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一種克里唑蒂尼或氘代克里唑蒂尼的制備方法與流程

文檔序號(hào):12103685閱讀:來源:國知局

技術(shù)特征:

1.一種克里唑蒂尼或氘代克里唑蒂尼的制備方法,其特征在于,包括如下步驟:

1)制備式Ⅲ化合物

式Ⅰ化合物與式Ⅱ化合物通過鈀催化的偶聯(lián)反應(yīng)制備式Ⅲ化合物,

2)制備式Ⅳ化合物

式Ⅲ化合物硝基還原制備式Ⅳ化合物,

3)制備式Ⅴ化合物

式Ⅳ化合物脫氨基保護(hù)制備式Ⅴ化合物,

所述式Ⅰ化合物、式Ⅲ化合物、式Ⅳ化合物和式Ⅴ化合物中R1為氫或氘,當(dāng)R1為氫時(shí),式Ⅴ化合物為克里唑蒂尼,當(dāng)R1為氘時(shí),式Ⅴ化合物為氘代克里唑蒂尼。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述克里唑蒂尼或氘代克里唑蒂尼的制備方法,其特征在于,所述步驟1)中式Ⅰ化合物由以下方法制備:在氮?dú)獗Wo(hù)下,將式Ⅶ化合物加入有機(jī)溶劑中,降溫至-15℃--5℃,加入三苯基膦,加入式Ⅵ化合物,加入偶氮二甲酸二異丙酯或偶氮二甲酸二乙酯,控制溫度小于0℃,滴加完畢升溫至室溫,反應(yīng)2-24h,分離純化,即得。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述克里唑蒂尼或氘代克里唑蒂尼的制備方法,其特征在于,所述步驟1)中制備式Ⅲ化合物為在惰性氣體保護(hù)、鈀催化劑、磷配體、堿和有機(jī)溶劑條件下加熱,式Ⅰ化合物與式Ⅱ化合物通過鈀催化劑的偶聯(lián)反應(yīng)制備式Ⅲ化合物。

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述克里唑蒂尼或氘代克里唑蒂尼的制備方法,其特征在于,所述的鈀催化為為醋酸鈀、三(二亞芐基丙酮)二鈀、三氟乙酸鈀、二芐基丙酮鈀、二(乙酰丙酮)鈀、雙(苯腈)氯化鈀、四三苯基膦鈀或氯化鈀中一種。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述克里唑蒂尼或氘代克里唑蒂尼的制備方法,其特征在于,所述步驟2)中制備式Ⅳ化合物為在還原劑作用下式Ⅲ化合物硝基還原制備式Ⅳ化合物。

6.根據(jù)權(quán)利要求5所述克里唑蒂尼或氘代克里唑蒂尼的制備方法,其特征在于,所述的還原劑為在酸性條件下用鐵粉做為還原劑。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述克里唑蒂尼或氘代克里唑蒂尼的制備方法,其特征在于,所述步驟3)中制備式Ⅴ化合物為式Ⅳ化合物在質(zhì)子酸作用下脫氨基保護(hù)制備式Ⅴ化合物。

8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的克里唑蒂尼或氘代克里唑蒂尼的制備方法,其特征在于,所述步驟3)中制備的式Ⅴ化合物還需要進(jìn)行重結(jié)晶以獲得更高的純度,所述重結(jié)晶為將式Ⅴ化合物加入到體積比為5:1~1:1異丙醇和水的混合溶劑中,混合溶劑的體積與式Ⅴ化合物的質(zhì)量比為5~10mL/g,加熱到70-75℃,全部溶解,以0.1-0.5℃/min的速度降溫到40℃,此溫度下攪拌8~12h,部分固體析出,滴加純凈水,所加入水的體積與克里唑蒂尼或氘代克里唑蒂尼的質(zhì)量比為10~15mL/g,保持溫度為40℃,繼續(xù)攪拌2-12h,后以0.1-0.5℃/min速度緩慢降溫到5℃,攪拌1-3h,過濾,濾餅用純凈水洗滌,真空干燥得。

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