本發(fā)明涉及一種甲氨蝶呤藥物中間體丙二腈的合成方法。

背景技術(shù)：

甲氨蝶呤藥物適應(yīng)癥為各型急性白血病，特別是急性淋巴細(xì)胞白血病、惡性淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤；四氫葉酸是在體內(nèi)合成嘌呤核苷酸和嘧啶脫氧核苷酸的重要輔酶，本品作為一種葉酸還原酶抑制劑，主要抑制二氫葉酸還原酶而使二氫葉酸不能還原成有生理活性的四氫葉酸，從而使嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的生物合成過(guò)程中一碳基團(tuán)的轉(zhuǎn)移作用受阻，導(dǎo)致DNA的生物合成受到抑制。此外，本品也有對(duì)胸腺核苷酸合成酶的抑制作用，但抑制RNA與蛋白質(zhì)合成的作用則較弱，本品主要作用于細(xì)胞周期的S期，屬細(xì)胞周期特異性藥物，對(duì)G1/S期的細(xì)胞也有延緩作用，對(duì)G1期細(xì)胞的作用較弱。用量小于30mg/m[sup]2[/sup]時(shí)，口服吸收良好，1～5小時(shí)血藥濃度達(dá)最高峰。部分經(jīng)肝細(xì)胞代謝轉(zhuǎn)化為谷氨酸鹽，另有部分通過(guò)胃腸道細(xì)菌代謝。主要經(jīng)腎(約40％～90％)排泄，大多以原形藥排出體外；小于10％的藥物通過(guò)膽汁排泄，t1/2α為1小時(shí)；t1/2β為二室型；初期為2～3小時(shí)；終末期為8～10小時(shí)。少量甲氨蝶呤及其代謝產(chǎn)物可以結(jié)合型形式貯存于腎臟和肝臟等組織中長(zhǎng)達(dá)數(shù)月，在有胸腔或腹腔積液情況下，本品的清除速度明顯減緩。丙二腈作為甲氨蝶呤藥物中間體，其合成方法優(yōu)劣對(duì)于提高藥物合成產(chǎn)品質(zhì)量，減少副產(chǎn)物含量具有重要經(jīng)濟(jì)意義。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種甲氨蝶呤藥物中間體丙二腈的合成方法，包括如下步驟：

(i)在安裝有反應(yīng)器、溫度計(jì)、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入氰乙?；?2)3.9mol,氯化亞銅0.56mol,4-硝基-苯甲腈溶液(3)4.6—4.9mol,環(huán)己烷500ml,控制攪拌速度150—190rpm,升高溶液溫度至50--55℃，反應(yīng)5—8h,保持壓力為8—10kPa，升高溶液溫度至80--85℃，反應(yīng)90—130min,升高溶液溫度至130--135℃，反應(yīng)4—6h,降低溶液溫度至10--15℃，析出固體，過(guò)濾，乙腈洗滌，乙二胺洗滌，脫水劑脫水，在硝基甲烷中重結(jié)晶，得晶體丙二腈(1)。

其中，步驟(i)所述的4-硝基-苯甲腈溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70—75％，步驟(i)所述的環(huán)己烷質(zhì)量分?jǐn)?shù)為50—55％，步驟(i)所述的乙腈質(zhì)量分?jǐn)?shù)為40—45％，步驟(i)所述的乙二胺質(zhì)量分?jǐn)?shù)為40—45％，步驟(i)所述的脫水劑為活性氧化鋁、固體氫氧化鈉中的任意一種，步驟(i)所述的硝基甲烷質(zhì)量分?jǐn)?shù)為90—95％。

整個(gè)反應(yīng)過(guò)程可用如下反應(yīng)式表示：

本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)在于：減少了反應(yīng)的中間環(huán)節(jié)，降低了反應(yīng)溫度及反應(yīng)時(shí)間，提高了反應(yīng)收率。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合具體實(shí)施實(shí)例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明：

一種甲氨蝶呤藥物中間體丙二腈的合成方法

實(shí)例1：

在安裝有反應(yīng)器、溫度計(jì)、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入氰乙?；?2)3.9mol,氯化亞銅0.56mol,質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70％的4-硝基-苯甲腈溶液(3)4.6—4.9mol,質(zhì)量分?jǐn)?shù)為50％環(huán)己烷500ml,控制攪拌速度150rpm,升高溶液溫度至50℃，反應(yīng)5h,保持壓力為8kPa，升高溶液溫度至80℃，反應(yīng)90min,升高溶液溫度至130℃，反應(yīng)4—6h,降低溶液溫度至10℃，析出固體，過(guò)濾，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為40％乙腈洗滌，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為40％乙二胺洗滌，活性氧化鋁脫水，在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為90％硝基甲烷中重結(jié)晶，得晶體丙二腈185.33g,收率72％。

實(shí)例2：

在安裝有反應(yīng)器、溫度計(jì)、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入氰乙酰基溴(2)3.9mol,氯化亞銅0.56mol,質(zhì)量分?jǐn)?shù)為72％的4-硝基-苯甲腈溶液(3)4.7mol,質(zhì)量分?jǐn)?shù)為52％環(huán)己烷500ml,控制攪拌速度170rpm,升高溶液溫度至52℃，反應(yīng)7h,保持壓力為9kPa，升高溶液溫度至82℃，反應(yīng)110min,升高溶液溫度至132℃，反應(yīng)5h,降低溶液溫度至12℃，析出固體，過(guò)濾，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為425％乙腈洗滌，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為42％乙二胺洗滌，固體氫氧化鈉脫水，在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為92％硝基甲烷中重結(jié)晶，得晶體丙二腈203.35g,收率79％。

實(shí)例3：

在安裝有反應(yīng)器、溫度計(jì)、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入氰乙?；?2)3.9mol,氯化亞銅0.56mol,質(zhì)量分?jǐn)?shù)為75％的4-硝基-苯甲腈溶液(3)4.9mol,質(zhì)量分?jǐn)?shù)為55％環(huán)己烷500ml,控制攪拌速度190rpm,升高溶液溫度至55℃，反應(yīng)8h,保持壓力為10kPa，升高溶液溫度至85℃，反應(yīng)130min,升高溶液溫度至135℃，反應(yīng)6h,降低溶液溫度至15℃，析出固體，過(guò)濾，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為45％乙腈洗滌，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為45％乙二胺洗滌，活性氧化鋁脫水，在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為95％硝基甲烷中重結(jié)晶，得晶體丙二腈211.07g，收率82％。