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含嘧啶并三氮唑類LSD1抑制劑、其制備方法及應用與流程

文檔序號:12242032閱讀:來源:國知局

技術特征:

1.含嘧啶并三氮唑類LSD1抑制劑,其特征在于,具有通式I所述結(jié)構(gòu),

I

通式I中,R2為C1-5直鏈烷基,支鏈烷基或者環(huán)烷基,,, , ,,,中的任意一個;其中,R為鹵素,H,-OH, -NO2,-OCH3, ?;琻=1~6;

R1為以下幾個基團中的任意一個:,,

其中,R為鹵素,H,-OH, -NO2,-OCH3,?;?,n=1~6;

R3為以下基團的任意一個:

, ,, ,,;,,

,,

,,,;

其中,R為鹵素,H,-OH, -NO2,-OCH3 ,CF3,C1-4烷基或?;?。

2.如權利要求1所述的含嘧啶并三氮唑類LSD1抑制劑,其特征在于,

通式I中優(yōu)選:

R2為C1-5直鏈烷基,支鏈烷基或者環(huán)烷基,, ,, 中的任意一個;其中,R為鹵素,H,-OH, -NO2,-OCH3,乙?;?,n=1~2;

R1為以下幾個基團中的任意一個:,,,

其中, n=1-2;

R3為以下基團的任意一個:

, ,, ,,,

,,

,,,,

其中,R為鹵素,H,-OH, -NO2,-OCH3 ,CF3,C1-4烷基或乙?;?/p>

3.如權利要求1所述的嘧啶并1,2,3-三氮唑衍生物,其特征在于:優(yōu)選以下化合物之一:

R2,R1時:

8 R3=4-Cl-Ph-NH-

9 R3=3-Cl-Ph-NH-

10 R3=4-Br-Ph-NH-

11 R3=4-F-Ph-NH-

12 R3=3-CF3-Ph-NH-

13 R3=3,4,5-tri-OMe-Ph- NH-

14 R3=4-Ac-Ph- NH-

15 R3= Bn-NH-

16 R3=4-Me-Bn-NH-

17 R3=4-OH-Bn-NH-

18 R3=4-OMe-Bn-NH-

19 R3=

20 R3=

24 R3=3-Cl-PhO-

25 R3=4-Cl-PhO-

26 R3=1-naphthalene-O-

27 R3=2-naphthalene-O-

28 R3=4-Me-Ph-S-

29 R3=4-Cl-Ph-S-

30 R3=2-Pyridine-S-;

R2為Bn-,R1時:

21 R3=

22 R3=

23 R3=

36 R3=2-Pyridine-S-;

當R3=2-Pyridine-S-時,

31 R1= Propyl, R2=

32 R1= Propyl, R2=

33 R1= Propyl, R2=

34 R1= Propyl, R2=

35 R1= Propyl, R2=Bn

37 R1= Bn, R2=Bn。

4.制備如權利要求1要求所述的含嘧啶并1,2,3-三氮唑類LSD1抑制劑的制備方法,其特征在于:包含如下合成步驟:

(1)通式2a~c的制備方法:

溶劑中,將化合物1和溴代烴,在堿性物質(zhì)作用下,室溫下攪拌反應,反應結(jié)束后,過濾,洗滌,干燥,得系列化合物2;所用溶劑選丙酮、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、四氫呋喃、乙腈、水、DMF、二氯甲烷、氯仿、二氧六環(huán)中之一或者其中任意或三種的混合物;所用的堿性物質(zhì)選三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、氫氧化鈉、氫氧化鉀中的一種;所述溴代烴對應通式中R1取代基;

(2)通式3a~c的制備方法:

在醋酸中,加入硝化試劑,然后分批加入系列化合物2,攪拌反應,反應結(jié)束后,倒入水中,抽濾,洗滌,干燥,得系列化合物3;所述硝化試劑選發(fā)煙硝酸或濃硝酸;

(3)通式4a~c的制備方法:

溶劑中,加入氯化試劑,然后分批加入系列化合物3,滴加有機堿,回流反應,反應結(jié)束后,冷至室溫,水解,用有機溶劑萃取,水洗,中和,干燥有機相即得系列化合物4;所述氯化試劑選三氯氧磷,五氯化磷;溶劑選甲苯,二氧六環(huán),THF,乙酸乙酯;所述有機堿選三乙胺、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺或吡啶;

(4)通式5a~c的制備方法:

將系列化合物4溶于乙醇和醋酸的混合溶劑中,然后分批加入還原鐵粉,升溫回流反應,抽濾,旋干溶劑,再用有機溶劑萃取,水洗,干燥有機相,得到系列化合物5;

(5)通式6a~l的制備方法:

將系列化合物5和胺類化合物溶于溶劑中,再加入有機堿,回流反應,反應結(jié)束后,蒸干溶劑,加入乙酸乙酯,水洗,干燥有機相,得到系列化合物6;所用溶劑選甲醇,乙醇,異丙醇,DMF,二氧六環(huán),THF,乙腈;所述有機堿選三乙胺,吡啶或二異丙基乙胺;所述的胺類化合物對應通式中R2取代基;

(6)通式7a~l的制備方法:

將系列化合物6溶于醋酸和水的混合液中,冰浴下滴加亞硝酸鈉的水溶液反應,反應結(jié)束后,加入乙酸乙酯和水,分層,水洗,中和,干燥有機相,得系列化合物7;

(7)通式中化合物8~23的制備方法:

將系列化合物7和胺類化合物溶于溶劑中,加入縛酸劑,回流反應,反應結(jié)束后,蒸干溶劑,溶于乙酸乙酯,用水洗,干燥,過柱;所述溶劑為甲醇,乙醇,異丙醇,THF,乙腈,DMF,二氧六環(huán);縛酸劑為三乙胺,吡啶,異丙基乙胺;

(8)通式中化合物24~27的制備方法:

將系列化合物7和酚類化合物溶于溶劑中,加入碳酸鉀或碳酸鉀,回流反應,反應結(jié)束后,蒸干溶劑,溶于乙酸乙酯,用水洗,干燥,過柱;所述溶劑為丙酮,乙腈,THF,DMF,DMSO;

(9)通式中化合物28~37的制備方法:

將系列化合物7和巰基化合物溶于溶劑中,加入堿性物質(zhì)反應,反應結(jié)束后,蒸干溶劑,溶于乙酸乙酯,用水洗,干燥,過柱或者重結(jié)晶;所述反應溶劑為乙腈,乙醇,甲醇,THF,DMF,二氧六環(huán);所用堿性物質(zhì)為三乙胺,二異丙基乙胺,吡啶,碳酸鈉,碳酸鉀;

步驟 (7)、(8)、(9)所述的胺類化合物、酚類化合物或巰基化合物對應通式中R3取代基。

5.如權利要求1-3其中之一所述的含嘧啶并1,2,3-三氮唑類衍生物在藥物制備中的應用,其特征在于:將其作為制備基于靶向LSD1抗腫瘤先導化合物。

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