本發(fā)明屬于藥物化學領域，具體涉及一種鹽酸頭孢替安酯的制備方法。

背景技術：

鹽酸頭孢替安酯，中文名：(1R,S)-1-環(huán)己基氧羰基氧基乙基-(6R,7R)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-乙基)酰胺基]-3-[1-(2-二甲氨基乙基)-1H-四唑-5-硫甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯二鹽酸鹽。其化學結(jié)構(gòu)式如圖1所示:

鹽酸頭孢替安酯為第二代頭孢類抗生素，對革蘭氏陰性菌和陽性菌都表示了廣泛的抗菌作用，克服了第一代頭孢對革蘭氏陰性菌無抗菌作用和第三代頭孢頭孢菌素對革蘭氏陽性菌作用弱的特點，療效顯著。

鹽酸頭孢替安酯分子含有內(nèi)酰胺、碳酸酯以及多硫鍵，從化學合成角度分析，結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性較差，因此給鹽酸頭孢替安酯的制備，特別是實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)帶來很大難度和挑戰(zhàn)。J Antibiot(Chem Pharm Bull,1979,27:696,J Antibiot,1986,39:1329～1342)原研合成路線如圖2所示：

該工藝由側(cè)鏈氯代碳酸酯與過量的碘化鈉制備成碘代碳酸酯，母核化合物制備成鉀鹽,再由碘代碳酸酯和鉀鹽酯化制備成頭孢替安酯游離堿，最后經(jīng)過成鹽、柱層析、凍干等工序得到鹽酸頭孢替安酯。該工藝路線的缺點為：(1)起始物料母核化合物不穩(wěn)定，購買、運輸、儲存難度大，成品質(zhì)量難以控制；(2)總收率約40％，成本較高；(3)該生產(chǎn)工藝中用到了過柱純化和凍干，對生產(chǎn)設備的要求較高，難以實現(xiàn)，不易工業(yè)化生產(chǎn)。

另外，專利文獻CN101619069 A公開了一種鹽酸頭孢替安酯合成工藝，反應路線如圖3所示：

該路線母核以較穩(wěn)定的鹽酸鹽為起始原料，經(jīng)過堿化成鹽制備成鉀鹽，再與碘代碳酸酯生成頭孢替安酯游離堿，通過萃取、成鹽后直接得到鹽酸頭孢替安酯。該工藝雖避免原研工藝采用柱層析、凍干等工序，但是起始原料碘代碳酸酯穩(wěn)定性差且價格昂貴，且工藝未對關鍵中間體頭孢替安游離堿進行必要結(jié)晶純化，成品難以得到理想的純度、質(zhì)量難以控制。

此外，由于頭孢類藥物本身結(jié)構(gòu)的特點，該類藥物容易產(chǎn)生高聚物雜質(zhì)，而高聚物含量過高會引起藥物過敏(“抗菌藥中高分子雜質(zhì)的特性及抗菌藥過敏反應”，中國藥師，2006，9(3)：238)。

技術實現(xiàn)要素：

針對現(xiàn)有技術的不足，本發(fā)明的目的在于提供一種鹽酸頭孢替安酯的制備方法。該方法具有反應穩(wěn)定性和可控性高，易于工業(yè)化生產(chǎn)等特點。

本發(fā)明所采用的技術方案具體如下：

本發(fā)明所述鹽酸頭孢替安酯的合成路線如圖4所示：

具體合成步驟如下：

步驟S1.成鉀鹽反應：以頭孢替安鹽酸鹽II為起始原料，通過成鉀鹽反應生成頭孢替安鉀鹽IIa；

步驟S2.酯化反應：步驟S1所得頭孢替安鉀鹽IIa與氯代碳酸酯III通過酯化反應生成頭孢替安酯游離堿IV；

步驟S3.成鹽酸鹽反應：步驟S2所得孢替胺酯游離堿IV通過與鹽酸反應生成鹽酸頭孢替安酯I。

優(yōu)選地，所述步驟S1成鉀鹽反應的具體步驟為：

步驟S11：控溫20～30℃，向反應器中加入酮類溶劑、純化水和頭孢替安鹽酸鹽II；

步驟S12：向步驟S11反應物料中加入鉀鹽；

步驟S13：待反應結(jié)束后，控溫10～50℃下，減壓蒸餾去除酮類溶劑，剩余物料為頭孢替安鉀鹽IIa。

優(yōu)選地，所述頭孢替安鹽酸鹽II與酮類溶劑、純化水的質(zhì)量比為1：4～8：0.5～1；所述頭孢替安鹽酸鹽II與所述鉀鹽的摩爾比1.0：3.0～6.0。

本發(fā)明所述酮類溶劑為本領域常用的含有羰基的一類有機溶劑。優(yōu)選地，所述酮類溶劑為丙酮、丁酮、甲基異丁酮中一種或幾種的混合物；更優(yōu)選地，所述酮類溶劑為丁酮。

本發(fā)明所述鉀鹽為碳酸氫鉀、碳酸鉀、乙酸鉀、甲酸鉀中一種或幾種的混合物；優(yōu)選地，所述鉀鹽為碳酸氫鉀。

所述步驟S13中去除酮類溶劑時減壓蒸餾的條件，優(yōu)選溫度20-30℃，真空度大于-0.09MPa。

優(yōu)選地，所述步驟S2酯化反應的具體步驟為：

步驟S21：控溫-10～10℃，向步驟S1所得物料中依次加入酰胺類溶劑和碘代物，攪拌1～5h；

步驟S22：保持溫度-10～10℃，滴加氯代碳酸酯III，滴畢，反應0.5-2h；

步驟S23：反應結(jié)束后，控溫0～10℃，加入有機溶劑1以及亞硫酸氫鈉水溶液萃取，收集有機相1；繼續(xù)控溫0～10℃，將所得有機相1，再加入飽和食鹽水洗滌，洗滌后有機相1備用；

控溫0～10℃，向有機相1加入稀鹽酸酸化，靜置萃取，分離收集產(chǎn)品所在的水相1；控溫控溫0～10℃，水相1再用有機溶劑2洗滌；

控溫0～15℃，將上述洗滌后的水相1用無機堿調(diào)節(jié)pH至6.5～7.5；

控溫0～10℃加入有機溶劑2進行萃取，得有機相2；控溫0～10℃有機相2經(jīng)飽和氯化鈉洗滌；

步驟S24：向步驟S23所得有機相2中加入干燥劑干燥1-2h，過濾，濾液控溫0-15℃濃縮，濃縮后加入不良溶劑析晶后過濾、離心，得到鹽酸頭孢替安游離堿IV。

本發(fā)明所述酰胺類溶劑、碘代物、有機溶劑、無機堿、析晶不良溶劑均為本領域常規(guī)試劑，其用量為本領域常規(guī)用量。

優(yōu)選地，

所述酰胺類溶劑為N、N-二甲基甲酰胺，N、N-二甲基乙酰胺，N、N-二甲氧基甲酰胺，N、N-二甲氧基乙酰胺，甲酰胺、乙酰胺；

所述碘代物為碘化鈉、碘化鉀、碘化鋰中任意一種；

所述有機溶劑1為乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、乙酸異丙酯、二氯甲烷、甲苯、二甲苯中一種或幾種的混合物；所述有機溶劑1與頭孢替安鉀鹽IIa的質(zhì)量比為1：10～20；

所述有機溶劑2為二氯甲烷或1、2-二氯乙烷；所述有機溶劑2與頭孢替安鉀鹽IIa的質(zhì)量比為10～20：1；

所述無機堿為碳酸氫鈉或碳酸氫鉀；優(yōu)選碳酸氫鉀；

所述亞硫酸氫鈉水溶液的濃度為5％；所述亞硫酸氫鈉水溶液與頭孢替安鉀鹽IIa的質(zhì)量比為10:1；

所述析晶不良溶劑為甲基叔丁基醚、異丙基醚、甲苯、乙苯、二甲苯、正庚烷、環(huán)己烷、正己烷。

更優(yōu)選地，

所述酰胺類溶劑為N、N-二甲基甲酰胺；

所述碘代物為碘化鈉；

所述有機溶劑1為乙酸乙酯；

所述有機溶劑2為二氯甲烷；

所述無機堿為碳酸氫鉀；

所述析晶不良溶劑為甲基叔丁基醚；其與頭孢替安鉀鹽IIa質(zhì)量比為1：10～20。

步驟S23中所述稀鹽酸起到萃取作用，其濃度和用量可以由本領域技術人員進行常規(guī)調(diào)節(jié)即可。優(yōu)選地，所述稀鹽酸濃度為5～15％，其用量為頭孢替安鉀鹽IIa質(zhì)量的8～12倍。

步驟S24中所述干燥劑為本領域常用干燥劑，優(yōu)選無水硫酸鈉或無水硫酸鎂，其與頭孢替安鉀鹽IIa的質(zhì)量比為1:1。

優(yōu)選地，

所述步驟S21中頭孢類替安鉀鹽IIa與酰胺類溶劑的質(zhì)量比為1:5～10；頭孢類替安鉀鹽IIa與碘代物的摩爾比為1:0.2～0.3；

所述步驟S22中氯代碳酸酯III與頭孢類替安鉀鹽IIa的摩爾比為1:1.5～3.0。

步驟24所述濃縮終點所剩余體積為濃縮前體積的30～50％；所述析晶溫度為0～10℃。

優(yōu)選地，

所述步驟S3成鹽酸鹽反應的具體步驟為：

步驟S31：控溫-10～10℃，向反應器中加入醚類溶劑、頭孢替安酯游離堿IV,然后加入氯化氫的該醚類溶劑，攪拌1～5h，反應結(jié)束后，過濾得濾餅；

步驟S32：控溫-10～10℃，步驟S31所得濾餅加入酮類溶劑進行攪洗，過濾得到濾餅；

步驟S33：控溫-10～10℃，步驟S32所得濾餅再用酮類溶劑洗滌，過濾得到濾餅，控溫20～50℃烘干，得到所述鹽酸頭孢替安酯I。

更優(yōu)選地，

步驟S31所述醚類溶劑為乙醚、甲基叔丁基醚、正丙醚、異丙醚任意一種；優(yōu)選異丙醚；

步驟S31所述氯化氫的該醚類溶劑中氯化氫的質(zhì)量百分含量為10～15％。

所述酮類溶劑為丙酮、丁酮、甲基異丙基酮；優(yōu)選丙酮。

本發(fā)明所提供的鹽酸頭孢替安酯的制備方法及該方法制備的鹽酸頭孢替安酯具有如下有益效果：

(1)以鹽酸鹽化合物II以及氯代碳酸酯III為原料，該原料性質(zhì)穩(wěn)定、價格便宜、便以運輸和儲存；

(2)以碘化物(如碘化鈉、碘化鉀等)作為催化劑，將碘代碳酸酯的制備與游離堿IV的合成做成一鍋法，避免了不穩(wěn)定中間體碘代碳酸酯在反應過程中的純化、貯存等工藝不穩(wěn)定因素，既減少了反應步驟，又提高反應可控性和穩(wěn)定性；

(3)采用低溫濃縮萃取溶劑后加不良溶劑重結(jié)晶的方式純化中間體，既避免了高溫操作容易導致中間體變質(zhì)的問題，又提高了中間體的純度，從而確保鹽酸成品頭孢替安酯的質(zhì)量以及工藝的穩(wěn)定性；

(4)本方法制備得到的鹽酸頭孢替安酯高聚物雜質(zhì)含量小于1.0％，遠遠低于原研產(chǎn)品3.5％高聚物含量，杜絕了藥物過敏的可能性；

(5)本方法制備得到的鹽酸頭孢替安酯總雜質(zhì)含量小于1％，原研日本藥典規(guī)定有關物質(zhì)小于6％，CN 101619069A公開的該品種總雜控制小于3％；

(6)采用本工藝合成鹽酸頭孢替安酯，總收率60～65％，高于原研工藝收率約60％。

附圖說明

圖1是鹽酸頭孢替安酯的結(jié)構(gòu)式。

圖2是鹽酸頭孢替安酯原研合成路線。

圖3是文獻CN101619069 A報道鹽酸頭孢替安酯合成路線。

圖4是本發(fā)明鹽酸頭孢替安酯的合成路線。

圖5是實施例1制備的鹽酸頭孢替安酯的液相色譜圖。

圖6是實施例2制備的鹽酸頭孢替安酯的液相色譜圖。

圖7是實施例3制備的鹽酸頭孢替安酯的液相色譜圖。

圖8是實施例1制備的鹽酸頭孢替安酯的聚合物含量測定圖。

圖9是實施例2制備的鹽酸頭孢替安酯的聚合物含量測定圖。

圖10是原研鹽酸頭孢替安酯(日本武田藥品工業(yè)研究所，商品名為T)的聚合物含量測定圖。

具體實施方式

以下將結(jié)合實施例更詳細地解釋本發(fā)明，本發(fā)明的實施例僅用于說明本發(fā)明的技術方案，并非限定本發(fā)明的實質(zhì)和范圍。這里僅指出，本發(fā)明中使用的試劑和測試設備除特別標明出處外，均為市售的通用產(chǎn)品。本發(fā)明實施例中未注明具體條件的實驗方法，通常按照常規(guī)條件，或按照原料或商品制作廠商所建議的條件。

實施例1

一種鹽酸頭孢替安酯的制備方法，具體步驟如下：

步驟(1)成鉀鹽反應：向干燥潔凈的反應罐中加入純化水0.50kg、碳酸氫鉀0.47kg、丁酮4.0kg。開啟攪拌，升溫至20～25℃，再緩慢加入鹽酸頭孢替安(化合物II)1.0Kg，加料結(jié)束后保持物料溫度在20～25℃，攪拌0.5-1h。反應完畢后，控溫T≤50℃，壓力≤-0.09mMpa減壓蒸除丁酮，得到頭孢替安的鉀鹽(化合物IIa)。本步產(chǎn)品不經(jīng)干燥，收率按照100％計算直接用于下一步反應。

步驟(2)酯化反應：向上述步驟(1)頭孢替安的鉀鹽(化合物IIa)剩余物(理論產(chǎn)量0.89kg)中加入N,N-二甲基乙酰胺4.5kg，降溫至-10～0℃之間，碘化鉀79g。控溫于-10～0℃，滴加氯代環(huán)己基碳酸酯(化合物III)0.49kg,滴畢，攪拌0.5-1h?？販?～5℃，將反應液轉(zhuǎn)移至5％亞硫酸氫鈉溶液(9.5kg)中，加入乙酸乙酯萃取兩次，每次4.5kg，合并兩次有機相，再用飽和氯化鈉水溶液9.5kg洗滌后得到有機相1。繼續(xù)控制溫度在0～5℃，向上述有機層1中加入15％鹽酸水溶液7.2kg，攪拌10～20min后靜置分液，得到水相1，水相1再用有機溶劑2二氯甲烷洗滌。

水相1降溫至0～5℃，用飽和碳酸氫鈉固體調(diào)節(jié)pH至6.5～6.8。繼續(xù)控溫至0～5℃，加入二氯甲烷9.0kg靜置分層，得到有機相?？販?～5℃，該有機相經(jīng)過飽和食鹽水(9.5kg)洗滌后得到有機相2。繼續(xù)控溫0～5℃，有機相2加入無水硫酸鈉(0.9kg)干燥后，過濾，濾液待用。控溫0-10℃，P≤-0.09MPa下將體系濃縮至原體積約30％后，緩慢滴加甲基叔丁基醚9.0kg。降溫至0～5℃下攪拌1-2h后有大量固體析出。抽濾，得到固體頭孢替安酯游離堿(化合物Iv)，待用。

步驟(3)成鹽酸鹽反應：控溫-10～0℃，將上述頭孢替安游離堿3(700g)異丙醚7.0kg,通入氯化氫異丙醚溶液(含鹽酸氣體質(zhì)量分數(shù)15％)7.0kg，攪拌1-2h后抽濾。濾餅加入丙酮20kg,繼續(xù)控溫-10～0℃，攪拌攪拌1-2h后抽濾；濾餅加入丙酮15kg,繼續(xù)控溫-10～0℃，攪拌攪拌1-2h后抽濾，所得濾餅干燥后得到鹽酸頭孢替安酯。濕品于40℃下，壓力≤-0.08MPa下干燥10-20h后得到成品。三步總摩爾收率62.7％，所得鹽酸頭孢替安酯產(chǎn)品的純度99.2％，其高聚物含量0.64％。

實施例2

一種鹽酸頭孢替安酯的制備方法，具體步驟如下：

步驟(1)成鉀鹽反應：向干燥潔凈的反應罐中加入純化水1.0kg、乙酸鉀0.93kg、丙酮8.0kg。開啟攪拌，升溫至25～30℃，再緩慢加入鹽酸頭孢替安(化合物II)1.0Kg，加料結(jié)束后保持物料溫度在25～30℃，攪拌0.5-1h。反應完畢后，控溫20～25℃，壓力≤-0.09mMpa減壓蒸除丙酮，得到頭孢替安的鉀鹽(化合物IIa)。本步產(chǎn)品不經(jīng)干燥，收率按照100％計算直接用于下一步反應。

步驟(2)酯化反應：向上述步驟(1)頭孢替安的鉀鹽(化合物IIa)剩余物(理論產(chǎn)量0.89kg)種加入N,N-二甲基甲酰胺8.9kg，降溫至0～5℃之間，碘化鈉50g?？販赜?10～0℃，滴加氯代環(huán)己基碳酸酯(化合物III)0.98kg，滴畢攪拌0.5-1h?？販?～10℃將反應液轉(zhuǎn)移至預先配好的5％亞硫酸氫鈉溶液(9.0kg)中，加入甲苯萃取兩次，每次6.5kg，合并上述有機相，再用飽和氯化鈉水溶液9kg洗滌后得到有機相1?？刂茰囟仍?～10℃，向上述有機層1中加入10％鹽酸水溶液10.7kg，攪拌10～20min后靜置分液，得到水相1，水相1再用有機溶劑2二氯甲烷洗滌。

水相1降溫至5～10℃，用飽和碳酸氫鉀固體調(diào)節(jié)pH至7.0～7.3。繼續(xù)控溫至5～10℃，加入1、2-二氯乙烷17.8kg靜置分層，得到有機相。繼續(xù)控溫至5～10℃，該有機相經(jīng)過飽和食鹽水(9.0kg)洗滌后得到有機相2。有機相2加入無水硫酸鎂(0.9kg)干燥后，過濾，濾液待用?？販?5℃以下，P≤-0.09MPa下將體系濃縮至原體積約50％后，緩慢滴加環(huán)己烷17.8kg。降溫至8～10℃下攪拌1-2h后有大量固體析出。抽濾，得到固體頭孢替安酯游離堿(化合物Iv)，待用。

步驟(3)成鹽酸鹽反應：控溫-10～0℃，將上述頭孢替安游離堿3(700g)正丙醚21.0kg,通入氯化氫正丙醚溶液(含鹽酸氣體質(zhì)量分數(shù)13％)3.5kg，攪拌1-2h后抽濾。濾餅加入丁酮14.0kg,繼續(xù)控溫-10～0℃，攪拌攪拌3-4h后抽濾；濾餅加入丁酮7.0kg,繼續(xù)控溫-10～0℃，攪拌攪拌1-2h后抽濾，所得濾餅干燥后得到鹽酸頭孢替安酯。濕品于40℃下，壓力≤-0.08MPa下干燥10-20h后得到成品。三步總摩爾收率58.6％，鹽酸頭孢替安酯產(chǎn)品純度99.2％，其高聚物含量0.23％。

實施例3

一種鹽酸頭孢替安酯的制備方法，具體步驟如下：

步驟(1)成鉀鹽反應：向干燥潔凈的反應罐中加入純化水0.7kg、碳酸氫鉀0.65kg、丙酮6.0kg。開啟攪拌，升溫至25～30℃，再緩慢加入鹽酸頭孢替安(化合物II)1.0Kg，加料結(jié)束后保持物料溫度在25～30℃，攪拌0.5-1h。反應完畢后，控溫25～30℃，壓力≤-0.09mMpa減壓蒸除丙酮，得到頭孢替安的鉀鹽(化合物IIa)。本步產(chǎn)品不經(jīng)干燥，收率按照100％計算直接用于下一步反應。

步驟(2)酯化反應：向上述步驟(1)頭孢替安的鉀鹽(化合物IIa)剩余物(理論產(chǎn)量0.89kg)種加入N,N-二甲基乙酰胺7.6kg，降溫至5～10℃之間，碘化鈉63g?？販赜?～10℃，滴加氯代環(huán)己基碳酸酯(化合物III)0.65kg，滴畢攪拌0.5-1h?？販?～5℃，將反應液轉(zhuǎn)移至預先配好的5％亞硫酸氫鈉溶液(10kg)中，加入乙酸異丙酯兩次，每次8.9kg，合并上述有機相，再用飽和氯化鈉水溶液9kg洗滌后得到有機相1。控制溫度在0～5℃，向上述有機層1中加入5％鹽酸水溶液7.2kg，攪拌10～20min后靜置分液，得到水相1，水相1再用1、2-二氯乙烷洗滌。

水相1降溫至0～5℃，用飽和碳酸氫鉀溶液調(diào)節(jié)pH至7.2～7.5。繼續(xù)控溫至0～5℃，加入二氯甲烷9.0kg靜置分層，得到有機相。繼續(xù)控溫0～5℃，該有機相經(jīng)過飽和食鹽水9.6kg)洗滌后得到有機相2。有機相2加入無水硫酸鎂(0.9kg)干燥后，過濾，濾液待用?？販?5℃以下，P≤-0.09MPa下將體系濃縮至原體積約40％后，緩慢滴加二甲苯13.5kg。降溫至8～10℃下攪拌1-2h后有大量固體析出。抽濾，得到固體頭孢替安酯游離堿(化合物Iv)，待用。

步驟(3)成鹽酸鹽反應：控溫0～10℃，將上述頭孢替安游離堿3(700g)乙醚17.8kg,通入氯化氫乙醚溶液(含鹽酸氣體質(zhì)量分數(shù)14％)3.5kg，攪拌1-2h后抽濾。濾餅加入丁酮28.0kg,繼續(xù)控溫0～10℃，攪拌攪拌4-5h后抽濾；濾餅加入丁酮14.0kg,繼續(xù)控溫0～10℃，攪拌攪拌1-2h后抽濾，所得濾餅干燥后得到鹽酸頭孢替安酯。濕品于40℃下，壓力≤-0.08MPa下干燥10-20h后得到成品。三步總摩爾收率61.0％，鹽酸頭孢替安酯產(chǎn)品純度99.0％，其高聚物含量0.56％。

實施例4

一種鹽酸頭孢替安酯的制備方法，具體步驟如下：

步驟(1)成鉀鹽反應：向干燥潔凈的反應罐中加入純化水0.6kg、甲酸鉀0.5kg、丙酮8.0kg。開啟攪拌，升溫至20～25℃，再緩慢加入鹽酸頭孢替安(化合物II)1.0Kg，加料結(jié)束后保持物料溫度在20～25℃，攪拌0.5-1h。反應完畢后，控溫25～30℃，壓力≤-0.09mMpa減壓蒸除丙酮，得到頭孢替安的鉀鹽(化合物IIa)。本步產(chǎn)品不經(jīng)干燥，收率按照100％計算直接用于下一步反應。

步驟(2)酯化反應：向上述步驟(1)頭孢替安的鉀鹽(化合物IIa)剩余物(理論產(chǎn)量0.89kg)種加入甲酰胺8.0kg，降溫至-10～0℃之間，碘化鋰53g?？販赜?～10℃，滴加氯代環(huán)己基碳酸酯(化合物III)0.64kg，滴畢攪拌0.5-1h?？販?～10℃，將反應液轉(zhuǎn)移至預先配好的5％亞硫酸氫鈉溶液(8.9kg)中，加入乙酸乙酯兩次，每次8.9kg，合并上述有機相，再用飽和氯化鈉水溶液9kg洗滌后得到有機相1?？刂茰囟仍?～10℃，向上述有機層1中加入15％鹽酸水溶液10.7kg，攪拌10～20min后靜置分液，得到水相1，水相1再用1、2-二氯乙烷洗滌。

水相1降溫至0～10℃，用飽和碳酸氫鉀溶液調(diào)節(jié)pH至6.8～7.0。繼續(xù)控溫至0～10℃，加入二氯甲烷11.0kg靜置分層，得到有機相。繼續(xù)控溫0～10℃，將該有機相經(jīng)過飽和食鹽水(9.6kg)洗滌后得到有機相2。有機相2加入無水硫酸鎂(0.9kg)干燥后，過濾，濾液待用?？販豑≤15℃，P≤-0.09MPa下將體系濃縮至原體積約50％后，緩慢滴加環(huán)己烷10.5kg。降溫至0～5℃下攪拌1-2h后有大量固體析出。抽濾，得到固體頭孢替安酯游離堿(化合物Iv)，待用。

步驟(3)成鹽酸鹽反應：控溫0～10℃，將上述頭孢替安發(fā)游離堿3(700g)甲基叔丁基醚18.2kg,通入氯化氫甲基叔丁基醚溶液(含鹽酸氣體質(zhì)量分數(shù)10％)5.5kg，攪拌2-3h后抽濾。濾餅加入丙酮18.5kg,繼續(xù)控溫5～10℃，攪拌攪拌1-2h后抽濾；濾餅加入丙酮14.0kg,繼續(xù)控溫5～10℃，攪拌攪拌1-2h后抽濾，所得濾餅干燥后得到鹽酸頭孢替安酯。濕品于40℃下，壓力≤-0.08MPa下干燥10-20h后得到成品。三步總摩爾收率63.0％，所得鹽酸頭孢替安酯產(chǎn)品純度98.9％，其高聚物含量0.36％。