本發(fā)明涉及一種烏拉地爾藥物中間體1，3-二甲基-6-(3-羥基丙基)氨基尿嘧啶的合成方法。
背景技術(shù)：
烏拉地爾藥物具有阻斷突觸后受體的作用和阻斷外周α2受體的作用，但以前者為主。此外，它尚有激活中樞5羥色胺1A受體的作用，可降低延腦心血管調(diào)節(jié)中樞的交感反饋而起到降低血壓。本品對靜脈的舒張作用大于對動脈的作用，在降壓時并不影響顱內(nèi)血壓。本品尚可降低心臟前后負(fù)荷和平均肺動脈壓，改善心搏出量和心輸出量，降低腎血管阻力，對心率無明顯影響?？诜酒肪忈屇z囊后，生物利用度為72％。與血漿蛋白結(jié)合率約80％。主要在肝內(nèi)代謝，部分代謝產(chǎn)物仍可能有降壓活性。t1/2約5小時。常用于各類型的高血壓(口服)可與利尿降壓藥、β阻斷藥合用；也用于高血壓危象及手術(shù)前、中、后對高血壓升高的控制性降壓(靜脈注射)。本品具有外周和中樞雙重降壓作用。外周主要阻斷突觸后α1受體，使血管擴(kuò)張顯著降低外周阻力。同時也有較弱的突觸前α2阻滯作用，阻斷兒茶酚胺的收縮血管作用(不同于哌唑嗪的外周作用)；中樞作用主要通過激動5-羥色胺-1A(5-HT1a)受體，降低延髓心血管中樞的交感反饋調(diào)節(jié)而降壓(不同于可樂定的中樞作用)。在降血壓同時，本品一般不會引起反射性心動過速。在臨床開放性研究中，單項(xiàng)麻醉時可分別降低收縮壓和舒張壓3.1％和2.1％，對高血壓病人分別降低為12％和6.7％。本藥對高血壓病效果顯著。而對血壓正常者沒有降壓效果。脊髓麻醉時，可明顯地降低收縮壓約32％、舒張壓27％。在心功能不全的病人中應(yīng)用烏拉地爾可降低心肌氧耗量、降低肺楔嵌壓及外周阻力，改善左心室功能，增加心排血量。烏拉地爾不影響糖及脂肪代謝，亦不損害腎功能。動物實(shí)驗(yàn)研究表明，給貓脊椎動脈注射烏拉地爾可引起顯著的中樞性降壓效應(yīng)，其中樞性降壓效應(yīng)不受中樞α2腎上腺素能受體介導(dǎo)，α2受體阻滯劑不能阻斷烏拉地爾的中樞性降壓效應(yīng)。烏拉地爾對大鼠具有中度的鎮(zhèn)靜作用，這一作用亦不受α2受體阻滯劑的影響。有研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)給麻醉后高血壓犬的腦池內(nèi)注射1mg烏拉地爾后，高血壓犬的血壓開始下降，但心率仍保持在對照前水平。當(dāng)注射劑量達(dá)2～4mg時，心率開始下降，但血壓恢復(fù)至對照前水平，未見反射性心動過速。1，3-二甲基-6-(3-羥基丙基)氨基尿嘧啶作為烏拉地爾藥物中間體，其合成方法優(yōu)劣對于提高藥物合成產(chǎn)品質(zhì)量，減少副產(chǎn)物含量具有重要經(jīng)濟(jì)意義。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的在于提供一種烏拉地爾藥物中間體1，3-二甲基-6-(3-羥基丙基)氨基尿嘧啶的合成方法，包括如下步驟：
(i)在安裝有攪拌器、溫度計、回流冷凝器的反應(yīng)容器中，加入1,3-二甲基-6-羥基尿嘧啶(2)0.61mol,3-氨基-1-丙醇0.72—0.75mol,亞硫酸鈉溶液0.16mol,控制攪拌速度130—160rpm,升高溶液溫度至150--160℃,反應(yīng)90—120min,降低溶液溫度至60--65℃，加入環(huán)己烷230ml,回流30—50min,過濾，濾液降低溫度至5--9℃，靜置30—35h,析出晶體，過濾，所得晶體依次用鹽溶液洗滌，乙腈洗滌，脫水劑脫水，在異丙醇中重結(jié)晶，得白色晶體1，3-二甲基-6-(3-羥基丙基)氨基尿嘧啶(1)；其中，步驟(i)所述的亞硫酸鈉溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30—35％，步驟(i)所述的環(huán)己烷質(zhì)量分?jǐn)?shù)為60—65％，步驟(i)所述的鹽溶液為硝酸鉀、硫酸鈉中的任意一種，步驟(i)所述的乙腈質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70—75％，步驟(i)所述的脫水劑為無水碳酸鉀、活性氧化鋁中的任意一種，步驟(i)所述的異丙醇質(zhì)量分?jǐn)?shù)為90—95％。
整個反應(yīng)過程可用如下反應(yīng)式表示：
本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)在于：減少了反應(yīng)的中間環(huán)節(jié)，降低了反應(yīng)溫度及反應(yīng)時間，提高了反應(yīng)收率。
具體實(shí)施方式
下面結(jié)合具體實(shí)施實(shí)例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明：
一種烏拉地爾藥物中間體1，3-二甲基-6-(3-羥基丙基)氨基尿嘧啶的合成方法
實(shí)例1：
在安裝有攪拌器、溫度計、回流冷凝器的反應(yīng)容器中，加入1,3-二甲基-6-羥基尿嘧啶(2)0.61mol,3-氨基-1-丙醇0.72mol,質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30％亞硫酸鈉溶液0.16mol,控制攪拌速度130rpm,升高溶液溫度至150℃,反應(yīng)90min,降低溶液溫度至60℃，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為60％環(huán)己烷230ml,回流30min,過濾，濾液降低溫度至5℃，靜置30h,析出晶體，過濾，所得晶體依次用硝酸鉀溶液洗滌，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70％乙腈洗滌，無水碳酸鉀脫水，在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為90％異丙醇中重結(jié)晶，得白色晶體1，3-二甲基-6-(3-羥基丙基)氨基尿嘧啶105.24g,收率81％。
實(shí)例2：
在安裝有攪拌器、溫度計、回流冷凝器的反應(yīng)容器中，加入1,3-二甲基-6-羥基尿嘧啶(2)0.61mol,3-氨基-1-丙醇0.73mol,質(zhì)量分?jǐn)?shù)為32％亞硫酸鈉溶液0.16mol,控制攪拌速度150rpm,升高溶液溫度至155℃,反應(yīng)110min,降低溶液溫度至62℃，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為62％環(huán)己烷230ml,回流40min,過濾，濾液降低溫度至7℃，靜置32h,析出晶體，過濾，所得晶體依次用硫酸鈉溶液洗滌，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為72％乙腈洗滌，活性氧化鋁脫水，在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為92％異丙醇中重結(jié)晶，得白色晶體1，3-二甲基-6-(3-羥基丙基)氨基尿嘧啶109.14g,收率84％。
實(shí)例3：
在安裝有攪拌器、溫度計、回流冷凝器的反應(yīng)容器中，加入1,3-二甲基-6-羥基尿嘧啶(2)0.61mol,3-氨基-1-丙醇0.75mol,質(zhì)量分?jǐn)?shù)為35％亞硫酸鈉溶液0.16mol,控制攪拌速度160rpm,升高溶液溫度至160℃,反應(yīng)120min,降低溶液溫度至65℃，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為65％環(huán)己烷230ml,回流50min,過濾，濾液降低溫度至9℃，靜置35h,析出晶體，過濾，所得晶體依次用硝酸鉀溶液洗滌，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為75％乙腈洗滌，無水碳酸鉀脫水，在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為95％異丙醇中重結(jié)晶，得白色晶體1，3-二甲基-6-(3-羥基丙基)氨基尿嘧啶118.24g,收率91％。