本發(fā)明屬于藥物
技術(shù)領(lǐng)域：
：，具體涉及一類化合物、組合物及其制備方法和用途，其中所述的化合物或組合物具有抑制黃嘌呤氧化酶和尿酸鹽陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體1活性的用途，并可用于預(yù)防或治療與血中尿酸值偏高有關(guān)的疾病。
背景技術(shù)：
：：尿酸是人類嘌呤化合物的終末代謝產(chǎn)物。在人類中，尿酸主要經(jīng)腎臟排泄，其排泄量占總排泄量的近三分之二。當(dāng)尿酸產(chǎn)生過(guò)多或者排泄障礙，使尿酸蓄積引發(fā)人體內(nèi)血中尿酸濃度升高，進(jìn)而導(dǎo)致高尿酸血癥。在正常嘌呤飲食狀態(tài)下，非同日兩次空腹血尿酸水平男性高于420μmol/L，女性高于360μmol/L，即為高尿酸血癥。高尿酸血癥可分類為(1)尿酸生成過(guò)多型、(2)尿酸排泄不良型和(3)混合型，此類分型診斷有助于發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥的病因并給予針對(duì)性治療。隨著血中尿酸濃度過(guò)飽和，尿酸鈉鹽開(kāi)始形成結(jié)晶并沉積在關(guān)節(jié)滑膜、滑囊、軟骨及其他組織中，當(dāng)體內(nèi)尿酸水平發(fā)生快速變化、局部創(chuàng)傷引起微小晶體釋放或尿酸鹽晶體蛋白包衣發(fā)生改變時(shí)，引起反復(fù)發(fā)作性炎性反應(yīng)，繼而誘發(fā)痛風(fēng)。痛風(fēng)特指急性特征關(guān)節(jié)炎和慢性痛風(fēng)石疾病，主要包括急性發(fā)作性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)石形成、痛風(fēng)石性慢性關(guān)節(jié)炎、尿酸鹽腎病和尿酸性尿路結(jié)石，重者可出現(xiàn)關(guān)節(jié)殘疾和腎功能不全。此外，痛風(fēng)還與高血壓、代謝綜合征、高脂血癥、糖尿病和胰島素抵抗等多種病癥相關(guān)(TerkeltaubRA.Clinicalpractice.Gout[J].NEnglJMed.2003,349:1647-1655)(SchlesingerN,SchumacherHRJr.Gort:canmanagementbeimproved？[J].CurrOpinRheumatol.2001,13:240-244)。高尿酸血癥和痛風(fēng)是危害人類健康的嚴(yán)重的代謝性疾?。挥袛?shù)據(jù)表明，約5％-12％的高尿酸血癥患者最終發(fā)展為痛風(fēng)。尿酸是高尿酸血癥及痛風(fēng)發(fā)生的物質(zhì)基礎(chǔ)，因此，降低血中尿酸濃度可用于預(yù)防或治療高尿酸血癥和痛風(fēng)，并降低罹患其他高尿酸血癥及通風(fēng)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。目前，降低尿酸水平的藥物有抑制尿酸生成藥和尿酸促排藥物。尿酸源自飲食攝入和內(nèi)源合成的嘌呤體，其最終是通過(guò)黃嘌呤氧化酶氧化黃嘌呤而生成。所以黃嘌呤氧化酶(Oxanthineoxidase)被視作抑制尿酸生成藥物的一個(gè)重要靶點(diǎn)?，F(xiàn)有的尿酸生成抑制藥別嘌呤被報(bào)道能有效治療高尿酸血癥和由其引起的各種疾病，但也被指產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用如中毒綜合征、再生障礙性貧血、肝功能異常、剝脫性皮炎和史-約綜合征等(KazuhideOginoand2persons,NipponRinsho(JapanClinical),2003,Vol.61,Extraedition1,pp.197-201)。因此需要開(kāi)發(fā)有效且具備低毒副作用的藥劑。另一方面，約90％的高尿酸血癥是由尿酸排泄減少引起，尿酸在腎臟的排泄主要包括4個(gè)過(guò)程：腎小球的濾過(guò)、腎小管和集合管的重吸收、腎小管和集合管分泌以及分泌后的重吸收，每個(gè)過(guò)程都是由相應(yīng)的蛋白參與完成，最后僅有8％-12％的尿酸排出體外(劉若霞，臧路平，吳新榮，山東醫(yī)藥[J]，2012年第52卷第28期)。尿酸鹽陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體1(URAT1)是由Enomoto等發(fā)現(xiàn)的位于腎近曲小管上皮細(xì)胞刷狀緣側(cè)，參與尿酸在腎近曲小管的重吸收的一種跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。hURAT1由染色體11q13上的SLC22A12基因編碼，含有10個(gè)外顯子和9個(gè)內(nèi)含子，由555個(gè)氨基酸殘基，12個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)以及位于細(xì)胞內(nèi)部的-NH2和-COOH末端組成。研究發(fā)現(xiàn)腎性低尿酸血癥患者攜帶的SLC22A12基因發(fā)生突變，喪失編碼URAT1成熟蛋白的能力，由此確定URAT1是腎性低尿酸血癥的致病基因(Enomoto,KimuraH,ChairoungduaA,etal.Molecularidentificationofarenalurateanionexchangerthatregulatesblooduratelevels[J].Nature,2002,417(6887):447-452)，其對(duì)腎臟的尿酸重吸收功能具有重要意義且與血中尿酸值的調(diào)控密切相關(guān)。因此，具有URAT1抑制活性的物質(zhì)可促進(jìn)血中尿酸的排泄，用于治療和預(yù)防與血中尿酸值偏高有關(guān)的疾病，包括高尿酸血癥、痛風(fēng)、痛風(fēng)石、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、高尿酸血癥相關(guān)性腎障礙、尿路結(jié)石等等。已有相關(guān)報(bào)道稱，將別嘌醇和具有促尿酸排泄藥物聯(lián)合使用比單獨(dú)使用別嘌醇具有更佳的降血尿酸效果(STakahashi，Ann.Rheum.Dis.,2003,62,572-575)。因此，通過(guò)促尿酸排泄藥和尿酸生成抑制藥的聯(lián)合使用可以取得單一用藥所不能達(dá)到的治療效果并避免相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，例如，對(duì)于尿酸排泄不良型高尿酸血癥，單獨(dú)使用促尿酸排泄藥有可能引發(fā)尿路結(jié)石的風(fēng)險(xiǎn)，因此聯(lián)合使用尿酸生成抑制藥可以取得預(yù)期更高的治療效果。既能抑制黃嘌呤氧化酶又能抑制URAT1藥物，將為患者提供更好的治療效果，同時(shí)比聯(lián)合用藥更加方便。這類藥物已經(jīng)成為治療高尿酸血癥，痛風(fēng)及與高尿酸血癥相關(guān)的疾病的研發(fā)熱點(diǎn)。發(fā)明概要以下僅概括說(shuō)明本發(fā)明的一些方面，并不局限于此。這些方面和其他部分在后面有更完整的說(shuō)明。本說(shuō)明書(shū)中的所有參考文獻(xiàn)通過(guò)整體引用于此。當(dāng)本說(shuō)明書(shū)的公開(kāi)內(nèi)容與引用文獻(xiàn)有差異時(shí)，以本說(shuō)明書(shū)的公開(kāi)內(nèi)容為準(zhǔn)。本發(fā)明提供了一類具有黃嘌呤氧化酶和URAT1雙重抑制活性的化合物，用于制備預(yù)防或治療與血中尿酸值偏高有關(guān)的疾病，比如高尿酸血癥、痛風(fēng)石、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、與高尿酸血癥有關(guān)的腎臟障礙和尿石癥等；本發(fā)明化合物能夠很好地抑制黃嘌呤氧化酶和URAT1，同時(shí)具有優(yōu)良的理化性質(zhì)以及藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。本發(fā)明也提供了這些化合物的制備方法和包含這些化合物的藥物組合物以及使用這些化合物或組合物治療哺乳動(dòng)物，尤其是人類的上述疾病的方法。具體地說(shuō)：一方面，本發(fā)明涉及一種如式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立體異構(gòu)體，幾何異構(gòu)體，互變異構(gòu)體，氮氧化物，水合物，溶劑化物，代謝產(chǎn)物，酯，藥學(xué)上可接受的鹽或它的前藥，其中，U為苯基或5-6元雜芳基；各R1和R2獨(dú)立地為氫原子、氘原子、鹵原子、羥基、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、C1-6烷基氨基、C1-6鹵代烷基氨基、3-8元環(huán)烷基或3-8元雜環(huán)基；其中所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、C1-6烷基氨基、C1-6鹵代烷基氨基、3-8元環(huán)烷基或3-8元雜環(huán)基獨(dú)立任選地被1、2、3、4或5個(gè)選自羥基、氧代(＝O)、氨基、硝基或氰基的取代基所取代；T為氫原子、氘原子、氟原子、氯原子、溴原子、硝基、氰基或三氟甲基；X為CR4或N；R4為氫原子、氘原子、鹵原子、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基或C1-6鹵代烷氧基；Y和Z各自獨(dú)立地為C、CH或N；為單鍵或雙鍵；Q為苯環(huán)、4-7元碳環(huán)、4-7元雜環(huán)或5-6元雜芳環(huán)；各R3獨(dú)立地為氫原子、氘原子、鹵原子、氧代(＝O)、羥基、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、C1-6烷基氨基、C1-6鹵代烷基氨基、3-8元環(huán)烷基、3-8元雜環(huán)基、5-10元雜芳基、苯基、萘基或G；所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、C1-6烷基氨基、C1-6鹵代烷基氨基、3-8元環(huán)烷基、3-8元雜環(huán)基或5-10元雜芳基獨(dú)立任選地被1、2、3、4或5個(gè)選自羥基、氧代(＝O)、氨基、硝基、氰基或G的取代基所取代；G為取代的C1-6脂肪烴，該取代的C1-6脂肪烴中0-3個(gè)亞甲基可獨(dú)立任選地被J替代；J為-NH-、-S-、-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)NH-、-SO-、-SO2-、-NHC(＝O)-、-C(＝O)O-、-SO2NH-或-NHC(＝O)NH-；m為0、1、2或3；n為0、1、2、3或4；條件是：(1)當(dāng)T為氟原子、氯原子、溴原子或三氟甲基時(shí)，R1為羥基；(2)當(dāng)T為氫原子時(shí)，為且Q為4-7元碳環(huán)、4-7元雜環(huán)或5-6元雜芳環(huán)；(3)當(dāng)T為硝基時(shí)，R1為氘原子、鹵原子、羥基、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、C1-6烷基氨基、C1-6鹵代烷基氨基、3-8元環(huán)烷基或3-8元雜環(huán)基；其中所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、C1-6烷基氨基、C1-6鹵代烷基氨基、3-8元環(huán)烷基或3-8元雜環(huán)基獨(dú)立任選地被1、2、3、4或5個(gè)選自羥基、氧代(＝O)、氨基、硝基或氰基的取代基所取代。在一些實(shí)施例中，式(I)所示的化合物為式(II)所示的化合物，或式(II)所示化合物的立體異構(gòu)體，幾何異構(gòu)體，互變異構(gòu)體，氮氧化物，水合物，溶劑化物，代謝產(chǎn)物，酯，藥學(xué)上可接受的鹽或它的前藥，其中，Q、U、X、Y、Z、R1、各R2、各R3、m和n具有如本發(fā)明所述的含義。在一些實(shí)施例中，U為苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、1,3,5-三嗪基、吡咯基、呋喃基、噻唑基、噻吩基、惡唑基或異惡唑基。在一些實(shí)施例中，式(I)所示的化合物為式(III)所示的化合物，或式(III)所示化合物的立體異構(gòu)體，幾何異構(gòu)體，互變異構(gòu)體，氮氧化物，水合物，溶劑化物，代謝產(chǎn)物，酯，藥學(xué)上可接受的鹽或它的前藥，其中，Q、X、Y、Z、R1、各R2、各R3、m和n具有如本發(fā)明所述的含義。在一些實(shí)施例中，各R1和R2獨(dú)立地為氫原子、氘原子、鹵原子、羥基、氨基、硝基、氰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基、C1-4烷基氨基、C1-4鹵代烷基氨基、3-6元環(huán)烷基或3-6元雜環(huán)基；其中所述的C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基、C1-4烷基氨基、C1-4鹵代烷基氨基、3-6元環(huán)烷基或3-6元雜環(huán)基獨(dú)立任選地被1、2或3個(gè)選自羥基、氧代(＝O)、氨基、硝基或氰基的取代基所取代。在另一些實(shí)施例中，各R1和R2獨(dú)立地為氫原子、氘原子、鹵原子、羥基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、異丙基、丁基、羥甲基、羥乙基、氨基甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、叔丁氧基、正丁基氧基、甲氨基、乙氨基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙?；⒁阴Ｑ趸?、乙酰氨基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)氧乙烷基、吡咯烷基或四氫呋喃基。在一些實(shí)施例中，各R3獨(dú)立地為氫原子、氘原子、鹵原子、氧代(＝O)、羥基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、異丙基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲?；?、羧基、甲酰氨基、乙?；?、氨基甲酰基、丙基磺酰氨基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、惡唑基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、吲哚基、苯基或萘基。在一些實(shí)施例中，R4表示氫原子、氘原子、鹵原子、甲基、乙基、異丙基、叔丁基、正丁基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、叔丁氧基、甲氨基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。在一些實(shí)施例中，為在一些實(shí)施例中，為其中“*1”表示與U相連的一端。另一方面，本發(fā)明涉及一種藥物組合物，其包含本發(fā)明公開(kāi)的化合物。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明所述的藥物組合物進(jìn)一步包含藥學(xué)上可接受的賦形劑、載體、佐劑、溶媒或它們的組合。在另一些實(shí)施例中，本發(fā)明所述的藥物組合物，進(jìn)一步地包含用于預(yù)防或治療高尿酸血癥、痛風(fēng)石、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、與高尿酸血癥有關(guān)的腎臟障礙和尿石癥的藥物，所述藥物的活性成分與本發(fā)明公開(kāi)的化合物不同，所述藥物為秋水仙堿、非甾體抗炎藥、糖皮質(zhì)激素、抑制尿酸生成藥、促尿酸排泄藥、尿堿化劑或它們的任意組合。另一方面，本發(fā)明涉及本發(fā)明公開(kāi)的化合物或藥物組合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于預(yù)防或治療哺乳動(dòng)物的高尿酸血癥、痛風(fēng)石、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、與高尿酸血癥有關(guān)的腎臟障礙或尿石癥，所述哺乳動(dòng)物包括人類。另一方面，本發(fā)明涉及本發(fā)明公開(kāi)的化合物或藥物組合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于降低血中尿酸水平。另一方面，本發(fā)明涉及本發(fā)明公開(kāi)的化合物或藥物組合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于抑制黃嘌呤氧化酶和尿酸鹽陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體1。另一方面，本發(fā)明涉及式(I)所包含的化合物的制備、分離和純化的方法。生物試驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明提供的化合物可作為較好的黃嘌呤氧化酶和尿酸鹽陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體1抑制劑。本發(fā)明的任一方面的任一實(shí)施方案，可以與其它實(shí)施方案進(jìn)行組合，只要它們不會(huì)出現(xiàn)矛盾。此外，在本發(fā)明任一方面的任一實(shí)施方案中，任一技術(shù)特征可以適用于其它實(shí)施方案中的該技術(shù)特征，只要它們不會(huì)出現(xiàn)矛盾。前面所述內(nèi)容只概述了本發(fā)明的某些方面，但并不限于這些方面。這些方面及其他的方面的內(nèi)容將在下面作更加具體完整的描述。本發(fā)明的詳細(xì)說(shuō)明書(shū)定義和一般術(shù)語(yǔ)現(xiàn)在詳細(xì)描述本發(fā)明的某些實(shí)施方案，其實(shí)例由隨附的結(jié)構(gòu)式和化學(xué)式說(shuō)明。本發(fā)明意圖涵蓋所有的替代、修改和等同技術(shù)方案，它們均包括在如權(quán)利要求定義的本發(fā)明范圍內(nèi)。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)認(rèn)識(shí)到，許多與本文所述類似或等同的方法和材料能夠用于實(shí)踐本發(fā)明。本發(fā)明絕不限于本文所述的方法和材料。在所結(jié)合的文獻(xiàn)、專利和類似材料的一篇或多篇與本申請(qǐng)不同或相矛盾的情況下(包括但不限于所定義的術(shù)語(yǔ)、術(shù)語(yǔ)應(yīng)用、所描述的技術(shù)，等等)，以本申請(qǐng)為準(zhǔn)。應(yīng)進(jìn)一步認(rèn)識(shí)到，本發(fā)明的某些特征，為清楚可見(jiàn)，在多個(gè)獨(dú)立的實(shí)施方案中進(jìn)行了描述，但也可以在單個(gè)實(shí)施例中以組合形式提供。反之，本發(fā)明的各種特征，為簡(jiǎn)潔起見(jiàn)，在單個(gè)實(shí)施方案中進(jìn)行了描述，但也可以單獨(dú)或以任意適合的子組合提供。除非另外說(shuō)明，本發(fā)明所使用的所有科技術(shù)語(yǔ)具有與本發(fā)明所屬領(lǐng)域技術(shù)人員的通常理解相同的含義。本發(fā)明涉及的所有專利和公開(kāi)出版物通過(guò)引用方式整體并入本發(fā)明。除非另外說(shuō)明，應(yīng)當(dāng)應(yīng)用本文所使用的下列定義。出于本發(fā)明的目的，化學(xué)元素與元素周期表CAS版，和《化學(xué)和物理手冊(cè)》，第75版，1994一致。此外，有機(jī)化學(xué)一般原理可參考"OrganicChemistry",ThomasSorrell,UniversityScienceBooks,Sausalito:1999,和"March'sAdvancedOrganicChemistry”byMichaelB.SmithandJerryMarch,JohnWiley&Sons,NewYork:2007中的描述，其全部?jī)?nèi)容通過(guò)引用并入本文。除非另有說(shuō)明或者上下文中有明顯的沖突，本文所使用的冠詞“一”、“一個(gè)(種)”和“所述”旨在包括“至少一個(gè)”或“一個(gè)或多個(gè)”。因此，本文所使用的這些冠詞是指一個(gè)或多于一個(gè)(即至少一個(gè))賓語(yǔ)的冠詞。例如，“一組分”指一個(gè)或多個(gè)組分，即可能有多于一個(gè)的組分被考慮在所述實(shí)施方案的實(shí)施方式中采用或使用。本發(fā)明所使用的術(shù)語(yǔ)“受試對(duì)象”是指動(dòng)物。典型的所述動(dòng)物是哺乳動(dòng)物。受試對(duì)象，例如也指靈長(zhǎng)類動(dòng)物(例如人類，男性或女性)、牛、綿羊、山羊、馬、犬、貓、兔、大鼠、小鼠、魚(yú)、鳥(niǎo)等。在某些實(shí)施方案中，所述受試對(duì)象是靈長(zhǎng)類動(dòng)物。在其他實(shí)施方案中，所述受試對(duì)象是人。本發(fā)明所使用的術(shù)語(yǔ)“患者”是指人(包括成人和兒童)或者其他動(dòng)物。在一些實(shí)施方案中，“患者”是指人。術(shù)語(yǔ)“包含”為開(kāi)放式表達(dá)，即包括本發(fā)明所指明的內(nèi)容，但并不排除其他方面的內(nèi)容?！傲Ⅲw異構(gòu)體”是指具有相同化學(xué)構(gòu)造，但原子或基團(tuán)在空間上排列方式不同的化合物。立體異構(gòu)體包括對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、構(gòu)象異構(gòu)體(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)、幾何異構(gòu)體(順/反)異構(gòu)體、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體，等等?！笆中浴笔蔷哂信c其鏡像不能重疊性質(zhì)的分子；而“非手性”是指與其鏡像可以重疊的分子。“對(duì)映異構(gòu)體”是指一個(gè)化合物的兩個(gè)不能重疊但互成鏡像關(guān)系的異構(gòu)體。“非對(duì)映異構(gòu)體”是指有兩個(gè)或多個(gè)手性中心并且其分子不互為鏡像的立體異構(gòu)體。非對(duì)映異構(gòu)體具有不同的物理性質(zhì)，如熔點(diǎn)、沸點(diǎn)、光譜性質(zhì)和反應(yīng)性。非對(duì)映異構(gòu)體混合物可通過(guò)高分辨分析操作如電泳和色譜，例如HPLC來(lái)分離。本發(fā)明所使用的立體化學(xué)定義和規(guī)則一般遵循S.P.Parker，Ed.，McGraw-HillDictionaryofChemicalTerms(1984)McGraw-HillBookCompany，NewYork；andEliel，E.andWilen，S.，“StereochemistryofOrganicCompounds”，JohnWiley&Sons，Inc.，NewYork，1994。許多有機(jī)化合物以光學(xué)活性形式存在，即它們具有使平面偏振光的平面發(fā)生旋轉(zhuǎn)的能力。在描述光學(xué)活性化合物時(shí)，使用前綴D和L或R和S來(lái)表示分子關(guān)于其一個(gè)或多個(gè)手性中心的絕對(duì)構(gòu)型。前綴d和l或(+)和(-)是用于指定化合物所致平面偏振光旋轉(zhuǎn)的符號(hào)，其中(-)或l表示化合物是左旋的。前綴為(+)或d的化合物是右旋的。一種具體的立體異構(gòu)體是對(duì)映異構(gòu)體，這種異構(gòu)體的混合物稱作對(duì)映異構(gòu)體混合物。對(duì)映異構(gòu)體的50:50混合物稱為外消旋混合物或外消旋體，當(dāng)在化學(xué)反應(yīng)過(guò)程中沒(méi)有立體選擇性或立體特異性時(shí)，可出現(xiàn)這種情況。本發(fā)明公開(kāi)化合物的任何不對(duì)稱原子(例如，碳等)都可以以外消旋或?qū)τ丑w富集的形式存在，例如(R)-、(S)-或(R,S)-構(gòu)型形式存在。在某些實(shí)施方案中，各不對(duì)稱原子在(R)-或(S)-構(gòu)型方面具有至少50％對(duì)映體過(guò)量，至少60％對(duì)映體過(guò)量，至少70％對(duì)映體過(guò)量，至少80％對(duì)映體過(guò)量，至少90％對(duì)映體過(guò)量，至少95％對(duì)映體過(guò)量，或至少99％對(duì)映體過(guò)量。依據(jù)起始物料和方法的選擇，本發(fā)明化合物可以以可能的異構(gòu)體中的一個(gè)或它們的混合物，例如外消旋體和非對(duì)映異構(gòu)體混合物(這取決于不對(duì)稱碳原子的數(shù)量)的形式存在。光學(xué)活性的(R)-或(S)-異構(gòu)體可使用手性合成子或手性試劑制備，或使用常規(guī)技術(shù)拆分。如果化合物含有一個(gè)雙鍵，取代基可能為E或Z構(gòu)型；如果化合物中含有二取代的環(huán)烷基，環(huán)烷基的取代基可能有順式或反式構(gòu)型。所得的任何立體異構(gòu)體的混合物可以依據(jù)組分物理化學(xué)性質(zhì)上的差異被分離成純的或基本純的幾何異構(gòu)體，對(duì)映異構(gòu)體，非對(duì)映異構(gòu)體，例如，通過(guò)色譜法和/或分步結(jié)晶法?？梢杂靡阎姆椒▽⑷魏嗡媒K產(chǎn)物或中間體的外消旋體通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的方法拆分成光學(xué)對(duì)映體，如，通過(guò)對(duì)獲得的其非對(duì)映異構(gòu)的鹽進(jìn)行分離。外消旋的產(chǎn)物也可以通過(guò)手性色譜來(lái)分離，如，使用手性吸附劑的高效液相色譜(HPLC)。特別地，對(duì)映異構(gòu)體可以通過(guò)不對(duì)稱合成制備，例如，可參考Jacques,etal.,Enantiomers,RacematesandResolutions(WileyInterscience,NewYork,1981)；PrinciplesofAsymmetricSynthesis(2ndEd.RobertE.Gawley,JeffreyAubé,Elsevier,Oxford,UK,2012)；Eliel,E.L.StereochemistryofCarbonCompounds(McGraw-Hill,NY,1962)；Wilen,S.H.TablesofResolvingAgentsandOpticalResolutionsp.268(E.L.Eliel,Ed.,Univ.ofNotreDamePress,NotreDame,IN1972)；ChiralSeparationTechniques:APracticalApproach(Subramanian,G.Ed.,Wiley-VCHVerlagGmbH&Co.KGaA,Weinheim,Germany,2007)。像本發(fā)明所描述的，本發(fā)明的化合物可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，如上面的通式化合物，或者像實(shí)施例里面特殊的例子，子類，和本發(fā)明所包含的一類化合物。一般而言，術(shù)語(yǔ)“取代的”表示所給結(jié)構(gòu)中的一個(gè)或多個(gè)氫原子被具體取代基所取代。除非其他方面表明，一個(gè)取代的基團(tuán)可以有一個(gè)取代基在基團(tuán)各個(gè)可取代的位置進(jìn)行取代。當(dāng)所給出的結(jié)構(gòu)式中不止一個(gè)位置能被選自具體基團(tuán)的一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各個(gè)位置取代。術(shù)語(yǔ)“未取代的”，表示指定基團(tuán)不帶有取代基。術(shù)語(yǔ)“任選地被……所取代”，可以與術(shù)語(yǔ)“未取代或被……所取代”交換使用，即所述結(jié)構(gòu)是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明所述的取代基取代。本發(fā)明所述的取代基包括，但不限于D、F、Cl、Br、I、N3、CN、NO2、OH、SH、NH2、烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基氨基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基，等等。另外，需要說(shuō)明的是，除非以其他方式明確指出，在本發(fā)明中所采用的描述方式“各…獨(dú)立地為”與“…各自獨(dú)立地為”和“…獨(dú)立地為”可以互換，均應(yīng)做廣義理解，其既可以是指在不同基團(tuán)中，相同符號(hào)之間所表達(dá)的具體選項(xiàng)之間互相不影響，也可以表示在相同的基團(tuán)中，相同符號(hào)之間所表達(dá)的具體選項(xiàng)之間互相不影響。在本說(shuō)明書(shū)的各部分，本發(fā)明公開(kāi)化合物的取代基按照基團(tuán)種類或范圍公開(kāi)。特別指出，本發(fā)明包括這些基團(tuán)種類和范圍的各個(gè)成員的每一個(gè)獨(dú)立的次級(jí)組合。例如，術(shù)語(yǔ)“C1-6烷基”特別指獨(dú)立公開(kāi)的甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。在本發(fā)明的各部分，描述了連接取代基。當(dāng)該結(jié)構(gòu)清楚地需要連接基團(tuán)時(shí)，針對(duì)該基團(tuán)所列舉的馬庫(kù)什變量應(yīng)理解為連接基團(tuán)。例如，如果該結(jié)構(gòu)需要連接基團(tuán)并且針對(duì)該變量的馬庫(kù)什基團(tuán)定義列舉了“烷基”或“芳基”，則應(yīng)該理解，該“烷基”或“芳基”分別代表連接的亞烷基基團(tuán)或亞芳基基團(tuán)。本發(fā)明使用的術(shù)語(yǔ)“烷基”或“烷基基團(tuán)”，表示飽和的直鏈或支鏈一價(jià)烴基基團(tuán)，其中，所述烷基基團(tuán)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明描述的取代基所取代。除非另外詳細(xì)說(shuō)明，烷基基團(tuán)含有1-20個(gè)碳原子。在一實(shí)施方案中，烷基基團(tuán)含有1-12個(gè)碳原子；在另一實(shí)施方案中，烷基基團(tuán)含有3-12個(gè)碳原子；在另一實(shí)施方案中，烷基基團(tuán)含有1-6個(gè)碳原子；在又一實(shí)施方案中，烷基基團(tuán)含有1-4個(gè)碳原子。烷基基團(tuán)的實(shí)例包含，但并不限于，甲基(Me、-CH3)，乙基(Et、-CH2CH3)，正丙基(n-Pr、-CH2CH2CH3)，異丙基(i-Pr、-CH(CH3)2)，正丁基(n-Bu、-CH2CH2CH2CH3)，異丁基(i-Bu、-CH2CH(CH3)2)，仲丁基(s-Bu、-CH(CH3)CH2CH3)，叔丁基(t-Bu、-C(CH3)3)，正戊基(-CH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊基(-CH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)，正己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)，2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)，3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))，2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)，3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)，4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)，3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)，2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)，2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)，3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)，正庚基，正辛基，等等。術(shù)語(yǔ)“亞烷基”表示從飽和的直鏈或支鏈烴中去掉兩個(gè)氫原子所得到的飽和的二價(jià)烴基基團(tuán)。除非另外詳細(xì)說(shuō)明，亞烷基基團(tuán)含有1-12個(gè)碳原子。在一實(shí)施方案中，亞烷基基團(tuán)含有1-6個(gè)碳原子；在另一實(shí)施方案中，亞烷基基團(tuán)含有1-4個(gè)碳原子；在又一實(shí)施方案中，亞烷基基團(tuán)含有1-3個(gè)碳原子；還在一實(shí)施方案中，亞烷基基團(tuán)含有1-2個(gè)碳原子。這樣的實(shí)例包括亞甲基(-CH2-)，亞乙基(-CH2CH2-)，亞異丙基(-CH(CH3)CH2-)等等。術(shù)語(yǔ)“烯基”表示直鏈或支鏈一價(jià)烴基，其中至少有一個(gè)不飽和位點(diǎn)，即有一個(gè)碳-碳sp2雙鍵，其中，所述烯基基團(tuán)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明所描述的取代基所取代，其包括“cis”和“trans”的定位，或者“E”和“Z”的定位。在一實(shí)施方案中，烯基基團(tuán)包含2-12個(gè)碳原子；在另一實(shí)施方案中，烯基基團(tuán)包含3-12個(gè)碳原子；在另一實(shí)施方案中，烯基基團(tuán)包含2-6個(gè)碳原子；在又一實(shí)施方案中，烯基基團(tuán)包含2-4個(gè)碳原子。烯基基團(tuán)的實(shí)例包括，但并不限于，乙烯基(-CH＝CH2)、烯丙基(-CH2CH＝CH2)等等。術(shù)語(yǔ)“炔基”表示含有2-12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈一價(jià)烴基，其中至少有一個(gè)不飽和位點(diǎn)，即有一個(gè)碳-碳sp三鍵，其中，所述炔基基團(tuán)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明所描述的取代基所取代。在一實(shí)施方案中，炔基基團(tuán)包含3-12個(gè)碳原子；在另一實(shí)施方案中，炔基基團(tuán)包含2-6個(gè)碳原子；在又一實(shí)施方案中，炔基基團(tuán)包含2-4個(gè)碳原子。炔基基團(tuán)的實(shí)例包括，但并不限于，乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(-CH2C≡CH)、1-丙炔基(-C≡C-CH3)等等。術(shù)語(yǔ)“烷氧基”表示烷基基團(tuán)通過(guò)氧原子與分子其余部分相連，其中烷基基團(tuán)具有如本發(fā)明所述的含義。除非另外詳細(xì)說(shuō)明，所述烷氧基基團(tuán)含有1-12個(gè)碳原子。在一實(shí)施方案中，烷氧基基團(tuán)含有1-6個(gè)碳原子；在另一實(shí)施方案中，烷氧基基團(tuán)含有1-4個(gè)碳原子；在又一實(shí)施方案中，烷氧基基團(tuán)含有1-3個(gè)碳原子。所述烷氧基基團(tuán)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明描述的取代基所取代。烷氧基基團(tuán)的實(shí)例包括，但并不限于，甲氧基(MeO、-OCH3)，乙氧基(EtO、-OCH2CH3)，1-丙氧基(n-PrO、n-丙氧基、-OCH2CH2CH3)，2-丙氧基(i-PrO、i-丙氧基、-OCH(CH3)2)，1-丁氧基(n-BuO、n-丁氧基、-OCH2CH2CH2CH3)，2-甲基-l-丙氧基(i-BuO、i-丁氧基、-OCH2CH(CH3)2)，2-丁氧基(s-BuO、s-丁氧基、-OCH(CH3)CH2CH3)，2-甲基-2-丙氧基(t-BuO、t-丁氧基、-OC(CH3)3)，1-戊氧基(n-戊氧基、-OCH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊氧基(-OCH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊氧基(-OCH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁氧基(-OC(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁氧基(-OCH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-l-丁氧基(-OCH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-l-丁氧基(-OCH2CH(CH3)CH2CH3)，等等。術(shù)語(yǔ)“烷基氨基”包括“N-烷基氨基”和“N,N-二烷基氨基”，其中氨基基團(tuán)分別獨(dú)立地被一個(gè)或兩個(gè)烷基基團(tuán)所取代；所述烷基具有本發(fā)明所描述的含義。其中一些實(shí)施例是，烷基氨基是一個(gè)或兩個(gè)C1-6烷基連接到氮原子上形成的較低級(jí)的烷基氨基基團(tuán)。另外一些實(shí)施例是，烷基氨基是一個(gè)或兩個(gè)C1-4的較低級(jí)的烷基連接到氮原子上形成的烷基氨基基團(tuán)。合適的烷基氨基基團(tuán)可以是單烷基氨基或二烷基氨基，這樣的實(shí)例包括，但并不限于，N-甲氨基、N-乙氨基、N,N-二甲氨基、N,N-二乙氨基等等。術(shù)語(yǔ)“鹵代烷基”，“鹵代烷氧基”或“鹵代烷基氨基”表示烷基，烷氧基或烷基氨基基團(tuán)被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子所取代，其中烷基，烷氧基或烷基氨基基團(tuán)具有如本發(fā)明所述的含義，這樣的實(shí)例包含，但并不限于，三氟甲基、2,2,3,3-四氟丙基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲基氨基等。術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”表示含有3-12個(gè)碳原子的，單價(jià)或多價(jià)的飽和單環(huán)，雙環(huán)或三環(huán)的環(huán)狀烴基。在一實(shí)施方案中，環(huán)烷基包含7-12個(gè)碳原子；在又一實(shí)施方案中，環(huán)烷基包含3-8個(gè)碳原子；在又一實(shí)施方案中，環(huán)烷基包含3-6個(gè)碳原子。所述環(huán)烷基基團(tuán)可以獨(dú)立地未被取代或被一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明所描述的取代基所取代。術(shù)語(yǔ)“碳環(huán)基”表示含有3-12個(gè)碳原子的，單價(jià)或多價(jià)的非芳香性的飽和或部分不飽和單環(huán)、雙環(huán)或者三環(huán)的環(huán)狀烴基。碳雙環(huán)基包括螺碳雙環(huán)基和稠合碳雙環(huán)基，合適的碳環(huán)基基團(tuán)包括，但并不限于，環(huán)烷基、環(huán)烯基和環(huán)炔基。在一實(shí)施方案中，碳環(huán)基包含3-8個(gè)碳原子；在又一實(shí)施方案中，碳環(huán)基包含3-6個(gè)碳原子。碳環(huán)基基團(tuán)的實(shí)例進(jìn)一步包括，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、1-環(huán)戊基-1-烯基、1-環(huán)戊基-2-烯基、1-環(huán)戊基-3-烯基、環(huán)己基、1-環(huán)己基-1-烯基、1-環(huán)己基-2-烯基、1-環(huán)己基-3-烯基、環(huán)己二烯基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)壬基、環(huán)癸基、環(huán)十一烷基、環(huán)十二烷基，等等。所述碳環(huán)基基團(tuán)可以獨(dú)立地未被取代或被一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明所描述的取代基所取代。術(shù)語(yǔ)“碳環(huán)”表示含有3-12個(gè)碳原子的，非芳香性的飽和或部分不飽和單環(huán)、雙環(huán)或者三環(huán)的環(huán)狀烴。合適的碳環(huán)包括，但并不限于，環(huán)烷烴、環(huán)烯烴和環(huán)炔烴。在一實(shí)施方案中，碳環(huán)包含3-8個(gè)碳原子；在又一實(shí)施方案中，碳環(huán)包含3-6個(gè)碳原子。碳環(huán)的實(shí)例進(jìn)一步包括，環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷、環(huán)戊烯、環(huán)己烷、環(huán)己烯、環(huán)己二烯、環(huán)庚烷、環(huán)辛烷、環(huán)壬烷、環(huán)癸烷、環(huán)十一烷、環(huán)十二烷，等等。所述碳環(huán)可以獨(dú)立地未被取代或被一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明所描述的取代基所取代。術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基”是指包含3-12個(gè)環(huán)原子的飽和或部分不飽和的非芳香性的單價(jià)或多價(jià)單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)，其中至少一個(gè)環(huán)原子選自氮、硫和氧原子。除非另外說(shuō)明，雜環(huán)基可以通過(guò)碳原子與分子中其他基團(tuán)連接，也可以通過(guò)氮原子與分子中其他基團(tuán)連接，且-CH2-基團(tuán)可以任選地被-C(＝O)-替代。環(huán)的硫原子可以任選地被氧化成S-氧化物。環(huán)的氮原子可以任選地被氧化成N-氧化合物。雜環(huán)基的實(shí)例包括，但不限于：環(huán)氧乙烷基、氮雜環(huán)丁基、氧雜環(huán)丁基、硫雜環(huán)丁基、吡咯烷基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫噻吩基、1,3-二氧環(huán)戊基、二硫環(huán)戊基、四氫吡喃基、二氫吡喃基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、四氫噻喃基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、二噁烷基、二噻烷基、噻噁烷基、高哌嗪基、高哌啶基、二氮雜環(huán)庚烷基、氧雜環(huán)庚烷基、硫雜環(huán)庚烷基、氧氮雜基、二氮雜基、硫氮雜基、2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-5-基。雜環(huán)基中-CH2-基團(tuán)被-C(＝O)-替代的實(shí)例包括，但不限于，2-氧代吡咯烷基、氧代-1,3-噻唑烷基、2-哌啶酮基、3,5-二氧代哌啶基和嘧啶二酮基。雜環(huán)基中硫原子被氧化的實(shí)例包括，但不限于，環(huán)丁砜基、1,1-二氧代硫代嗎啉基。所述的雜環(huán)基基團(tuán)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明所描述的取代基所取代。術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)”是指包含3-12個(gè)環(huán)原子的飽和或部分不飽和的非芳香性的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)，其中至少一個(gè)環(huán)原子選自氮、硫和氧原子。除非另外說(shuō)明，雜環(huán)可以通過(guò)碳原子與分子中其他基團(tuán)連接，也可以通過(guò)氮原子與分子中其他基團(tuán)連接，且-CH2-基團(tuán)可以任選地被-C(＝O)-替代。環(huán)的硫原子可以任選地被氧化成S-氧化物。環(huán)的氮原子可以任選地被氧化成N-氧化合物。雜環(huán)的實(shí)例包括，但不限于：環(huán)氧乙烷、氮雜環(huán)丁烷、氧雜環(huán)丁烷、硫雜環(huán)丁烷、吡咯烷、吡咯啉、吡唑啉、吡唑烷、咪唑啉、咪唑烷、四氫呋喃、二氫呋喃、四氫噻吩、二氫噻吩、1,3-二氧環(huán)戊烷、二硫環(huán)戊烷、四氫吡喃、二氫吡喃、2H-吡喃、4H-吡喃、四氫噻喃、哌啶、嗎啉、硫代嗎啉、哌嗪、二噁烷、二噻烷、噻噁烷、高哌嗪、高哌啶、二氮雜環(huán)庚烷、氧雜環(huán)庚烷、硫雜環(huán)庚烷、氧氮雜二氮雜硫氮雜2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷。雜環(huán)中-CH2-基團(tuán)被-C(＝O)-替代的實(shí)例包括，但不限于，2-氧代吡咯烷、氧代-1,3-噻唑烷、2-哌啶酮、3,5-二氧代哌啶和嘧啶二酮。雜環(huán)中硫原子被氧化的實(shí)例包括，但不限于，環(huán)丁砜、1,1-二氧代硫代嗎啉。所述的雜環(huán)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明所描述的取代基所取代。術(shù)語(yǔ)“r個(gè)原子組成的”，其中r是整數(shù)，典型地描述分子中成環(huán)原子的數(shù)目，在所述分子中成環(huán)原子的數(shù)目是r。例如，哌啶基是6個(gè)原子組成的雜環(huán)烷基，而十氫萘基是10個(gè)原子組成的碳環(huán)基基團(tuán)。在本發(fā)明中所使用的術(shù)語(yǔ)“不飽和的”表示基團(tuán)中含有一個(gè)或多個(gè)不飽和度。術(shù)語(yǔ)“雜原子”是指O、S、N、P和Si，包括N、S和P任何氧化態(tài)的形式；伯、仲、叔胺和季銨鹽的形式；或者雜環(huán)中氮原子上的氫被取代的形式，例如，N(像3,4-二氫-2H-吡咯基中的N)，NH(像吡咯烷基中的NH)或NR(像N-取代的吡咯烷基中的NR)。術(shù)語(yǔ)“鹵素”或“鹵原子”是指氟原子(F)、氯原子(Cl)、溴原子(Br)或碘原子(I)。術(shù)語(yǔ)“氰基”或“CN”表示一個(gè)氰基結(jié)構(gòu)，這種基團(tuán)可以與其他基團(tuán)相連接。術(shù)語(yǔ)“硝基”或“NO2”表示一個(gè)硝基結(jié)構(gòu)，這種基團(tuán)可以與其他基團(tuán)相連接。術(shù)語(yǔ)“芳基”表示含有6-14個(gè)環(huán)原子，或6-12個(gè)環(huán)原子，或6-10個(gè)環(huán)原子的單價(jià)或多價(jià)單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)的全碳環(huán)體系，其中，至少一個(gè)環(huán)是芳香族的，且有一個(gè)或多個(gè)連接點(diǎn)與分子的其余部分相連。在一實(shí)施方案中，芳基為由6-10個(gè)環(huán)原子組成的，且其中至少含有一個(gè)芳香環(huán)的單價(jià)或多價(jià)的碳環(huán)體系。芳基基團(tuán)的實(shí)例可以包括苯基、萘基和蒽基。所述芳基基團(tuán)可以獨(dú)立任選地被一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明所描述的取代基所取代。術(shù)語(yǔ)“芳香環(huán)”表示含有6-14個(gè)環(huán)原子，或6-12個(gè)環(huán)原子，或6-10個(gè)環(huán)原子的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)的全碳環(huán)體系，其中，至少一個(gè)環(huán)是芳香族的。在一實(shí)施方案中，芳香環(huán)為由6-10個(gè)環(huán)原子組成的，且其中至少一個(gè)環(huán)是芳香族的碳環(huán)體系。芳香環(huán)的實(shí)例可以包括苯、萘和蒽。所述芳香環(huán)可以獨(dú)立任選地被一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明所描述的取代基所取代。術(shù)語(yǔ)“雜芳基”表示含有5-12個(gè)環(huán)原子，或5-10個(gè)環(huán)原子，或5-6個(gè)環(huán)原子的單價(jià)或多價(jià)單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)，其中至少一個(gè)環(huán)是芳香族的，且至少一個(gè)芳香族的環(huán)包含一個(gè)或多個(gè)雜原子，且有一個(gè)或多個(gè)連接點(diǎn)與分子其余部分相連。所述雜芳基基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明所描述的取代基所取代。在一實(shí)施方案中，雜芳基為包含1、2、3或4個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、S和N的雜原子的5-12個(gè)原子組成的雜芳基；在另一實(shí)施方案中，雜芳基為包含1、2、3或4個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、S和N的雜原子的5-6個(gè)原子組成的雜芳基。雜芳基基團(tuán)的實(shí)例包括，但并不限于，2-呋喃基、3-呋喃基、N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、3-異噁唑基、4-異噁唑基、5-異噁唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、噁二唑基(如1,2,3-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基)、噁三唑基(如1,2,3,4-噁三唑基)、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、異噻唑基、2-噻二唑基(如1,3,4-噻二唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基)、噻三唑基(如1,2,3,4-噻三唑基)、四唑基(如2H-1,2,3,4-四唑基、1H-1,2,3,4-四唑基)、三唑基(如2H-1,2,3-三唑基、1H-1,2,4-三唑基、4H-1,2,4-三唑基)、2-噻吩基、3-噻吩基、1H-吡唑基(如1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基、1H-吡唑-5-基)、N-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、噠嗪基(如3-噠嗪基、4-噠嗪基)、2-吡嗪基、三嗪基(如1,3,5-三嗪)、四嗪基(如1,2,4,5-四嗪、1,2,3,5-四嗪)；也包括以下的雙環(huán)，但絕不限于這些雙環(huán)：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基(如2-吲哚基)、嘌呤基、喹啉基(如2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基)、異喹啉基(如1-異喹啉基、3-異喹啉基或4-異喹啉基)、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-b]噠嗪基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基，等等。術(shù)語(yǔ)“雜芳環(huán)”或“雜芳族化合物”均表示含有5-12個(gè)環(huán)原子，或5-10個(gè)環(huán)原子，或5-6個(gè)環(huán)原子的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)，其中至少一個(gè)環(huán)是芳香族的，且至少一個(gè)芳香族的環(huán)包含一個(gè)或多個(gè)雜原子。所述雜芳環(huán)或雜芳族化合物任選地被一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明所描述的取代基所取代。在一實(shí)施方案中，雜芳環(huán)或雜芳族化合物為包含1、2、3或4個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、S和N的雜原子的5-12個(gè)原子組成的雜芳環(huán)或雜芳族化合物；在另一實(shí)施方案中，雜芳環(huán)或雜芳族化合物為包含1、2、3或4個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、S和N的雜原子的5-6個(gè)原子組成的雜芳環(huán)或雜芳族化合物。雜芳環(huán)或雜芳族化合物的實(shí)例包括，但并不限于，呋喃、咪唑、異噁唑、噁唑、噁二唑、噁三唑、噻唑、異噻唑、噻二唑、噻三唑、四唑、三唑、噻吩、1H-吡唑、吡咯、吡啶、嘧啶、噠嗪、吡嗪、三嗪、四嗪；也包括以下的雙環(huán)，但絕不限于這些雙環(huán)：苯并咪唑、苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚、嘌呤、喹啉、異喹啉、咪唑并[1,2-a]吡啶、吡唑并[1,5-a]吡啶、吡唑并[1,5-a]嘧啶、咪唑并[1,2-b]噠嗪、[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪、[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶，等等。術(shù)語(yǔ)“羧基”，無(wú)論是單獨(dú)使用還是和其他術(shù)語(yǔ)連用，如“羧基”，表示-CO2H；術(shù)語(yǔ)“羰基”，無(wú)論是單獨(dú)使用還是和其他術(shù)語(yǔ)連用，如“氨基羰基”或“酰氧基”，表示-(C＝O)-。像本發(fā)明所描述的，取代基畫(huà)一個(gè)鍵連接到中心的環(huán)上形成的環(huán)體系(如式b所示)代表取代基在該環(huán)上任何可取代的位置都可以取代。例如，式b代表取代基R可在C環(huán)上任何可能被取代的位置上單取代或多取代，如式c1～式c19所示。像本發(fā)明所描述的，一個(gè)連接鍵連接到環(huán)的中心上形成的環(huán)體系(如式d所示)代表連接鍵可以在環(huán)體系上任何可連接的位置與分子其余部分相連。式d代表D環(huán)上任何可能連接的位置均可與分子其余部分相連。如本發(fā)明所描述，取代基R由一個(gè)鍵連接到中心的環(huán)上形成的環(huán)體系代表取代基R只可以在與其相連的環(huán)上任何可取代或任何合理的位置進(jìn)行取代。例如，式e代表A環(huán)上任何可能被取代的位置均可被R取代，如式f，式g，式h和式i所示。術(shù)語(yǔ)“保護(hù)基團(tuán)”或“PG”是指一個(gè)取代基與其他官能團(tuán)起反應(yīng)的時(shí)候，通常用來(lái)阻斷或保護(hù)特殊的功能性。例如，“氨基的保護(hù)基團(tuán)”是指一個(gè)取代基與氨基基團(tuán)相連來(lái)阻斷或保護(hù)化合物中氨基的功能性，合適的氨基保護(hù)基團(tuán)包括乙酰基，三氟乙?；?，叔丁氧羰基(BOC,Boc)，芐氧羰基(CBZ,Cbz)和9-芴亞甲氧羰基(Fmoc)。相似地，“羥基保護(hù)基團(tuán)”是指羥基的取代基用來(lái)阻斷或保護(hù)羥基的功能性，合適的保護(hù)基團(tuán)包括乙?；图坠柰榛！棒然Ｗo(hù)基團(tuán)”是指羧基的取代基用來(lái)阻斷或保護(hù)羧基的功能性，一般的羧基保護(hù)基包括-CH2CH2SO2Ph，氰基乙基，2-(三甲基硅烷基)乙基，2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基，2-(對(duì)甲苯磺?；?乙基，2-(對(duì)硝基苯磺?；?乙基，2-(二苯基膦基)乙基，硝基乙基，等等。對(duì)于保護(hù)基團(tuán)一般的描述可參考文獻(xiàn)：TW.Greene,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,JohnWiley&Sons,NewYork,1991；andP.J.Kocienski,ProtectingGroups,Thieme,Stuttgart,2005.本發(fā)明所使用的術(shù)語(yǔ)“前藥”，代表一個(gè)化合物在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為式(I)所示的化合物。這樣的轉(zhuǎn)化受前體藥物在血液中水解或在血液或組織中經(jīng)酶轉(zhuǎn)化為母體結(jié)構(gòu)的影響。本發(fā)明前體藥物類化合物可以是酯，在現(xiàn)有的發(fā)明中酯可以作為前體藥物的有苯酯類，脂肪族(C1-C24)酯類，酰氧基甲基酯類，碳酸酯，氨基甲酸酯類和氨基酸酯類。例如本發(fā)明里的一個(gè)化合物包含羥基，即可以將其?；玫角绑w藥物形式的化合物。其他的前體藥物形式包括磷酸酯，如這些磷酸酯類化合物是經(jīng)母體上的羥基磷酸化得到的。關(guān)于前體藥物完整的討論可以參考以下文獻(xiàn)：T.HiguchiandV.Stella,Pro-drugsasNovelDeliverySystems,Vol.14oftheA.C.S.SymposiumSeries,EdwardB.Roche,ed.,BioreversibleCarriersinDrugDesign,AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress,1987,J.Rautioetal.,Prodrugs:DesignandClinicalApplications,NatureReviewDrugDiscovery,2008,7,255-270,andS.J.Heckeretal.,ProdrugsofPhosphatesandPhosphonates,JournalofMedicinalChemistry,2008,51,2328-2345?！按x產(chǎn)物”是指具體的化合物或其鹽在體內(nèi)通過(guò)代謝作用所得到的產(chǎn)物。一個(gè)化合物的代謝產(chǎn)物可以通過(guò)所屬領(lǐng)域公知的技術(shù)來(lái)進(jìn)行鑒定，其活性可以通過(guò)如本發(fā)明所描述的那樣采用試驗(yàn)的方法進(jìn)行表征。這樣的產(chǎn)物可以是通過(guò)給藥化合物經(jīng)過(guò)氧化，還原，水解，酰氨化，脫酰氨作用，酯化，脫脂作用，酶裂解等等方法得到。相應(yīng)地，本發(fā)明包括化合物的代謝產(chǎn)物，包括將本發(fā)明的化合物與哺乳動(dòng)物充分接觸一段時(shí)間所產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物。本發(fā)明所使用的“藥學(xué)上可接受的鹽”是指本發(fā)明的化合物的有機(jī)鹽和無(wú)機(jī)鹽。藥學(xué)上可接受的鹽在所屬領(lǐng)域是為我們所熟知的，如文獻(xiàn)：S.M.Bergeetal.,describepharmaceuticallyacceptablesaltsindetailinJ.PharmaceuticalSciences,1977,66:1-19.所記載的。藥學(xué)上可接受的無(wú)毒的酸形成的鹽包括，但并不限于，與氨基基團(tuán)反應(yīng)形成的無(wú)機(jī)酸鹽有鹽酸鹽，氫溴酸鹽，磷酸鹽，硫酸鹽，高氯酸鹽，和有機(jī)酸鹽如乙酸鹽，草酸鹽，馬來(lái)酸鹽，酒石酸鹽，檸檬酸鹽，琥珀酸鹽，丙二酸鹽，或通過(guò)書(shū)籍文獻(xiàn)上所記載的其他方法如離子交換法來(lái)得到這些鹽。其他藥學(xué)上可接受的鹽包括己二酸鹽，藻酸鹽，抗壞血酸鹽，天冬氨酸鹽，苯磺酸鹽，苯甲酸鹽，重硫酸鹽，硼酸鹽，丁酸鹽，樟腦酸鹽，樟腦磺酸鹽，環(huán)戊基丙酸鹽，二葡萄糖酸鹽，十二烷基硫酸鹽，乙磺酸鹽，甲酸鹽，反丁烯二酸鹽，葡庚糖酸鹽，甘油磷酸鹽，葡萄糖酸鹽，半硫酸鹽，庚酸鹽，己酸鹽，氫碘酸鹽，2-羥基-乙磺酸鹽，乳糖醛酸鹽，乳酸鹽，月桂酸鹽，月桂基硫酸鹽，蘋(píng)果酸鹽，甲磺酸鹽，2-萘磺酸鹽，煙酸鹽，硝酸鹽，油酸鹽，棕櫚酸鹽，撲酸鹽，果膠酸鹽，過(guò)硫酸鹽，3-苯基丙酸鹽，苦味酸鹽，特戊酸鹽，丙酸鹽，硬脂酸鹽，硫氰酸鹽，對(duì)甲苯磺酸鹽，十一酸鹽，戊酸鹽，等等。通過(guò)適當(dāng)?shù)膲A得到的鹽包括堿金屬，堿土金屬，銨和N+(C1-4烷基)4的鹽。本發(fā)明也擬構(gòu)思了任何所包含N的基團(tuán)的化合物所形成的季銨鹽。水溶性或油溶性或分散產(chǎn)物可以通過(guò)季銨化作用得到。堿金屬或堿土金屬鹽包括鈉，鋰，鉀，鈣，鎂，等等。藥學(xué)上可接受的鹽進(jìn)一步包括適當(dāng)?shù)?、無(wú)毒的銨，季銨鹽和抗平衡離子形成的胺陽(yáng)離子，如鹵化物，氫氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。本發(fā)明的“溶劑化物”是指一個(gè)或多個(gè)溶劑分子與本發(fā)明的化合物所形成的締合物。形成溶劑化物的溶劑包括，但并不限于，水，異丙醇，乙醇，甲醇，二甲亞砜，乙酸乙酯，乙酸和氨基乙醇。術(shù)語(yǔ)“水合物”是指溶劑分子是水所形成的締合物。當(dāng)所述溶劑為水時(shí)，可以使用術(shù)語(yǔ)“水合物”。在一些實(shí)施例中，一個(gè)本發(fā)明化合物分子可以與一個(gè)水分子相結(jié)合，比如一水合物；在另外一些實(shí)施例中，一個(gè)本發(fā)明化合物分子可以與多于一個(gè)的水分子相結(jié)合，比如二水合物，還有一些實(shí)施例中，一個(gè)本發(fā)明化合物分子可以與少于一個(gè)的水分子相結(jié)合，比如半水合物。應(yīng)注意，本發(fā)明所述的水合物保留有非水合形式的所述化合物的生物有效性。如本發(fā)明所使用的術(shù)語(yǔ)“治療”任何疾病或病癥，是指所有可以減緩、中斷、阻止、控制或停止疾病或病癥的進(jìn)展，但不一定表示所有疾病或病癥的癥狀全部消失，其也包括對(duì)所述癥狀的預(yù)防性治療，尤其是在容易患有這樣疾病或障礙的患者中。在其中一些實(shí)施方案中指改善疾病或病癥(即減緩或阻止或減輕疾病或其至少一種臨床癥狀的發(fā)展)。在另一些實(shí)施方案中，“治療”指緩和或改善至少一種身體參數(shù)，包括可能不為患者所察覺(jué)的身體參數(shù)。在另一些實(shí)施方案中，“治療”指從身體上(例如穩(wěn)定可察覺(jué)的癥狀)或生理學(xué)上(例如穩(wěn)定身體的參數(shù))或上述兩方面調(diào)節(jié)疾病或病癥。在另一些實(shí)施方案中，“治療”指預(yù)防或延遲疾病或病癥的發(fā)作、發(fā)生或惡化。如本發(fā)明所使用的術(shù)語(yǔ)“治療有效量”或“治療有效劑量”是指能夠引發(fā)個(gè)體的生物學(xué)或醫(yī)學(xué)響應(yīng)(例如降低或抑制酶或蛋白質(zhì)活性，或改善癥狀、緩解病癥、減緩或延遲疾病發(fā)展，或預(yù)防疾病等)的本發(fā)明化合物的量。在一項(xiàng)非限定性的實(shí)施方案中，術(shù)語(yǔ)“治療有效量”是指當(dāng)向個(gè)體施用本發(fā)明化合物時(shí)，對(duì)以下情況有效的量：(1)至少部分地緩解、抑制、預(yù)防和/或改善(i)由黃嘌呤氧化酶或尿酸鹽陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體1(URAT1)介導(dǎo)，或者(ii)與黃嘌呤氧化酶或尿酸鹽陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體1活性相關(guān)，或者(iii)由黃嘌呤氧化酶或尿酸鹽陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體1的異常活性表征的病癥或疾??；或者(2)降低或抑制黃嘌呤氧化酶或尿酸鹽陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體1的活性；或者(3)降低或抑制黃嘌呤氧化酶或尿酸鹽陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體1的表達(dá)。在另一實(shí)施方案中，術(shù)語(yǔ)“治療有效量”是指當(dāng)向細(xì)胞、或器官、或非細(xì)胞生物物質(zhì)、或介質(zhì)施用時(shí)，能至少部分地降低或抑制黃嘌呤氧化酶或尿酸鹽陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體1活性；或者至少部分地降低或抑制黃嘌呤氧化酶或尿酸鹽陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體1表達(dá)的有效的本發(fā)明化合物的量。如本發(fā)明所使用的術(shù)語(yǔ)化合物“給予”和“給藥”化合物應(yīng)當(dāng)理解為向需要其的個(gè)體提供本發(fā)明的化合物或本發(fā)明化合物的前藥。應(yīng)當(dāng)認(rèn)識(shí)到本領(lǐng)域技術(shù)人員通過(guò)使用有效量的本發(fā)明化合物治療目前患有此障礙的患者或者預(yù)防性地治療患有此障礙的患者，可以對(duì)血中尿酸濃度產(chǎn)生影響。如本發(fā)明所使用的術(shù)語(yǔ)“組合物”是指包含規(guī)定量的規(guī)定成分的產(chǎn)物，以及規(guī)定量的規(guī)定成分的組合所直接或間接地產(chǎn)生的任何產(chǎn)物。與藥物組合物相關(guān)的這種術(shù)語(yǔ)的含義包括包含活性成分(單個(gè)或者多個(gè))和組成載體的惰性成分(單個(gè)或者多個(gè))的產(chǎn)物，以及由任何兩種或多種成分混合、復(fù)合或聚集，或者由一種或多種成分分解，或者由一種或多種成分的其他類型的反應(yīng)或相互作用而直接或間接產(chǎn)生的任何產(chǎn)物。因此，本發(fā)明藥物組合物包括通過(guò)將本發(fā)明化合物與可藥用載體混合而制備的任何組合物。本發(fā)明的化合物的描述本發(fā)明公開(kāi)了一類羧酸取代的(雜)芳環(huán)類衍生物，其立體異構(gòu)體、氮氧化物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或它的前藥，藥物制劑及其組合物，可作為黃嘌呤氧化酶和尿酸鹽陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體1抑制劑，對(duì)人類血中尿酸值偏高的癥狀或疾病，比如高尿酸血癥、痛風(fēng)石、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、與高尿酸血癥有關(guān)的腎臟障礙和尿石癥的治療有潛在的用途。一方面，本發(fā)明涉及一種如式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立體異構(gòu)體、氮氧化物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或它的前藥，其中，Q、U、T、X、Y、Z、R1、各R2、各R3、m和n具有如本發(fā)明所述的含義。在一些實(shí)施例中，U為苯基或5-6元雜芳基。在一些實(shí)施例中，各R1和R2獨(dú)立地為氫原子、氘原子、鹵原子、羥基、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、C1-6烷基氨基、C1-6鹵代烷基氨基、3-8元環(huán)烷基或3-8元雜環(huán)基；其中所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、C1-6烷基氨基、C1-6鹵代烷基氨基、3-8元環(huán)烷基或3-8元雜環(huán)基獨(dú)立任選地被1、2、3、4或5個(gè)選自羥基、氧代(＝O)、氨基、硝基或氰基的取代基所取代。在一些實(shí)施例中，T為氫原子、氘原子、氟原子、氯原子、溴原子、硝基、氰基或三氟甲基。在一些實(shí)施例中，X為CR4或N；其中，R4具有如本發(fā)明所述的含義。在一些實(shí)施例中，R4為氫原子、氘原子、鹵原子、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基或C1-6鹵代烷氧基。在一些實(shí)施例中，Y和Z各自獨(dú)立地為C、CH或N。在一些實(shí)施例中，為單鍵或雙鍵。在一些實(shí)施例中，Q為苯環(huán)、4-7元碳環(huán)、4-7元雜環(huán)或5-6元雜芳環(huán)。在一些實(shí)施例中，各R3獨(dú)立地為氫原子、氘原子、鹵原子、氧代(＝O)、羥基、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、C1-6烷基氨基、C1-6鹵代烷基氨基、3-8元環(huán)烷基、3-8元雜環(huán)基、5-10元雜芳基、苯基、萘基或G；所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、C1-6烷基氨基、C1-6鹵代烷基氨基、3-8元環(huán)烷基、3-8元雜環(huán)基或5-10元雜芳基獨(dú)立任選地被1、2、3、4或5個(gè)選自羥基、氧代(＝O)、氨基、硝基、氰基或G的取代基所取代；其中，G具有如本發(fā)明所述的含義。在一些實(shí)施例中，G為取代的C1-6脂肪烴，該取代的C1-6脂肪烴中0-3個(gè)亞甲基可獨(dú)立任選地被J替代；其中，J具有如本發(fā)明所述的含義。在一些實(shí)施例中，J表示-NH-、-S-、-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)NH-、-SO-、-SO2-、-NHC(＝O)-、-C(＝O)O-、-SO2NH-或-NHC(＝O)NH-。在一些實(shí)施例中，m為0、1、2或3。在一些實(shí)施例中，n為0、1、2、3或4。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明所述的化合物，條件是：當(dāng)T為氟原子、氯原子、溴原子或三氟甲基時(shí)，R1為羥基。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明所述的化合物，條件是：當(dāng)T為氫原子時(shí)，為且Q為4-7元碳環(huán)、4-7元雜環(huán)或5-6元雜芳環(huán)。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明所述的化合物，條件是：當(dāng)T為硝基時(shí)，R1為氘原子、鹵原子、羥基、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、C1-6烷基氨基、C1-6鹵代烷基氨基、3-8元環(huán)烷基或3-8元雜環(huán)基；其中所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、C1-6烷基氨基、C1-6鹵代烷基氨基、3-8元環(huán)烷基或3-8元雜環(huán)基獨(dú)立任選地被1、2、3、4或5個(gè)選自羥基、氧代(＝O)、氨基、硝基或氰基的取代基所取代。在一些實(shí)施例中，式(I)所示的化合物為式(II)所示的化合物或式(II)所示化合物的立體異構(gòu)體，幾何異構(gòu)體，互變異構(gòu)體，氮氧化物，水合物，溶劑化物，代謝產(chǎn)物，酯，藥學(xué)上可接受的鹽或它的前藥，其中，Q、U、X、Y、Z、R1、各R2、各R3、m和n具有如本發(fā)明所述的含義。在一些實(shí)施例中，U為苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、1,3,5-三嗪基、吡咯基、呋喃基、噻唑基、噻吩基、惡唑基或異惡唑基。在一些實(shí)施例中，式(I)所示的化合物為式(III)所示的化合物或式(III)所示化合物的立體異構(gòu)體，幾何異構(gòu)體，互變異構(gòu)體，氮氧化物，水合物，溶劑化物，代謝產(chǎn)物，酯，藥學(xué)上可接受的鹽或它的前藥，其中，Q、X、Y、Z、R1、各R2、各R3、m和n具有如本發(fā)明所述的含義。在一些實(shí)施例中，式(I)所示的化合物為式(IV)所示的化合物或式(IV)所示化合物的立體異構(gòu)體，幾何異構(gòu)體，互變異構(gòu)體，氮氧化物，水合物，溶劑化物，代謝產(chǎn)物，酯，藥學(xué)上可接受的鹽或它的前藥，其中，Q、X、Y、Z、各R2、各R3、m和n具有如本發(fā)明所述的含義。在一些實(shí)施例中，各R1和R2獨(dú)立地為氫原子、氘原子、鹵原子、羥基、氨基、硝基、氰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基、C1-4烷基氨基、C1-4鹵代烷基氨基、3-6元環(huán)烷基或3-6元雜環(huán)基；其中所述的C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基、C1-4烷基氨基、C1-4鹵代烷基氨基、3-6元環(huán)烷基或3-6元雜環(huán)基獨(dú)立任選地被1、2或3個(gè)選自羥基、氧代(＝O)、氨基、硝基或氰基的取代基所取代。在另一些實(shí)施例中，各R1和R2獨(dú)立地為氫原子、氘原子、鹵原子、羥基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、異丙基、丁基、羥甲基、羥乙基、氨基甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、叔丁氧基、正丁基氧基、甲氨基、乙氨基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙?；?、乙酰氧基、乙酰氨基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)氧乙烷基、吡咯烷基或四氫呋喃基。在一些實(shí)施例中，各R3獨(dú)立地為氫原子、氘原子、鹵原子、氧代(＝O)、羥基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、異丙基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲酰基、羧基、甲酰氨基、乙?；被柞；⒈酋０被?、環(huán)丙基、環(huán)丁基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、惡唑基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、吲哚基、苯基或萘基。在一些實(shí)施例中，R4為氫原子、氘原子、鹵原子、甲基、乙基、異丙基、叔丁基、正丁基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、叔丁氧基、甲氨基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。在一些實(shí)施例中，為在一些實(shí)施例中，為其中“*1”表示與U相連的一端。還在一些實(shí)施例中，本發(fā)明涉及到以下其中之一的化合物或其立體異構(gòu)體、氮氧化物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或它的前藥，但絕不限于這些化合物：除非另作說(shuō)明，式(I)、(II)、(III)、(IV)所示化合物的立體異構(gòu)體、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、鹽和藥學(xué)上可接受的前藥都包含在本發(fā)明范圍內(nèi)。本發(fā)明公開(kāi)化合物可含有不對(duì)稱或手性中心，因此可以不同的立體異構(gòu)體形式存在。本發(fā)明旨在使式(I)、(II)、(III)、(IV)所示化合物的所有立體異構(gòu)體形式，包括但不限于非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體和幾何(或構(gòu)象)異構(gòu)體，以及它們的混合物如外消旋混合物，成為本發(fā)明的組成部分。在本發(fā)明公開(kāi)的結(jié)構(gòu)中，當(dāng)任意特定的手性原子的立體化學(xué)未指明時(shí)，則該結(jié)構(gòu)的所有立體異構(gòu)體都考慮在本發(fā)明之內(nèi)，并且作為本發(fā)明公開(kāi)化合物包括在本發(fā)明中。當(dāng)立體化學(xué)被表示特定構(gòu)型的實(shí)楔形線(solidwedge)或虛線指明時(shí)，則該結(jié)構(gòu)的立體異構(gòu)體就此明確和定義。式(I)、(II)、(III)、(IV)所示化合物可以以不同的互變異構(gòu)體形式存在，并且所有這些互變異構(gòu)體，都包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。式(I)、(II)、(III)、(IV)所示化合物可以以鹽的形式存在。在一實(shí)施方案中，所述鹽是指藥學(xué)上可接受的鹽。術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的”是指物質(zhì)或組合物必須與包含制劑的其它成分和/或用其治療的哺乳動(dòng)物在化學(xué)上和/或毒理學(xué)上相容。在另一實(shí)施方案中，所述鹽不一定是藥學(xué)上可接受的鹽，可以是用于制備和/或提純式(I)、(II)、(III)、(IV)所示化合物和/或用于分離本式(I)、(II)、(III)、(IV)所示化合物的對(duì)映體的中間體?？伤幱玫乃峒映甥}可由本發(fā)明公開(kāi)化合物與無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸作用形成，例如乙酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、溴化物/氫溴酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、樟腦磺酸鹽、氯化物/鹽酸鹽、氯茶堿鹽、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、馬尿酸鹽、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖醛酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋(píng)果酸鹽、馬來(lái)酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘甲酸鹽、萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、十八酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、撲酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、聚半乳糖酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、磺基水楊酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽和三氟乙酸鹽。可以由其衍生得到鹽的無(wú)機(jī)酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等?？梢杂善溲苌玫禁}的有機(jī)酸包括例如乙酸、丙酸、羥基乙酸、草酸、馬來(lái)酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對(duì)甲苯磺酸、磺基水楊酸等。可藥用堿加成鹽可由本發(fā)明公開(kāi)化合物與無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿作用形成?？梢杂善溲苌玫禁}的無(wú)機(jī)堿包括，例如銨鹽和周期表的I族至XII族的金屬。在某些實(shí)施方案中，該鹽衍生自鈉、鉀、銨、鈣、鎂、鐵、銀、鋅和銅；特別適合的鹽包括銨、鉀、鈉、鈣和鎂鹽。可以由其衍生得到鹽的有機(jī)堿包括伯胺、仲胺和叔胺，取代的胺包括天然存在的取代的胺、環(huán)狀胺、堿性離子交換樹(shù)脂等。某些有機(jī)胺包括，例如，異丙胺、芐星青霉素(benzathine)、膽堿鹽(cholinate)、二乙醇胺、二乙胺、賴氨酸、葡甲胺(meglumine)、哌嗪和氨丁三醇。本發(fā)明的可藥用鹽可以用常規(guī)化學(xué)方法由母體化合物、堿性或酸性部分來(lái)合成。一般而言，該類鹽可以通過(guò)使這些化合物的游離酸形式與化學(xué)計(jì)量量的適宜堿(如Na、Ca、Mg或K的氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽等)反應(yīng)，或者通過(guò)使這些化合物的游離堿形式與化學(xué)計(jì)量量的適宜酸反應(yīng)來(lái)進(jìn)行制備。該類反應(yīng)通常在水或有機(jī)溶劑或二者的混合物中進(jìn)行。一般地，在適當(dāng)?shù)那闆r中，需要使用非水性介質(zhì)如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。在例如“Remington′sPharmaceuticalSciences”，第20版，MackPublishingCompany，Easton，Pa.，(1985)；和“藥用鹽手冊(cè)：性質(zhì)、選擇和應(yīng)用(HandbookofPharmaceuticalSalts：Properties，Selection，andUse)”，StahlandWermuth(Wiley-VCH，Weinheim，Germany，2002)中可找到另外一些適宜鹽的列表。另外，本發(fā)明公開(kāi)的化合物、包括它們的鹽，也可以以它們的水合物形式或包含其溶劑(例如乙醇、DMSO，等等)的形式得到，用于它們的結(jié)晶。本發(fā)明公開(kāi)化合物可以與藥學(xué)上可接受的溶劑(包括水)固有地或通過(guò)設(shè)計(jì)形成溶劑化物；因此，本發(fā)明旨在包括本發(fā)明公開(kāi)化合物溶劑化的和未溶劑化的形式。本發(fā)明給出的任何結(jié)構(gòu)式也意欲表示這些化合物未被同位素富集的形式以及同位素富集的形式。同位素富集的化合物具有本發(fā)明給出的通式描繪的結(jié)構(gòu)，除了一個(gè)或多個(gè)原子被具有所選擇原子量或質(zhì)量數(shù)的原子替換?？梢氡景l(fā)明化合物中的示例性同位素包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，如2H、3H、11C、13C、14C、15N、17O、18O、18F、31P、32P、35S、36Cl和125I。另一方面，本發(fā)明所述化合物包括同位素富集的本發(fā)明所定義的化合物，例如，其中存在放射性同位素，如3H、14C和18F的那些化合物，或者其中存在非放射性同位素，如2H和13C的那些化合物。該類同位素富集的化合物可用于代謝研究(使用14C)、反應(yīng)動(dòng)力學(xué)研究(使用例如2H或3H)、檢測(cè)或成像技術(shù)，如正電子發(fā)射斷層掃描術(shù)(PET)或包括藥物或底物組織分布測(cè)定的單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像術(shù)(SPECT)，或可用于患者的放療中。18F富集的化合物對(duì)PET或SPECT研究而言是特別理想的。同位素富集的式(I)所示化合物可以通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的常規(guī)技術(shù)或本發(fā)明中的實(shí)施例和制備過(guò)程所描述使用合適的同位素標(biāo)記試劑替代原來(lái)使用過(guò)的未標(biāo)記試劑來(lái)制備。此外，較重同位素特別是氘(即，2H或D)的取代可提供某些治療優(yōu)點(diǎn)，這些優(yōu)點(diǎn)是由代謝穩(wěn)定性更高帶來(lái)的。例如，體內(nèi)半衰期增加或劑量需求降低或治療指數(shù)得到改善帶來(lái)的。應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明中的氘被看作式(I)所示化合物的取代基。可以用同位素富集因子來(lái)定義該類較重同位素特別是氘的濃度。本發(fā)明所使用的術(shù)語(yǔ)“同位素富集因子”是指所指定同位素的同位素豐度和天然豐度之間的比例。如果本發(fā)明化合物的取代基被指定為氘，該化合物對(duì)各指定的氘原子而言具有至少3500(各指定氘原子處52.5％的氘摻入)、至少4000(60％的氘摻入)、至少4500(67.5％的氘摻入)，至少5000(75％的氘摻入)，至少5500(82.5％的氘摻入)、至少6000(90％的氘摻入)、至少6333.3(95％的氘摻入)、至少6466.7(97％的氘摻入)、至少6600(99％的氘摻入)或至少6633.3(99.5％的氘摻入)的同位素富集因子。本發(fā)明可藥用的溶劑化物包括其中結(jié)晶溶劑可以是同位素取代的例如D2O、丙酮-d6、DMSO-d6的那些溶劑化物。另一方面，本發(fā)明涉及制備式(I)、(II)、(III)、(IV)所示化合物的中間體。另一方面，本發(fā)明涉及式(I)、(II)、(III)、(IV)所示化合物的制備、分離和純化的方法。另一方面，本發(fā)明提供一種藥物組合物，所述藥物組合物包含本發(fā)明化合物。在一實(shí)施方案中，本發(fā)明所述藥物組合物，更進(jìn)一步包括藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑、佐劑、溶媒或它們的組合。在另一實(shí)施方案中，藥物組合物可以是液體、固體、半固體、凝膠或噴霧劑型。本發(fā)明化合物的藥物組合物、制劑和給藥本發(fā)明提供一種藥物組合物，其包含本發(fā)明公開(kāi)化合物，例如實(shí)施例中所列化合物；和藥學(xué)上可接受的賦形劑、載體、佐劑、溶媒或它們的組合。本發(fā)明提供治療、預(yù)防或改善疾病或病癥的方法，包括給予安全有效量的包含本發(fā)明公開(kāi)化合物與一種或多種治療活性劑的聯(lián)合藥物。其中，聯(lián)合藥物包含一種或多種預(yù)防或治療高尿酸血癥、痛風(fēng)石、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、與高尿酸血癥有關(guān)的腎臟障礙和尿石癥的藥物，所述藥物的活性成分與本發(fā)明公開(kāi)的化合物不同。預(yù)防或治療高尿酸血癥、痛風(fēng)石、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、與高尿酸血癥有關(guān)的腎臟障礙和尿石癥的藥物包括但不限于：秋水仙堿、非甾體抗炎藥、糖皮質(zhì)激素、抑制尿酸生成藥、促尿酸排泄藥、尿堿化劑或它們的任意組合。所述的治療高尿酸血癥、痛風(fēng)石、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、與高尿酸血癥有關(guān)的腎臟障礙和尿石癥的藥物為秋水仙堿、吲哚美辛、依托考昔、雙氯芬酸、布洛芬、羅非昔布、塞來(lái)昔布、美洛昔康、強(qiáng)的松、琥珀酸氫化考的松、別嘌醇、丙磺舒、苯磺唑酮、苯溴馬隆、奧昔嘌醇、非布索坦、重組黃曲霉菌尿酸氧化酶、聚乙二醇化重組尿酸氧化酶、碳酸氫鈉片、枸櫞酸鉀鈉合劑或它們的任意組合。本發(fā)明公開(kāi)的藥物組合物中化合物的量是指能有效檢測(cè)到抑制生物樣本或患者體內(nèi)黃嘌呤氧化酶和尿酸鹽陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體1的量。本發(fā)明組合物中活性組分的劑量可以改變，但是，活性組分的量必須是可以獲得適當(dāng)劑型的量?；钚越M分可以以提供最佳藥物效力的劑量給藥于需要這種治療的患者(動(dòng)物和人)。所選擇的劑量取決于期望的治療效果，取決于給藥途徑和治療持續(xù)時(shí)間。劑量將會(huì)隨患者而異，這取決于疾病的屬性和嚴(yán)重程度、病人的重量、病人的具體飲食、同時(shí)使用的藥物以及本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)認(rèn)識(shí)到的其它因素。劑量范圍通常為每個(gè)患者每天約0.5mg到1.0g，可以單劑或多劑的形式給藥。在一個(gè)實(shí)施方案中，劑量范圍為每個(gè)患者每天約0.5mg至500mg；在另一實(shí)施方案中為每個(gè)患者每天約0.5mg至200mg；在還另一實(shí)施方案中為每個(gè)患者每天約5mg至50mg。也應(yīng)認(rèn)識(shí)到，本發(fā)明的某些化合物可以以游離形式存在并用于治療，或者如果適當(dāng)可以以其藥學(xué)上可接受的衍生物的形式存在。藥學(xué)上可接受的衍生物包括藥學(xué)上可接受的前藥、鹽、酯、這些酯的鹽，或者對(duì)有需要的患者給藥時(shí)能直接或間接提供本發(fā)明所述化合物或其代謝產(chǎn)物或殘留物的任何另外的加合物或衍生物。本發(fā)明公開(kāi)的藥物或藥物組合物可制備并包裝為散裝(bulk)形式，其中可提取安全有效量的式(I)所示的化合物，然后以粉末或糖漿形式給予患者。通常，以每日0.0001到10mg/kg體重之間的劑量水平向患者給藥以獲得對(duì)黃嘌呤氧化酶和尿酸鹽陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體1有效的拮抗作用?；蛘撸景l(fā)明公開(kāi)的藥物組合物可制備并包裝為單位劑型，其中每個(gè)物理上離散的單位含有安全有效量的式(I)所示的化合物。當(dāng)以單位劑型制備時(shí)，本發(fā)明公開(kāi)的藥物組合物通常可含，例如，0.5mg至1g、或1mg至700mg、或5mg至100mg的本發(fā)明公開(kāi)的化合物。當(dāng)本發(fā)明的藥物組合物除含有本發(fā)明化合物之外還含有一種或多種其它活性組分時(shí)，本發(fā)明化合物與第二活性組分的化合物重量比可以變化并且取決于每種組分的有效劑量。通常，使用每種的有效劑量。因此，例如，當(dāng)本發(fā)明化合物與另一種藥劑混合時(shí)，本發(fā)明化合物與另一種藥劑的重量比范圍通常為約1000∶1至約1∶1000，例如約200∶1到約1∶200。本發(fā)明化合物與其它活性組分的混合物通常也在上述范圍內(nèi)，但是在每種情況下，都應(yīng)當(dāng)使用每種活性組分的有效劑量。本發(fā)明所用“藥學(xué)上可接受的賦形劑”意指與給藥劑型或藥物組合物一致性相關(guān)的藥學(xué)上可接受的材料，混合物或溶媒。每種賦形劑在混合時(shí)必須與藥物組合物的其它成分相容，以避免對(duì)患者給藥時(shí)會(huì)大大降低本發(fā)明公開(kāi)化合物的功效的相互作用和會(huì)導(dǎo)致不是藥學(xué)上可接受的藥物組合物的相互作用。此外，每種賦形劑必須是藥學(xué)上可接受的，例如，具有足夠高的純度。合適的藥學(xué)上可接受的賦形劑會(huì)依所選具體劑型而不同。此外，可根據(jù)它們?cè)诮M合物中的特定功能來(lái)選擇藥學(xué)上可接受的賦形劑。例如，可選擇能有助于生產(chǎn)均一劑型的某些藥學(xué)上可接受的賦形劑?？蛇x擇能有助于生產(chǎn)穩(wěn)定劑型的某些藥學(xué)上可接受的賦形劑?？蛇x擇對(duì)患者給藥時(shí)有助于攜帶或運(yùn)輸本發(fā)明公開(kāi)化合物從身體的一個(gè)器官或部分到身體的另一個(gè)器官或部分的某些藥學(xué)上可接受的賦形劑?？蛇x擇增強(qiáng)患者依從性的某些藥學(xué)上可接受的賦形劑。合適的藥學(xué)上可接受的賦形劑包括以下類型的賦形劑：稀釋劑、填充劑、粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、助流劑、造粒劑、包衣劑、潤(rùn)濕劑、溶劑、共溶劑、助懸劑、乳化劑、甜味劑、矯味劑、掩味劑、著色劑、防結(jié)塊劑、保濕劑、螯合劑、塑化劑、增粘劑、抗氧化劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、表面活性劑和緩沖劑。技術(shù)人員可認(rèn)識(shí)到，某些藥學(xué)上可接受的賦形劑可提供不止一種功能，并提供可供選擇的功能，這取決于制劑中存在多少該賦形劑和制劑中存在哪些其他賦形劑。技術(shù)人員掌握本領(lǐng)域的知識(shí)和技能，以使他們能選擇用于本發(fā)明的適當(dāng)量的合適的藥學(xué)上可接受的賦形劑。此外，存在大量技術(shù)人員可獲得的資源，他們描述藥學(xué)上可接受的賦形劑，并用于選擇合適的藥學(xué)上可接受的賦形劑。實(shí)例包括Remington'sPharmaceuticalSciences(MackPublishingCompany),TheHandbookofPharmaceuticalAdditives(GowerPublishingLimited),andTheHandbookofPharmaceuticalExcipients(theAmericanPharmaceuticalAssociationandthePharmaceuticalPress)。在Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,21stedition,2005,ed.D.B.Troy,LippincottWilliams&Wilkins,Philadelphia,andEncyclopediaofPharmaceuticalTechnology,eds.J.SwarbrickandJ.C.Boylan,1988-1999,MarcelDekker,NewYork中披露了用于配制藥學(xué)上可接受的組合物的各種載體，和用于其制備的公知技術(shù)，這些文獻(xiàn)各自的內(nèi)容通過(guò)引用并入本發(fā)明。除了與本發(fā)明化合物不相容(例如產(chǎn)生任何不良的生物學(xué)效應(yīng)或者其他以有害方式與藥學(xué)可接受的組合物中任何其他組分相互作用)的任何常規(guī)載體介質(zhì)，它的使用涵蓋在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。本發(fā)明公開(kāi)的藥物組合物使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)和方法來(lái)制備。本領(lǐng)域一些常用方法的描述可參見(jiàn)Remington'sPharmaceuticalSciences(MackPublishingCompany)。因此，另一方面，本發(fā)明涉及制備藥物組合物的工藝，所述藥物組合物包含本發(fā)明公開(kāi)化合物和藥學(xué)上可接受的賦形劑，載體，輔劑，溶媒或它們的組合，該工藝包括混合各種成分。包含本發(fā)明公開(kāi)化合物的藥物組合物，可以在例如環(huán)境溫度和大氣壓下混合來(lái)制備。本發(fā)明公開(kāi)的化合物通常被配制成適合于通過(guò)所需途徑對(duì)患者給藥的劑型。例如，劑型包括那些適合于以下給藥途徑的劑型：(1)口服給藥，例如片劑、膠囊劑、囊片劑、丸劑、含片劑、粉劑、糖漿劑、酏劑、混懸劑、溶液劑、乳劑、香包劑和扁囊劑；(2)胃腸外給藥，例如無(wú)菌溶液劑、混懸劑和復(fù)溶粉末；(3)透皮給藥，例如透皮貼片劑；(4)直腸給藥，例如栓劑；(5)吸入，例如氣霧劑、溶液劑和干粉劑；和(6)局部給藥，例如乳膏劑、油膏劑、洗劑、溶液劑、糊劑、噴霧劑、泡沫劑和凝膠劑。在一實(shí)施方案中，本發(fā)明公開(kāi)的化合物可以配制成口服劑型。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明公開(kāi)的化合物可以配制成吸入劑型。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明公開(kāi)的化合物可以配制成經(jīng)鼻給藥劑型。在又一實(shí)施方案中，本發(fā)明公開(kāi)的化合物可以配制成透皮給藥劑型。還在一實(shí)施方案中，本發(fā)明公開(kāi)的化合物可以配制成局部給藥劑型。本發(fā)明提供的藥物組合物可以以壓制片、研制片、可咀嚼錠劑、速溶片、復(fù)壓片、或腸溶片、糖衣或薄膜衣片來(lái)提供。腸溶片是用能抗胃酸作用但在腸中溶解或崩解的物質(zhì)包衣的壓制片，從而防止了活性成分接觸胃的酸性環(huán)境。腸包衣包括，但不限于，脂肪酸、脂肪、水楊酸苯酯、蠟、紫膠、氨化紫膠和鄰苯二甲酸乙酸纖維素酯。糖衣片為糖衣包圍的壓制片，其可利于掩蓋令人不愉快的味道或氣味并且能防止片劑氧化。薄膜包衣片為用水溶性物質(zhì)的薄層或薄膜覆蓋的壓制片。薄膜包衣包括，但不限于，羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙二醇4000和鄰苯二甲酸乙酸纖維素酯。薄膜包衣賦有和糖包衣相同的一般特性。復(fù)壓片為經(jīng)過(guò)超過(guò)一個(gè)壓縮周期制備的壓制片，包括多層片、和壓制包衣或干包衣片。片劑劑型可以由呈粉末、結(jié)晶或顆粒狀的活性成分單獨(dú)的或與本發(fā)明描述的一種或多種載體或賦形劑組合來(lái)制備，所述載體和賦形劑包括粘合劑、崩解劑、控釋聚合物、潤(rùn)滑劑、稀釋劑和/或著色劑。增香劑和甜味劑在形成咀嚼片和錠劑時(shí)特別有用。本發(fā)明提供的藥物組合物可以以軟膠囊或硬膠囊來(lái)提供，其可以由明膠、甲基纖維素、淀粉或海藻酸鈣來(lái)制備。所述硬明膠膠囊也稱為干填充膠囊(DFC)，由兩段組成，一段塞入另一段中，因此完全包封了活性成分。軟彈性膠囊(SEC)是軟的、球形殼，比如明膠殼，其通過(guò)加入甘油、山梨醇或類似的多元醇塑化。軟明膠殼可以包含防腐劑來(lái)預(yù)防微生物生長(zhǎng)。合適的防腐劑為如本發(fā)明所述的那些，包括尼泊金甲酯和尼泊金丙酯，以及山梨酸。本發(fā)明提供的液體、半固體和固體劑型可以包囊在膠囊中。合適的液體和半固體劑型包括在碳酸丙烯酯、植物油或甘油三酯中的溶液和混懸劑。包含這樣的溶液的膠囊可以如在美國(guó)專利U.S.Pat.Nos.4,328,245；4,409,239和4,410,545中描述的來(lái)制備。所述膠囊也可以采用如本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的涂層，從而改善或維持活性成分的溶出。本發(fā)明提供的藥物組合物可以以液體和半固體劑型來(lái)提供，包括乳劑、溶液、混懸劑、酏劑和糖漿劑。乳劑為二相系統(tǒng)，其中一種液體以小球形式完全分散在另一種液體中，其可以是水包油型或油包水型。乳劑可以包括藥學(xué)上可接受的非水液體和溶劑、乳化劑和防腐劑?；鞈覄┛梢园ㄋ帉W(xué)上可接受的助懸劑和防腐劑。含水醇溶液可以包括藥學(xué)上可接受的縮醛，比如低級(jí)烷基醛的二(低級(jí)烷基)縮醛，例如乙醛二乙基縮醛；和具有一個(gè)或多個(gè)羥基的水溶性溶劑，比如丙二醇和乙醇。酏劑是透明的、甜味的水醇溶液。糖漿劑是濃的糖例如蔗糖的水溶液，并且還可以包含防腐劑。對(duì)于液體劑型，例如，在聚乙二醇中的溶液可以用足量的藥學(xué)上可接受的液體載體例如水稀釋，以精確方便地給藥。其它有用的液體和半固體劑型包括，但不限于包含本發(fā)明提供的活性成分和二級(jí)化單-或聚-烷撐二醇的那些劑型，所述單-或聚-烷撐二醇包括：1,2-二甲氧基甲烷、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、四甘醇二甲醚、聚乙二醇-350-二甲醚、聚乙二醇-550-二甲醚、聚乙二醇-750-二甲醚、其中350、550、750指聚乙二醇的近似平均分子量。這些制劑可以進(jìn)一步包括一種或多種抗氧劑，比如丁羥甲苯(BHT)、丁羥茴醚(BHA)，沒(méi)食子酸丙酯、維生素E、氫醌、羥基香豆素、乙醇胺、卵磷脂、腦磷脂、抗壞血酸、蘋(píng)果酸、山梨醇、磷酸、亞硫酸氫鹽、焦亞硫酸鈉、硫代二丙酸及其酯和二硫代氨基甲酸酯。適當(dāng)時(shí)，可以將口服給藥的劑量單位制劑微囊包封。也可以將其制備成延長(zhǎng)或維持釋放的組合物，例如通過(guò)將微粒材料包衣或包埋在聚合物、蠟或類似物中。本發(fā)明提供的口服藥物組合物還可以以脂質(zhì)體、膠束、微球或納米體系的形式提供。膠束劑型可以用U.S.Pat.No.6,350,458描述的方法來(lái)制備。本發(fā)明提供的藥物組合物可以以非泡騰或泡騰的顆粒劑和粉劑來(lái)提供，以重構(gòu)成液體劑型。在非泡騰顆粒劑或粉劑中使用的藥學(xué)上可接受的載體和賦形劑可以包括稀釋劑、甜味劑和潤(rùn)濕劑。在泡騰顆粒劑或粉劑中使用的藥學(xué)上可接受的載體和賦形劑可以包括有機(jī)酸和二氧化碳源。在所有上述劑型中可以使用著色劑和調(diào)味劑。本發(fā)明所公開(kāi)的化合物也可以與作為靶向藥物載體的可溶性聚合物結(jié)合。這樣的聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羥丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羥乙基天冬酰胺苯酚或棕櫚酰殘基取代的聚氧乙烯聚賴氨酸。此外，本發(fā)明所公開(kāi)的化合物可以與在實(shí)現(xiàn)藥物的控制釋放中使用的一類生物可降解的聚合物結(jié)合，例如，聚乳酸、聚ε-己內(nèi)酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝膠的交聯(lián)或兩親嵌段共聚物。本發(fā)明提供的藥物組合物可以配制成立即或改性釋放劑型，包括延遲-、緩釋-、脈沖-、控制-、靶向-和程序化釋放形式。本發(fā)明提供的藥物組合物可以與不會(huì)損害預(yù)期的治療作用的其它活性成分共同配制，或者與補(bǔ)充預(yù)期的作用的物質(zhì)共同配制。本發(fā)明提供的藥物組合物可以通過(guò)注射、輸注或植入腸胃外給藥，用于局部或全身給藥。如本發(fā)明使用的腸胃外給藥包括靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、鞘內(nèi)、心室內(nèi)、尿道內(nèi)、胸骨內(nèi)、顱內(nèi)、肌內(nèi)、滑膜內(nèi)和皮下給藥。本發(fā)明提供的藥物組合物可以配制成適于腸胃外給藥的任何劑型，包括溶液、混懸劑、乳劑、膠束、脂質(zhì)體、微球、納米體系和適于在注射前在液體中制成溶液或混懸液的固體形式。這樣的劑型可以根據(jù)藥物科學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的常規(guī)方法來(lái)制備(參見(jiàn)Remington:TheScience和PracticeofPharmacy,同上)。預(yù)期用于腸胃外給藥的藥物組合物可以包括一種或多種藥學(xué)上可接受的載體和賦形劑，包括，但不限于，含水運(yùn)載體、水混溶性運(yùn)載體、非水運(yùn)載體、抗微生物劑或抗微生物生長(zhǎng)的防腐劑、穩(wěn)定劑、溶解增強(qiáng)劑、等滲劑、緩沖劑、抗氧劑、局部麻醉劑、助懸劑和分散劑、濕潤(rùn)劑或乳化劑、絡(luò)合劑、多價(jià)螯合劑或螯合劑、防凍劑、冷凍保護(hù)劑、增稠劑、pH調(diào)節(jié)劑和惰性氣體。合適的含水運(yùn)載體包括，但不限于：水、鹽水、生理鹽水或磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)、氯化鈉注射液、Ringers注射液、等滲葡萄糖注射液、無(wú)菌水注射液、葡萄糖和乳酸化的Ringers注射液。非水運(yùn)載體包括，但不限于，植物來(lái)源的非揮發(fā)油、蓖麻油、玉米油、棉籽油、橄欖油、花生油、薄荷油、紅花油、芝麻油、豆油、氫化植物油、氫化豆油和椰子油的中鏈甘油三酯、及棕櫚種子油。水混溶性運(yùn)載體包括，但不限于，乙醇、1,3-丁二醇、液體聚乙二醇(例如聚乙二醇300和聚乙二醇400)、丙二醇、甘油、N-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺和二甲亞砜。合適的抗微生物劑或防腐劑包括，但不限于，苯酚、甲酚、汞劑、苯甲醇、氯代丁醇、對(duì)羥基苯甲酸甲酯和對(duì)羥基苯甲酸丙酯、硫柳汞、苯扎氯銨(例如芐索氯銨)、尼泊金甲酯和尼泊金丙酯及山梨酸。合適的等滲劑包括，但不限于，氯化鈉、甘油和葡萄糖。合適的緩沖劑包括，但不限于，磷酸鹽和檸檬酸鹽。合適的抗氧化劑為如本發(fā)明描述的那些，包括亞硫酸氫鹽和偏亞硫酸氫鈉。合適的局部麻醉劑包括，但不限于鹽酸普魯卡因。合適的助懸劑和分散劑為如本發(fā)明描述的那些，包括羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮。合適的乳化劑包括本發(fā)明描述的那些，包括聚氧乙烯脫水山梨醇單月桂酸酯。聚氧乙烯退稅山梨醇單油酸酯80和油酸三乙醇胺酯。合適的多價(jià)螯合劑或螯合劑包括，但不限于EDTA。合適的pH調(diào)節(jié)劑包括，但不限于氫氧化鈉、鹽酸、檸檬酸和乳酸。合適的絡(luò)合劑包括，但不限于環(huán)糊精，包括α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精、磺基丁基醚-β-環(huán)糊精和磺基丁基醚7-β-環(huán)糊精(CyDex,Lenexa,KS)。本發(fā)明提供的藥物組合物可以配制成單劑量或多劑量給藥。所述單劑量制劑被包裝在安瓿劑、小瓶或注射器中。所述多劑量腸胃外制劑必須包含抑菌或抑真菌濃度的抗微生物劑。所有的腸胃外制劑都必須是無(wú)菌的，如本領(lǐng)域已知和實(shí)踐的。在一實(shí)施方案中，藥物組合物以即用型無(wú)菌溶液來(lái)提供。在另一實(shí)施方案中，藥物組合物以無(wú)菌干燥可溶性產(chǎn)品提供，包括凍干粉末和皮下注射片劑，其在使用前用運(yùn)載體重構(gòu)。在又一實(shí)施方案中，藥物組合物被配制成即用型無(wú)菌懸浮液。在又一實(shí)施方案中，藥物組合物被配制成使用之前用運(yùn)載體重構(gòu)的無(wú)菌干燥不可溶性產(chǎn)品。還在一實(shí)施方案中，藥物組合物被配制成即用型無(wú)菌乳劑。藥物組合物可以配置成混懸劑、固體、半固體或觸變液體，用作植入的貯庫(kù)給藥。在一實(shí)施方案中，本發(fā)明所公開(kāi)的藥物組合物分散在固體內(nèi)部基質(zhì)中，其被不溶于體液但允許藥物組合物中的活性成分?jǐn)U散通過(guò)的外部聚合膜所包圍。適合的內(nèi)部基質(zhì)包括聚甲基丙烯酸甲酯、聚丁基丙烯酸甲酯、增塑的或未增塑的聚氯乙烯、增塑的尼龍、增塑的聚對(duì)苯二甲酸乙二酯、增塑的聚對(duì)苯二甲酸乙酯、天然橡膠、聚異戊二烯、聚異丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、硅酮橡膠、聚二甲硅氧烷、硅酮碳酸酯共聚物、親水性聚合物比如丙烯酸和甲基丙烯酸的酯的水凝膠、膠原、交聯(lián)聚乙烯醇及教練的部分水解的聚乙酸乙烯酯。適合的外部聚合膜包括聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙烯基乙酸酯共聚物、硅酮橡膠、聚二甲基硅氧烷、氯丁橡膠、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、氯化乙烯與乙酸乙烯酯的共聚物、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯、離子交聯(lián)聚合物聚對(duì)苯二甲酸乙二酯、丁基橡膠氯醇橡膠、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三聚物和乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物。另一方面，本發(fā)明所公開(kāi)的藥物組合物可以配制成適于對(duì)患者吸入給藥的任何劑型，例如干粉劑、氣霧劑、混懸劑或溶液組合物。在一實(shí)施方案中，本發(fā)明所公開(kāi)的藥物組合物可以配制成適于用干粉劑對(duì)患者吸入給藥的劑型。在又一實(shí)施方案中，本發(fā)明所公開(kāi)的藥物組合物可以配制成適于通過(guò)噴霧器對(duì)患者吸入給藥的劑型。通過(guò)吸入遞送至肺的干粉組合物通常包含精細(xì)粉末狀得本發(fā)明所公開(kāi)的化合物和一種或多種精細(xì)粉末狀的藥學(xué)上可接受的賦形劑。特別適合用作干粉劑的藥學(xué)上可接受的賦形劑為本領(lǐng)域技術(shù)人員所知曉，其包括乳糖、淀粉、甘露醇、和單-、二-和多糖。精細(xì)粉末可通過(guò)例如微粉化和研磨制備得到。一般來(lái)說(shuō)，尺寸減小的(如微粉化的)化合物可以通過(guò)約1至10微米的D50值(例如，用激光衍射法測(cè)量的)來(lái)定義。氣霧劑可以通過(guò)將本發(fā)明所公開(kāi)的化合物懸浮或溶解在液化推進(jìn)劑中配制。適合的推進(jìn)劑包括氯代烴、烴類和其它液化氣體。代表性的推進(jìn)劑包括：三氯氟甲烷(推進(jìn)劑11)、二氯氟甲烷(推進(jìn)劑12)、二氯四氟乙烷(推進(jìn)劑114)、四氟乙烷(HFA-134a)、1,1-二氟乙烷(HFA-152a)、二氟甲烷(HFA-32)、五氟乙烷(HFA-12)、七氟丙烷(HFA-227a)、全氟丙烷、全氟丁烷、全氟戊烷、丁烷、異丁烷和戊烷。包含本發(fā)明所公開(kāi)的化合物的氣霧劑通常通過(guò)計(jì)量劑量吸入器(MDI)對(duì)患者給藥。這樣的裝置為本領(lǐng)域技術(shù)人員所知曉氣霧劑可包含額外的、可通過(guò)MDIs使用的藥學(xué)上可接受的賦形劑，例如表面活性劑、潤(rùn)滑劑、共溶劑和其它賦形劑，以改善制劑的物理穩(wěn)定性、改善閥門特性、改善溶解性、或者改善口味。適合于透皮給藥的藥物組合物可制備成不連續(xù)的貼片劑，意在與患者的表皮保持緊密接觸一段延長(zhǎng)的時(shí)間。例如，可通過(guò)離子滲透從貼片劑中遞送活性成分，如PharmaceuticalResearch,3(6),318(1986)中的一般描述。適合于局部給藥的藥物組合物可以被配制成油膏劑、乳膏劑、混懸劑、洗劑、粉劑、溶液劑、糊劑、凝膠劑、噴霧劑、氣霧劑或油劑。例如，油膏劑、乳膏劑和凝膠劑可以用水或油基質(zhì)，和適合的增稠劑和/或凝膠劑和/或溶劑來(lái)配制。這樣的基質(zhì)可以包括，水，和/或油例如液體液體石蠟和植物油(例如花生油或蓖麻油)，或溶劑例如聚乙二醇。根據(jù)基質(zhì)性質(zhì)使用的增稠劑和凝膠劑包括軟石蠟、硬脂酸鋁、鯨蠟硬脂醇、聚乙二醇、羊毛脂、蜂蠟、聚羧乙烯和纖維素衍生物，和/或單硬脂酸甘油脂和/或非離子型乳化劑。洗劑可以用水或油基質(zhì)配制，并且通常也含有一種或多種乳化劑、穩(wěn)定劑、分散劑、助懸劑或增稠劑。外用粉劑可以在任意適合的粉基質(zhì)例如滑石粉、乳糖或淀粉的存在下成型。滴劑可以用包含一種或多種分散劑、增溶劑、助懸劑或防腐劑的水或非水基質(zhì)配制而成。局部制劑可以通過(guò)在患處每天應(yīng)用一次或多次來(lái)給藥；覆蓋皮膚的封閉敷料優(yōu)先被使用。粘附性儲(chǔ)庫(kù)系統(tǒng)可實(shí)現(xiàn)連續(xù)或延長(zhǎng)的給藥。本發(fā)明化合物和組合物的用途本發(fā)明所公開(kāi)的化合物或藥物組合物可以用于制備用于治療、預(yù)防、改善、控制或減輕哺乳動(dòng)物，包括人類的治療高尿酸血癥、痛風(fēng)石、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、與高尿酸血癥有關(guān)的腎臟障礙和尿石癥的藥品，也可以用于制備用于抑制黃嘌呤氧化酶和尿酸鹽陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體1的其他藥品。具體而言，本發(fā)明的組合物中化合物的量可以有效地可探測(cè)地抑制黃嘌呤氧化酶和尿酸鹽陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體1，本發(fā)明的化合物可以作為預(yù)防或治療人類高尿酸血癥、痛風(fēng)石、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、與高尿酸血癥有關(guān)的腎臟障礙和尿石癥的藥物。本發(fā)明的化合物或組合物可以應(yīng)用于，但絕不限于，使用本發(fā)明的化合物或組合物的有效量對(duì)患者給藥來(lái)預(yù)防、治療或減輕哺乳動(dòng)物，包括人類的高尿酸血癥、痛風(fēng)石、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、與高尿酸血癥有關(guān)的腎臟障礙和尿石癥。本發(fā)明的化合物及藥物組合物除了對(duì)人類治療有益以外，還可應(yīng)用于獸醫(yī)治療寵物、引進(jìn)品種的動(dòng)物和農(nóng)場(chǎng)的動(dòng)物中的哺乳動(dòng)物。另外一些動(dòng)物的實(shí)例包括馬、狗和貓。在此，本發(fā)明的化合物包括其藥學(xué)上可接受的衍生物。治療方法在一實(shí)施方案中，本發(fā)明公開(kāi)的治療方法包括對(duì)有需要的患者給予安全有效量的本發(fā)明化合物或包含本發(fā)明化合物的藥物組合物。本發(fā)明公開(kāi)的各實(shí)施方案包括通過(guò)對(duì)有需要的患者給予安全有效量的本發(fā)明公開(kāi)化合物或包含本發(fā)明公開(kāi)化合物的藥物組合物，來(lái)治療上面所提到疾病的方法。在一實(shí)施方案中，本發(fā)明公開(kāi)化合物或包含本發(fā)明公開(kāi)化合物的藥物組合物可以通過(guò)任何適合的給藥途徑來(lái)給藥，包括全身給藥和局部給藥。全身給藥包括口服給藥、胃腸外給藥、透皮給藥和直腸給藥。典型的胃腸外給藥是指通過(guò)注射或輸注給藥，包括靜脈內(nèi)、肌內(nèi)和皮下注射或輸注給藥。局部給藥包括施用于皮膚以及眼內(nèi)、耳、陰道內(nèi)、吸入和鼻內(nèi)給藥。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明公開(kāi)化合物或包含本發(fā)明公開(kāi)化合物的藥物組合物可以是口服給藥。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明公開(kāi)化合物或包含本發(fā)明公開(kāi)化合物的藥物組合物可以是吸入給藥。還有一實(shí)施例中，本發(fā)明公開(kāi)化合物或包含本發(fā)明公開(kāi)化合物可以是經(jīng)鼻內(nèi)給藥。在一實(shí)施方案中，本發(fā)明公開(kāi)化合物或包含本發(fā)明公開(kāi)化合物的藥物組合物可以一次性給藥，或者根據(jù)給藥方案，在指定時(shí)間段內(nèi)，在不同的時(shí)間間隔給藥若干次。例如，每天給藥一次、兩次、三次或四次。在一實(shí)施方案中，每天給藥一次。在又一實(shí)施方案中，每天給藥兩次。可以給藥直至達(dá)到想要的治療效果或無(wú)限期地維持想要的治療效果。本發(fā)明公開(kāi)化合物或包含本發(fā)明公開(kāi)化合物的藥物組合物的合適給藥方案取決于該化合物的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，例如稀釋、分布和半衰期，這些可以由技術(shù)人員測(cè)定。此外，本發(fā)明公開(kāi)化合物或包含本發(fā)明公開(kāi)化合物的藥物組合物的合適給藥方案，包括實(shí)施該方案的持續(xù)時(shí)間，取決于被治療的疾病，被治療疾病的嚴(yán)重程度、被治療患者的年齡和身體狀況、被治療患者的醫(yī)療史、同時(shí)療法的性質(zhì)、想要的治療效果等在技術(shù)人員知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)范圍內(nèi)的因素。這樣的技術(shù)人員還應(yīng)該理解，對(duì)于個(gè)體患者對(duì)給藥方案的反應(yīng)，或隨著時(shí)間推移個(gè)體患者需要變化時(shí)，可要求調(diào)整事宜的給藥方案。本發(fā)明公開(kāi)化合物可以與一種或多種其它治療劑同時(shí)，或在其之前或之后給藥。本發(fā)明化合物可以與其他治療劑通過(guò)相同或不同給藥途徑分別給藥，或與之一同以藥物組合物形式給藥。對(duì)于約50-70kg的個(gè)體，本發(fā)明公開(kāi)藥物組合物和聯(lián)合物可以是含有約1-1000mg、或約1-500mg、或約1-250mg、或約1-150mg、或約0.5-100mg、或約1-50mg活性成分的單位劑量形式?；衔?、藥物組合物或其聯(lián)合物的治療有效量是取決于個(gè)體的物種、體重、年齡及個(gè)體情況、被治療的疾病(disorder)或疾病(disease)或其嚴(yán)重程度。具備常用技能的醫(yī)師、臨床醫(yī)師或獸醫(yī)可以容易決定預(yù)防、治療或抑制疾病(disorder)或疾病(disease)發(fā)展過(guò)程中所需各活性成分的有效量。以上所引用的劑量特性已在采用有利的哺乳動(dòng)物(例如小鼠、大鼠、狗、猴)或其離體器官、組織及標(biāo)本的體外及體內(nèi)試驗(yàn)中證實(shí)。本發(fā)明公開(kāi)化合物以溶液，例如水溶液形式在體外使用，也可以例如懸浮液或水溶液形式在體內(nèi)的腸內(nèi)，胃腸外，尤其是靜脈內(nèi)使用。在一實(shí)施方案中，本發(fā)明公開(kāi)化合物的治療有效劑量為每天約0.1mg至約2,000mg。其藥物組合物應(yīng)當(dāng)提供約0.1mg至約2,000mg劑量的該化合物。在一特定實(shí)施方案中，制備的藥物劑量單位形式能提供約1mg至約2,000mg，約10mg至約1,000mg，約20mg至約500mg，或約25mg至約250mg的主要活性成分或每劑量單位形式中各主要成分的組合。在一特定實(shí)施方案中，制備的藥物劑量單位形式能提供約10mg,20mg,25mg,50mg,100mg,250mg,500mg,1000mg或2000mg主要活性成分。此外，本發(fā)明公開(kāi)的化合物可以以前藥形式給藥。在本發(fā)明中，本發(fā)明公開(kāi)化合物的“前藥”是對(duì)患者給藥時(shí)，最終能在體內(nèi)釋放出本發(fā)明公開(kāi)化合物的功能性衍生物。以前藥形式給予本發(fā)明公開(kāi)的化合物時(shí)，本領(lǐng)域技術(shù)人員可實(shí)施下列方式中的一種及以上：(a)變更化合物的體內(nèi)起效時(shí)間；(b)變更化合物的體內(nèi)作用持續(xù)時(shí)間；(c)變更化合物的體內(nèi)輸送或分布；(d)變更化合物的體內(nèi)溶解度；及(e)克服化合物所面臨的副作用或其他難點(diǎn)。用于制備前藥的典型的功能性衍生物，包含在體內(nèi)以化學(xué)方式或酶的方式裂解的化合物的變體。包含制備磷酸鹽、酰胺、酯、硫代酯、碳酸鹽及氨基甲酸鹽的這些變體對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)講是眾所周知的。一般合成步驟為描述本發(fā)明，以下列出了實(shí)施例。但需要理解，本發(fā)明不限于這些實(shí)施例，只是提供實(shí)踐本發(fā)明的方法。一般地，本發(fā)明的化合物可以通過(guò)本發(fā)明所描述的方法制備得到，除非有進(jìn)一步的說(shuō)明，其中取代基的定義如式(I)、(II)、(III)、(IV)所示。下面的反應(yīng)方案和實(shí)施例用于進(jìn)一步舉例說(shuō)明本發(fā)明的內(nèi)容。所屬領(lǐng)域的專業(yè)人員將認(rèn)識(shí)到：本發(fā)明所描述的化學(xué)反應(yīng)可以用來(lái)合適地制備許多本發(fā)明的其他化合物，且用于制備本發(fā)明的化合物的其它方法都被認(rèn)為是在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。例如，根據(jù)本發(fā)明那些非例證的化合物的合成可以成功地被所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員通過(guò)修飾方法完成，如適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)干擾基團(tuán)，通過(guò)利用其他已知的試劑除了本發(fā)明所描述的，或?qū)⒎磻?yīng)條件做一些常規(guī)的修改。另外，本發(fā)明所公開(kāi)的反應(yīng)或已知的反應(yīng)條件也公認(rèn)地適用于本發(fā)明其他化合物的制備。下面所描述的實(shí)施例，除非其他方面表明所有的溫度定為攝氏度。試劑購(gòu)買于商品供應(yīng)商如AldrichChemicalCompany,ArcoChemicalCompanyandAlfaChemicalCompany，使用時(shí)都沒(méi)有經(jīng)過(guò)進(jìn)一步純化，除非其他方面表明。一般的試劑從汕頭西隴化工廠，廣東光華化學(xué)試劑廠，廣州化學(xué)試劑廠，天津好寓宇化學(xué)品有限公司，天津市福晨化學(xué)試劑廠，武漢鑫華遠(yuǎn)科技發(fā)展有限公司，青島騰龍化學(xué)試劑有限公司，和青島海洋化工廠購(gòu)買得到。無(wú)水四氫呋喃，二氧六環(huán)，甲苯，乙醚是經(jīng)過(guò)金屬鈉回流干燥得到。無(wú)水二氯甲烷和氯仿是經(jīng)過(guò)氫化鈣回流干燥得到。乙酸乙酯，石油醚，正己烷，N,N-二甲基乙酰胺和N,N-二甲基甲酰胺是經(jīng)無(wú)水硫酸鈉事先干燥使用。以下反應(yīng)一般是在氮?dú)饣驓鍤庹龎合禄蛟跓o(wú)水溶劑上套一干燥管(除非其他方面表明)，反應(yīng)瓶都塞上合適的橡皮塞，底物通過(guò)注射器打入。玻璃器皿都是干燥過(guò)的。色譜柱是使用硅膠柱。硅膠(300-400目)購(gòu)于青島海洋化工廠。核磁共振光譜使用Bruker400MHz或600MHz核磁共振譜儀記錄，以CDC13、DMSO-d6、CD3OD或丙酮-d6為溶劑(以ppm為單位)，用TMS(0ppm)或氯仿(7.26ppm)作為參照標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)出現(xiàn)多重峰的時(shí)候，將使用下面的縮寫(xiě)：s(singlet，單峰)、d(doublet，雙峰)、t(triplet，三重峰)、m(multiplet，多重峰)、br(broadened，寬峰)、dd(doubletofdoublets，雙二重峰)、dt(doubletoftriplets，雙三重峰)。偶合常數(shù)，用赫茲(Hz)表示。低分辨率質(zhì)譜(MS)數(shù)據(jù)的測(cè)定條件是：Agilent6120四級(jí)桿HPLC-M(柱子型號(hào)：ZorbaxSB-C18,2.1x30mm,3.5微米,6min,流速為0.6mL/min。流動(dòng)相：5％-95％(含0.1％甲酸的CH3CN)在(含0.1％甲酸的H2O)中的比例)，采用電噴霧電離(ESI)，在210nm/254nm下，用UV檢測(cè)?；衔锛兌炔捎酶咝б合嗌V法(HPLC)測(cè)定，使用Agilent1260HPLC(柱子型號(hào)：AgilentzorbaxEclipsePlusC18)，并用DAD檢測(cè)器檢測(cè)，最終采用面積歸一化法計(jì)算得到化合物純度。下面簡(jiǎn)寫(xiě)詞的使用貫穿本發(fā)明：AcOH乙酸CDC13氘代氯仿CD3OD氘代甲醇DBU1,8-二氮雜二環(huán)十一碳-7-烯DCM二氯甲烷DMAP4-二甲氨基吡啶DMFN,N-二甲基甲酰胺DMSO二甲基亞砜DMSO-d6氘代二甲基亞砜g克h小時(shí)min分鐘mmol毫摩爾M摩爾每升℃攝氏度H2SO4硫酸HATU2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯NBSN-溴代琥珀酰亞胺MeCN、CH3CN乙腈MeOH甲醇mL、ml毫升NMPN-甲基吡咯烷酮RT、rt、r.t.室溫rpm轉(zhuǎn)每分鐘Rt保留時(shí)間TFA三氟乙酸THF四氫呋喃制備本發(fā)明公開(kāi)化合物的典型合成步驟如下面的合成方案所示。其中，L表示離去基團(tuán)，包含但不限于鹵素原子和三氟甲磺酰氧基；Ra表示氫原子或C1-4烷基，或者兩個(gè)Ra結(jié)合在一起形成環(huán)；Rb表示C1-4烷基；Rc表示C1-4烷基；通過(guò)適當(dāng)反應(yīng)，Re、Rd和與其相連接的原子一起可以形成Q環(huán)，Re和Rd的具體示例包括但不限于Re為C2-3烯基時(shí)，Rd為羥基，或者Re為時(shí)，Rd為2,2,2-三氟乙酰胺基；通過(guò)與原甲酸三乙酯反應(yīng)，Rg、Rh和與其相連接的原子一起可以形成Q環(huán)，Rg和Rh的具體示例包括但不限于Rg為羥基或氨基，Re為氨基。除非另外說(shuō)明，Q、U、T、X、Y、Z、R1、各R2、各R3、m和n具有如本發(fā)明所述的定義。合成方案1化合物(7)可以通過(guò)下列過(guò)程制備得到：不同取代基取代的雜環(huán)或碳環(huán)化合物(1)在[鈀]的催化下與含硼酸酯結(jié)構(gòu)的化合物(2)發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)得到化合物(3)；化合物(3)在酸性或堿性條件下發(fā)生反應(yīng)生成化合物(7)。中間體合成方案1通過(guò)本方案可制備得到中間體化合物(1a)。不同取代基取代的化合物(4)與氨氣的甲醇溶液反應(yīng)得到化合物(5)，化合物(5)在三氯氧磷的作用下生成化合物(1a)。中間體合成方案2化合物(1a)亦可以通過(guò)本方案制備得到。不同取代基取代的化合物(6)與氨水及碘單質(zhì)反應(yīng)生成化合物(1a)。中間體合成方案3化合物(1a)還可以通過(guò)本方案制備得到。不同取代基取代的化合物(8)與氨水反應(yīng)，所得酰胺在三氯氧磷脫水條件下反應(yīng)得到化合物(1a)。中間體合成方案4化合物(1a)亦可以通過(guò)本方案制備得到。不同取代基取代的化合物(9)可與疊氮化鈉或亞硝基叔丁酯反應(yīng)得到化合物(1a)。中間體合成方案5化合物(1b)可以通過(guò)本方案制備得到。不同取代基的化合物(10)在合適的條件下反應(yīng)關(guān)環(huán)得到化合物(1b)。合成方案2不同取代基的化合物(11)和原甲酸三乙酯反應(yīng)得到化合物(3)，化合物(3)在酸性或堿性條件下發(fā)生反應(yīng)生成化合物(7)。以下結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明提供的化合物、藥物組合物及其應(yīng)用進(jìn)行進(jìn)一步說(shuō)明。實(shí)施例實(shí)施例1:4-(5-氰基苯并呋喃-7-基)-2-羥基苯甲酸第一步3-溴-4-羥基苯甲酸甲酯將3-溴-4-羥基苯甲酸(10.0g,46.1mmol)和甲醇(120mL)加入500mL單口瓶中，在0℃下，向反應(yīng)瓶中滴加二氯亞砜(7.35mL,101mmol)，滴加完畢后，反應(yīng)混合物在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，90℃攪拌12個(gè)小時(shí)。減壓除去溶劑，向殘留物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(200mL)，水相用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有機(jī)相。有機(jī)相用飽和食鹽水(100mL)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/20)，得到標(biāo)題化合物(淡黃色固體,10.0g,94％)。MS(ES-API,neg.ion)m/z:228.0[M-2]-。第二步3-溴-4-(2,2-二乙氧基乙氧基)苯甲酸甲酯將3-溴-4-羥基苯甲酸甲酯(10.0g,43.3mmol)，2-溴-1,1-二乙氧基乙烷(8.06mL,52.0mmol)，碳酸銫(28.2g,86.6mmol)和無(wú)水DMF(60mL)加入250mL單口瓶中。反應(yīng)混合物在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，160℃攪拌6個(gè)小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，向反應(yīng)瓶中加飽和氯化銨水溶液(200mL)，水相用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有機(jī)相。有機(jī)相用飽和食鹽水(100mL)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/50)，得到標(biāo)題化合物(淡黃色固體,5.5g,37％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:348.1[M+2]+。第三步7-溴苯并呋喃-5-甲酸甲酯將多聚磷酸(5.00g)和氯苯(40mL)加入100mL單口瓶中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加熱至回流，然后向反應(yīng)瓶中滴加3-溴-4-(2,2-二乙氧基乙氧基)苯甲酸甲酯(3.68g,10.6mmol)的氯苯(40mL)溶液。反應(yīng)混合物在145℃攪拌2個(gè)小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，傾出上層有機(jī)相，有機(jī)相減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/100)，得到標(biāo)題化合物(淡黃色固體,0.40g,15％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.31(d,J＝1.4Hz,1H),8.22(d,J＝1.3Hz,1H),7.78(d,J＝2.1Hz,1H),6.95(d,J＝2.2Hz,1H),3.97(s,3H)。第四步7-溴苯并呋喃-5-甲酰胺將7-溴苯并呋喃-5-甲酸甲酯(400mg,1.56mmol)和氨氣甲醇溶液(20mL,7M)加入50mL封管中，密閉，反應(yīng)混合物在150℃攪拌24小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，減壓除去溶劑，殘留物經(jīng)硅膠柱層析(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/50)，得到標(biāo)題化合物(黃色固體,0.26g,70％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:241.0[M+2]+。第五步7-溴苯并呋喃-5-甲腈將7-溴苯并呋喃-5-甲酰胺(0.39g,1.62mmol)和甲苯(20mL)加入50mL單口瓶中，向反應(yīng)瓶中滴加三氯氧磷(0.74mL,8.1mmol)，反應(yīng)混合物在120℃攪拌12小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，向反應(yīng)瓶中加入飽和食鹽水(80mL)，水相用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有機(jī)相。有機(jī)相用飽和食鹽水(60mL)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/50)，得到標(biāo)題化合物(黃色固體,0.32mg,90％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:222.9[M+2]+。第六步4-(5-氰基苯并呋喃-7-基)-2-羥基苯甲酸甲酯將7-溴苯并呋喃-5-甲腈(0.32g,1.44mmol)，2-羥基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)己硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(0.36g,1.31mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡(luò)合物(53mg,0.065mmol)和DMF(8mL)加入50mL兩口瓶中。在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向反應(yīng)瓶中加入碳酸鉀水溶液(1.3mL,2M)，反應(yīng)混合物在90℃下攪拌0.5h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，向反應(yīng)瓶中加入飽和食鹽水(80mL)，水相用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有機(jī)相。有機(jī)相用飽和食鹽水(60mL)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/15)，得到標(biāo)題化合物(淡黃色固體,0.29g,76％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:294.1[M+1]+。第七步4-(5-氰基苯并呋喃-7-基)-2-羥基苯甲酸將4-(5-氰基苯并呋喃-7-基)-2-羥基苯甲酸甲酯(0.29g,0.99mmol)，甲醇(8mL)，四氫呋喃(8mL)和水(8mL)加入100mL單口瓶中，再向反應(yīng)瓶中加入氫氧化鈉(0.40g,9.9mmol)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌12h。減壓除去有機(jī)溶劑，向殘留物中加入水(60mL)，水相用乙醚(50mL)洗滌一次。然后，水相用2N的稀鹽酸酸化pH值為1，水相用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有機(jī)相，有機(jī)相用飽和食鹽水(40mL×2)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/50)，得到標(biāo)題化合物(白色固體,0.18g,65％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:280.1[M+1]+；HPLC:purity＝97％；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.28(s,2H),8.05(s,1H),7.94(d,J＝8.1Hz,1H),7.52(s,1H),7.47(d,J＝7.9Hz,1H),7.19(s,1H)。實(shí)施例2:4-(3-氰基萘-1-基)-2-羥基苯甲酸第一步3-氨基-4-溴-2-萘甲酸將3-氨基-2-萘甲酸(7.48g,40mmol)和干燥的DMF(100mL)加入250mL兩口瓶中，將反應(yīng)瓶冷卻至0℃，然后向反應(yīng)瓶中分批加入NBS(7.46g,42mmol)。加完后，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16h。向反應(yīng)瓶中加入水(200mL)和乙酸乙酯(160mL)，有機(jī)相用飽和食鹽水(60mL×2)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/4)，得到標(biāo)題化合物(黃色固體,10.4g,98％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:267.0[M+2]+。第二步4-溴-2-萘甲酸將3-氨基-4-溴-2-萘甲酸(5.32g,20mmol)，甲苯(100mL)和乙醇(35mL)加入100mL單口瓶中，將反應(yīng)瓶冷卻至0℃，向反應(yīng)瓶中慢慢滴加H2SO4(3.5mL,98％)，然后分批加入亞硝酸鈉(3.0g,43mmol)，加完后，反應(yīng)混合物在0℃下攪拌0.5h，然后回流反應(yīng)1.5h。將反應(yīng)液冷卻至室溫，向反應(yīng)瓶中加入水(200mL)和乙酸乙酯(200mL)，分出有機(jī)相，有機(jī)相再用飽和食鹽水(60mL×2)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/1)，得到標(biāo)題化合物(黃色固體,3.57g,71％)。MS(ES-API,neg.ion)m/z:247.9[M-2]-。第三步4-溴-2-萘甲酸甲酯將4-溴-2-萘甲酸(3.57g,14.2mmol)和無(wú)水甲醇(50mL)加入100mL單口瓶中，將反應(yīng)瓶冷卻至0℃，向反應(yīng)瓶中滴加二氯亞砜(2.53g,1.53mL,21.3mmol)，加完后，反應(yīng)混合物在80℃下攪拌12h。將反應(yīng)液冷卻至室溫，減壓除去有機(jī)溶劑，向殘留物中加入飽和食鹽水(80mL)和乙酸乙酯(150mL)，有機(jī)相用飽和食鹽水(60mL×2)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/50)，得到標(biāo)題化合物(淺黃色固體,1.1g,34％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.57(s,1H),8.38(d,J＝1.3Hz,1H),8.28(d,J＝8.5Hz,1H),7.96(d,J＝8.2Hz,1H),7.72(t,J＝7.7Hz,1H),7.61(t,J＝7.5Hz,1H),3.99(s,3H)。第四步4-溴-2-萘甲酰胺將4-溴-2-萘甲酸甲酯(3.5g,13.2mmol)和氨氣甲醇溶液(50mL,7M)加入100mL封管中，反應(yīng)混合物在130℃下攪拌12h。將反應(yīng)液冷卻至室溫，減壓除去有機(jī)溶劑。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/10)，得到標(biāo)題化合物(白色固體,2.8g,85％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:250.9[M+2]+。第五步4-溴-2-萘甲腈將4-溴-2-萘甲酰胺(2.6g,10.4mmol)和甲苯(25mL)加入100mL單口瓶中，再加入三氯氧磷(8.0g,52mmol)，加完后，反應(yīng)混合物在120℃下攪拌12h。將反應(yīng)液冷卻至室溫，減壓除去有機(jī)溶劑，向殘留物中加入飽和食鹽水(80mL)和乙酸乙酯(100mL)，有機(jī)相用飽和食鹽水(60mL×2)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/10)，得到標(biāo)題化合物(白色固體,2.2g,91％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.29(d,J＝8.5Hz,1H),8.20(s,1H),7.92-7.90(m,2H),7.77(t,J＝7.7Hz,1H),7.67(t,J＝7.5Hz,1H)。第六步4-(3-氰基萘-1-基)-2-羥基苯甲酸甲酯將4-溴-2-萘甲腈(0.417g,1.8mmol)，2-羥基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)己硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(0.42g,1.5mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡(luò)合物(122mg,0.15mmol)和DMF(8mL)加入50mL兩口瓶中。在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向反應(yīng)瓶中加入碳酸鉀水溶液(1.5mL,2M)，反應(yīng)混合物在90℃下攪拌0.5h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，向反應(yīng)瓶中加入飽和食鹽水(80mL)，水相用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有機(jī)相。有機(jī)相再用飽和食鹽水(60mL)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(二氯甲烷/石油醚(v/v)＝1/3)，得到標(biāo)題化合物(白色固體,0.18g,40％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:304.2[M+1]+。第七步4-(3-氰基萘-1-基)-2-羥基苯甲酸將4-(3-氰基萘-1-基)-2-羥基苯甲酸甲酯(0.18g,0.59mmol)，甲醇(8mL)，四氫呋喃(8mL)和水(8mL)加入100mL單口瓶中，然后加入氫氧化鈉(0.12g,3.0mmol)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌12h。減壓除去有機(jī)溶劑，向殘留物中加入水(60mL)，水相用乙醚(50mL)洗滌一次。然后，水相用2N的稀鹽酸酸化pH值為1，用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有機(jī)相，有機(jī)相用飽和食鹽水(40mL×2)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/30)，得到標(biāo)題化合物(白色固體,0.060g,35％)。MS(ES-API,neg.ion)m/z:288.1[M-1]-；HPLC:purity＝97％；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.65(s,1H),8.18-8.15(m,1H),7.98-7.80(m,2H),7.74-7.72(m,3H),7.08-6.86(m,2H)。實(shí)施例3:4-(6-氰基苯并[d][1,3]二噁茂-4-基)-2-羥基苯甲酸第一步3-溴-4-羥基-5-甲氧基苯甲腈將3-溴-4-羥基-5-甲氧基苯甲醛(6.93g,30.0mmol)，氨水(100mL,28％)和THF(100mL)加入100mL單口瓶中，然后分批加入碘單質(zhì)(7.46g,42mmol)。加完后，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌12h。向反應(yīng)瓶中加入飽和的硫代硫酸鈉水溶液(100mL)。水相用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有機(jī)相。有機(jī)相用飽和食鹽水(100mL)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(二氯甲烷/石油醚(v/v)＝1/1)，得到標(biāo)題化合物(白色固體,2.9g,43％)。MS(ES-API,neg.ion)m/z:225.0[M-2]-。第二步3-溴-4,5-二羥基苯甲腈將3-溴-4-羥基-5-甲氧基苯甲腈(2.28g,10.0mmol)和二氯甲烷(30mL)加入100mL單口瓶中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將反應(yīng)瓶冷卻至-70℃，然后滴加三溴化硼(3.1mL,33mmol)。加完后，反應(yīng)混合物在-70℃攪拌3h，然后在-50℃攪拌6h。向反應(yīng)混合物中加入水(100mL)，水相用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有機(jī)相。有機(jī)相用飽和食鹽水(100mL)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/2)，得到標(biāo)題化合物(白色固體,1.6g,75％)。MS(ES-API,neg.ion)m/z:210.9[M-2]-。第三步7-溴苯并[d][1,3]二噁茂-5-甲腈將3-溴-4,5-二羥基苯甲腈(0.26g,1.2mmol)，二碘甲烷(0.39g,1.46mmol)，碳酸銫(1.37g,4.2mmol)和無(wú)水DMF(8mL)加入100mL單口瓶中。氮?dú)獗Ｗo(hù)下，反應(yīng)混合物在80℃攪拌12h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，向反應(yīng)瓶中加入飽和食鹽水(80mL)，水相用乙酸乙酯(60mL×2)萃取，合并有機(jī)相。有機(jī)相用飽和食鹽水(60mL)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/10)，得到標(biāo)題化合物(白色固體,0.23g,85％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:227.0[M+2]+。第四步4-(6-氰基苯并[d][1,3]二噁茂-4-基)-2-羥基苯甲酸甲酯將7-溴苯并[d][1,3]二噁茂-5-甲腈(0.30g,1.32mmol)，2-羥基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)己硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(0.31g,1.1mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡(luò)合物(90mg,0.11mmol)和DMF(8mL)加入50mL兩口瓶中。在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向反應(yīng)瓶中加入碳酸鉀水溶液(1.1mL,2M)，反應(yīng)混合物在90℃下攪拌0.5h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入飽和食鹽水(80mL)，水相用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有機(jī)相。有機(jī)相用飽和食鹽水(60mL)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(二氯甲烷/石油醚(v/v)＝1/2)，得到標(biāo)題化合物(白色固體,0.16g,49％)。MS(ES-API,neg.ion)m/z:296.0[M-1]-。第五步4-(6-氰基苯并[d][1,3]二噁茂-4-基)-2-羥基苯甲酸將4-(6-氰基苯并[d][1,3]二噁茂-4-基)-2-羥基苯甲酸甲酯(0.16g,0.54mmol)，甲醇(8mL)，四氫呋喃(8mL)和水(8mL)加入100mL單口瓶中，然后加入氫氧化鈉(0.11g,2.7mmol)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌12h。減壓除去有機(jī)溶劑，向殘留物中加入水(60mL)，水相用乙醚(50mL)洗滌一次。然后，水相用2N的稀鹽酸酸化pH值為1，用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有機(jī)相，有機(jī)相用飽和食鹽水(40mL×2)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/20)，得到標(biāo)題化合物(白色固體,90mg,59％)。MS(ES-API,neg.ion)m/z:282.1[M-1]-；HPLC:purity＝98％；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.86(d,J＝8.2Hz,1H),7.75(s,1H),7.45(s,1H),7.40-7.26(m,2H),6.27(s,2H)。實(shí)施例4:4-(5-氰基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基苯甲酸第一步7-溴-2,3-二氫苯并呋喃-5-甲醛將2,3-二氫苯并呋喃-5-甲醛(2.96g,2.0mmol)，乙酸鈉(1.97g,24mmol)和冰醋酸(40mL)加入100mL單口瓶中，將反應(yīng)瓶冷卻至10℃，然后加入溴素(6.39g,40mmol)，加完后，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1h。向反應(yīng)瓶中加入冰水(100mL)和飽和的硫代硫酸鈉水溶液(10mL)，水相用乙酸乙酯(80mL×2)萃取，合并有機(jī)相，有機(jī)相用飽和食鹽水(80mL×2)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/20)純化后得到標(biāo)題化合物(淺黃色固體,4.36g,96％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.78(s,1H),7.82(s,1H),7.66(d,J＝0.8Hz,1H),4.79(t,J＝8.8Hz,2H),3.38(t,J＝8.8Hz,2H)。第二步7-溴-2,3-二氫苯并呋喃-5-甲腈將7-溴-2,3-二氫苯并呋喃-5-甲醛(1.82g,8.0mmol)，氨水(20mL,28％)和THF(20mL)加入100mL單口瓶中，然后分批加入碘單質(zhì)(2.23g,8.8mmol)。加完后，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4h。向反應(yīng)瓶中加入飽和的硫代硫酸鈉水溶液(100mL)。水相用乙酸乙酯(80mL×2)萃取，合并有機(jī)相。有機(jī)相用飽和食鹽水(80mL)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/15)，得到標(biāo)題化合物(白色固體,1.52g,85％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:225.0[M+2]+。第三步4-(5-氰基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基苯甲酸叔丁酯將7-溴-2,3-二氫苯并呋喃-5-甲腈(0.29g,1.0mmol)，2-羥基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)己硼烷-2-基)苯甲酸叔丁酯(0.32g,1.0mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡(luò)合物(82mg,0.10mmol)和DMF(8mL)加入50mL兩口瓶中。在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向反應(yīng)瓶中加入碳酸鉀水溶液(1.0mL,2M)，反應(yīng)混合物在90℃下反應(yīng)0.5h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，向反應(yīng)瓶中加入飽和食鹽水(80mL)，水相用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有機(jī)相。有機(jī)相用飽和食鹽水(60mL)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(二氯甲烷/石油醚(v/v)＝1/2)，得到標(biāo)題化合物(白色固體,0.18g,53％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:338.0[M+1]+。第四步4-(5-氰基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基苯甲酸將4-(5-氰基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基苯甲酸叔丁酯(0.18g,0.53mmol)和二氯甲烷(12mL)加入100mL單口瓶中，再加入三氟乙酸(2mL)，室溫下攪拌12h。減壓除去有機(jī)溶劑，殘留物經(jīng)硅膠柱層析(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/20)，得到標(biāo)題化合物(白色固體,0.11g,73％)。MS(ES-API,neg.ion)m/z:280.1[M-1]-；HPLC:purity＝95％；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.89(s,1H),7.84(d,J＝8.3Hz,1H),7.73(s,1H),7.34(d,J＝1.4Hz,1H),7.30(m,1H),4.82-4.65(m,2H),3.32-3.28(m,2H)。實(shí)施例5:4-(6-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-2-羥基苯甲酸第一步8-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯將6-氨基-5-溴煙酸甲酯(2.50g,10.8mmol)，碳酸氫鈉(1.55g,18.5mmol)和乙醇(25mL)加入100mL單口瓶中，然后加入氯乙醛(8.6mL,54mmol,40％)，反應(yīng)混合物回流過(guò)夜。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，向反應(yīng)瓶中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)，水相用乙酸乙酯(80mL×2)萃取，合并有機(jī)相。有機(jī)相用飽和食鹽水(80mL)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(二氯甲烷)，得到標(biāo)題化合物(白色固體,2.19g,79％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:256.0[M+2]+。第二步8-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺將8-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(2.5g,9.8mmol)和氨氣甲醇溶液(20mL,7M)加入100mL封管中，反應(yīng)混合物在130℃下攪拌48h。將反應(yīng)液冷卻至室溫，減壓除去有機(jī)溶劑。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/50)，得到標(biāo)題化合物(白色固體,1.64g,70％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:241.0[M+2]+。第三步8-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈將8-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺(0.55g,2.3mmol)和甲苯(25mL)加入100mL單口瓶中，再加入三氯氧磷(1.5mL,16mmol)，加完后，反應(yīng)混合物在120℃下攪拌12h。將反應(yīng)液冷卻至室溫，減壓除去有機(jī)溶劑，向殘留物中加入飽和食鹽水(80mL)和乙酸乙酯(100mL)，有機(jī)相用飽和食鹽水(60mL×2)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/2)，得到標(biāo)題化合物(白色固體,0.42g,83％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:222.9[M+2]+。第四步4-(6-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-2-羥基苯甲酸甲酯將8-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈(0.40g,1.9mmol)，2-羥基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)己硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(0.46g,1.7mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡(luò)合物(120mg,0.16mmol)和DMF(8mL)加入50mL兩口瓶中。在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加入碳酸鉀水溶液(1.7mL,2M)，反應(yīng)混合物在90℃下攪拌0.5h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，向反應(yīng)瓶中加入飽和食鹽水(80mL)，水相用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有機(jī)相。有機(jī)相用飽和食鹽水(60mL)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(二氯甲烷)，得到標(biāo)題化合物(白色固體,0.21g,43％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:294.0[M+1]+。第五步4-(6-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-2-羥基苯甲酸將4-(6-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-2-羥基苯甲酸甲酯(0.21g,0.72mmol)，甲醇(8mL)，四氫呋喃(8mL)和水(8mL)加入100mL單口瓶中，然后加入氫氧化鈉(0.14g,3.6mmol)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌12h。減壓除去有機(jī)溶劑，向殘留物中加入水(60mL)，水相用乙醚(50mL)洗滌一次。然后，水相用2N的稀鹽酸酸化pH值為1，用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有機(jī)相，有機(jī)相用飽和食鹽水(40mL×2)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/10)，得到標(biāo)題化合物(白色固體,0.053g,27％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:280.1[M+1]+；HPLC:purity＝98％；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.40(s,1H),8.15(s,1H),7.89-7.83(m,4H),7.65(d,J＝8.1Hz,1H)。實(shí)施例6:4-(6-氰基-1-甲基-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-4-基)-2-羥基苯甲酸第一步3-溴-4-甲基-5-硝基苯甲酸將4-甲基-3-硝基苯甲酸(17.7g,94.8mmol)和濃硫酸(80mL,98％)加入250mL兩口瓶中，然后分批加入二溴海因(13.8g,47.3mmol)。加完后，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌23h。將反應(yīng)混合物傾入冰水中，將析出的黃色固體過(guò)濾，濾餅干燥后，得到標(biāo)題化合物(黃色固體,22.3g,86％)。MS(ES-API,neg.ion)m/z:257.0[M-2]-。第二步3-溴-4-甲基-5-硝基苯甲酸甲酯將3-溴-4-甲基-5-硝基苯甲酸(22.3g,85.8mmol)和無(wú)水甲醇(200mL)加入500mL單口瓶中，將反應(yīng)瓶冷卻至0℃，向反應(yīng)瓶中滴入二氯亞砜(13.7mL,189mmol)，加完后，反應(yīng)混合物在80℃下攪拌6h。將反應(yīng)液冷卻至室溫，減壓除去有機(jī)溶劑，向殘留物中加入飽和食鹽水(200mL)和乙酸乙酯(300mL)，有機(jī)相用飽和食鹽水(80mL×2)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/50)，得到標(biāo)題化合物(淺黃色固體,21.3g,77％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.45(d,J＝1.4Hz,1H),8.36(d,J＝1.3Hz,1H),3.98(s,3H),2.64(s,3H).第三步3-氨基-5-溴-4-甲基苯甲酸甲酯將3-溴-4-甲基-5-硝基苯甲酸甲酯(7.65g,27.9mmol)，醋酸(20mL)，甲醇(80mL)和四氫呋喃(20mL)加入250mL單口瓶中，然后分批加入鋅粉(11.0g,168mmol)，加完后，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1h。減壓除去有機(jī)溶劑，向殘留物中加入飽和食鹽水(200mL)和乙酸乙酯(200mL)，有機(jī)相用飽和食鹽水(80mL×2)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/15)，得到標(biāo)題化合物(黃色固體,4.3g,63％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:245.0[M+2]+。第四步3-溴-4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙酰胺基)苯甲酸甲酯將3-氨基-5-溴-4-甲基苯甲酸甲酯(1.15g,4.62mmol)，三乙胺(1.28mL,9.21mmol)和二氯甲烷(20mL)加入100mL兩口瓶中，將反應(yīng)瓶冷卻至0℃，向反應(yīng)瓶中滴入三氟乙酸酐(0.79mL,5.6mmol)，加完后，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1h。減壓除去有機(jī)溶劑，向殘留物中加入飽和食鹽水(80mL)和乙酸乙酯(80mL)，有機(jī)相用飽和食鹽水(40mL×2)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物(黃色固體,1.5g,95％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:341.0[M+2]+。第五步3-溴-4-(氯甲基)-5-(2,2,2-三氟乙酰胺基)苯甲酸甲酯將3-溴-4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙酰胺基)苯甲酸甲酯(1.5g,4.4mmol)，磺酰氯(1.46mL,17.6mmol),過(guò)氧化苯甲酰(0.21g,0.88mmol)和四氯化碳(20mL)加入100mL單口瓶中。氮?dú)獗Ｗo(hù)下，反應(yīng)混合物在80℃下攪拌3h。將反應(yīng)液冷卻至室溫，減壓除去有機(jī)溶劑，向殘留物中加入飽和食鹽水(80mL)和乙酸乙酯(80mL)，有機(jī)相用飽和食鹽水(40mL×2)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物(黃色固體,1.45g,88％)。MS(ES-API,neg.ion)m/z:370.9[M-2]-。第六步(2-溴-4-(甲氧基羰基)-6-(2,2,2-三氟乙酰胺基)芐基)三苯膦氯化鹽將3-溴-4-(氯甲基)-5-(2,2,2-三氟乙酰胺基)苯甲酸甲酯(12.1g,32.4mmol)，三苯基膦(9.36g,35.7mmo)和甲苯(200mL)加入500mL單口瓶中。氮?dú)獗Ｗo(hù)下，反應(yīng)混合物在100℃下攪拌6h。將反應(yīng)液冷卻至室溫，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/50)，得到標(biāo)題化合物(黃色固體,13.0g,63％)。MS(ES-API,neg.ion)m/z:598.0[M-2]-。第七步4-溴-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯將(2-溴-4-(甲氧基羰基)-6-(2,2,2-三氟乙酰胺基)芐基)三苯膦氯化鹽(13.0g,20.4mmol)和DMF(40mL)加入100mL單口瓶中，反應(yīng)混合物在140℃下攪拌26h。將反應(yīng)液冷卻至室溫，向反應(yīng)液中加入飽和食鹽水(100mL)，水相用乙酸乙酯(60mL×2)萃取，合并有機(jī)相。有機(jī)相用飽和食鹽水(60mL)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/10)，得到標(biāo)題化合物(淡黃色固體，2.5g,38％)。MS(ES-API,neg.ion)m/z:319.1[M-2]-。第八步4-溴-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-6-甲酰胺將4-溴-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(2.7g,8.4mmol)和氨氣甲醇溶液(20mL,7M)加入100mL封管中，反應(yīng)混合物在130℃下攪拌72h。將反應(yīng)液冷卻至室溫，減壓除去有機(jī)溶劑。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/50)，得到標(biāo)題化合物(黃色固體,1.5g,58％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:308.0[M+2]+。第九步4-溴-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-6-甲腈將4-溴-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-6-甲酰胺(1.5g,4.9mmol)和甲苯(25mL)加入100mL單口瓶中，再加入三氯氧磷(2.3mL,24.5mmol)，加完后，反應(yīng)混合物在120℃下攪拌12h。將反應(yīng)液冷卻至室溫，減壓除去有機(jī)溶劑，向殘留物中加入飽和食鹽水(80mL)和乙酸乙酯(100mL)，有機(jī)相用飽和食鹽水(60mL×2)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/20)，得到標(biāo)題化合物(黃色固體,0.78g,55％)。MS(ES-API,neg.ion)m/z:286.0[M-2]-。第十步4-溴-1-甲基-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-6-甲腈將4-溴-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-6-甲腈(0.50g,1.73mmol)和DMF(10mL)加入50mL兩口瓶中。將反應(yīng)瓶冷卻至0℃，向反應(yīng)瓶中加入氫化鈉(0.50g,1.95mmol,60％)，加完后，反應(yīng)混合物在0℃下攪拌0.5h，然后向反應(yīng)混合物中加入碘甲烷(0.20mL,3.2mmol)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌12h。減壓除去有機(jī)溶劑，向殘留物中加入飽和氯化鈉溶液(80mL)和乙酸乙酯(80mL)，有機(jī)相用飽和食鹽水(40mL×2)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/10)，得到標(biāo)題化合物(黃色固體,0.36g,69％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:304.0[M+2]+。第十一步4-(6-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-2-羥基苯甲酸甲酯將4-溴-1-甲基-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-6-甲腈(0.36g,1.19mmol)，2-羥基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)己硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(0.30g,1.08mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡(luò)合物(48mg,0.059mmol)和DMF(8mL)加入50mL兩口瓶中。在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向反應(yīng)瓶中加入碳酸鉀水溶液(1.1mL,2M)，反應(yīng)混合物在90℃下攪拌0.5h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，向反應(yīng)瓶中加入飽和食鹽水(80mL)，水相用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有機(jī)相。有機(jī)相用飽和食鹽水(60mL)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/15)，得到標(biāo)題化合物(淡黃色固體70mg,17％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:375.2[M+1]+。第十二步4-(6-氰基-1-甲基-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-4-基)-2-羥基苯甲酸將4-(6-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-2-羥基苯甲酸甲酯(70mg,0.19mmol)，甲醇(6mL)，四氫呋喃(6mL)和水(6mL)加入100mL單口瓶中，再加入氫氧化鈉(75mg,1.88mmol)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌12h。減壓除去有機(jī)溶劑，向殘留物中加入水(60mL)，水相用乙醚(50mL)洗滌一次。然后，水相用2N的稀鹽酸酸化pH值為1，用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有機(jī)相，有機(jī)相用飽和食鹽水(40mL×2)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/20)，得到標(biāo)題化合物(淡黃色固體,45mg,67％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:361.2[M+1]+；HPLC:purity＝98％；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.41(s,1H),7.93(s,1H),7.65(s,1H),7.30-7.12(m,3H),3.98(s,3H)。實(shí)施例7:4-(5-氰基-1H-吲哚-7-基)-2-羥基苯甲酸第一步7-溴-1H-吲哚-5-甲酸將3-溴-4-硝基苯甲酸(0.30g,1.2mmol)和無(wú)水四氫呋喃(10mL)加入50mL雙口瓶中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將反應(yīng)瓶冷卻至-75℃，向反應(yīng)瓶中滴入乙烯基溴化鎂(4.3mL,4.3mmol,1mol/L)，加完后，反應(yīng)混合物在-75℃下攪拌2h。然后向反應(yīng)混合物中加入飽和氯化銨溶液(60mL)和乙酸乙酯(80mL)，有機(jī)相用飽和食鹽水(40mL×2)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/50)，得到標(biāo)題化合物(淺黃色固體,0.12g,41％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:241.0[M+2]+。第二步7-溴-1H-吲哚-5-甲酰胺將7-溴-1H-吲哚-5-甲酸(0.50g,2.1mmol)，氯化銨(0.22g,4.1mmol)和無(wú)水DMF(12mL)加入50mL雙口瓶中，將反應(yīng)瓶冷卻至0℃，向反應(yīng)瓶中加入HATU(0.95g,2.5mmol)和N,N-二異丙基乙胺(1.0mL,6.1mmol)，加完后，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2h。然后向反應(yīng)混合物中加入飽和氯化銨溶液(100mL)和乙酸乙酯(100mL)，有機(jī)相用飽和食鹽水(60mL×2)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/50)，得到標(biāo)題化合物(白色固體,0.42g,84％)。MS(ES-API,neg.ion)m/z:236.0[M-2]-。第三步7-溴-1H-吲哚-5-甲腈將7-溴-1H-吲哚-5-甲酰胺(0.91g,3.8mmol)和甲苯(20mL)加入100mL單口瓶中，再加入三氯氧磷(2.4mL,26mmol)，加完后，反應(yīng)混合物在120℃下攪拌12h。將反應(yīng)液冷卻至室溫，減壓除去有機(jī)溶劑，向殘留物中加入飽和食鹽水(80mL)和乙酸乙酯(100mL)，有機(jī)相用飽和食鹽水(60mL×2)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/5)，得到標(biāo)題化合物(白色固體,0.49g,58％)。MS(ES-API,neg.ion)m/z:218.0[M-2]-。第四步7-溴-5-氰基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯將7-溴-1H-吲哚-5-甲腈(0.49g,2.2mmol)，二碳酸二叔丁酯(0.59mL,2.6mmol)和二氯甲烷(20mL)加入100mL單口瓶中，然后加入4-二甲氨基吡啶(0.027g,0.22mmol)，加完后，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3h。減壓除去有機(jī)溶劑，殘留物經(jīng)硅膠柱層析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/50)，得到標(biāo)題化合物(白色固體,0.67g,94％)。第五步7-(4-(叔丁氧羰基)-3-羥基苯基)-5-氰基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯將7-溴-5-氰基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(0.67g,2.1mmol)，2-羥基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)己硼烷-2-基)苯甲酸叔丁酯(0.53g,1.7mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡(luò)合物(140mg,0.19mmol)和DMF(12mL)加入50mL兩口瓶中。在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向反應(yīng)瓶中加入碳酸鉀水溶液(1.9mL,2M)，反應(yīng)混合物在90℃下攪拌0.5h。冷卻至室溫，向反應(yīng)瓶中加入飽和食鹽水(80mL)，水相用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有機(jī)相。有機(jī)相用飽和食鹽水(60mL)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/50)，得到標(biāo)題化合物(白色固體,0.61g,85％)。MS(ES-API,neg.ion)m/z:433.1[M-1]-。第六步4-(5-氰基-1H-吲哚-7-基)-2-羥基苯甲酸將7-(4-(叔丁氧羰基)-3-羥基苯基)-5-氰基-1H-吲哚-甲酸叔丁酯(0.61g,1.4mmol)和二氯甲烷(12mL)加入100mL單口瓶中，向反應(yīng)瓶中加入三氟乙酸(5mL)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌12h。減壓除去有機(jī)溶劑，殘留物經(jīng)硅膠柱層析(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/20)，得到標(biāo)題化合物(白色固體,0.078g,20％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:279.1[M+1]+；HPLC:purity＝99％；1HNMR(400MHz,DMSO)δ(ppm):11.61(s,1H),8.13(s,1H),7.91(d,J＝7.8Hz,1H),7.53(s,1H),7.49(s,1H),7.14-7.12(m,2H),6.70(s,1H)。實(shí)施例8:4-(5-氰基-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-7-基)-2-羥基苯甲酸第一步N-(4-氰基-2-甲基苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺將4-氨基-3-甲基苯甲腈(0.611g,4.62mmol)，三乙胺(1.28mL,9.21mmol)和二氯甲烷(20mL)加入100mL兩口瓶中，在0℃下，向反應(yīng)瓶中滴加三氟乙酸酐(0.79mL,5.6mmol)，加完后，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1h。減壓除去有機(jī)溶劑，向殘留物中加入飽和食鹽水(80mL)和乙酸乙酯(80mL)，有機(jī)相用飽和食鹽水(40mL×2)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物(黃色固體,1.0g,95％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:229.0[M+1]+。第二步N-(2-(氯甲基)-4-氰基苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺將N-(4-氰基-2-甲基苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(1.0g,4.4mmol)，磺酰氯(1.46mL,17.6mmol),過(guò)氧化苯甲酰(0.21g,0.88mmol)和四氯化碳(20mL)加入100mL單口瓶中。反應(yīng)混合物氮?dú)獗Ｗo(hù)80℃下攪拌3h。將反應(yīng)液冷卻至室溫，減壓除去有機(jī)溶劑，向殘留物中加入飽和食鹽水(80mL)和乙酸乙酯(80mL)，有機(jī)相用飽和食鹽水(40mL×2)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物(黃色油狀物,1.14g,99％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:263.0[M+1]+。第三步(5-氰基-2-(2,2,2-三氟乙酰胺基)芐基)三苯基膦氯化鹽將N-(2-(氯甲基)-4-氰基苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(8.51g,32.4mmol)，三苯基膦(9.36g,35.7mmo)和甲苯(200mL)加入500mL單口瓶中。氮?dú)獗Ｗo(hù)下，反應(yīng)混合物在100℃下攪拌6h。將反應(yīng)液冷卻至室溫，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/50)，得到標(biāo)題化合物(黃色固體,7.99g,47％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:525.1[M+1]+。第四步(3-溴-5-氰基-2-(2,2,2-三氟乙酰胺基)芐基)三苯基膦溴化鹽將(5-氰基-2-(2,2,2-三氟乙酰胺基)芐基)三苯基膦氯化鹽(1.00g,1.91mmol)，活性炭(1.00g)和DMF(20mL)加入100mL單口瓶中，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌6h。將反應(yīng)液過(guò)濾，濾餅用DMF(10mL)洗滌，合并有機(jī)相。向有機(jī)相中加入NBS(1.04g,5.73mmol)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌24h后，再向有機(jī)相中補(bǔ)加NBS(1.04g,5.73mmol)，反應(yīng)混合物在室溫下繼續(xù)攪拌36h。向反應(yīng)混合物中加入飽和硫代硫酸鈉水溶液(80mL)和乙酸乙酯(80mL)，有機(jī)相用飽和食鹽水(40mL×2)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/100)，得到標(biāo)題化合物(黃色固體,0.384g,31％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:648.9[M+3]+。第五步7-溴-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-甲腈將(3-溴-5-氰基-2-(2,2,2-三氟乙酰胺基)芐基)三苯基膦溴化鹽(1.3g,2.0mmol)和DMF(20mL)加入100mL單口瓶中，反應(yīng)混合物在130℃下攪拌3h。將反應(yīng)液冷卻至室溫，向反應(yīng)液中加入飽和食鹽水(100mL)，水相用乙酸乙酯(60mL×2)萃取，合并有機(jī)相。有機(jī)相用飽和食鹽水(60mL)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/20)，得到標(biāo)題化合物(淡黃色固體，0.40g,70％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.15(s,1H),8.32(s,1H),8.01(s,1H),7.33(s,1H)。第六步4-(5-氰基-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-7-基)-2-羥基苯甲酸甲酯將7-溴-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-甲腈(340mg,1.19mmol)，2-羥基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)己硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(300mg,1.08mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡(luò)合物(48mg,0.059mmol)和DMF(8mL)加入50mL兩口瓶中。在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向反應(yīng)瓶中加入碳酸鉀水溶液(1.1mL,2M)，反應(yīng)混合物在90℃下攪拌0.5h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，向反應(yīng)混合物中加入飽和食鹽水(80mL)，水相用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有機(jī)相。有機(jī)相用飽和食鹽水(60mL)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/15)，得到標(biāo)題化合物(淡黃色固體，240mg,57％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:361.0[M+1]+。第七步4-(5-氰基-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-7-基)-2-羥基苯甲酸將4-(5-氰基-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-7-基)-2-羥基苯甲酸甲酯(240mg,0.67mmol)，甲醇(8mL)，四氫呋喃(8mL)和水(8mL)加入100mL單口瓶中，再加入氫氧化鈉(80mg,2.0mmol)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌12h。減壓除去有機(jī)溶劑，向殘留物中加入水(60mL)，水相用乙醚(50mL)洗滌一次。然后，水相用2N的稀鹽酸酸化pH值為1，用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有機(jī)相，有機(jī)相用飽和食鹽水(40mL×2)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/20)，得到標(biāo)題化合物(淡黃色固體,144mg,62％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:347.0[M+1]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.69(s,1H),8.31(s,1H),7.95(d,J＝7.9Hz,1H),7.67(s,1H),7.30(s,1H),7.25–7.05(m,2H)。實(shí)施例9:4-(5-氰基-1-甲基-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-7-基)-2-羥基苯甲酸第一步7-溴-1-甲基-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-甲腈將7-溴-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-甲腈(500mg,1.73mmol)和DMF(10mL)加入50mL兩口瓶中。在0℃下，向反應(yīng)瓶中加入氫化鈉(500mg,1.95mmol,60％)，加完后，反應(yīng)混合物在0℃下攪拌0.5h，然后向反應(yīng)混合物中加入碘甲烷(0.20mL,3.2mmol)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌12h。減壓除去有機(jī)溶劑，向殘留物中加入飽和食鹽水溶液(80mL)和乙酸乙酯(80mL)，有機(jī)相用飽和食鹽水(40mL×2)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/50)，得到標(biāo)題化合物(黃色固體,500mg,96％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:304.0[M+2]+。第二步4-(5-氰基-1-甲基-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-7-基)-2-羥基苯甲酸甲酯將7-溴-1-甲基-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-甲腈(360mg,1.19mmol)，2-羥基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)己硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(300mg,1.08mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡(luò)合物(48mg,0.059mmol)和DMF(8mL)加入50mL兩口瓶中。在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向反應(yīng)瓶中加入碳酸鉀水溶液(1.1mL,2M)，反應(yīng)混合物在90℃下攪拌0.5h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，向反應(yīng)混合物中加入飽和食鹽水(80mL)，水相用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有機(jī)相。有機(jī)相用飽和食鹽水(60mL)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/15)，得到標(biāo)題化合物(淡黃色固體，140mg,32％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:375.1[M+1]+。第三步4-(5-氰基-1-甲基-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-7-基)-2-羥基苯甲酸將4-(5-氰基-1-甲基-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-7-基)-2-羥基苯甲酸甲酯(140mg,0.37mmol)，甲醇(8mL)，四氫呋喃(8mL)和水(8mL)加入100mL單口瓶中，再加入氫氧化鈉(45mg,1.12mmol)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌12h。減壓除去有機(jī)溶劑，向殘留物中加入水(60mL)，水相用乙醚(50mL)洗滌一次。然后，水相用2N的稀鹽酸酸化pH值為1，用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有機(jī)相，有機(jī)相用飽和食鹽水(40mL×2)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/20)，得到標(biāo)題化合物(淡黃色固體,85mg,64％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:361.0[M+1]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.34(s,1H),7.89(s,1H),7.51(s,1H),7.40(s,1H),7.12–7.05(m,2H),3.40(s,3H)。實(shí)施例10:4-(6-氰基-1-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-羥基苯甲酸第一步3-溴-4-甲基-5-硝基苯甲酸將4-甲基-3-硝基苯甲酸(5.43g,30mmol)和濃硫酸(45mL,98％)加入250mL兩口瓶中，向反應(yīng)瓶中分批次加入二溴海因(4.29g,15mmol)，加完后，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16h。將反應(yīng)混合物慢慢加入到冰水(1000mL)，水相用乙酸乙酯(150mL×2)萃取，合并有機(jī)相。有機(jī)相用飽和食鹽水(100mL)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/30)，得到標(biāo)題化合物(白色固體,7.1g,91％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:260.9[M+2]+。第二步3-溴-4-甲基-5-硝基本甲酸甲酯將3-溴-4-甲基-5-硝基苯甲酸(7.10g,27.3mmol)和甲醇(100mL)加入250mL單口瓶中，在0℃下，向反應(yīng)瓶中滴加二氯亞砜(2.96mL,41.0mmol)，滴加完后，反應(yīng)混合物在90℃攪拌12h。減壓除去溶劑，向殘留物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(200mL)，水相用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有機(jī)相。有機(jī)相用飽和食鹽水(100mL)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/30)，得到標(biāo)題化合物(淡黃色固體,6.36g,85％)。第三步3-氨基-5-溴-4-甲基苯甲酸甲酯將3-溴-4-甲基-5-硝基本甲酸甲酯(8.50g,31.0mmol)，AcOH(20mL)和THF(170mL)加入500mL單口瓶中，向反應(yīng)瓶中分批次加入還原鐵粉(8.68g,155mmol)，加完后，反應(yīng)混合物在75℃下攪拌12h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，過(guò)濾除去不溶物，濾液減壓濃縮。向殘留物中加入水(500mL)，水相用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有機(jī)相。有機(jī)相用飽和食鹽水(100mL)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/10)，得到標(biāo)題化合物(淺黃色固體,5.52g,73％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:244.9[M+2]+。第四步4-溴-1H-吲唑-6-甲酸甲酯將3-氨基-5-溴-4-甲基苯甲酸甲酯(6.20g,25.4mmol)和AcOH(110mL)加入250mL單口瓶中，向反應(yīng)瓶中滴加亞硝酸鈉(1.90g,27.5mmol)的11mL水溶液，滴加完后，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌24h。減壓除去溶劑，向殘留物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(500mL)，水相用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有機(jī)相。有機(jī)相用飽和食鹽水(100mL)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/6)，得到標(biāo)題化合物(橘黃色固體,4.08g,63％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:255.9[M+2]+。第五步4-溴-1-甲基-1H-吲唑-6-甲酸甲酯將4-溴-1H-吲唑-6-甲酸甲酯(1.53g,6.0mmol)，碳酸銫(3.95g,12.1mmol)和DMF(20mL)加入100mL兩口瓶中，向反應(yīng)瓶中加入碘甲烷(1.1g,7.7mmol)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌24h。過(guò)濾除去不溶物，向?yàn)V液中加入飽和氯化銨水溶液(150mL)，水相用乙酸乙酯(80mL×2)萃取，合并有機(jī)相。有機(jī)相用飽和食鹽水(100mL)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/15)，得到標(biāo)題化合物(淺黃色固體,1.1g,68％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.10(s,1H),8.02(s,1H),7.95(d,J＝0.7Hz,1H),4.13(s,3H),3.97(s,3H)。第六步4-溴-1-甲基-1H-吲唑-6-甲酰胺將4-溴-1-甲基-1H-吲唑-6-甲酸甲酯(1.0g,3.7mmol)和氨氣甲醇溶液(20mL,7M)加入50mL封管中，密閉，反應(yīng)混合物在110℃攪拌24h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，減壓除去溶劑，殘留物經(jīng)硅膠柱層析(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/50)，得到標(biāo)題化合物(白色固體,500mg,53％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:254.9[M+2]+。第七步4-溴-1-甲基-1H-吲唑-6-甲腈將4-溴-1-甲基-1H-吲唑-6-甲酰胺(500mg,1.97mmol)和甲苯(20mL)加入100mL單口瓶中，向反應(yīng)瓶中滴加三氯氧磷(3.0g,19.7mmol)，反應(yīng)混合物在120℃攪拌12h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，向反應(yīng)混合物中加入飽和食鹽水(80mL)，水相用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有機(jī)相。有機(jī)相用飽和食鹽水(60mL)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/5)，得到標(biāo)題化合物(白色固體,440mg,95％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:236.9[M+2]+。第八步4-(6-氰基-1-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-羥基苯甲酸叔丁酯將4-溴-1-甲基-1H-吲唑-6-甲腈(340mg,1.44mmol)，2-羥基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)己硼烷-2-基)苯甲酸叔丁酯(420mg,1.31mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡(luò)合物(53mg,0.065mmol)和DMF(8mL)加入50mL兩口瓶中。在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向反應(yīng)瓶中加入碳酸鉀水溶液(1.3mL,2M)，反應(yīng)混合物在90℃下攪拌0.5h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，向反應(yīng)混合物中加入飽和食鹽水(80mL)，水相用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有機(jī)相。有機(jī)相用飽和食鹽水(60mL)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(二氯甲烷/石油醚(v/v)＝2/1)，得到標(biāo)題化合物(白色固體,394mg,86％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:350.1[M+1]+。第九步4-(6-氰基-1-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-羥基苯甲酸將4-(6-氰基-1-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-羥基苯甲酸叔丁酯(394mg,1.13mmol)和二氯甲烷(15mL)加入100mL單口瓶中，再加入三氟乙酸(2mL)，室溫下攪拌12h。減壓除去有機(jī)溶劑，殘留物經(jīng)硅膠柱層析(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/10)，得到標(biāo)題化合物(白色固體,222mg,67％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:294.1[M+1]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.39(s,1H),8.27(s,1H),7.88(d,J＝8.5Hz,1H),7.58(s,1H),7.11(d,J＝7.1Hz,2H),4.16(s,3H)。實(shí)施例11:4-(6-氰基-2,3-二氫-1H-茚-4-基)-2-羥基苯甲酸第一步1-(7-溴-2,3-二氫-1H-茚-5-基)乙酮將1-(2,3-二氫-1H-茚-5-基)乙酮(4.90g,30.6mmol)和二氯甲烷(100mL)加入250mL單口瓶中，在0℃下，向反應(yīng)瓶中分批次加入三氯化鋁(10.2g,76.5mmol)，加完后，反應(yīng)混合物在氮?dú)獗Ｗo(hù)室溫下攪拌0.2h。然后，向反應(yīng)瓶中滴加溴素(2.35mL,45.9mmol)，加完后，應(yīng)混合物在室溫下攪拌2h。將反應(yīng)混合物慢慢加入冰水(500mL)中，水相用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有機(jī)相。有機(jī)相用飽和食鹽水(100mL)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/200)，得到標(biāo)題化合物(黃色液體,2.56g,35％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:240.0[M+2]+。第二步7-溴-2,3-二氫-1H-茚-5-甲酸將1-(7-溴-2,3-二氫-1H-茚-5-基)乙酮(2.53g,10.6mmol)，10％的氫氧化鈉水溶液(25.4mL)，10％的次氯酸鈉水溶液(63.5mL)加入250mL單口瓶中，反應(yīng)混合物在50℃下攪拌27h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，向反應(yīng)混合物中加入飽和硫代硫酸鈉水溶液(50mL)，水相用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有機(jī)相。有機(jī)相用飽和食鹽水(100mL)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/50)，得到標(biāo)題化合物(黃色固體,1.71g,67％)。MS(ES-API,neg.ion)m/z:237.9[M-2]-。第三步7-溴-2,3-二氫-1H-茚-5-甲酰氯將7-溴-2,3-二氫-1H-茚-5-甲酸(1.70g,7.05mmol)和二氯亞砜(20mL)加入100mL單口瓶中，反應(yīng)混合物在90℃下攪拌12h。減壓除去二氯亞砜，得到標(biāo)題化合物(黃色固體,1.83g,100％)。第四步7-溴-2,3-二氫-1H-茚-5-甲酰胺將氨水(20mL,28％)加入100mL單口瓶中，向反應(yīng)瓶中滴加7-溴-2,3-二氫-1H-茚-5-甲酰氯(1.83g,7.05mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液，滴加完后，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2h。向反應(yīng)混合物中加入水(100mL)，水相用乙酸乙酯(80mL×2)萃取，合并有機(jī)相。有機(jī)相用飽和食鹽水(100mL)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(乙酸乙酯/二氯甲烷(v/v)＝1/30)，得到標(biāo)題化合物(淺黃色固體,0.850g,50％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:241.0[M+2]+。第五步7-溴-2,3-二氫-1H-茚-5-甲腈將7-溴-2,3-二氫-1H-茚-5-甲酰胺(0.850g,3.54mmol)和甲苯(20mL)加入50mL單口瓶中，向反應(yīng)瓶中滴加三氯氧磷(2.71,17.7mmol)，反應(yīng)混合物在120℃攪拌12h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，向反應(yīng)混合物中加入飽和食鹽水(80mL)，水相用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有機(jī)相。有機(jī)相用飽和食鹽水(60mL)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/40)，得到標(biāo)題化合物(黃色固體,566mg,72％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:222.9[M+2]+。第六步4-(6-氰基-2,3-二氫-1H-茚-4-基)-2-羥基苯甲酸甲酯將7-溴-2,3-二氫-1H-茚-5-甲腈(320mg,1.44mmol)，2-羥基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)己硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(360mg,1.31mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡(luò)合物(53mg,0.065mmol)和DMF(8mL)加入50mL兩口瓶中。在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向反應(yīng)瓶中加入碳酸鉀水溶液(1.3mL,2M)，反應(yīng)混合物在90℃下攪拌0.5h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，向反應(yīng)混合物中加入飽和食鹽水(80mL)，水相用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有機(jī)相。有機(jī)相用飽和食鹽水(60mL)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/20)，得到標(biāo)題化合物(淡黃色固體,238mg,62％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:294.1[M+1]+。第七步4-(6-氰基-2,3-二氫-1H-茚-4-基)-2-羥基苯甲酸將4-(6-氰基-2,3-二氫-1H-茚-4-基)-2-羥基苯甲酸甲酯(238mg,0.81mmol)，甲醇(8mL)，四氫呋喃(8mL)和水(8mL)加入100mL單口瓶中，再向反應(yīng)瓶中加入氫氧化鈉(162mg,4.05mmol)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌12h。減壓除去有機(jī)溶劑，向殘留物中加入水(60mL)，水相用乙醚(50mL)洗滌一次。然后，水相用2N的稀鹽酸酸化pH值為1，水相用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有機(jī)相，有機(jī)相用飽和食鹽水(40mL×2)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/50)，得到標(biāo)題化合物(白色固體,195mg,86％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:280.1[M+1]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.84(s,1H),7.68–7.63(m,2H),7.02(s,2H),2.95(s,4H),2.00(s,2H)。實(shí)施例12:4-(5-氰基-2-(三氟甲基)苯并[b]噻吩-7-基)-2-羥基苯甲酸第一步2-溴-3-甲氧基-5-甲基苯甲醛將N,N,N'-三甲基乙烷-1,2-二胺(3.80g,37.2mmol)和四氫呋喃(10mL)加入250mL雙口瓶中，在-65℃下，向反應(yīng)瓶中滴加正丁基鋰(16mL,38.4mmol,2.4MinTHF)，滴加完后，反應(yīng)混合物在氮?dú)獗Ｗo(hù)-65℃下攪拌0.5h。然后，向反應(yīng)瓶中滴加3-甲氧基-5-甲基苯甲醛(5.33g,35.3mmol)的THF(35mL)溶液，滴加完后，反應(yīng)混合物在-65℃下攪拌0.8h。然后，向反應(yīng)瓶中滴加正丁基鋰(16mL,38.4mmol,2.4MinTHF)，滴加完后，反應(yīng)混合物在-20℃下攪拌14h。然后，在-60℃下，向反應(yīng)瓶中滴加1,2-二溴-1,1,2,2-四氟乙烷(41.3g,159mmol)，滴加完后，反應(yīng)混合物慢慢升至室溫繼續(xù)攪拌1.5h。將反應(yīng)混合物慢慢加入冰水(300mL)中，水相用稀鹽酸酸化pH至1-2，乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有機(jī)相。有機(jī)相用飽和食鹽水(100mL)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/50)，得到標(biāo)題化合物(淡黃色固體,6.39g,79％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):10.39(s,1H),7.33(s,1H),6.94(s,1H),3.93(s,3H),2.37(s,3H)。第二步1-(2-溴-3-甲氧基-5-甲基苯基)-2,2-二氯-3,3,3-三氟丙烷-1-醇將2-溴-3-甲氧基-5-甲基苯甲醛(5.91g,25.8mmol)，1,1,1-三氯-2,2,2-三氟乙烷(9.71g,51.8mmol)和DMSO(30mL)加入100mL雙口瓶中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向反應(yīng)瓶中分批次加入無(wú)水氯化亞錫(7.80g,41.1mmol)，加完后，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4h。向反應(yīng)混合物中加入飽和氯化銨水溶液(200mL)，水相用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有機(jī)相。有機(jī)相用飽和食鹽水(100mL)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/10)，得到標(biāo)題化合物(淡黃色油狀液體,4.93g,50％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.28(s,1H),6.78(s,1H),6.06(d,J＝6.0Hz,1H),3.90(s,3H),2.39(s,3H)；19FNMR(376MHz,CDCl3)δ(ppm):-75.35(s,3F)。第三步1-(2-溴-3-甲氧基-5-甲基苯基)-2,2-二氯-3,3,3-三氟丙基甲磺酸酯將1-(2-溴-3-甲氧基-5-甲基苯基)-2,2-二氯-3,3,3-三氟丙烷-1-醇(6.11g,16mmol)，三乙胺(3.24g,32mmol)和二氯甲烷(50mL)加入250mL兩口瓶中，在0℃下，向反應(yīng)瓶中滴加甲磺酰氯(2.75g,24mmol)，滴加完后，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌12h。向反應(yīng)混合物中加入飽和食鹽水(200mL)，水相用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有機(jī)相。有機(jī)相用飽和食鹽水(100mL)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/20)，得到標(biāo)題化合物(白色固體,6.18g,84％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.32(s,1H),6.83(s,1H),6.81(s,1H),3.91(s,3H),2.81(s,3H),2.41(s,3H)；19FNMR(376MHz,CDCl3)δ(ppm):-75.41(s,3F)。第四步(Z)-2-溴-1-(2-氯-3,3,3-三氟-1-丙烯-1-基)-3-甲氧基-5-甲基苯將1-(2-溴-3-甲氧基-5-甲基苯基)-2,2-二氯-3,3,3-三氟丙基甲磺酸酯(4.78g,10.4mmol)和DMF(25mL)加入100mL單口瓶中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向反應(yīng)瓶中分批次加入鋅粉(0.820g,12.5mmol)，控制反應(yīng)溫度不要超過(guò)50℃，加完后，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌0.5h，在50℃攪拌0.5h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，向反應(yīng)混合物中加入飽和氯化銨水溶液(200mL)，水相用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有機(jī)相。有機(jī)相用飽和食鹽水(100mL)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/50)，得到標(biāo)題化合物(淡黃色固體,3.22g,94％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.50(s,1H),7.13(s,1H),6.75(s,1H),3.91(s,3H),2.37(s,3H)；19FNMR(376MHz,CDCl3)δ(ppm):-68.96。第五步7-甲氧基-5-甲基-2-(三氟甲基)苯并[b]噻吩將(Z)-溴-1-(2-氯-3,3,3-三氟-1-丙烯-1-基)-3-甲氧基-5-甲基苯(4.09g,12.4mmol)，九水硫化鈉(5.98g,24.9mmol)，碘化亞銅(236mg,1.24mmol)和DMF(20mL)加入100mL單口瓶中，反應(yīng)混合物在氮?dú)獗Ｗo(hù)80℃下攪拌24h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，向反應(yīng)混合物中加入飽和食鹽水(200mL)，水相用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有機(jī)相。有機(jī)相用飽和食鹽水(100mL)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/100)，得到標(biāo)題化合物(白色固體,2.14g,70％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.58(d,J＝0.9Hz,1H),7.26(s,1H),6.70(s,1H),3.99(s,3H),2.48(s,3H)；19FNMR(376MHz,CDCl3)δ(ppm):-56.32(s,3F)。第六步7-甲氧基-2-(三氟甲基)苯并[b]噻吩-5-甲腈將7-甲氧基-5-甲基-2-(三氟甲基)苯并[b]噻吩(1.01g,4.1mmol),亞硝酸叔丁酯(1.26g,12.2mmol),N-羥基鄰苯二甲酰亞胺(0.669g,4.1mmol),醋酸鈀(0.045g,0.20mmol)和乙腈(20mL)加入25mL微波管中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，反應(yīng)混合物在80℃下攪拌48h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(二氯甲烷/石油醚(v/v)＝1/4)，得到標(biāo)題化合物(白色固體,610mg,58％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.81(s,1H),7.72(d,J＝0.8Hz,1H),7.02(s,1H),4.05(s,3H)；19FNMR(376MHz,CDCl3)δ(ppm):-56.67(s,3F)。第七步7-羥基-2-(三氟甲基)苯并[b]噻吩-甲腈將7-甲氧基-2-(三氟甲基)苯并[b]噻吩-5-甲腈(2.57g,10mmol)和DCM(20mL)加入100mL單口瓶中，在-70℃下，向反應(yīng)瓶中滴加三溴化硼(7.5g,30mmol)，滴加完后，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌24h。向反應(yīng)混合物中加入冰水(200mL)，水相用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有機(jī)相。有機(jī)相用飽和食鹽水(100mL)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/15)，得到標(biāo)題化合物(淡黃色固體,0.827g,34％)。MS(ES-API,neg.ion)m/z:242.0[M-1]-。第八步5-氰基-2-(三氟甲基)苯并[b]噻吩-7-基三氟甲磺酸酯將7-羥基-2-(三氟甲基)苯并[b]噻吩-甲腈(1.0g,4.1mmol)，吡啶(0.97g,12.3mmol)和DCM(80mL)加入250mL單口瓶中，在0℃下，向反應(yīng)瓶中滴加三氟甲磺酸酐(1.35g,4.8mmol)，滴加完后，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1h。減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(二氯甲烷/石油醚(v/v)＝1/3)，得到標(biāo)題化合物(白色固體,1.31g,85％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.24(s,1H),7.87(s,1H),7.70(d,J＝0.7Hz,1H)；19FNMR(376MHz,CDCl3)δ(ppm):-56.84(s,3F),-72.67(s,3F)。第九步4-(5-氰基-2-(三氟甲基)苯并[b]噻吩-7-基)-2-羥基苯甲酸甲酯將5-氰基-2-(三氟甲基)苯并[b]噻吩-7-基三氟甲磺酸酯(540mg,1.44mmol)，2-羥基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)己硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(360mg,1.31mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡(luò)合物(53mg,0.065mmol)，碳酸鉀(362mg,2.62mmol)和無(wú)水1,4-二氧六環(huán)(15mL)加入50mL兩口瓶中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，反應(yīng)混合物在90℃下攪拌5h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，向反應(yīng)混合物中加入飽和食鹽水(80mL)，水相用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有機(jī)相。有機(jī)相用飽和食鹽水(60mL)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(二氯甲烷/石油醚(v/v)＝1/4)，得到標(biāo)題化合物(白色固體,0.336g,68％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:378.0[M+1]+。第十步4-(5-氰基-2-(三氟甲基)苯并[b]噻吩-7-基)-2-羥基苯甲酸將4-(5-氰基-2-(三氟甲基)苯并[b]噻吩-7-基)-2-羥基苯甲酸甲酯(0.306g,0.81mmol)，甲醇(8mL)，四氫呋喃(8mL)和水(8mL)加入100mL單口瓶中，再向反應(yīng)瓶中加入氫氧化鈉(0.162g,4.05mmol)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌12h。減壓除去有機(jī)溶劑，向殘留物中加入水(60mL)，水相用乙醚(50mL)洗滌一次。然后，水相用2N的稀鹽酸酸化pH值為1，水相用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有機(jī)相，有機(jī)相用飽和食鹽水(40mL×2)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/30)，得到標(biāo)題化合物(白色固體,0.118g,40％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:364.0[M+1]；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.61(s,1H),8.35(s,1H),8.07(s,1H),7.97(d,J＝7.9Hz,1H),7.32(d,J＝9.1Hz,2H)；19FNMR(376MHz,CDCl3)δ(ppm):-55.49(s,3F)。實(shí)施例13:4-(5-氰基苯并[b]噻吩-7-基)-2-羥基苯甲酸第一步7-溴-5-甲基苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯將3-溴-2-氟-5-甲基苯甲醛(4.34g,20mmol)，碳酸鉀(5.53g,40mmol)，巰基乙酸乙酯(2.88g,24mmol)和DMF(40mL)加入100mL單口瓶中，反應(yīng)混合物在氮?dú)獗Ｗo(hù)80℃下攪拌12h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，向反應(yīng)混合物中加入飽和氯化銨水溶液(150mL)，水相用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有機(jī)相。有機(jī)相用飽和食鹽水(100mL)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/100)，得到標(biāo)題化合物(淡黃色固體,5.3g,93％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.04(s,1H),7.60(s,1H),7.45(s,1H),4.41(q,J＝7.1Hz,2H),2.46(s,3H),1.42(t,J＝7.1Hz,3H)。第二步7-溴-5-甲基苯并[b]噻吩-2-甲酸將7-溴-5-甲基苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯(2.0g,7.0mmol)，甲醇(25mL)，四氫呋喃(25mL)和水(25mL)加入250mL單口瓶中，再向反應(yīng)瓶中加入氫氧化鈉(0.84g,21mmol)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌12h。減壓除去有機(jī)溶劑，向殘留物中加入水(120mL)，水相用乙醚(80mL)洗滌一次。然后，水相用2N的稀鹽酸酸化pH值為1，水相用乙酸乙酯(80mL×2)萃取，合并有機(jī)相，有機(jī)相用飽和食鹽水(80mL×2)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物(白色固體,1.8g,95％)。MS(ES-API,neg.ion)m/z:271.9[M+2]+。第三步7-溴-5-甲基苯并[b]噻吩將7-溴-5-甲基苯并[b]噻吩-2-甲酸(1.79g,6.6mmol)，銅粉(0.83g,13.1mmol)和喹啉(15mL)加入25mL微波管中，反應(yīng)混合物在200℃下攪拌0.5h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，向反應(yīng)混合物中加入濃鹽酸(100mL,12M)，水相用乙酸乙酯(80mL×2)萃取，合并有機(jī)相。有機(jī)相用飽和食鹽水(80mL)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(石油醚)，得到標(biāo)題化合物(無(wú)色液體,1.41g,94％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.56(s,1H),7.47(d,J＝5.4Hz,1H),7.35(d,J＝5.4Hz,2H),2.46(s,3H)。第四步7-溴苯并[b]噻吩-5-甲腈將7-溴-5-甲基苯并[b]噻吩(930mg,4.1mmol),亞硝酸叔丁酯(1.26g,12.2mmol),N-羥基鄰苯二甲酰亞胺(669mg,4.1mmol),醋酸鈀(45mg,0.20mmol)和乙腈(20mL)加入25mL微波管中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，反應(yīng)混合物在80℃下攪拌48h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(二氯甲烷/石油醚(v/v)＝1/4)，得到標(biāo)題化合物(白色固體,185mg,19％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.10(d,J＝1.1Hz,1H),7.7–7.67(m,3.2Hz,2H),7.52(d,J＝5.5Hz,1H)。第五步4-(5-氰基苯并[b]噻吩-7-基)-2-羥基苯甲酸甲酯將7-溴苯并[b]噻吩-5-甲腈(340mg,1.44mmol)，2-羥基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)己硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(360mg,1.31mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡(luò)合物(53mg,0.065mmol)和DMF(8mL)加入50mL兩口瓶中。在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向反應(yīng)瓶中加入碳酸鉀水溶液(1.3mL,2M)，反應(yīng)混合物在90℃下攪拌0.5h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，向反應(yīng)混合物中加入飽和食鹽水(80mL)，水相用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有機(jī)相。有機(jī)相用飽和食鹽水(60mL)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(二氯甲烷/石油醚(v/v)＝1/2)，得到標(biāo)題化合物(淡黃色固體,134mg,33％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:310.0[M+1]。第六步4-(5-氰基苯并[b]噻吩-7-基)-2-羥基苯甲酸將4-(5-氰基苯并[b]噻吩-7-基)-2-羥基苯甲酸甲酯(134mg,0.433mmol)，甲醇(8mL)，四氫呋喃(8mL)和水(8mL)加入100mL單口瓶中，再向反應(yīng)瓶中加入氫氧化鈉(87mg,2.16mmol)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌12h。減壓除去有機(jī)溶劑，向殘留物中加入水(60mL)，水相用乙醚(50mL)洗滌一次。然后，水相用2N的稀鹽酸酸化pH值為1，水相用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有機(jī)相，有機(jī)相用飽和食鹽水(40mL×2)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/40)，得到標(biāo)題化合物(白色固體,93mg,73％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:296.0[M+1]；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.48(s,1H),8.04(d,J＝5.3Hz,1H),7.95(d,J＝7.9Hz,1H),7.84(s,1H),7.68(d,J＝5.4Hz,1H),7.29–7.26(m,2H)。實(shí)施例14:4-(6-氰基-1-異丙基-1H-吲哚-4-基)-2-羥基苯甲酸第一步2-(2,6-二溴-4-甲基苯基)乙醛將2,6-二溴-4-甲基苯胺(21.2g,80.0mmol)，稀鹽酸(100mL,2M)和丙酮(150mL)加入500mL單口瓶中，在0℃下，向反應(yīng)瓶中慢慢滴加亞硝酸鈉(6.07g,88mmol)的30mL水溶液，滴加完后，反應(yīng)混合物在0℃下攪拌1h。然后，向反應(yīng)瓶中加入乙烯基乙醚(57.6,800mmol)和二茂鐵(2.98g,16mmol)的30mL丙酮溶液，反應(yīng)混合物在0℃下攪拌1h，然后在室溫下攪拌過(guò)夜。減壓除去丙酮，向殘留物中加入飽和氯化銨水溶液(300mL)，水相用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有機(jī)相，有機(jī)相用飽和食鹽水(80mL×2)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(二氯甲烷/石油醚(v/v)＝1/10)，得到標(biāo)題化合物(淺黃色固體,10g,43％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.72(s,1H),7.40(s,2H),4.16(s,2H),2.31(s,3H)。第二步4-溴-6-甲基-1H-吲哚將2-(2,6-二溴-4-甲基苯基)乙醛(10.0g,34mmol)，氨水(40mL,28％)，氧化亞銅(0.49g,3.4mmol)和NMP(60mL)加入到100mL兩口瓶中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，反應(yīng)混合物在60℃下攪拌3h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，向反應(yīng)瓶中加入飽和氯化鈉水溶液(150mL)，水相用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有機(jī)相。有機(jī)相用飽和食鹽水(100mL)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(二氯甲烷/石油醚(v/v)＝1/8)，得到標(biāo)題化合物(淡黃色固體,5.57g,78％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:210.9[M+2]+。第三步1-(4-溴-6-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酮將4-溴-6-甲基-1H-吲哚(3.6g,17.2mmol)，吡啶(8.16,103mmol)，DMAP(0.40g,3.3mmol)和無(wú)水二氯甲烷(80mL)加入到250mL兩口瓶中，氮?dú)獗Ｗo(hù)0℃下，向反應(yīng)瓶中滴加乙酸酐(7.09g,68.8mmol)，滴加完后，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，殘留物經(jīng)硅膠柱層析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/40)，得到標(biāo)題化合物(淺黃色油狀液體,3.9g,90％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:252.9[M+2]+。第四步1-乙酰基-4-溴-1H-吲哚-6-甲腈將1-(4-溴-6-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酮(1.03g,4.1mmol),亞硝酸叔丁酯(1.26g,12.2mmol),N-羥基鄰苯二甲酰亞胺(669mg,4.1mmol),醋酸鈀(45mg,0.20mmol)和乙腈(20mL)加入25mL微波管中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，反應(yīng)混合物在80℃下攪拌48h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(二氯甲烷/石油醚(v/v)＝1/30)，得到標(biāo)題化合物(淡黃色固體,378mg,35％)MS(ES-API,pos.ion)m/z:263.9[M+2]+。第五步4-溴-1H-吲哚-6-甲腈將1-乙?；?4-溴-1H-吲哚-6-甲腈(526mg,2.0mmol)，DBU(1.22g,8.0mmol)和乙腈(20mL)加入到100mL單口瓶中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，反應(yīng)混合物在90℃下反應(yīng)24h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，減壓除去溶劑，殘留物經(jīng)硅膠柱層析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/4)，得到標(biāo)題化合物(淺黃色固體,186mg,42％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:221.9[M+2]+。第六步4-溴-1-異丙基-1H-吲哚-6-甲腈將4-溴-1H-吲哚-6-甲腈(180mg,0.81mmol)和無(wú)水DMF(10mL)加入100mL單口瓶中，在0℃下，向反應(yīng)瓶中加入氫化鈉(65mg,1.62mmol,60％)，加完后，反應(yīng)混合物在0℃下攪拌0.5h。然后，向反應(yīng)瓶中加入異丙基溴(200mg,1.62mmol)，加完后，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。向反應(yīng)混合物中加入飽和氯化銨水溶液(80mL)和乙酸乙酯(80mL)，有機(jī)相用飽和食鹽水(40mL×2)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/10)，得到標(biāo)題化合物(白色固體,81mg,38％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:264.0[M+2]+。第七步4-(6-氰基-1-異丙基-1H-吲哚-4-基)-2-羥基苯甲酸叔丁酯將4-溴-1-異丙基-1H-吲哚-6-甲腈(380mg,1.44mmol)，2-羥基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)己硼烷-2-基)苯甲酸叔丁酯(420mg,1.31mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡(luò)合物(53mg,0.065mmol)和DMF(8mL)加入50mL兩口瓶中。在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向反應(yīng)瓶中加入碳酸鉀水溶液(1.3mL,2M)，反應(yīng)混合物在90℃下攪拌0.5h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，向反應(yīng)混合物中加入飽和食鹽水(80mL)，水相用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有機(jī)相。有機(jī)相用飽和食鹽水(60mL)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(二氯甲烷/石油醚(v/v)＝1/2)，得到標(biāo)題化合物(白色固體,300mg,62％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:377.1[M+1]+。第八步4-(6-氰基-1-異丙基-1H-吲哚-4-基)-2-羥基苯甲酸將4-(6-氰基-1-異丙基-1H-吲哚-4-基)-2-羥基苯甲酸叔丁酯(230mg,0.62mmol)和二氯甲烷(15mL)加入100mL單口瓶中，再加入三氟乙酸(2mL)，室溫下攪拌12h。減壓除去有機(jī)溶劑，殘留物經(jīng)硅膠柱層析(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/10)，得到標(biāo)題化合物(白色固體,85mg,43％)。MS(ES-API,neg.ion)m/z:319.1[M-1]-；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.18(s,1H),7.89(d,J＝3.1Hz,1H),7.85(d,J＝7.7Hz,1H),7.40(s,1H),7.0–6.99(m,2H),6.70(d,J＝3.0Hz,1H),4.96–4.91(m,1H),1.50(d,J＝6.6Hz,6H)。實(shí)施例15:4-(6-氰基-1H-吲哚-4-基)-2-羥基苯甲酸第一步4-(6-氰基-1H-吲哚-4-基)-2-羥基苯甲酸叔丁酯將4-溴-1H-吲哚-6-甲腈(318mg,1.44mmol)，2-羥基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)己硼烷-2-基)苯甲酸叔丁酯(420mg,1.31mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡(luò)合物(53mg,0.065mmol)和DMF(8mL)加入50mL兩口瓶中。在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向反應(yīng)瓶中加入碳酸鉀水溶液(1.3mL,2M)，反應(yīng)混合物在90℃下攪拌0.5h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，向反應(yīng)混合物中加入飽和食鹽水(80mL)，水相用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有機(jī)相。有機(jī)相用飽和食鹽水(60mL)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/6)，得到標(biāo)題化合物(白色固體,145mg,33％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:335.1[M+1]+。第二步4-(6-氰基-1H-吲哚-4-基)-2-羥基苯甲酸將4-(6-氰基-1H-吲哚-4-基)-2-羥基苯甲酸叔丁酯(207mg,0.62mmol)和二氯甲烷(15mL)加入100mL單口瓶中，再加入三氟乙酸(2mL)，室溫下攪拌12h。減壓除去有機(jī)溶劑，殘留物經(jīng)硅膠柱層析(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/20)，得到標(biāo)題化合物(白色固體,135mg,78％)。MS(ES-API,neg.ion)m/z:277.1[M-1]-；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.91(s,1H),7.94(s,1H),7.90(d,J＝7.9Hz,1H),7.74–7.71(m,1H),7.42(s,1H),7.14–7.03(m,2H),6.68(s,1H)。實(shí)施例16:4-(6-氰基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-羥基苯甲酸第一步2'-氨基-5'-氰基-3-羥基-3'-硝基-[1,1'-聯(lián)苯]-4-甲酸叔丁酯將4-氨基-3-溴-5-硝基苯甲腈(0.317g,1.31mmol)，2-羥基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)己硼烷-2-基)苯甲酸叔丁酯(0.420g,1.31mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡(luò)合物(53mg,0.065mmol)和DMF(8mL)加入50mL兩口瓶中。在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向反應(yīng)瓶中加入碳酸鉀水溶液(1.3mL,2M)，反應(yīng)混合物在90℃下攪拌0.5h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，向反應(yīng)混合物中加入飽和食鹽水(80mL)，水相用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有機(jī)相。有機(jī)相用飽和食鹽水(60mL)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/8)，得到標(biāo)題化合物(黃色固體,93mg,20％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:356.1[M+1]+。第二步2',3'-二氨基-5'-氰基-3-羥基-[1,1'-聯(lián)苯]-4-甲酸叔丁酯將2'-氨基-5'-氰基-3-羥基-3'-硝基-[1,1'-聯(lián)苯]-4-甲酸叔丁酯(0.782g,2.20mmol)，氯化亞錫二水合物(1.60g,7.10mmol)和乙醇(80mL)加入250mL單口瓶中，反應(yīng)混合物在90℃下攪拌12h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，向反應(yīng)混合物中加入水(120mL)，水相用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有機(jī)相。有機(jī)相用飽和食鹽水(100mL)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物(黃色固體,0.680g,95％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:326.1[M+1]+。第三步4-(6-氰基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-羥基苯甲酸叔丁酯將2',3'-二氨基-5'-氰基-3-羥基-[1,1'-聯(lián)苯]-4-甲酸叔丁酯(0.740g,2.27mmol)和原甲酸三乙酯(20mL)加入100mL單口瓶中，反應(yīng)混合物在160℃攪拌3h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/1)，得到標(biāo)題化合物(白色固體,0.412g,54％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:336.1[M+1]+。第四步4-(6-氰基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-羥基苯甲酸將4-(6-氰基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-羥基苯甲酸叔丁酯(0.369g,1.10mmol)和二氯甲烷(15mL)加入100mL單口瓶中，再加入三氟乙酸(2mL)，室溫下攪拌12h。減壓除去有機(jī)溶劑，殘留物經(jīng)硅膠柱層析(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/10)，得到標(biāo)題化合物(白色固體,261mg,85％)。MS(ES-API,neg.ion)m/z:278.1[M-1]-；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.18(s,1H),8.56(s,1H),8.16(s,1H),7.89–7.83(m,3H),7.64(s,1H)。實(shí)施例17:4-(6-氰基苯并[d]惡唑-4-基)-2-羥基苯甲酸第一步4-氨基-3-溴-5-甲氧基苯甲腈將4-氨基-3-甲氧基苯甲腈(5.93g,40mmol)，冰醋酸(40mL)和甲醇(100mL)加入250mL單口瓶中，在0℃下，向反應(yīng)瓶中滴加溴素(7.03g,44mmol)，滴加完后，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2h。向反應(yīng)混合物中加入飽和碳酸鈉水溶液(200mL)，水相用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有機(jī)相。有機(jī)相用飽和食鹽水(100mL)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/10)，得到標(biāo)題化合物(淡黃色固體,7.63g,84％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:227.9[M+2]+。第二步4-氨基-3-溴-5-羥基苯甲腈將4-氨基-3-溴-5-甲氧基苯甲腈(2.27g,10mmol)和DCM(20mL)加入100mL單口瓶中，在-25℃下，向反應(yīng)瓶中滴加三溴化硼(7.5g,30mmol)，滴加完后，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌12h。向反應(yīng)混合物中加入飽和碳酸氫鈉(200mL)，水相用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有機(jī)相。有機(jī)相用飽和食鹽水(100mL)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/1)，得到標(biāo)題化合物(淡黃色固體,2.02g,95％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:213.9[M+2]+。第三步2'-氨基-5'-氰基-3,3'-二羥基基-[1,1'-聯(lián)苯]-4-甲酸叔丁酯將4-氨基-3-溴-5-羥基苯甲腈(0.279g,1.31mmol)，2-羥基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)己硼烷-2-基)苯甲酸叔丁酯(0.42g,1.31mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡(luò)合物(53mg,0.065mmol)和DMF(8mL)加入50mL兩口瓶中。在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向反應(yīng)瓶中加入碳酸鉀水溶液(1.3mL,2M)，反應(yīng)混合物在90℃下攪拌0.5h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，向反應(yīng)混合物中加入飽和食鹽水(80mL)，水相用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有機(jī)相。有機(jī)相用飽和食鹽水(60mL)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/4)，得到標(biāo)題化合物(黃色固體,0.205g,48％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:327.1[M+1]+。第四步4-(6-氰基苯并[d]惡唑-4-基)-2-羥基苯甲酸叔丁酯將2'-氨基-5'-氰基-3,3'-二羥基基-[1,1'-聯(lián)苯]-4-甲酸叔丁酯(0.741g,2.27mmol)和原甲酸三乙酯(20mL)加入100mL單口瓶中，反應(yīng)混合物在130℃攪拌3h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/8)，得到標(biāo)題化合物(白色固體,92mg,12％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:337.1[M+1]+。第五步4-(6-氰基苯并[d]惡唑-4-基)-2-羥基苯甲酸將4-(6-氰基苯并[d]惡唑-4-基)-2-羥基苯甲酸叔丁酯(0.370g,1.10mmol)和二氯甲烷(15mL)加入100mL單口瓶中，再加入三氟乙酸(2mL)，室溫下攪拌12h。減壓除去有機(jī)溶劑，殘留物經(jīng)硅膠柱層析(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/10)，得到標(biāo)題化合物(白色固體,0.185g,60％)。MS(ES-API,neg.ion)m/z:279.1[M-1]-；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.10(s,1H),8.50(s,1H),8.22(s,1H),7.93(d,J＝8.5Hz,1H),7.72(s,1H),7.63(d,J＝8.2Hz,1H)。實(shí)施例18:4-(6-氰基-2-甲基苯并呋喃-4-基)-2-羥基苯甲酸第一步4-羥基-2-甲基苯并呋喃-6-甲酸甲酯將3,5-二羥基-4-碘苯甲酸甲酯(4.12g,14mmol)，碘化亞銅(130mg,0.68mmol)，雙三苯基磷二氯化鈀(477mg,0.68mmol)，哌啶(3.58g,42mmol)，3％的丙炔(2.2g,55mmol)正庚烷溶液(100mL)，N,N-二甲基乙酰胺(60mL)和四氫呋喃(50mL)加入500mL雙口瓶中，反應(yīng)混合物在氮?dú)獗Ｗo(hù)38℃下攪拌24h。減壓除去大部分有機(jī)溶劑，向殘留物中加入飽和氯化銨水溶液(300mL)，水相用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有機(jī)相，有機(jī)相用飽和食鹽水(80mL×2)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/3)，得到標(biāo)題化合物(褐色固體,2.22g,77％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.72(s,1H),7.39(s,1H),6.51(s,1H),3.93(s,3H),2.48(s,3H)。第二步4-羥基-2-甲基苯并呋喃-6-甲酸將4-羥基-2-甲基苯并呋喃-6-甲酸甲酯(2.06g,10mmol)，甲醇(20mL)，四氫呋喃(20mL)和水(20mL)加入250mL單口瓶中，然后加入氫氧化鈉(2.0g,50mmol)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌12h。減壓除去有機(jī)溶劑，向殘留物中加入水(120mL)，水相用乙醚(80mL)洗滌一次。然后，水相用2N的稀鹽酸酸化pH值為1，用乙酸乙酯(80mL×2)萃取，合并有機(jī)相，有機(jī)相用飽和食鹽水(80mL×2)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物(白色固體,1.84g,96％)。MS(ES-API,neg.ion)m/z:191.0[M-1]+。第三步4-羥基-2-甲基苯并呋喃-6-甲酰氯將4-羥基-2-甲基苯并呋喃-6-甲酸(1.35g,7.05mmol)和二氯亞砜(20mL)加入100mL單口瓶中，反應(yīng)混合物在90℃下攪拌12h。減壓除去二氯亞砜，得到標(biāo)題化合物(褐色粘稠液體,1.48g,100％)。第四步4-羥基-2-甲基苯并呋喃-6-甲酰胺將氨水(20mL,28％)加入100mL單口瓶中，向反應(yīng)瓶中滴加4-羥基-2-甲基苯并呋喃-6-甲酰氯(1.48g,7.05mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液，滴加完后，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2h。向反應(yīng)混合物中加入水(100mL)，水相用乙酸乙酯(80mL×2)萃取，合并有機(jī)相。有機(jī)相用飽和食鹽水(100mL)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(乙酸乙酯/二氯甲烷(v/v)＝1/30)，得到標(biāo)題化合物(淺黃色固體,1.31g,97％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:192.0[M+1]+。第五步4-羥基-2-甲基苯并呋喃-6-甲腈將4-羥基-2-甲基苯并呋喃-6-甲酰胺(0.677g,3.54mmol)和甲苯(20mL)加入50mL單口瓶中，向反應(yīng)瓶中滴加三氯氧磷(2.71,17.7mmol)，反應(yīng)混合物在120℃攪拌12h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，向反應(yīng)混合物中加入飽和食鹽水(80mL)，水相用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有機(jī)相。有機(jī)相用飽和食鹽水(60mL)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/3)，得到標(biāo)題化合物(淡黃色固體,0.490g,80％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:174.0[M+1]+。第六步6-氰基-2-甲基苯并呋喃-4-基三氟甲磺酸酯將4-羥基-2-甲基苯并呋喃-6-甲腈(0.710g,4.1mmol)，吡啶(0.970g,12.3mmol)和DCM(80mL)加入250mL單口瓶中，在0℃下，向反應(yīng)瓶中滴加三氟甲磺酸酐(1.35g,4.8mmol)，滴加完后，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1h。減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/10)，得到標(biāo)題化合物(白色固體,0.726g,58％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:306.0[M+1]+。第七步4-(6-氰基-2-甲基苯并呋喃-4-基)-2-羥基苯甲酸叔丁酯將6-氰基-2-甲基苯并呋喃-4-基三氟甲磺酸酯(0.440g,1.44mmol)，2-羥基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)己硼烷-2-基)苯甲酸叔丁酯(0.420g,1.31mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡(luò)合物(53mg,0.065mmol)，碳酸鉀(0.362g,2.62mmol)和無(wú)水1,4一二氧六環(huán)(15mL)加入50mL兩口瓶中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，反應(yīng)混合物在90℃下攪拌5h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，向反應(yīng)混合物中加入飽和食鹽水(80mL)，水相用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有機(jī)相。有機(jī)相用飽和食鹽水(60mL)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/10)，得到標(biāo)題化合物(白色固體,0.307g,67％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:350.1[M+1]+。第八步4-(6-氰基-2-甲基苯并呋喃-4-基)-2-羥基苯甲酸將4-(6-氰基-2-甲基苯并呋喃-4-基)-2-羥基苯甲酸叔丁酯(0.217g,0.62mmol)和二氯甲烷(15mL)加入100mL單口瓶中，再加入三氟乙酸(2mL)，室溫下攪拌12h。減壓除去有機(jī)溶劑，殘留物經(jīng)硅膠柱層析(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/20)，得到標(biāo)題化合物(白色固體,0.167g,92％)。MS(ES-API,neg.ion)m/z:292.0[M-1]-；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.60(s,1H),8.21(s,1H),8.01–7.92(m,1H),7.83(s,1H),7.27(d,J＝5.1Hz,2H),6.93(s,1H),2.57(s,3H)。實(shí)施例19:4-(5-氰基-2-甲基苯并呋喃-7-基)-2-羥基苯甲酸第一步4-(烯丙氧基)-3-溴苯甲腈將3-溴-4-羥基苯甲腈(1.98g,10mmol)，烯丙基溴(2.78g,23mmol)和碳酸鉀(4.15g,30mmol)和丙酮(100mL)加入250mL單口瓶中，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌24h。將反應(yīng)混合物抽濾，濾餅用丙酮(50mL)洗滌，收集有機(jī)相，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/40)，得到標(biāo)題化合物(無(wú)色油狀物,2.29g,96％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:238.9[M+2]+。第二步3-烯丙基-5-溴-4羥基苯甲腈將4-(烯丙氧基)-3-溴苯甲腈(1.50g,6.3mmol)和NMP(15mL)加入50mL單口瓶中，反應(yīng)混合物在190℃攪拌18h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，向反應(yīng)混合物中加入飽和食鹽水(80mL)，水相用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有機(jī)相。有機(jī)相用飽和食鹽水(60mL)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/40)，得到標(biāo)題化合物(無(wú)色液體,1.30g,87％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:238.9[M+2]+。第三步7-溴-2-(溴甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-甲腈將3-烯丙基-5-溴-4羥基苯甲腈(0.476g,2.0mmol)和無(wú)水THF(10mL)加入50mL單口瓶中，在0℃下，向反應(yīng)瓶中加入NBS(0.399g,2.24mmol)，加完后，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌攪拌18h。向反應(yīng)混合物中加入飽和食鹽水(80mL)，水相用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有機(jī)相。有機(jī)相用飽和食鹽水(60mL)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。得到標(biāo)題化合物(白色固體,0.609g,96％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:317.9[M+3]+。第四步7-溴-2-甲基苯并呋喃-5-甲腈將7-溴-2-(溴甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-甲腈(0.600g,1.89mmol)，DBU(0.320g,2.10mmol)和無(wú)水DMF(10mL)加入50mL單口瓶中，反應(yīng)混合物在氮?dú)獗Ｗo(hù)55℃下攪拌8h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，向反應(yīng)混合物中加入飽和食鹽水(80mL)，水相用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有機(jī)相。有機(jī)相用飽和食鹽水(60mL)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/40)，得到標(biāo)題化合物(白色固體,0.299g,67％)。1HNMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):7.77(d,J＝1.2Hz,1H),7.67(d,J＝1.2Hz,1H),6.55(d,J＝1.0Hz,1H),2.57(s,3H)。第五步4-(5-氰基-2-甲基苯并呋喃-7-基)-2-羥基苯甲酸叔丁酯將7-溴-2-甲基苯并呋喃-5-甲腈(0.309g,1.31mmol)，2-羥基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)己硼烷-2-基)苯甲酸叔丁酯(0.420g,1.31mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡(luò)合物(53mg,0.065mmol)和DMF(8mL)加入50mL兩口瓶中。在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向反應(yīng)瓶中加入碳酸鉀水溶液(1.3mL,2M)，反應(yīng)混合物在90℃下攪拌0.5h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，向反應(yīng)混合物中加入飽和食鹽水(80mL)，水相用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有機(jī)相。有機(jī)相用飽和食鹽水(60mL)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/8)，得到標(biāo)題化合物(淡黃色固體,0.416g,91％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:350.1[M+1]第六步4-(5-氰基-2-甲基苯并呋喃-7-基)-2-羥基苯甲酸將4-(5-氰基-2-甲基苯并呋喃-7-基)-2-羥基苯甲酸叔丁酯(0.416g,1.19mmol)和二氯甲烷(15mL)加入100mL單口瓶中，再加入三氟乙酸(2mL)，室溫下攪拌12h。減壓除去有機(jī)溶劑，殘留物經(jīng)硅膠柱層析(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/20)，得到標(biāo)題化合物(白色固體,0.286g,82％)。MS(ES-API,neg.ion)m/z:292.0[M-1]-；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.40(s,1H),8.12(s,1H),7.95(s,1H),7.93(d,J＝8.3Hz,1H),7.50(s,1H),7.46(d,J＝8.3Hz,1H),6.80(s,1H),2.53(s,3H)。實(shí)施例20:4-(5-氰基-3-(三氟甲基)苯并呋喃-7-基)-2-羥基苯甲酸第一步7-溴-5-甲基-3-(三氟甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-2-醇將2,2,2-三氟乙胺鹽酸鹽(8.13g,60mmol)和二氯甲烷(90mL)加入250mL雙口瓶中，在0℃下，向反應(yīng)瓶中慢慢滴加亞硝酸鈉(4.97g,72mmol)的3mL水溶液，滴加完后，反應(yīng)混合物在0℃下攪拌1h。在-78℃下，向反應(yīng)瓶中依次加入3-溴2-羥基-5-甲基苯甲醛(2.15g,10.0mmol)和三氟化硼乙醚溶液(5.68g,40mmol)，反應(yīng)混合物在-70℃下攪拌12h，然后在室溫下12h。向反應(yīng)混合物中加入甲醇(40mL)，飽和碳酸氫鈉(200mL)和乙酸乙酯(200mL)，分出有機(jī)相。有機(jī)相用飽和食鹽水(100mL)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/10)，得到標(biāo)題化合物(黃色固體,1.93g,65％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.28(s,1H),7.09(s,1H),6.16–6.14(m,1H),4.04–4.02(m,1H),2.31(s,3H)；19FNMR(376MHz,CDCl3)δ(ppm):-70.45(s,3F)。第二步7-溴-5-甲基-3-(三氟甲基)苯并呋喃將7-溴-5-甲基-3-(三氟甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-2-醇(2.97g,10.0mmol)和濃硫酸(20mL,98％)加入100mL單口瓶中，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌0.5h。將反應(yīng)物慢慢傾入到冰水(200mL)中，水相用乙酸乙酯(80mL×2)萃取，合并有機(jī)相，有機(jī)相用飽和食鹽水(80mL×2)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/100)，得到標(biāo)題化合物(白色固體,2.48g,89％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.98(d,J＝1.3Hz,1H),7.41(s,2H),2.46(s,3H)；19FNMR(376MHz,CDCl3)δ(ppm):-59.68(s,3F)。第三步7-溴-3-(三氟甲基)苯并呋喃-5-甲腈將7-溴-5-甲基-3-(三氟甲基)苯并呋喃(1.14g,4.1mmol),亞硝酸叔丁酯(1.26g,12.2mmol),N-羥基鄰苯二甲酰亞胺(0.669g,4.1mmol),醋酸鈀(45mg,0.20mmol)和乙腈(20mL)加入25mL微波管中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，反應(yīng)混合物在80℃下攪拌48h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/30)，得到標(biāo)題化合物(白色固體,0.309g,26％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)8.18(d,J＝1.3Hz,1H),8.00(s,1H),7.88(d,J＝1.2Hz,1H)。第四步4-(5-氰基-3-(三氟甲基)苯并呋喃-7-基)-2-羥基苯甲酸叔丁酯將7-溴-3-(三氟甲基)苯并呋喃-5-甲腈(0.380g,1.31mmol)，2-羥基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)己硼烷-2-基)苯甲酸叔丁酯(0.42g,1.31mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡(luò)合物(53mg,0.065mmol)和DMF(8mL)加入50mL兩口瓶中。在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向反應(yīng)瓶中加入碳酸鉀水溶液(1.3mL,2M)，反應(yīng)混合物在90℃下攪拌0.5h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，向反應(yīng)混合物中加入飽和食鹽水(80mL)，水相用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有機(jī)相。有機(jī)相用飽和食鹽水(60mL)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(二氯甲烷/石油醚(v/v)＝1/4)，得到標(biāo)題化合物(白色固體,0.328g,62％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:404.1[M+1]+。第五步4-(5-氰基-3-(三氟甲基)苯并呋喃-7-基)-2-羥基苯甲酸將4-(5-氰基-3-(三氟甲基)苯并呋喃-7-基)-2-羥基苯甲酸叔丁酯(0.480g,1.19mmol)和二氯甲烷(15mL)加入100mL單口瓶中，再加入三氟乙酸(2mL)，室溫下攪拌12h。減壓除去有機(jī)溶劑，殘留物經(jīng)硅膠柱層析(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/20)，得到標(biāo)題化合物(白色固體,0.347g,84％)。MS(ES-API,neg.ion)m/z:346.0[M-1]-；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.09(d,J＝1.4Hz,1H),8.36(s,1H),8.25(d,J＝1.3Hz,1H),7.95(d,J＝8.2Hz,1H),7.52(d,J＝1.5Hz,1H),7.48–7.45(m,1H)；19FNMR(376MHz,DMSO-d6)δ(ppm):-58.00(s,3F)。實(shí)施例21:4-(6-氰基苯并呋喃-4-基)-2-羥基苯甲酸第一步3-(乙氧羰基)-4-(呋喃-2-基)-3-丁烯酸將叔丁醇鉀(126.0g,1123mmol)，叔丁醇(350mL)加入1000mL雙口瓶中，向反應(yīng)瓶中滴加丁二酸二乙酯(294g,1688mmol)和呋喃-2-甲醛(36.0g,375mmol)的混合物，滴加完后，反應(yīng)混合物在氮?dú)獗Ｗo(hù)110℃下攪拌3h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，減壓除去叔丁醇，殘留物加入稀鹽酸(1000mL,6M)中，水相用乙醚(200mL×2)萃取，合并有機(jī)相。有機(jī)相用飽和食鹽水(100mL)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/1)，得到標(biāo)題化合物(淡黃色固體,83.2g,99％)。MS(ES-API,neg.ion)m/z:223.1[M-1]-。第二步4-乙酰氧基苯并呋喃-6-甲酸乙酯將3-(乙氧羰基)-4-(呋喃-2-基)-3-丁烯酸(84.1g,375mmol)，乙酸鈉(123g,1499mmol)和乙酸酐(350mL)加入1000mL單口瓶中，反應(yīng)混合物在180℃下攪拌5h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，減壓除乙酸酐，殘留物用15％的碳酸鈉水溶液調(diào)節(jié)pH至弱堿性。水相用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有機(jī)相。有機(jī)相用飽和食鹽水(100mL)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/6)，得到標(biāo)題化合物(淡黃色油狀液體,55.6g,60％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:249.1[M+1]+。第三步4-羥基苯并呋喃-6-甲酸將4-乙酰氧基苯并呋喃-6-甲酸乙酯(24.8g,100mmol)，甲醇(100mL)，四氫呋喃(100mL)和水(100mL)加入1000mL單口瓶中，向反應(yīng)瓶中加入氫氧化鈉(12g,300mmol)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌12h。減壓除去有機(jī)溶劑，向殘留物中加入水(600mL)，水相用乙醚(200mL)洗滌一次。然后，水相用2N的稀鹽酸酸化pH值為1，將析出的固體抽濾，濾餅用水(300mL×2)洗滌，干燥，得到標(biāo)題化合物(白色固體,16.9g,95％)。MS(ES-API,neg.ion)m/z:177.0[M-1]-。第四步4-甲氧基苯并呋喃-6-甲酸甲酯將4-羥基苯并呋喃-6-甲酸(1.78g,10mmol)，碳酸銫(8.15g,25mmol)和DMF(20mL)加入100mL單口瓶中，向反應(yīng)瓶中滴加碘甲烷(3.12g,22mmol)，滴加完后，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌24h。向反應(yīng)混合物中加入飽和氯化銨水溶液(200mL)，水相用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有機(jī)相。有機(jī)相用飽和食鹽水(100mL)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/10)，得到標(biāo)題化合物(白色固體,1.92g,93％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:207.1[M+1]+。第五步4-甲氧基苯并呋喃-6-甲酸將4-甲氧基苯并呋喃-6-甲酸甲酯(2.06g,10mmol)，甲醇(10mL)，四氫呋喃(10mL)和水(10mL)加入100mL單口瓶中，向反應(yīng)瓶中加入氫氧化鈉(1.2g,30mmol)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌12h。減壓除去有機(jī)溶劑，向殘留物中加入水(80mL)，水相用乙醚(80mL)洗滌一次。然后，水相用2N的稀鹽酸酸化pH值為1，將析出的固體抽濾，濾餅用水(60mL×2)洗滌，干燥，得到標(biāo)題化合物(白色固體,1.75g,91％)。MS(ES-API,neg.ion)m/z:191.0[M-1]-。第六步4-甲氧基苯并呋喃-6-甲酰氯將4-甲氧基苯并呋喃-6-甲酸(1.35g,7.05mmol)和二氯亞砜(20mL)加入100mL單口瓶中，反應(yīng)混合物在90℃下攪拌12h。減壓除去二氯亞砜，得到標(biāo)題化合物(褐色粘稠液體,1.48g,100％)。第七步4-甲氧基苯并呋喃-6-甲酰胺將氨水(20mL,28％)加入100mL單口瓶中，向反應(yīng)瓶中滴加4-甲氧基苯并呋喃-6-甲酰氯(1.48g,7.05mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液，滴加完后，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2h。向反應(yīng)混合物中加入水(100mL)，水相用乙酸乙酯(80mL×2)萃取，合并有機(jī)相。有機(jī)相用飽和食鹽水(100mL)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(乙酸乙酯/二氯甲烷(v/v)＝1/30)，得到標(biāo)題化合物(淺黃色固體,1.31g,97％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:192.0[M+1]+。第八步4-甲氧基苯并呋喃-6-甲腈將4-甲氧基苯并呋喃-6-甲酰胺(0.677g,3.54mmol)和甲苯(20mL)加入50mL單口瓶中，向反應(yīng)瓶中滴加三氯氧磷(2.71,17.7mmol)，反應(yīng)混合物在120℃攪拌12h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，向反應(yīng)混合物中加入飽和食鹽水(80mL)，水相用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有機(jī)相。有機(jī)相用飽和食鹽水(60mL)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/3)，得到標(biāo)題化合物(淡黃色固體,0.490g,80％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:174.0[M+1]+。第九步4-羥基苯并呋喃-6-甲腈將4-甲氧基苯并呋喃-6-甲腈(1.73g,10mmol)和DCM(20mL)加入100mL單口瓶中，在-70℃下，向反應(yīng)瓶中滴加三溴化硼(7.5g,30mmol)，滴加完后，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌24h。向反應(yīng)混合物中加入冰水(200mL)，水相用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有機(jī)相。有機(jī)相用飽和食鹽水(100mL)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/6)，得到標(biāo)題化合物(淡黃色固體,1.42g,89％)。MS(ES-API,neg.ion)m/z:158.0[M-1]-。第十步6-氰基苯并呋喃-4-基三氟甲磺酸酯將4-羥基苯并呋喃-6-甲腈(0.652g,4.1mmol)，吡啶(0.97g,12.3mmol)和DCM(80mL)加入250mL單口瓶中，在0℃下，向反應(yīng)瓶中滴加三氟甲磺酸酐(1.35g,4.8mmol)，滴加完后，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1h。減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(二氯甲烷/石油醚(v/v)＝1/5)，得到標(biāo)題化合物(白色固體,0.991g,83％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:291.9[M+1]+。第十一步4-(6-氰基苯并呋喃-4-基)-2-羥基苯甲酸叔丁酯將6-氰基苯并呋喃-4-基三氟甲磺酸酯(0.419g,1.44mmol)，2-羥基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)己硼烷-2-基)苯甲酸叔丁酯(0.420g,1.31mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡(luò)合物(53mg,0.065mmol)，碳酸鉀(0.362g,2.62mmol)和無(wú)水1,4-二氧六環(huán)(15mL)加入50mL兩口瓶中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，反應(yīng)混合物在90℃下攪拌7h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，向反應(yīng)混合物中加入飽和食鹽水(80mL)，水相用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有機(jī)相。有機(jī)相用飽和食鹽水(60mL)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(二氯甲烷/石油醚(v/v)＝1/4)，得到標(biāo)題化合物(白色固體,0.185g,42％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:336.1[M+1]+。第十二步4-(6-氰基苯并呋喃-4-基)-2-羥基苯甲酸將4-(6-氰基苯并呋喃-4-基)-2-羥基苯甲酸叔丁酯(0.185g,0.552mmol)和二氯甲烷(15mL)加入100mL單口瓶中，再加入三氟乙酸(2mL)，室溫下攪拌12h。減壓除去有機(jī)溶劑，殘留物經(jīng)硅膠柱層析(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/20)，得到標(biāo)題化合物(白色固體,0.128g,83％)。MS(ES-API,neg.ion)m/z:278.0[M-1]-；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.44(s,1H),8.39(d,J＝2.2Hz,1H),8.33(s,1H),7.95(d,J＝8.5Hz,1H),7.88(d,J＝1.0Hz,1H),7.27–7.26(m,2H),7.22(d,J＝1.3Hz,1H)。實(shí)施例22:4-(5-氰基苯并呋喃-7-基)-2-(三氟甲基)苯甲酸第一步7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)己硼烷-2-基)苯并呋喃-5-甲腈將7-溴苯并呋喃-5-甲腈(2.2g,10mmol)，聯(lián)硼酸頻那醇酯(3.30g,13mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡(luò)合物(816mg,1.0mmol)，無(wú)水醋酸鉀(3.43g,35mmol)和DMF(15mL)加入50mL兩口瓶中，反應(yīng)混合物在氮?dú)獗Ｗo(hù)90℃下攪拌6h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，向反應(yīng)混合物中加入飽和食鹽水(100mL)，水相用乙酸乙酯(80mL×2)萃取，合并有機(jī)相。有機(jī)相用飽和食鹽水(80mL)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/2)，得到標(biāo)題化合物(白色固體,2.29g,85％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:270.1[M+1]+。第二步4-(5-氰基苯并呋喃-7-基)-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯將4-溴-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(0.408g,1.44mmol)，7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)己硼烷-2-基)苯并呋喃-5-甲腈(0.353g,1.31mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡(luò)合物(53mg,0.065mmol)和DMF(8mL)加入50mL兩口瓶中。在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向反應(yīng)瓶中加入碳酸鉀水溶液(1.3mL,2M)，反應(yīng)混合物在90℃下攪拌0.5h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，向反應(yīng)混合物中加入飽和食鹽水(80mL)，水相用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有機(jī)相。有機(jī)相用飽和食鹽水(60mL)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/15)，得到標(biāo)題化合物(白色固體,0.348g,77％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:346.1[M+1]+。第三步4-(5-氰基苯并呋喃-7-基)-2-(三氟甲基)苯甲酸將4-(5-氰基苯并呋喃-7-基)-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(0.345g,0.99mmol)，甲醇(8mL)，四氫呋喃(8mL)和水(8mL)加入100mL單口瓶中，再向反應(yīng)瓶中加入氫氧化鈉(0.400g,9.9mmol)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌12h。減壓除去有機(jī)溶劑，向殘留物中加入水(60mL)，水相用乙醚(50mL)洗滌一次。然后，水相用2N的稀鹽酸酸化pH值為1，水相用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有機(jī)相，有機(jī)相用飽和食鹽水(40mL×2)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/50)，得到標(biāo)題化合物(白色固體,0.243g,74％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:332.0[M+1]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.34–8.30(m,4H),8.18(s,1H),7.99(d,J＝7.1Hz,1H),7.20(s,1H)；19FNMR(376MHz,DMSO-d6)δ(ppm):-58.05。實(shí)施例23:4-(5-氰基苯并呋喃-7-基)苯甲酸第一步4-(5-氰基苯并呋喃-7-基)苯甲酸甲酯將4-溴苯甲酸甲酯(0.310g,1.44mmol)，7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)己硼烷-2-基)苯并呋喃-5-甲腈(0.353g,1.31mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡(luò)合物(53mg,0.065mmol)和DMF(8mL)加入50mL兩口瓶中。在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向反應(yīng)瓶中加入碳酸鉀水溶液(1.3mL,2M)，反應(yīng)混合物在90℃下攪拌0.5h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，向反應(yīng)混合物中加入飽和食鹽水(80mL)，水相用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有機(jī)相。有機(jī)相用飽和食鹽水(60mL)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/10)，得到標(biāo)題化合物(白色固體,0.272g,75％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:278.1[M+1]+。第二步4-(5-氰基苯并呋喃-7-基)苯甲酸將4-(5-氰基苯并呋喃-7-基)苯甲酸甲酯(0.274g,0.99mmol)，甲醇(8mL)，四氫呋喃(8mL)和水(8mL)加入100mL單口瓶中，再向反應(yīng)瓶中加入氫氧化鈉(0.400g,9.9mmol)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌12h。減壓除去有機(jī)溶劑，向殘留物中加入水(60mL)，水相用乙醚(50mL)洗滌一次。然后，水相用2N的稀鹽酸酸化pH值為1，水相用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有機(jī)相，有機(jī)相用飽和食鹽水(40mL×2)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/50)，得到標(biāo)題化合物(白色固體,0.227g,87％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:264.1[M+1]-；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.13(s,1H),8.31–8.29(m,2H),8.12–8.10(m,2H),8.07–8.05(m,3H),7.21(d,J＝2.0,1H)。實(shí)施例24:2-羥基-4-(5-(三氟甲基)苯并呋喃-7-基)苯甲酸第一步2-溴-1-(2,2-二乙氧基乙氧基)-4-(三氟甲基)苯將2-溴-4-(三氟甲基)苯酚(10.4g,43.3mmol)，2-溴-1,1-二乙氧基乙烷(8.06mL,52.0mmol)，碳酸銫(28.2g,86.6mmol)和無(wú)水DMF(60mL)加入250mL單口瓶中。反應(yīng)混合物在氮?dú)獗Ｗo(hù)150℃下攪拌18h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，向反應(yīng)混合物中加飽和氯化銨水溶液(200mL)，水相用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有機(jī)相。有機(jī)相用飽和食鹽水(100mL)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/30)，得到標(biāo)題化合物(淡黃色液體,10.4g,67％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:358.0[M+2]+。第二步7-溴-5-(三氟甲基)苯并呋喃將多聚磷酸(5.00g)和氯苯(40mL)加入250mL單口瓶中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加熱至回流，然后向反應(yīng)瓶中滴加2-溴-1-(2,2-二乙氧基乙氧基)-4-(三氟甲基)苯(3.79g,10.6mmol)的氯苯(30mL)溶液，滴加完后，反應(yīng)混合物在145℃下攪拌2h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，傾出上層有機(jī)相，有機(jī)相減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/30)，得到標(biāo)題化合物(無(wú)色液體,0.478g,17％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.87(s,1H),7.81(s,1H),7.76(s,1H),6.95(d,J＝2.0Hz,1H)。第三步2-羥基-4-(5-(三氟甲基)苯并呋喃-7-基)苯甲酸叔丁酯將7-溴-5-(三氟甲基)苯并呋喃(0.347g,1.31mmol)，2-羥基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)己硼烷-2-基)苯甲酸叔丁酯(0.420g,1.31mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡(luò)合物(53mg,0.065mmol)和DMF(8mL)加入50mL兩口瓶中。在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向反應(yīng)瓶中加入碳酸鉀水溶液(1.3mL,2M)，反應(yīng)混合物在90℃下攪拌0.5h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，向反應(yīng)混合物中加入飽和食鹽水(80mL)，水相用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有機(jī)相。有機(jī)相用飽和食鹽水(60mL)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(二氯甲烷/石油醚(v/v)＝1/4)，得到標(biāo)題化合物(白色固體,0.287g,58％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:379.1[M+1]+。第四步2-羥基-4-(5-(三氟甲基)苯并呋喃-7-基)苯甲酸將2-羥基-4-(5-(三氟甲基)苯并呋喃-7-基)苯甲酸叔丁酯(0.287g,0.76mmol)和二氯甲烷(15mL)加入100mL單口瓶中，再加入三氟乙酸(2mL)，室溫下攪拌12h。減壓除去有機(jī)溶劑，殘留物經(jīng)硅膠柱層析(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/20)，得到標(biāo)題化合物(白色固體,0.171g,70％)。MS(ES-API,neg.ion)m/z:321.0[M-1]-；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.27(s,1H),8.15(s,1H),7.94(s,1H),7.85(s,1H),7.51–7.47(m,2H),7.19(s,1H)；19FNMR(376MHz,DMSO-d6)δ(ppm):-59.32(s,3F)。實(shí)施例25:4-(6-氰基-2-(三氟甲基)苯并呋喃-4-基)-2-羥基苯甲酸第一步(Z)-3-溴-2-(2-氯-3,3,3-三氟-1-丙烯-1-基)-5-甲基苯基乙酸酯將2-溴-6-羥基-4-甲基苯甲醛(5.60g,26mmol)，鋅粉(8.50g,130mmol)，乙酸酐(7.96g,78mmol)和DMF(30mL)加入100mL單口瓶中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向反應(yīng)瓶中慢慢滴加1,1,1-三氯三氟乙烷(7.80g,41.1mmol)，控制反應(yīng)溫度不要超過(guò)50℃，滴加完后，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4h。向反應(yīng)混合物中加入飽和氯化銨水溶液(200mL)，水相用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有機(jī)相。有機(jī)相用飽和食鹽水(100mL)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/50)，得到標(biāo)題化合物(淡黃色油狀液體,1.49g,16％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.36(s,1H),7.13(s,1H),6.98(s,1H),2.37(s,3H),2.23(s,3H)；19FNMR(376MHz,CDCl3)δ(ppm):-69.00(s,3F)。第二步4-溴-6-甲基-2-(三氟甲基)苯并呋喃將(Z)-3-溴-2-(2-氯-3,3,3-三氟-1-丙烯-1-基)-5-甲基苯基乙酸酯(4.00g,11.2mmol)和DMF(25mL)加入100mL單口瓶中，在0℃下，向反應(yīng)瓶中分批次加入叔丁醇鉀(3.77g,33.6mmol)，加完后，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌6h。向反應(yīng)混合物中加入飽和氯化銨水溶液(200mL)，水相用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有機(jī)相。有機(jī)相用飽和食鹽水(100mL)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/100)，得到標(biāo)題化合物(白色固體,1.66g,53％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.34(s,1H),7.31(s,1H),7.16(s,1H),2.48(s,3H)；19FNMR(376MHz,CDCl3)δ(ppm):-64.90(s,3F)。第三步4-溴-2-(三氟甲基)苯并呋喃-6-甲腈將4-溴-6-甲基-2-(三氟甲基)苯并呋喃(1.14g,4.1mmol),亞硝酸叔丁酯(1.26g,12.2mmol),N-羥基鄰苯二甲酰亞胺(0.669g,4.1mmol),醋酸鈀(45.0mg,0.20mmol)和乙腈(20mL)加入25mL微波管中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，反應(yīng)混合物在80℃下攪拌48h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(二氯甲烷/石油醚(v/v)＝1/8)，得到標(biāo)題化合物(白色固體,0.333g,28％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.88(s,1H),7.78(s,1H),7.31(s,1H)；19FNMR(376MHz,CDCl3)δ(ppm):-65.20(s,3F)。第四步4-(6-氰基-2-(三氟甲基)苯并呋喃-4-基)-2-羥基苯甲酸叔丁酯將4-溴-2-(三氟甲基)苯并呋喃-6-甲腈(0.380g,1.31mmol)，2-羥基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)己硼烷-2-基)苯甲酸叔丁酯(0.420g,1.31mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡(luò)合物(53mg,0.065mmol)和DMF(8mL)加入50mL兩口瓶中。在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向反應(yīng)瓶中加入碳酸鉀水溶液(1.3mL,2M)，反應(yīng)混合物在90℃下攪拌0.5h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，向反應(yīng)混合物中加入飽和食鹽水(80mL)，水相用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有機(jī)相。有機(jī)相用飽和食鹽水(60mL)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/40)，得到標(biāo)題化合物(白色固體,0.380g,72％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:404.1[M+1]+。第五步4-(6-氰基-2-(三氟甲基)苯并呋喃-4-基)-2-羥基苯甲酸將4-(6-氰基-2-(三氟甲基)苯并呋喃-4-基)-2-羥基苯甲酸叔丁酯(0.307g,0.76mmol)和二氯甲烷(15mL)加入100mL單口瓶中，再加入三氟乙酸(2mL)，室溫下攪拌12h。減壓除去有機(jī)溶劑，殘留物經(jīng)硅膠柱層析(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/20)，得到標(biāo)題化合物(白色固體,0.185g,70％)。MS(ES-API,neg.ion)m/z:346.0[M-1]-；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.54(s,1H),7.98(m8.03–7.94,3H),7.28(m,7.30–7.27,2H)；19FNMR(376MHz,DMSO-d6)δ(ppm):-63.70(s,3F)。實(shí)施例26:2-羥基-4-(5-硝基苯并呋喃-7-基)苯甲酸第一步3-溴2-羥基-5-硝基苯甲醛將2-羥基-5-硝基-苯甲醛(2.0g,12mmol)和二氯甲烷(30mL)加入100mL雙口瓶中，向反應(yīng)瓶中滴加溴素(2.24g,14mmol)，滴加完后，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1h。向反應(yīng)混合物中加入飽和硫代硫酸鈉水溶液(100mL)，水相用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有機(jī)相，有機(jī)相用飽和食鹽水(80mL×2)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/20)，得到標(biāo)題化合物(黃色固體,2.89g,98％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:246.9[M+2]+。第二步7-溴-5-硝基苯并呋喃-2-甲酸乙酯將3-溴-2-羥基-5-硝基苯甲醛(4.92g,20mmol)，碳酸鉀(5.53g,40mmol)，2-溴丙二酸二乙酯(5.74g,24mmol)和丁酮(40mL)加入250mL單口瓶中，反應(yīng)混合物在氮?dú)獗Ｗo(hù)85℃下攪拌2h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，向反應(yīng)混合物中加入飽和氯化銨水溶液(150mL)，水相用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有機(jī)相。有機(jī)相用飽和食鹽水(100mL)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/6)，得到標(biāo)題化合物(淡黃色固體,3.77g,60％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:314.9[M+2]+。第三步7-溴-5-硝基苯并呋喃-2-甲酸將7-溴-5-硝基苯并呋喃-2-甲酸甲酯(2.20g,7.0mmol)，甲醇(25mL)，四氫呋喃(25mL)和水(25mL)加入250mL單口瓶中，再向反應(yīng)瓶中加入氫氧化鈉(0.840g,21mmol)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌12h。減壓除去有機(jī)溶劑，向殘留物中加入水(120mL)，水相用乙醚(80mL)洗滌一次。然后，水相用2N的稀鹽酸酸化pH值為1，水相用乙酸乙酯(80mL×2)萃取，合并有機(jī)相，有機(jī)相用飽和食鹽水(80mL×2)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物(黃色固體,1.90g,95％)。MS(ES-API,neg.ion)m/z:282.9[M-2]-。第四步7-溴-5-硝基苯并呋喃將7-溴-5-硝基苯并呋喃-2-甲酸(1.89g,6.6mmol)，銅粉(0.83g,13.1mmol)和喹啉(15mL)加入25mL微波管中，反應(yīng)混合物在200℃下攪拌0.5h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，向反應(yīng)混合物中加入濃鹽酸(100mL,12M)，水相用乙酸乙酯(80mL×2)萃取，合并有機(jī)相。有機(jī)相用飽和食鹽水(80mL)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/10)，得到標(biāo)題化合物(橙色固體,0.671g,42％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.50(d,J＝2.0Hz,1H),8.43(d,J＝2.0Hz,1H),7.86(d,J＝2.1Hz,1H),7.02(d,J＝2.2Hz,1H)。第五步2-羥基-4-(5-硝基苯并呋喃-7-基)苯甲酸叔丁酯將7-溴-5-硝基苯并呋喃(0.317g,1.31mmol)，2-羥基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)己硼烷-2-基)苯甲酸叔丁酯(0.420g,1.31mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡(luò)合物(53mg,0.065mmol)和DMF(8mL)加入50mL兩口瓶中。在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向反應(yīng)瓶中加入碳酸鉀水溶液(1.3mL,2M)，反應(yīng)混合物在90℃下攪拌0.5h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，向反應(yīng)混合物中加入飽和食鹽水(80mL)，水相用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有機(jī)相。有機(jī)相用飽和食鹽水(60mL)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(二氯甲烷/石油醚(v/v)＝1/1)，得到標(biāo)題化合物(白色固體,0.275g,59％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:356.1[M+1]+。第六步2-羥基-4-(5-硝基苯并呋喃-7-基)苯甲酸將2-羥基-4-(5-硝基苯并呋喃-7-基)苯甲酸叔丁酯(0.275g,0.77mmol)和二氯甲烷(15mL)加入100mL單口瓶中，再加入三氟乙酸(2mL)，室溫下攪拌12h。減壓除去有機(jī)溶劑，殘留物經(jīng)硅膠柱層析(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/20)，得到標(biāo)題化合物(白色固體,0.177g,77％)。MS(ES-API,neg.ion)m/z:298.0[M-1]-；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.69(d,J＝2.1Hz,1H),8.38(d,J＝2.1Hz,1H),8.33(d,J＝1.9Hz,1H),7.97(d,J＝8.2Hz,1H),7.53(d,J＝1.1Hz,1H),7.49(d,J＝8.3Hz,1H),7.30(d,J＝2.0Hz,1H)。實(shí)施例27:4-(2-氯6-氰基苯并呋喃-4-基)-2-羥基苯甲酸第一步2-氯-4-甲氧基苯并呋喃-6-甲腈將4-甲氧基苯并呋喃-6-甲腈(1.73g,10mmol)和四氫呋喃(30mL)加入100mL雙口瓶中，在-70℃下，向反應(yīng)瓶中滴加正丁基鋰(5.0mL,12mmol,2.4MinTHF)，滴加完后，反應(yīng)混合物在氮?dú)獗Ｗo(hù)-70℃下攪拌1.5h。然后，向反應(yīng)瓶中滴加六氯乙烷(4.73g,20mmol)的THF(20mL)溶液，滴加完后，反應(yīng)混合物慢慢升至室溫繼續(xù)攪拌過(guò)夜。向反應(yīng)混合物中加入飽和氯化銨水溶液(200mL)，水相用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有機(jī)相。有機(jī)相用飽和食鹽水(100mL)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(二氯甲烷/石油醚(v/v)＝1/4)，得到標(biāo)題化合物(白色固體,1.35g,65％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:208.0[M+1]+。第二步2-氯-4-羥基苯并呋喃-6-甲腈將2-氯-4-甲氧基苯并呋喃-6-甲腈(2.08g,10mmol)和DCM(20mL)加入100mL單口瓶中，在-70℃下，向反應(yīng)瓶中滴加三溴化硼(7.5g,30mmol)，滴加完后，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌24h。向反應(yīng)混合物中加入冰水(200mL)，水相用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有機(jī)相。有機(jī)相用飽和食鹽水(100mL)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/6)，得到標(biāo)題化合物(淡黃色固體,1.78g,92％)。MS(ES-API,neg.ion)m/z:191.9[M-1]-。第三步2-氯-6-氰基苯并呋喃-4-基三氟甲磺酸酯將2-氯-4-羥基苯并呋喃-6-甲腈(0.794g,4.1mmol)，吡啶(0.970g,12.3mmol)和DCM(80mL)加入250mL單口瓶中，在0℃下，向反應(yīng)瓶中滴加三氟甲磺酸酐(1.35g,4.8mmol)，滴加完后，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1h。減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(二氯甲烷/石油醚(v/v)＝1/5)，得到標(biāo)題化合物(白色固體,1.13g,85％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:325.9[M+1]+。第四步4-(2-氯6-氰基苯并呋喃-4-基)-2-羥基苯甲酸叔丁酯將2-氯-6-氰基苯并呋喃-4-基三氟甲磺酸酯(0.469g,1.44mmol)，2-羥基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)己硼烷-2-基)苯甲酸叔丁酯(0.420g,1.31mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡(luò)合物(53mg,0.065mmol)，碳酸鉀(0.362g,2.62mmol)和無(wú)水1,4一二氧六環(huán)(15mL)加入50mL兩口瓶中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，反應(yīng)混合物在90℃下攪拌7h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，向反應(yīng)混合物中加入飽和食鹽水(80mL)，水相用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有機(jī)相。有機(jī)相用飽和食鹽水(60mL)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(二氯甲烷/石油醚(v/v)＝1/4)，得到標(biāo)題化合物(白色固體,0.194g,40％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:370.1[M+1]+。第五步4-(2-氯6-氰基苯并呋喃-4-基)-2-羥基苯甲酸將4-(2-氯6-氰基苯并呋喃-4-基)-2-羥基苯甲酸叔丁酯(0.194g,0.524mmol)和二氯甲烷(15mL)加入100mL單口瓶中，再加入三氟乙酸(2mL)，室溫下攪拌12h。減壓除去有機(jī)溶劑，殘留物經(jīng)硅膠柱層析(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/20)，得到標(biāo)題化合物(白色固體,0.141g,86％)。MS(ES-API,neg.ion)m/z:312.0[M-1]-；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.31(s,1H),7.91(s,2H),7.32(s,1H),7.24(s,2H)。實(shí)施例28:4-(6-氰基-2-氟苯并呋喃-4-基)-2-羥基苯甲酸第一步2-氟-4-甲氧基苯并呋喃-6-甲腈將4-甲氧基苯并呋喃-6-甲腈(17.3g,100mmol)和四氫呋喃(300mL)加入1000mL雙口瓶中，在-70℃下，向反應(yīng)瓶中滴加正丁基鋰(50mL,120mmol,2.4MinTHF)，滴加完后，反應(yīng)混合物在氮?dú)獗Ｗo(hù)-70℃下攪拌1.5h。然后，向反應(yīng)瓶中滴加N-氟代雙苯磺酰胺(63.1g,200mmol)的THF(200mL)溶液，滴加完后，反應(yīng)混合物慢慢升至室溫繼續(xù)攪拌過(guò)夜。向反應(yīng)混合物中加入飽和氯化銨水溶液(800mL)，水相用乙酸乙酯(300mL×2)萃取，合并有機(jī)相。有機(jī)相用飽和食鹽水(300mL)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(二氯甲烷/石油醚(v/v)＝1/4)，得到含少量產(chǎn)物的粗品。粗品經(jīng)反相制備柱(H2O/CH3CN,0.1％TFA)提純，得到標(biāo)題化合物(白色固體,0.956g,5％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:192.0[M+1]+。第二步2-氟-4-羥基苯并呋喃-6-甲腈將2-氟-4-甲氧基苯并呋喃-6-甲腈(0.208g,1.0mmol)和DCM(10mL)加入100mL單口瓶中，在-70℃下，向反應(yīng)瓶中滴加三溴化硼(0.750g,3.0mmol)，滴加完后，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌24h。向反應(yīng)混合物中加入冰水(80mL)，水相用乙酸乙酯(60mL×2)萃取，合并有機(jī)相。有機(jī)相用飽和食鹽水(80mL)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/6)，得到標(biāo)題化合物(白色固體,62mg,35％)。MS(ES-API,neg.ion)m/z:176.0[M-1]-。第三步6-氰基-2-氟-苯并呋喃-4-基三氟甲磺酸酯將2-氟-4-羥基苯并呋喃-6-甲腈(0.726g,4.1mmol)，吡啶(0.970g,12.3mmol)和DCM(80mL)加入250mL單口瓶中，在0℃下，向反應(yīng)瓶中滴加三氟甲磺酸酐(1.35g,4.8mmol)，滴加完后，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1h。減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(二氯甲烷/石油醚(v/v)＝1/5)，得到標(biāo)題化合物(白色固體,1.09g,86％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:309.9[M+1]+。第四步4-(6-氰基-2-氟苯并呋喃-4-基)-2-羥基苯甲酸叔丁酯將6-氰基-2-氟-苯并呋喃-4-基三氟甲磺酸酯(0.405g,1.31mmol)，2-羥基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)己硼烷-2-基)苯甲酸叔丁酯(0.420g,1.31mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡(luò)合物(53mg,0.065mmol)，碳酸鉀(0.362g,2.62mmol)和無(wú)水1,4一二氧六環(huán)(15mL)加入50mL兩口瓶中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，反應(yīng)混合物在90℃下攪拌7h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，向反應(yīng)混合物中加入飽和食鹽水(80mL)，水相用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有機(jī)相。有機(jī)相用飽和食鹽水(60mL)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(二氯甲烷/石油醚(v/v)＝1/4)，得到標(biāo)題化合物(白色固體,0.222g,48％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:354.1[M+1]+。第五步4-(6-氰基-2-氟苯并呋喃-4-基)-2-羥基苯甲酸將4-(6-氰基-2-氟苯并呋喃-4-基)-2-羥基苯甲酸叔丁酯(0.222g,0.629mmol)和二氯甲烷(15mL)加入100mL單口瓶中，再加入三氟乙酸(2mL)，室溫下攪拌12h。減壓除去有機(jī)溶劑，殘留物經(jīng)硅膠柱層析(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/20)，得到標(biāo)題化合物(白色固體,0.141g,86％)。MS(ES-API,neg.ion)m/z:296.0[M-1]-；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.31(s,1H),7.93(s,2H),7.23–7.21(m,2H),6.70(d,J＝5.9Hz,1H)；19FNMR(376MHz,DMSO-d6)δ(ppm):-106.40(s,1F)。實(shí)施例29:4-(5-氰基-2-氟苯并呋喃-7-基)-2-羥基苯甲酸第一步7-溴-2-氟苯并呋喃-5-甲腈將7-溴苯并呋喃-5-甲腈(22.2g,100mmol)和四氫呋喃(300mL)加入1000mL雙口瓶中，在-70℃下，向反應(yīng)瓶中滴加二異丙基氨基鋰(60mL,120mmol,2.0MinTHF)，滴加完后，反應(yīng)混合物在氮?dú)獗Ｗo(hù)-70℃下攪拌1.5h。然后，向反應(yīng)瓶中滴加N-氟代雙苯磺酰胺(63.1g,200mmol)的THF(200mL)溶液，滴加完后，反應(yīng)混合物慢慢升至室溫繼續(xù)攪拌過(guò)夜。向反應(yīng)混合物中加入飽和氯化銨水溶液(800mL)，水相用乙酸乙酯(300mL×2)萃取，合并有機(jī)相。有機(jī)相用飽和食鹽水(300mL)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(二氯甲烷/石油醚(v/v)＝1/4)，得到含少量產(chǎn)物的粗品。粗品經(jīng)反相制備柱(H2O/CH3CN,0.1％TFA)提純，得到標(biāo)題化合物(白色固體,1.44g,6％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.77(s,1H),7.71(s,1H),6.07(d,J＝6.6Hz,1H)；19FNMR(376MHz,CDCl3)δ(ppm):-106.46(s,1F)。第二步4-(5-氰基-2-氟苯并呋喃-7-基)-2-羥基苯甲酸叔丁酯將7-溴-2-氟苯并呋喃-5-甲腈(0.338g,1.41mmol)，2-羥基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)己硼烷-2-基)苯甲酸叔丁酯(0.420g,1.31mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡(luò)合物(53mg,0.065mmol)和DMF(8mL)加入50mL兩口瓶中。在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向反應(yīng)瓶中加入碳酸鉀水溶液(1.3mL,2M)，反應(yīng)混合物在90℃下攪拌0.5h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，向反應(yīng)混合物中加入飽和食鹽水(80mL)，水相用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有機(jī)相。有機(jī)相用飽和食鹽水(60mL)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(二氯甲烷/石油醚(v/v)＝1/1)，得到標(biāo)題化合物(白色固體,0.245g,53％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:354.1[M+1]+。第三步4-(5-氰基-2-氟苯并呋喃-7-基)-2-羥基苯甲酸將4-(5-氰基-2-氟苯并呋喃-7-基)-2-羥基苯甲酸叔丁酯(0.245g,0.69mmol)和二氯甲烷(15mL)加入100mL單口瓶中，再加入三氟乙酸(2mL)，室溫下攪拌12h。減壓除去有機(jī)溶劑，殘留物經(jīng)硅膠柱層析(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/20)，得到標(biāo)題化合物(白色固體,0.177g,77％)。MS(ES-API,neg.ion)m/z:296.0[M-1]-；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.18(s,1H),8.04(s,1H),7.93(d,J＝8.2Hz,1H),7.44(s,1H),7.41(d,J＝8.2Hz,1H),6.58(d,J＝6.2Hz,1H)；19FNMR(376MHz,DMSO-d6)δ(ppm):-109.18(s,1F)。實(shí)施例30:4-(6-氰基-2-氟苯并[b]噻吩-4-基)-2-羥基苯甲酸第一步4-溴-2-氟苯并[b]噻吩-6-甲腈將4-溴苯并[b]噻吩-6-甲腈(23.8g,100mmol)和四氫呋喃(300mL)加入1000mL雙口瓶中，在-70℃下，向反應(yīng)瓶中滴加二異丙基氨基鋰(60mL,120mmol,2.0MinTHF)，滴加完后，反應(yīng)混合物在氮?dú)獗Ｗo(hù)-70℃下攪拌1.5h。然后，向反應(yīng)瓶中滴加N-氟代雙苯磺酰胺(63.1g,200mmol)的THF(200mL)溶液，滴加完后，反應(yīng)混合物慢慢升至室溫繼續(xù)攪拌過(guò)夜。向反應(yīng)混合物中加入飽和氯化銨水溶液(800mL)，水相用乙酸乙酯(300mL×2)萃取，合并有機(jī)相。有機(jī)相用飽和食鹽水(300mL)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(二氯甲烷/石油醚(v/v)＝1/4)，得到含少量產(chǎn)物的粗品。粗品經(jīng)反相制備柱(H2O/CH3CN,0.1％TFA)提純，得到標(biāo)題化合物(白色固體,2.05g,8％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.95(s,1H),7.78(s,1H),6.99(d,J＝2.2Hz,1H)；19FNMR(376MHz,CDCl3)δ(ppm):-114.38(s,1F)。第二步4-(6-氰基-2-氟苯并[b]噻吩-4-基)-2-羥基苯甲酸叔丁酯將4-溴-2-氟苯并[b]噻吩-6-甲腈(0.361g,1.41mmol)，2-羥基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)己硼烷-2-基)苯甲酸叔丁酯(0.420g,1.31mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡(luò)合物(53mg,0.065mmol)和DMF(8mL)加入50mL兩口瓶中。在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向反應(yīng)瓶中加入碳酸鉀水溶液(1.3mL,2M)，反應(yīng)混合物在90℃下攪拌0.5h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，向反應(yīng)混合物中加入飽和食鹽水(80mL)，水相用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有機(jī)相。有機(jī)相用飽和食鹽水(60mL)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(二氯甲烷/石油醚(v/v)＝1/1)，得到標(biāo)題化合物(白色固體,0.290g,60％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:354.1[M+1]+。第三步4-(6-氰基-2-氟苯并[b]噻吩-4-基)-2-羥基苯甲酸將4-(6-氰基-2-氟苯并[b]噻吩-4-基)-2-羥基苯甲酸叔丁酯(0.290g,0.786mmol)和二氯甲烷(15mL)加入100mL單口瓶中，再加入三氟乙酸(2mL)，室溫下攪拌12h。減壓除去有機(jī)溶劑，殘留物經(jīng)硅膠柱層析(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/20)，得到標(biāo)題化合物(白色固體,0.177g,77％)。MS(ES-API,neg.ion)m/z:312.0[M-1]-；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)8.60(s,1H),7.92(d,J＝8.0Hz,1H),7.83(s,1H),7.15(m,7.17–7.12,3H)；19FNMR(376MHz,DMSO-d6)δ(ppm):-117.54(s,1F)。實(shí)施例31:4-(6-氰基苯并[b]噻吩-4-基)-2-羥基苯甲酸第一步2-溴-6-氟-4-甲基苯胺將2-氟-4-甲基苯胺(12.5g,100mmol)，冰醋酸(80mL)和甲醇(80mL)加入250mL單口瓶中，在0℃下，向反應(yīng)瓶中慢慢滴加溴素(17.6g,110mmol)，滴加完后，反應(yīng)混合物在0℃下攪拌0.5h，在室溫下攪拌4h。向反應(yīng)混合物中加入飽和亞硫酸鈉水溶液(300mL)，減壓除去有機(jī)溶劑，水相用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有機(jī)相。有機(jī)相用飽和食鹽水(100mL)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/100)，得到標(biāo)題化合物(橘紅色固體,17.5g,86％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:204.9[M+2]+。第二步1-溴-3-氟-2-碘-5-甲基苯將2-溴-6-氟-4-甲基苯胺(11.2g,55mmol)，稀鹽酸(28.5mL,6M)和乙腈(300mL)加入500mL單口瓶中，在0℃下，向反應(yīng)瓶中慢慢滴加亞硝酸鈉(5.69g,82.4mmol)的40mL水溶液，滴加完后，反應(yīng)混合物在0℃下攪拌1h。然后，向反應(yīng)瓶中滴加碘化鉀(18.3g,110mmol)的30mL水溶液，滴加完后，反應(yīng)混合物在0℃下攪拌0.5h，然后在室溫下攪拌過(guò)夜。向反應(yīng)混合物中加入飽和亞硫酸鈉水溶液(300mL)，減壓除去乙腈，水相用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有機(jī)相。有機(jī)相用飽和食鹽水(100mL)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/100)，得到標(biāo)題化合物(白色固體,13.2g,76％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.29(s,1H),6.81(d,J＝8.4Hz,1H),2.31(s,3H)。第三步2-溴-6-氟-4-甲基苯甲醛將1-溴-3-氟-2-碘-5-甲基苯(18.5g,58.7mmol)和無(wú)水四氫呋喃(250mL)加入500mL單口瓶中，在-45℃下，向反應(yīng)瓶中慢慢滴加異丙基氯化鎂(35.2mL,2MinTHF)，滴加完后，反應(yīng)混合物在-45℃下攪拌1.0h。然后，向反應(yīng)瓶中加入無(wú)水DMF(17.2g,235mmol)，加完后，反應(yīng)混合物慢慢升至室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。向反應(yīng)混合物中加入稀鹽酸水溶液(200mL,4M)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2h。減壓除去四氫呋喃，水相用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有機(jī)相。有機(jī)相用飽和食鹽水(100mL)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/200)，得到標(biāo)題化合物(淡黃色固體,12.3g,96％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):10.31(s,1H),7.31(s,1H),6.95(d,J＝11.2Hz,1H),2.39(s,3H)。第四步4-溴-6-甲基苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯將2-溴-6-氟-4-甲基苯甲醛(4.34g,20mmol)，碳酸鉀(5.53g,40mmol)，巰基乙酸乙酯(2.88g,24mmol)和DMF(40mL)加入100mL單口瓶中，反應(yīng)混合物在氮?dú)獗Ｗo(hù)80℃下攪拌12h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，向反應(yīng)混合物中加入飽和氯化銨水溶液(150mL)，水相用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有機(jī)相。有機(jī)相用飽和食鹽水(100mL)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/100)，得到標(biāo)題化合物(白色固體,5.09g,85％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.10(s,1H),7.57(s,1H),7.42(s,1H),4.41(q,J＝7.1Hz,2H),2.46(s,3H),1.42(t,J＝7.1Hz,3H)。第五步4-溴-6-甲基苯并[b]噻吩-2-甲酸將4-溴-6-甲基苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯(2.0g,7.0mmol)，甲醇(25mL)，四氫呋喃(25mL)和水(25mL)加入250mL單口瓶中，再向反應(yīng)瓶中加入氫氧化鈉(0.840g,21mmol)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌12h。減壓除去有機(jī)溶劑，向殘留物中加入水(120mL)，水相用乙醚(80mL)洗滌一次。然后，水相用2N的稀鹽酸酸化pH值為1，水相用乙酸乙酯(80mL×2)萃取，合并有機(jī)相，有機(jī)相用飽和食鹽水(80mL×2)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物(白色固體,1.80g,95％)。MS(ES-API,neg.ion)m/z:271.9[M+2]+。第六步4-溴-6-甲基苯并[b]噻吩將4-溴-6-甲基苯并[b]噻吩-2-甲酸(1.79g,6.6mmol)，銅粉(0.83g,13.1mmol)和喹啉(15mL)加入25mL微波管中，反應(yīng)混合物在200℃下攪拌0.5h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，向反應(yīng)混合物中加入濃鹽酸(100mL,12M)，水相用乙酸乙酯(80mL×2)萃取，合并有機(jī)相。有機(jī)相用飽和食鹽水(80mL)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(石油醚)，得到標(biāo)題化合物(無(wú)色液體,1.33g,89％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.60(s,1H),7.41(s,2H),7.39(s,1H),2.45(s,3H)。第七步4-溴苯并[b]噻吩-6-甲腈將4-溴-6-甲基苯并[b]噻吩(0.931g,4.1mmol),亞硝酸叔丁酯(1.26g,12.2mmol),N-羥基鄰苯二甲酰亞胺(0.669g,4.1mmol),醋酸鈀(0.045g,0.20mmol)和乙腈(20mL)加入25mL微波管中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，反應(yīng)混合物在80℃下攪拌48h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(二氯甲烷/石油醚(v/v)＝1/4)，得到標(biāo)題化合物(白色固體,0.420g,43％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.15(s,1H),7.82–7.75(m,2H),7.57(d,J＝5.5Hz,1H)。第八步4-(6-氰基苯并[b]噻吩-4-基)-2-羥基苯甲酸叔丁酯將4-溴苯并[b]噻吩-6-甲腈(0.340g,1.44mmol)，2-羥基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)己硼烷-2-基)苯甲酸叔丁酯(0.420g,1.31mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡(luò)合物(53mg,0.065mmol)和DMF(8mL)加入50mL兩口瓶中。在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向反應(yīng)瓶中加入碳酸鉀水溶液(1.3mL,2M)，反應(yīng)混合物在90℃下攪拌0.5h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，向反應(yīng)混合物中加入飽和食鹽水(80mL)，水相用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有機(jī)相。有機(jī)相用飽和食鹽水(60mL)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(二氯甲烷/石油醚(v/v)＝1/4)，得到標(biāo)題化合物(白色固體,0.313g,68％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:352.1[M+1]+。第九步4-(6-氰基苯并[b]噻吩-4-基)-2-羥基苯甲酸將4-(6-氰基苯并[b]噻吩-4-基)-2-羥基苯甲酸叔丁酯(0.313g,0.891mmol)和二氯甲烷(15mL)加入100mL單口瓶中，再加入三氟乙酸(2mL)，室溫下攪拌12h。減壓除去有機(jī)溶劑，殘留物經(jīng)硅膠柱層析(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/20)，得到標(biāo)題化合物(白色固體,0.145g,55％)。MS(ES-API,neg.ion)m/z:294.0[M-1]-；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.72(s,1H),8.19(d,J＝5.5Hz,1H),7.94(d,J＝7.9Hz,1H),7.81(s,1H),7.54(d,J＝5.5Hz,1H),7.19–7.7(m,2H)。實(shí)施例32:4-(6-氰基-1-甲基-1H-吲哚-4-基)-2-羥基苯甲酸第一步4-(6-氰基-1-甲基-1H-吲哚-4-基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯將4-(6-氰基-1H-吲哚-4-基)-2-羥基苯甲酸叔丁酯(0.578g,1.73mmol)和無(wú)水四氫呋喃(10mL)加入50mL兩口瓶中，在0℃下，向反應(yīng)瓶中加入氫化鈉(0.500g,1.95mmol,60％)，加完后，反應(yīng)混合物在0℃下攪拌0.5h。然后，向反應(yīng)瓶中加入碘甲烷(0.20mL,3.2mmol)，加完后，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌12h。向反應(yīng)混合物中加入飽和氯化銨水溶液(80mL)，水相用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有機(jī)相。有機(jī)相用飽和食鹽水(60mL)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(二氯甲烷/石油醚(v/v)＝1/1)，得到標(biāo)題化合物(白色固體,0.464g,74％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:363.1[M+1]+。第二步4-(6-氰基-1-甲基-1H-吲哚-4-基)-2-羥基苯甲酸將4-(6-氰基-1-甲基-1H-吲哚-4-基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯(0.362g,1.0mmol)和DCM(10mL)加入100mL單口瓶中，在-20℃下，向反應(yīng)瓶中滴加三溴化硼(0.750g,3.0mmol)，滴加完后，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌12h。向反應(yīng)混合物中加入冰水(80mL)，水相用乙酸乙酯(60mL×2)萃取，合并有機(jī)相。有機(jī)相用飽和食鹽水(80mL)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/20)，得到標(biāo)題化合物(白色固體,0.091g,31％)。MS(ES-API,neg.ion)m/z:291.1[M-1]-；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.43(s,1H),8.20(s,1H),7.96(d,J＝8.1Hz,1H),7.79(d,J＝3.1Hz,1H),7.55(s,1H),7.35–7.23(m,2H),6.71(d,J＝3.0Hz,1H),3.96(s,3H)。實(shí)施例33:4-(2-氯-6-氰基苯并[b]噻吩-4-基)-2-羥基苯甲酸第一步4-溴-2-氯苯并[b]噻吩-6-甲腈將4-溴苯并[b]噻吩-6-甲腈(2.38g,10mmol)和四氫呋喃(30mL)加入100mL雙口瓶中，在-70℃下，向反應(yīng)瓶中滴加二異丙基氨基鋰(6.0mL,12mmol,2.0MinTHF)，滴加完后，反應(yīng)混合物在氮?dú)獗Ｗo(hù)-70℃下攪拌1.5h。然后，向反應(yīng)瓶中滴加六氯乙烷(4.73g,20mmol)的THF(20mL)溶液，滴加完后，反應(yīng)混合物慢慢升至室溫繼續(xù)攪拌過(guò)夜。向反應(yīng)混合物中加入飽和氯化銨水溶液(100mL)，水相用乙酸乙酯(80mL×2)萃取，合并有機(jī)相。有機(jī)相用飽和食鹽水(100mL)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(二氯甲烷/石油醚(v/v)＝1/4)，得到標(biāo)題化合物(白色固體,2.34g,86％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.97(s,1H),7.76(s,1H),7.42(s,1H)。第二步4-(2-氯-6-氰基苯并[b]噻吩-4-基)-2-羥基苯甲酸叔丁酯將4-溴-2-氯苯并[b]噻吩-6-甲腈(0.384g,1.41mmol)，2-羥基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)己硼烷-2-基)苯甲酸叔丁酯(0.420g,1.31mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡(luò)合物(53mg,0.065mmol)和DMF(8mL)加入50mL兩口瓶中。在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向反應(yīng)瓶中加入碳酸鉀水溶液(1.3mL,2M)，反應(yīng)混合物在90℃下攪拌0.5h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，向反應(yīng)混合物中加入飽和食鹽水(80mL)，水相用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有機(jī)相。有機(jī)相用飽和食鹽水(60mL)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(二氯甲烷/石油醚(v/v)＝1/1)，得到標(biāo)題化合物(白色固體,0.212g,42％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:386.0[M+1]+。第三步4-(2-氯-6-氰基苯并[b]噻吩-4-基)-2-羥基苯甲酸將4-(2-氯-6-氰基苯并[b]噻吩-4-基)-2-羥基苯甲酸叔丁酯(0.212g,0.55mmol)和二氯甲烷(15mL)加入100mL單口瓶中，再加入三氟乙酸(2mL)，室溫下攪拌12h。減壓除去有機(jī)溶劑，殘留物經(jīng)硅膠柱層析(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/20)，得到標(biāo)題化合物(白色固體,0.177g,77％)。MS(ES-API,neg.ion)m/z:327.9[M-1]-；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.62(s,1H),7.93(d,J＝8.0Hz,1H),7.84(d,J＝1.2Hz,1H),7.53(s,1H),7.21–7.07(m,2H)。實(shí)施例34:4-(2-氰基喹啉-4-基)-2-羥基苯甲酸第一步2-甲基喹啉-4-酚將苯胺(3.73g,40.0mmol)和多聚磷酸(50mL)加入250mL單口瓶中，在80℃下，向反應(yīng)瓶中滴加乙酰乙酸乙酯(6.25g,48mmol)，滴加完后，反應(yīng)混合物在120℃下攪拌16h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，向反應(yīng)混合物中加入冰水(300mL)和氨水(100mL,25％)，水相用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有機(jī)相。有機(jī)相用飽和食鹽水(100mL)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/10)，得到標(biāo)題化合物(白色固體,4.46g,70％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:160.1[M+1]+。第二步4-溴-2-甲基喹啉將2-甲基喹啉-4-酚(4.46g,28.0mmol)和DMF(80mL)加入250mL單口瓶中，在0℃下，向反應(yīng)瓶中滴加三溴化磷(11.37g,42mmol)，滴加完后，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3h。向反應(yīng)混合物中加入冰水(300mL)和氨水(100mL,25％)，水相用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有機(jī)相。有機(jī)相用飽和食鹽水(100mL)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/10)，得到標(biāo)題化合物(淡黃色油狀液體,0.995g,16％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:222.9[M+2]+。第三步4-溴喹啉-2-甲醛將4-溴-2-甲基喹啉(0.995g,4.48mmol)，二氧化硒(0.99g,8.9mmol)和1,4-二氧六環(huán)(25mL)加入100mL單口瓶中，反應(yīng)混合液在80℃下攪拌2h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，過(guò)濾除去不溶物，濾液減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/10)，得到標(biāo)題化合物(淡黃色固體,0.825g,78％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:236.9[M+2]+。第四步4-溴喹啉-2-甲腈將4-溴喹啉-2-甲醛(1.89g,8.0mmol)，氨水(20mL,28％)和THF(20mL)加入100mL單口瓶中，然后，向反應(yīng)瓶中分批次加入碘單質(zhì)(2.23g,8.8mmol)，加完后，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4h。向反應(yīng)混合物中加入飽和硫代硫酸鈉水溶液(80mL)，水相用乙酸乙酯(60mL×2)萃取，合并有機(jī)相，有機(jī)相用飽和食鹽水(60mL×2)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/10)，得到標(biāo)題化合物(白色固體,1.51g,81％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:233.9[M+2]+。第五步4-(2-氰基喹啉-4-基)-2-羥基苯甲酸叔丁酯將4-溴喹啉-2-甲腈(0.305g,1.31mmol)，2-羥基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)己硼烷-2-基)苯甲酸叔丁酯(0.42g,1.31mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡(luò)合物(53mg,0.065mmol)和DMF(8mL)加入50mL兩口瓶中。在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向反應(yīng)瓶中加入碳酸鉀水溶液(1.3mL,2M)，反應(yīng)混合物在90℃下攪拌0.5h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，向反應(yīng)混合物中加入飽和食鹽水(80mL)，水相用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有機(jī)相。有機(jī)相用飽和食鹽水(60mL)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(二氯甲烷/石油醚(v/v)＝1/2)，得到標(biāo)題化合物(白色固體,0.263g,58％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:347.1[M+1]+。第六步4-(2-氰基喹啉-4-基)-2-羥基苯甲酸將4-(2-氰基喹啉-4-基)-2-羥基苯甲酸叔丁酯(0.263g,0.760mmol)和二氯甲烷(15mL)加入100mL單口瓶中，再加入三氟乙酸(2mL)，室溫下攪拌12h。減壓除去有機(jī)溶劑，殘留物經(jīng)硅膠柱層析(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/10)，得到標(biāo)題化合物(白色固體,0.174g,79％)。MS(ES-API,neg.ion)m/z:289.0[M-1]-；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.20(d,J＝8.4Hz,1H),8.00–7.93(m,4H),7.79(t,J＝7.6Hz,1H),7.05–6.87(m,2H)。實(shí)施例35:4-(5-氰基-3-(三氟甲基)苯并[d]異惡唑-7-基)-2-羥基苯甲酸第一步3-溴-2-氟-5-甲基苯甲醛將2-溴-1-氟-4-甲基苯(18.9g,100mmol)和無(wú)水四氫呋喃(150mL)加入500mL單口瓶中，在-70℃下，向反應(yīng)瓶中慢慢滴加二異丙基氨基鋰(60mL,2MinTHF)，滴加完后，反應(yīng)混合物在-70℃下攪拌3.0h。然后，向反應(yīng)瓶中加入無(wú)水DMF(17.2g,235mmol)，加完后，反應(yīng)混合物慢慢升至室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。向反應(yīng)混合物中加入稀鹽酸水溶液(200mL,4M)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2h。減壓除去四氫呋喃，水相用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有機(jī)相。有機(jī)相用飽和食鹽水(100mL)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/100)，得到標(biāo)題化合物(黃色固體,10.9g,50％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:217.9[M+2]+。第二步1-(3-溴-2-氟-5-甲基苯基)-2,2,2-三氟乙醇將3-溴-2-氟-5-甲基苯甲醛(13.0g,59.9mmol)，(三氟甲基)三甲基硅烷(10.2g,71.7mmol)和四氫呋喃(150mL)加入500mL單口瓶中，在0℃下，向反應(yīng)瓶中滴加四丁基氟化銨溶液(1.2mL,1.0MinTHF)，滴加完后，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2h。然后，向反應(yīng)瓶中補(bǔ)加四丁基氟化銨溶液(12mL,1.0MinTHF)，滴加完后，反應(yīng)混合物在室溫下繼續(xù)攪拌3h。向反應(yīng)混合物中加入稀鹽酸水溶液(300mL,2M)，水相用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有機(jī)相。有機(jī)相用飽和食鹽水(100mL)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/50)，得到標(biāo)題化合物(淡黃色液體,13.4g,78％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:287.9[M+2]+。第三步1-(3-溴-2-氟-5-甲基苯基)-2,2,2-三氟乙酮將1-(3-溴-2-氟-5-甲基苯基)-2,2,2-三氟乙醇(9.85g,34.3mmol)，2-碘?；郊姿?30.3g,103mmol)和乙酸乙酯(120mL)加入250mL單口瓶中，反應(yīng)混合物在90℃下攪拌24h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，過(guò)濾，濾液減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/50)，得到標(biāo)題化合物(淡黃色油狀物,7.53g,77％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.72(dd,J＝6.0,1.7Hz,1H),7.60(d,J＝5.7Hz,1H),2.42(s,3H)。第四步1-(3-溴-2-氟-5-甲基苯基)-2,2,2-三氟乙酮肟將1-(3-溴-2-氟-5-甲基苯基)-2,2,2-三氟乙酮(2.50g,8.77mmol)，乙酸鈉(10.2g,106mmol)，鹽酸羥胺(6.35g,87.7mmol)和甲醇(30mL)加入100mL單口瓶中，反應(yīng)混合物在氮?dú)獗Ｗo(hù)80℃下攪拌30h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，向反應(yīng)混合物中加入飽和氯化銨水溶液(150mL)，水相用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有機(jī)相。有機(jī)相用飽和食鹽水(100mL)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物(淡黃色油狀物,2.60g,99％)。第五步7-溴-5-甲基-3-(三氟甲基)苯并[d]異惡唑?qū)?-(3-溴-2-氟-5-甲基苯基)-2,2,2-三氟乙酮肟(2.60g,8.7mmol)，DBU(1.55mL,10.4mmol)和四氫呋喃(15mL)加入20mL微波管中，反應(yīng)混合物在150℃下微波攪拌0.5h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，向反應(yīng)混合物中加入稀鹽酸(80mL,1M)，水相用乙酸乙酯(60mL×2)萃取，合并有機(jī)相，有機(jī)相用飽和食鹽水(60mL×2)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物(白色固體,2.10g,87％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.68(s,1H),7.53(s,1H),2.53(s,3H)。第六步7-溴-3-(三氟甲基)苯并[d]異惡唑-5-甲腈將7-溴-5-甲基-3-(三氟甲基)苯并[d]異惡唑(1.15g,4.1mmol),亞硝酸叔丁酯(1.26g,12.2mmol),N-羥基鄰苯二甲酰亞胺(0.669g,4.1mmol),醋酸鈀(0.045g,0.20mmol)和乙腈(20mL)加入25mL微波管中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，反應(yīng)混合物在80℃下攪拌48h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(二氯甲烷/石油醚(v/v)＝1/4)，得到標(biāo)題化合物(白色固體,0.538g,42％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:291.9[M+2]+。第七步4-(5-氰基-3-(三氟甲基)苯并[d]異惡唑-7-基)-2-羥基苯甲酸叔丁酯將7-溴-3-(三氟甲基)苯并[d]異惡唑-5-甲腈(0.419g,1.44mmol)，2-羥基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)己硼烷-2-基)苯甲酸叔丁酯(0.420g,1.31mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡(luò)合物(53mg,0.065mmol)和DMF(8mL)加入50mL兩口瓶中。在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向反應(yīng)瓶中加入碳酸鉀水溶液(1.3mL,2M)，反應(yīng)混合物在90℃下攪拌0.5h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，向反應(yīng)混合物中加入飽和食鹽水(80mL)，水相用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有機(jī)相。有機(jī)相用飽和食鹽水(60mL)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(二氯甲烷/石油醚(v/v)＝1/4)，得到標(biāo)題化合物(白色固體,0.212g,40％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:405.1[M+1]+。第八步4-(5-氰基-3-(三氟甲基)苯并[d]異惡唑-7-基)-2-羥基苯甲酸將4-(5-氰基-3-(三氟甲基)苯并[d]異惡唑-7-基)-2-羥基苯甲酸叔丁酯(0.212g,0.524mmol)和二氯甲烷(15mL)加入100mL單口瓶中，再加入三氟乙酸(2mL)，室溫下攪拌12h。減壓除去有機(jī)溶劑，殘留物經(jīng)硅膠柱層析(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/20)，得到標(biāo)題化合物(白色固體,0.119g,65％)。MS(ES-API,neg.ion)m/z:347.0[M-1]-；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.66(s,1H),8.48(s,1H),7.90(s,1H),7.30–7.26(m,2H)。實(shí)施例36:4-(6-氰基-2-甲基-2H-吲唑-4-基)-2-羥基苯甲酸第一步4-溴-2-甲基-2H-吲唑-6-甲酸甲酯將4-溴-1H-吲唑-6-甲酸甲酯(1.53g,6.0mmol)，碳酸銫(3.95g,12.1mmol)和DMF(20mL)加入100mL兩口瓶中，向反應(yīng)瓶中加入碘甲烷(1.1g,7.7mmol)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌24h。過(guò)濾除去不溶物，向?yàn)V液中加入飽和氯化銨水溶液(150mL)，水相用乙酸乙酯(80mL×2)萃取，合并有機(jī)相。有機(jī)相用飽和食鹽水(100mL)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/15)，得到標(biāo)題化合物(淺黃色固體,0.517g,32％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.42(s,1H),7.96(s,1H),7.88(s,1H),4.26(s,3H),3.95(s,3H)。第二步4-溴-2-甲基-2H-吲唑-6-甲酰胺將4-溴-2-甲基-2H-吲唑-6-甲酸甲酯(1.0g,3.7mmol)和氨氣甲醇溶液(20mL,7M)加入50mL封管中，密閉，反應(yīng)混合物在110℃攪拌24h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，減壓除去溶劑，殘留物經(jīng)硅膠柱層析(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/50)，得到標(biāo)題化合物(白色固體,0.50g,53％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:254.9[M+2]+。第三步4-溴-2-甲基-2H-吲唑-6-甲腈將4-溴-2-甲基-2H-吲唑-6-甲酰胺(0.50g,1.97mmol)和甲苯(20mL)加入100mL單口瓶中，向反應(yīng)瓶中滴加三氯氧磷(3.0g,19.7mmol)，反應(yīng)混合物在120℃攪拌12h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，向反應(yīng)混合物中加入飽和食鹽水(80mL)，水相用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有機(jī)相。有機(jī)相用飽和食鹽水(60mL)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/5)，得到標(biāo)題化合物(白色固體,0.44g,95％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:236.9[M+2]+。第四步4-(6-氰基-2-甲基-2H-吲唑-4-基)-2-羥基苯甲酸叔丁酯將4-溴-2-甲基-2H-吲唑-6-甲腈(0.340g,1.44mmol)，2-羥基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)己硼烷-2-基)苯甲酸叔丁酯(0.420g,1.31mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡(luò)合物(53mg,0.065mmol)和DMF(8mL)加入50mL兩口瓶中。在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向反應(yīng)瓶中加入碳酸鉀水溶液(1.3mL,2M)，反應(yīng)混合物在90℃下攪拌0.5h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，向反應(yīng)混合物中加入飽和食鹽水(80mL)，水相用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有機(jī)相。有機(jī)相用飽和食鹽水(60mL)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(二氯甲烷/石油醚(v/v)＝2/1)，得到標(biāo)題化合物(白色固體,0.384g,84％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:350.1[M+1]+。第五步4-(6-氰基-2-甲基-2H-吲唑-4-基)-2-羥基苯甲酸將4-(6-氰基-2-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-羥基苯甲酸叔丁酯(0.384g,1.10mmol)和二氯甲烷(15mL)加入100mL單口瓶中，再加入三氟乙酸(2mL)，室溫下攪拌12h。減壓除去有機(jī)溶劑，殘留物經(jīng)硅膠柱層析(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/10)，得到標(biāo)題化合物(白色固體,0.210g,65％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:294.1[M+1]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.74(s,1H),8.35(s,1H),8.03–7.85(m,1H),7.50(s,1H),7.31(d,J＝4.4Hz,2H),4.27(s,3H)。實(shí)施例37:4-(6-氰基-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-4-基)-2-羥基苯甲酸第一步4-(6-氰基-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-4-基)-2-羥基苯甲酸甲酯將4-溴-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-6-甲腈(0.344g,1.19mmol)，2-羥基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)己硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(0.300g,1.08mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡(luò)合物(48mg,0.059mmol)和DMF(8mL)加入50mL兩口瓶中。在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向反應(yīng)瓶中加入碳酸鉀水溶液(1.1mL,2M)，反應(yīng)混合物在90℃下攪拌0.5h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，向反應(yīng)混合物中加入飽和食鹽水(80mL)，水相用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有機(jī)相。有機(jī)相用飽和食鹽水(60mL)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/10)，得到標(biāo)題化合物(白色固體，0.17g,39％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:361.0[M+1]+。第二步4-(6-氰基-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-4-基)-2-羥基苯甲酸將4-(6-氰基-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-4-基)-2-羥基苯甲酸甲酯(0.133g,0.37mmol)，甲醇(8mL)，四氫呋喃(8mL)和水(8mL)加入100mL單口瓶中，再加入氫氧化鈉(45mg,1.12mmol)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌12h。減壓除去有機(jī)溶劑，向殘留物中加入水(60mL)，水相用乙醚(50mL)洗滌一次。然后，水相用2N的稀鹽酸酸化pH值為1，用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有機(jī)相，有機(jī)相用飽和食鹽水(40mL×2)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/20)，得到標(biāo)題化合物(淡黃色固體,89mg,67％)。MS(ES-API,neg.ion)m/z:345.1[M-1]-；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.21(s,1H),8.06(s,1H),7.93(d,J＝7.4Hz,1H),7.61(s,1H),7.25–7.16(m,3H)。實(shí)施例38:4-(5-氰基-2-(三氟甲基)苯并呋喃-7-基)-2-羥基苯甲酸第一步(Z)-2-溴-6-(2-氯-3,3,3-三氟-1-丙烯-1-基)-4-甲基苯基乙酸酯將3-溴-2-羥基-5-甲基苯甲醛(5.60g,26mmol)，鋅粉(8.50g,130mmol)，乙酸酐(7.96g,78mmol)和DMF(30mL)加入100mL單口瓶中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向反應(yīng)瓶中慢慢滴加1,1,1-三氯三氟乙烷(7.80g,41.1mmol)，控制反應(yīng)溫度不要超過(guò)50℃，滴加完后，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4h。向反應(yīng)混合物中加入飽和氯化銨水溶液(200mL)，水相用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有機(jī)相。有機(jī)相用飽和食鹽水(100mL)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/50)，得到標(biāo)題化合物(淡黃色油狀液體,4.83g,52％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.56(s,1H),7.49(s,1H),7.20(s,1H),2.38(s,3H),2.35(s,3H)；19FNMR(376MHz,CDCl3)δ(ppm):-69.06(s,3F)。第二步7-溴-5-甲基-2-(三氟甲基)苯并呋喃將(Z)-2-溴-6-(2-氯-3,3,3-三氟-1-丙烯-1-基)-4-甲基苯基乙酸酯(4.00g,11.2mmol)和DMF(25mL)加入100mL單口瓶中，在0℃下，向反應(yīng)瓶中分批次加入叔丁醇鉀(3.77g,33.6mmol)，加完后，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌6h。向反應(yīng)混合物中加入飽和氯化銨水溶液(200mL)，水相用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有機(jī)相。有機(jī)相用飽和食鹽水(100mL)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/100)，得到標(biāo)題化合物(無(wú)色液體,1.78g,57％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.43(s,1H),7.37(s,1H),7.14(s,1H),2.44(s,3H)；19FNMR(376MHz,CDCl3)δ(ppm):-64.77(s,3F)。第三步7-溴-2-(三氟甲基)苯并呋喃-5-甲腈將7-溴-5-甲基-2-(三氟甲基)苯并呋喃(1.14g,4.1mmol),亞硝酸叔丁酯(1.26g,12.2mmol),N-羥基鄰苯二甲酰亞胺(0.669g,4.1mmol),醋酸鈀(0.045g,0.20mmol)和乙腈(20mL)加入25mL微波管中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，反應(yīng)混合物在80℃下攪拌48h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(二氯甲烷/石油醚(v/v)＝1/8)，得到標(biāo)題化合物(白色固體,0.166g,14％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.00(d,J＝1.1Hz,1H),7.90(d,J＝1.1Hz,1H),7.33(s,1H)；19FNMR(376MHz,CDCl3)δ(ppm):-65.01(s,3F)。第四步4-(5-氰基-2-(三氟甲基)苯并呋喃-7-基)-2-羥基苯甲酸叔丁酯將4-溴-2-(三氟甲基)苯并呋喃-6-甲腈(0.380g,1.31mmol)，2-羥基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)己硼烷-2-基)苯甲酸叔丁酯(0.42g,1.31mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡(luò)合物(53mg,0.065mmol)和DMF(8mL)加入50mL兩口瓶中。在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向反應(yīng)瓶中加入碳酸鉀水溶液(1.3mL,2M)，反應(yīng)混合物在90℃下攪拌0.5h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，向反應(yīng)混合物中加入飽和食鹽水(80mL)，水相用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有機(jī)相。有機(jī)相用飽和食鹽水(60mL)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/40)，得到標(biāo)題化合物(白色固體,0.391g,74％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:404.1[M+1]+。第五步4-(5-氰基-2-(三氟甲基)苯并呋喃-7-基)-2-羥基苯甲酸將4-(5-氰基-2-(三氟甲基)苯并呋喃-7-基)-2-羥基苯甲酸叔丁酯(0.391g,0.97mmol)和二氯甲烷(15mL)加入100mL單口瓶中，再加入三氟乙酸(2mL)，室溫下攪拌12h。減壓除去有機(jī)溶劑，殘留物經(jīng)硅膠柱層析(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/20)，得到標(biāo)題化合物(白色固體,0.257g,74％)。MS(ES-API,neg.ion)m/z:346.0[M-1]-；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.44(d,J＝1.1Hz,1H),8.27(d,J＝1.1Hz,1H),8.06–7.89(m,2H),7.56–7.37(m,2H)；19FNMR(376MHz,DMSO-d6)δ(ppm):-63.66(s,3F)。實(shí)施例39:4-(6-氰基-1-環(huán)丙基-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-4-基)-2-羥基苯甲酸第一步4-溴-1-環(huán)丙基-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-6-甲腈將4-溴-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-6-甲腈(0.500g,1.73mmol)，2,2'-聯(lián)吡啶(0.270g,1.7mmol)，環(huán)丙基硼酸(0.300g,3.5mmol)，醋酸銅(0.310g,1.7mmol)，碳酸鉀(0.480g,3.5mmol)和1,2-二氯乙烷(12mL)加入50mL兩口瓶中，反應(yīng)混合物在氧氣氛圍70℃下攪拌16h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，向反應(yīng)混合物中加入飽和食鹽水溶液(80mL)和乙酸乙酯(80mL)，有機(jī)相用飽和食鹽水(40mL×2)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/20)，得到標(biāo)題化合物(白色固體,0.400g,70％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:329.9[M+2]+。第二步4-(6-氰基-1-環(huán)丙基-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-4-基)-2-羥基苯甲酸甲酯將4-溴-1-環(huán)丙基-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-6-甲腈(0.392g,1.19mmol)，2-羥基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)己硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(0.300g,1.08mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡(luò)合物(48mg,0.059mmol)和DMF(8mL)加入50mL兩口瓶中。在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向反應(yīng)瓶中加入碳酸鉀水溶液(1.1mL,2M)，反應(yīng)混合物在90℃下攪拌0.5h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，向反應(yīng)混合物中加入飽和食鹽水(80mL)，水相用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有機(jī)相。有機(jī)相用飽和食鹽水(60mL)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/15)，得到標(biāo)題化合物(黃色固體，0.337g,78％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:401.1[M+1]+。第三步4-(6-氰基-1-環(huán)丙基-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-4-基)-2-羥基苯甲酸將4-(6-氰基-1-甲基-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-4-基)-2-羥基苯甲酸甲酯(0.148g,0.37mmol)，甲醇(8mL)，四氫呋喃(8mL)和水(8mL)加入100mL單口瓶中，再加入氫氧化鈉(45mg,1.12mmol)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌12h。減壓除去有機(jī)溶劑，向殘留物中加入水(60mL)，水相用乙醚(50mL)洗滌一次。然后，水相用2N的稀鹽酸酸化pH值為1，用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有機(jī)相，有機(jī)相用飽和食鹽水(40mL×2)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/20)，得到標(biāo)題化合物(淡黃色固體,0.107g,75％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:387.1[M+1]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.30(s,1H),7.93(d,J＝8.3Hz,1H),7.67(s,1H),7.21–7.19(m,3H),3.41–3.35(m,1H),1.31–1.09(m,6H)；19FNMR(376MHz,DMSO-d6)δ(ppm):-57.68(s,3F)。實(shí)施例40:4-(5-氰基-2-氯苯并呋喃-7-基)-2-羥基苯甲酸第一步7-溴-2-氯苯并呋喃-5-甲腈將7-溴苯并呋喃-5-甲腈(22.2g,100mmol)和四氫呋喃(300mL)加入1000mL雙口瓶中，在-70℃下，向反應(yīng)瓶中滴加二異丙基氨基鋰(60mL,120mmol,2.0MinTHF)，滴加完后，反應(yīng)混合物在氮?dú)獗Ｗo(hù)-70℃下攪拌1.5h。然后，向反應(yīng)瓶中滴加六氯乙烷(28.4g,120mmol)的THF(200mL)溶液，滴加完后，反應(yīng)混合物慢慢升至室溫繼續(xù)攪拌過(guò)夜。向反應(yīng)混合物中加入飽和氯化銨水溶液(800mL)，水相用乙酸乙酯(300mL×2)萃取，合并有機(jī)相。有機(jī)相用飽和食鹽水(300mL)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(二氯甲烷/石油醚(v/v)＝1/4)，得到含少量產(chǎn)物的粗品。粗品經(jīng)反相制備柱(H2O/CH3CN,0.1％TFA)提純，得到標(biāo)題化合物(白色固體,16.7g,65％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.79(d,J＝1.0Hz,1H),7.73(d,J＝1.0Hz,1H),6.75(s,1H)。第二步4-(5-氰基-2-氯苯并呋喃-7-基)-2-羥基苯甲酸叔丁酯將7-溴-2-氯苯并呋喃-5-甲腈(0.362g,1.41mmol)，2-羥基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)己硼烷-2-基)苯甲酸叔丁酯(0.420g,1.31mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡(luò)合物(53mg,0.065mmol)和DMF(8mL)加入50mL兩口瓶中。在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向反應(yīng)瓶中加入碳酸鉀水溶液(1.3mL,2M)，反應(yīng)混合物在90℃下攪拌0.5h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，向反應(yīng)混合物中加入飽和食鹽水(80mL)，水相用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有機(jī)相。有機(jī)相用飽和食鹽水(60mL)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(二氯甲烷/石油醚(v/v)＝1/2)，得到標(biāo)題化合物(白色固體,0.271g,56％)。MS(ES-API,pos.ion)m/z:370.1[M+1]+。第三步4-(5-氰基-2-氯苯并呋喃-7-基)-2-羥基苯甲酸將4-(5-氰基-2-氯苯并呋喃-7-基)-2-羥基苯甲酸叔丁酯(0.271g,0.734mmol)和二氯甲烷(15mL)加入100mL單口瓶中，再加入三氟乙酸(2mL)，室溫下攪拌12h。減壓除去有機(jī)溶劑，殘留物經(jīng)硅膠柱層析(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/20)，得到標(biāo)題化合物(白色固體,0.182g,79％)。MS(ES-API,neg.ion)m/z:312.1[M-1]-；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.21(s,1H),8.07(s,1H),7.95(d,J＝8.2Hz,1H),7.46(s,1H),7.42(d,J＝8.2Hz,1H),7.26(s,1H)。生物活性測(cè)試試驗(yàn)例1XO(黃嘌呤氧化酶)抑制活性測(cè)定1)試驗(yàn)方法化合物用緩沖液(50mM磷酸二氫鉀溶液)2.5倍稀釋一系列濃度，從2000nM到0.524nM，以30μL/孔的量添加至384孔板中；之后每孔加入30μL濃度為21mU/mL的黃嘌呤氧化酶，3000rpm離心1min后室溫振蕩孵育10min；然后每孔加入30μL濃度為600μM的底物(黃嘌呤)；同時(shí)設(shè)置緩沖液處理孔(無(wú)化合物，加入相同濃度酶及底物)及陰性對(duì)照孔(無(wú)化合物及酶，加入相同濃度底物)。室溫孵育5min后使用PHERAstarFS酶標(biāo)儀讀取290nm處的吸光度值，通過(guò)下列公式計(jì)算化合物抑制黃嘌呤氧化酶活性的抑制率后運(yùn)用GraphPadPrism5計(jì)算IC50值，具體見(jiàn)表1：抑制率(％)＝[1-(OD藥物處理孔-OD陰性對(duì)照孔)/(OD緩沖液處理孔-OD陰性對(duì)照孔)]×1002)試驗(yàn)結(jié)果表1本發(fā)明化合物XO抑制活性的測(cè)試結(jié)果結(jié)論：本發(fā)明化合物對(duì)XO具有較好的抑制活性。試驗(yàn)例2URAT1(尿酸陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體1)抑制活性測(cè)定1)試驗(yàn)方法a.hURAT1穩(wěn)定表達(dá)細(xì)胞株的構(gòu)建將人URAT1質(zhì)粒轉(zhuǎn)染至HEK-293T細(xì)胞中，使用G418(Geneticin，遺傳霉素)篩選獲取人URAT1穩(wěn)定表達(dá)細(xì)胞株。b.尿酸吸收抑制將上述步驟中獲得的人URAT1穩(wěn)定表達(dá)細(xì)胞接種至96孔板中，至少孵育12h后除去培養(yǎng)基，并用無(wú)氯離子HBSS(Hanks平衡鹽溶液)緩沖液洗滌細(xì)胞；化合物用緩沖液四倍稀釋得到一系列從200μM至0.8nM濃度的化合物溶液，將上述配制的5μL化合物溶液與45μL含[8-14C]尿酸的緩沖液混勻后添加至含有人URAT1穩(wěn)定表達(dá)細(xì)胞的96孔板中(即化合物終濃度為20μM至0.08nM)，同時(shí)設(shè)置緩沖液孔(人URAT1穩(wěn)定表達(dá)細(xì)胞，不加入藥物)及陰性孔(HEK-293T細(xì)胞，不加入藥物)；37℃孵育5min后去除緩沖液，并用緩沖液洗滌細(xì)胞，每孔加入50μL裂解緩沖液(100mMNaOH溶液)，將細(xì)胞進(jìn)行裂解，600rpm震搖10min。1000rpm離心5min，移取45μL上清液至Isoplate-96微孔板，每孔加入150μLUltimaGoldTMXR，并600rpm震搖10min。使用MicroBetaTrilux閃爍/發(fā)光計(jì)數(shù)儀(PerkinElmer)計(jì)數(shù)，讀[8-14C]尿酸剩余量，通過(guò)下列公式計(jì)算化合物抑制[8-14C]尿酸吸收的抑制率后通過(guò)XLfit軟件計(jì)算IC50值，測(cè)得的IC50值見(jiàn)表2。抑制率(％)＝[1-(藥物孔14C攝取-陰性孔14C攝取)/(緩沖液孔14C攝取-陰性孔14C攝取)]×100；其中，陰性孔為未接種人URAT1穩(wěn)定表達(dá)細(xì)胞孔。2)試驗(yàn)結(jié)果表2本發(fā)明化合物URAT1抑制活性的測(cè)試結(jié)果結(jié)論：本發(fā)明化合物對(duì)URAT1具有較好的抑制活性。藥代動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)1.試驗(yàn)方法將SD大鼠隔夜禁食15小時(shí)后稱重，根據(jù)體重進(jìn)行隨機(jī)分組，受試化合物配制溶媒為5％DMSO+5％Solutol(聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯)+90％Saline(生理鹽水)。對(duì)于靜脈注射給藥(iv)的試驗(yàn)組，對(duì)試驗(yàn)動(dòng)物給予1mg/kg的劑量；對(duì)于口服給藥(po)的試驗(yàn)組，對(duì)試驗(yàn)動(dòng)物給予5mg/kg的劑量。然后，在時(shí)間點(diǎn)為0、0.083(僅靜脈注射組)、0.25、0.5、1.0、2.0、5.0、7.0和24小時(shí)取靜脈血(約0.2mL)，置于EDTAK2(乙二胺四乙酸二鉀鹽)抗凝管中，在11000rpm離心2分鐘，收集血漿，并于-20℃或-70℃下保存直到進(jìn)行LC/MS/MS分析。測(cè)定各時(shí)間點(diǎn)血漿中藥物濃度，根據(jù)藥物濃度-時(shí)間曲線計(jì)算藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。本發(fā)明化合物的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)通過(guò)以上試驗(yàn)測(cè)試，藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)見(jiàn)表3。2.試驗(yàn)結(jié)果表3本發(fā)明化合物的藥代動(dòng)力學(xué)活性“/”表示未測(cè)試。結(jié)論：由表3可見(jiàn)，本發(fā)明化合物在口服給藥后大鼠體內(nèi)血藥濃度及暴露量水平均較高，清除率低，具有良好的藥代動(dòng)力學(xué)特征。最后，需要注意的是，還有其他方式用來(lái)實(shí)施本發(fā)明。相應(yīng)地，本發(fā)明的實(shí)施例是將作為例證進(jìn)行說(shuō)明，但并不限于本發(fā)明所描述的內(nèi)容，還可能是在本發(fā)明范圍內(nèi)所作的修改或在權(quán)利要求中所添加的等同內(nèi)容。本發(fā)明所引用的所有出版物或?qū)＠紝⒆鳛楸景l(fā)明的參考文獻(xiàn)。當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3 當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3