本發(fā)明涉及一種曲尼司特藥物中間體3,4-二甲氧基苯甲醛的合成方法。

背景技術：

曲尼司特藥物是一種過敏介質阻滯劑，可抑制變應原及其他刺激引起的肥大細胞脫顆粒和過敏介質的釋放反應。具有穩(wěn)定肥大細胞和嗜堿粒細胞的細胞膜作用，阻止其脫顆粒。從而抑制組胺和5-羥色胺過敏性反應物質的釋放，對于抗體引起的大白鼠皮膚過敏反應和實驗性哮喘有顯著抑制作用，是一種針對過敏性疾病發(fā)生機制的病因治療性藥物。曲尼司特與其他抗過敏藥物的不同之處在于，曲尼司特抑制過敏反應為對因治療，可以有效地防治過敏反應的發(fā)生與發(fā)展。和抗組胺藥、糖皮質激素相比副作用小，抗過敏反應療效顯著。TNL能抑制肥大細胞和嗜堿性粒細胞的磷酸二脂酶，使細胞內環(huán)磷酸腺苷的水平升高，進入細胞的游離鈣減少，穩(wěn)定細胞膜，防止其細胞脫顆粒和釋放組胺等化學介質。降低血清中IgE的水平：IgE與抗原結合后可使肥大細胞釋放出組胺及五羥色胺等化學物質。TNL不僅是肥大細胞膜的穩(wěn)定劑，還可能對產生IgE漿細胞株的具有抑制作用。3,4-二甲氧基苯甲醛作為曲尼司特藥物中間體，其合成方法優(yōu)劣對于提高藥物合成產品質量，減少副產物含量具有重要經濟意義。

技術實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種曲尼司特藥物中間體3,4-二甲氧基苯甲醛的合成方法，包括如下步驟：

(i)在安裝有攪拌器、回流冷凝器的反應容器中，加入4-羥基-3-甲氧基苯甲醛(2)0.16mol,氯化鈉溶液210ml,亞硫酸氫鉀溶液0.56mol,硝基甲烷230ml,氯化亞錫0.23mol,控制攪拌速度130—170rpm,滴加硫酸胺甲酯(3)0.19—0.21mol,加完后繼續(xù)回流反應11—13h,降低溶液溫度至6--9℃，分出有機層，依次用碳酸鈉溶液洗滌，鹽溶液洗滌，脫水劑脫水，乙腈中重結晶，得晶體3,4-二甲氧基苯甲醛(1)；

其中，步驟(i)所述的氯化鈉溶液質量分數(shù)為10—15％，步驟(i)所述的亞硫酸氫鉀質量分數(shù)為30—35％，步驟(i)所述的碳酸鈉溶液質量分數(shù)為40—45％，步驟(i)所述的鹽溶液為溴化鈉、硝酸鉀中的任意一種，步驟(i)所述的脫水劑為氧化鈣、無水硫酸鎂中的任意一種，步驟(i)所述的乙腈質量分數(shù)為90—95％。

整個反應過程可用如下反應式表示：

本發(fā)明優(yōu)點在于：減少了反應的中間環(huán)節(jié)，降低了反應溫度及反應時間，提高了反應收率。

具體實施方式

下面結合具體實施實例對本發(fā)明作進一步說明：

一種曲尼司特藥物中間體3,4-二甲氧基苯甲醛的合成方法

實例1：

在安裝有攪拌器、回流冷凝器的反應容器中，加入4-羥基-3-甲氧基苯甲醛0.16mol,質量分數(shù)為10％氯化鈉溶液210ml,質量分數(shù)為30％亞硫酸氫鉀溶液0.56mol,硝基甲烷230ml,氯化亞錫0.23mol,控制攪拌速度130rpm,滴加硫酸胺甲酯0.19mol,加完后繼續(xù)回流反應11h,降低溶液溫度至6℃，分出有機層，依次用質量分數(shù)為40％碳酸鈉溶液洗滌,溴化鈉溶液洗滌，氧化鈣脫水，質量分數(shù)為90％乙腈中重結晶，得晶體3,4-二甲氧基苯甲醛23.10g，收率87％。

實例2：

在安裝有攪拌器、回流冷凝器的反應容器中，加入4-羥基-3-甲氧基苯甲醛0.16mol,質量分數(shù)為13％氯化鈉溶液210ml,質量分數(shù)為32％亞硫酸氫鉀溶液0.56mol,硝基甲烷230ml,氯化亞錫0.23mol,控制攪拌速度150rpm,滴加硫酸胺甲酯0.20mol,加完后繼續(xù)回流反應12h,降低溶液溫度至7℃，分出有機層，依次用質量分數(shù)為42％碳酸鈉溶液洗滌，硝酸鉀溶液洗滌，無水硫酸鎂脫水，質量分數(shù)為92％乙腈中重結晶，得晶體3,4-二甲氧基苯甲醛23.90g，收率90％。

實例3：

在安裝有攪拌器、回流冷凝器的反應容器中，加入4-羥基-3-甲氧基苯甲醛0.16mol,質量分數(shù)為15％氯化鈉溶液210ml,質量分數(shù)為35％亞硫酸氫鉀溶液0.56mol,硝基甲烷230ml,氯化亞錫0.23mol,控制攪拌速度170rpm,滴加硫酸胺甲酯0.21mol,加完后繼續(xù)回流反應13h,降低溶液溫度至9℃，分出有機層，依次用質量分數(shù)為45％碳酸鈉溶液洗滌，溴化鈉溶液洗滌，氧化鈣脫水，質量分數(shù)為95％乙腈中重結晶，得晶體3,4-二甲氧基苯甲醛24.70g,收率93％。