，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾除去干燥劑，濾液濃縮至干，殘余物用適量乙醇重結(jié)晶即得375g（1.3mol）中間體Ⅲ，收率86.7%。
c、化合物Ⅰ（氯巴占粗品）的制備：
中間體Ⅲ370g（1.29mol）、四氫呋喃2220ml及三氟甲磺酸甲酯212g（1.292mol）依次加入干燥的反應(yīng)釜中，控制溫度在15～20℃，分三次加入入氫氧化鈉細(xì)粉52g（1.3mol），攪拌4h，薄層鑒別反應(yīng)終點(diǎn)（展開(kāi)劑：乙酸乙酯-甲醇=1:1），反應(yīng)完畢，滴入去離子水340ml，靜置分層，水層用二氯甲烷200ml×2萃取，合并有機(jī)層，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾除去干燥劑，濾液濃縮至干，殘余物加二氯甲烷2000ml溶解至澄清，分別用水200ml×2洗滌、飽和碳酸氫鈉溶液200ml×2洗滌及飽和食鹽水200ml×2洗滌，有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾除去干燥劑，濾液濃縮至干，殘余物用乙醇重結(jié)晶即得330g（1.098mol）化合物Ⅰ（氯巴占粗品），收率85.1%。
d、氯巴占的精制：
化合物Ⅰ（氯巴占粗品）320g，丙酮2240ml，針用活性炭4.4g，加入攪拌回流20min，趁熱過(guò)濾，濾液緩慢冷卻至室溫再於0～5℃下靜置4h，過(guò)濾，固體用適量冷乙醇洗滌，真空60～65℃干燥6h，得282g（0.938mol）白色結(jié)晶狀固體氯巴占，收率88.13%，mp：183.4～184.9℃，HPLC含量99.86%，雜質(zhì)Ⅰ為0.03%，其它已知雜質(zhì)未檢出，檢測(cè)方法如下：
測(cè)試溶液：本發(fā)明產(chǎn)品10mg，用50ml流動(dòng)性稀釋；
對(duì)照溶液A：雜質(zhì)Ⅰ5.0mg，用50ml流動(dòng)性稀釋，取1.0ml用流動(dòng)性定容至100ml；
對(duì)照溶液B：氯氮卓5.0mg及氯巴占對(duì)照品5.0mg，，用50ml流動(dòng)性稀釋，取1.0ml用流動(dòng)性定容至100ml；
對(duì)照溶液C：取測(cè)試溶液1ml，流動(dòng)性定容至200ml；
照高效液相色譜法（CP2015通則0512)測(cè)定。用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑（25cm×4.6mm，5μm）；以乙腈-水(40:60)為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為230nm；流速1ml/min，柱溫為40℃。對(duì)照溶液B和氯氮卓及氯巴占的峰不少于1.3倍，精密量取測(cè)試溶液與各對(duì)照溶液各20μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時(shí)間的3倍即得。專屬性研究進(jìn)行了雜質(zhì)Ⅰ、雜質(zhì)Ⅱ、雜質(zhì)Ⅲ、雜質(zhì)Ⅳ及雜質(zhì)Ⅴ的混合對(duì)照液及高溫、強(qiáng)酸、強(qiáng)堿、光照及氧化等破壞研究。
實(shí)施例二：
a、中間體Ⅱ的制備：
5-氯-2-硝基聯(lián)苯胺398g（1.6mol）、甲醇2300ml、及納米鈀顆粒（3～10nm）5.0g，置高壓反應(yīng)釜中，在室溫下，減壓抽去高壓反應(yīng)釜中的空氣，通入H2，使得壓力為3atm，升高溫度至25～30℃下攪拌0.5h，薄層鑒別反應(yīng)終點(diǎn)（展開(kāi)劑：乙酸乙酯-石油醚=3:1），反應(yīng)完畢，冷卻至室溫，過(guò)濾，濃縮即得中間體Ⅱ343g（1.57mol），收率98.13%。
b、中間體Ⅲ的制備：
丙二酸二乙酯257g（1.61mol）、無(wú)水四氯化鈦256g（1.35mol）於干燥的反應(yīng)釜中，室溫?cái)嚢柚脸吻?；中間體Ⅱ328g（1.5mol）、四氫呋喃2300ml及三乙胺410g（4.06mol）混合均勻后，滴入上述的澄清溶液中，溫度控制在15～20℃，攪拌4h，薄層鑒別反應(yīng)終點(diǎn)（展開(kāi)劑：二氯甲烷-石油醚=4:1，樣品按照淬滅方法處理后萃?。?，反應(yīng)完畢，滴入1N的氫氧化鈉溶液210ml，過(guò)濾出去固體，水層用二氯甲烷300ml×2萃取，合并有機(jī)層，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾除去干燥劑，濾液濃縮至干，殘余物用適量乙醇重結(jié)晶即得381g（1.329mol）中間體Ⅲ，收率88.6%。
c、化合物Ⅰ（氯巴占粗品）的制備：
中間體Ⅲ370g（1.29mol）、四氫呋喃2220ml及硼酸三甲酯156g（1.51mol）依次加入干燥的反應(yīng)釜中，控制溫度在15～20℃，分三次加入入氫氧化鈉細(xì)粉52g（1.3mol），攪拌4h，薄層鑒別反應(yīng)終點(diǎn)（展開(kāi)劑：乙酸乙酯-甲醇=1:1），反應(yīng)完畢，滴入去離子水340ml，靜置分層，水層用二氯甲烷200ml×2萃取，合并有機(jī)層，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾除去干燥劑，濾液濃縮至干，殘余物加二氯甲烷2000ml溶解至澄清，分別用水200ml×2洗滌、飽和碳酸氫鈉溶液200ml×2洗滌及飽和食鹽水200ml×2洗滌，有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾除去干燥劑，濾液濃縮至干，殘余物用乙醇重結(jié)晶即得337g（1.12mol）化合物Ⅰ（氯巴占粗品），收率86.8%。
d、氯巴占的精制：
化合物Ⅰ（氯巴占粗品）340g，丙酮2380ml，針用活性炭4.7g，加入攪拌回流20min，趁熱過(guò)濾，濾液緩慢冷卻至室溫再於0～5℃下靜置4h，過(guò)濾，固體用適量冷乙醇洗滌，真空60～65℃干燥6h，得291g（0.967mol）白色結(jié)晶狀固體氯巴占，收率85.6%，mp：183.7～185.3℃，HPLC含量99.91%，雜質(zhì)Ⅰ為0.02%，其它已知雜質(zhì)未檢出。
實(shí)施例三：
a、中間體Ⅱ的制備：
5-氯-2-硝基聯(lián)苯胺398g（1.6mol）、甲醇2300ml、及納米鉑顆粒（3～10nm）5.0g，置高壓反應(yīng)釜中，在室溫下，減壓抽去高壓反應(yīng)釜中的空氣，通入H2，常壓氫化，升高溫度至75～80℃下攪拌1.5h，薄層鑒別反應(yīng)終點(diǎn)（展開(kāi)劑：乙酸乙酯-石油醚=3:1），反應(yīng)完畢，冷卻至室溫，過(guò)濾，濃縮即得中間體Ⅱ347g（1.587mol），收率99.2%。
b、中間體Ⅲ的制備：
丙二酸二乙酯257g（1.61mol）、三氯化鋁215g（1.61mol）於干燥的反應(yīng)釜中，室溫?cái)嚢柚脸吻?；中間體Ⅱ328g（1.5mol）、四氫呋喃2400ml及三乙胺472g（4.66mol）混合均勻后，滴入上述的澄清溶液中，溫度控制在15～20℃，攪拌4h，薄層鑒別反應(yīng)終點(diǎn)（展開(kāi)劑：二氯甲烷-石油醚=4:1，樣品按照淬滅方法處理后萃?。?，反應(yīng)完畢，滴入1N的氫氧化鈉溶液210ml，過(guò)濾出去固體，水層用二氯甲烷300ml×2萃取，合并有機(jī)層，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾除去干燥劑，濾液濃縮至干，殘余物用適量乙醇重結(jié)晶即得385g（1.343mol）中間體Ⅲ，收率89.5%。
c、化合物Ⅰ（氯巴占粗品）的制備：
中間體Ⅲ370g（1.29mol）、四氫呋喃2220ml及三氟甲磺酸甲酯212g（1.292mol）依次加入干燥的反應(yīng)釜中，控制溫度在15～20℃，分三次加入入氫氧化鈉細(xì)粉52g（1.3mol），攪拌4h，薄層鑒別反應(yīng)終點(diǎn)（展開(kāi)劑：乙酸乙酯-甲醇=1:1），反應(yīng)完畢，滴入去離子水340ml，靜置分層，水層用二氯甲烷200ml×2萃取，合并有機(jī)層，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾除去干燥劑，濾液濃縮至干，殘余物加二氯甲烷2000ml溶解至澄清，分別用水200ml×2洗滌、飽和碳酸氫鈉溶液200ml×2洗滌及飽和食鹽水200ml×2洗滌，有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾除去干燥劑，濾液濃縮至干，殘余物用乙醇重結(jié)晶即得331g（1.10mol）化合物Ⅰ（氯巴占粗品），收率85.3%。
d、氯巴占的精制：
化合物Ⅰ（氯巴占粗品）330g，丙酮2310ml，針用活性炭4.5g，加入攪拌回流20min，趁熱過(guò)濾，濾液緩慢冷卻至室溫再於0～5℃下靜置4h，過(guò)濾，固體用適量冷乙醇洗滌，真空60～65℃干燥6h，得289g（0.961mol）白色結(jié)晶狀固體氯巴占，收率87.5%，mp：183.0～184.4℃，HPLC含量99.91%，雜質(zhì)Ⅰ為0.04%，其它已知雜質(zhì)未檢出。
本發(fā)明中所描述的具體實(shí)施例僅是對(duì)本發(fā)明精神作舉例說(shuō)明。本發(fā)明所屬技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員可以對(duì)所描述的具體實(shí)施例做各種各樣的修改或補(bǔ)充或采用類似的方式替代，但并不會(huì)偏離本發(fā)明的精神或者超越所附權(quán)利要求書(shū)所定義的范圍。
盡管對(duì)本發(fā)明已作出了詳細(xì)的說(shuō)明并引證了一些具體實(shí)施例，但是對(duì)本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，只要不離開(kāi)本發(fā)明的精神和范圍可作各種變化或修正是顯然的。