本發(fā)明屬于藥物
技術(shù)領(lǐng)域：
，涉及一種新型NS5B抑制劑及其用途。技術(shù)背景丙型肝炎是由丙型肝炎病毒(HepatitisCvirus，HCV)引起的一種嚴重威脅人類健康的肝臟疾病。1989年，HCV首次被確認為非甲型、非乙型肝炎的主要病原體。據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)報道，2000年約占世界人口3％的人感染了此類病毒，并且每年約有300萬～400萬的新發(fā)病例。在中國健康人群抗HCV陽性率為0.7％～3.1％，約4000萬人。由于病毒生物學特點和宿主免疫功能等多方面因素，機體免疫往往難以有效清除病毒，致使約50-80％HCV感染者發(fā)展為慢性肝炎，其中20-30％將發(fā)展成肝硬化，而肝硬化患者中每年有1-4％發(fā)展成肝癌。目前，在中國丙肝的標準治療方法是聚乙二醇化干擾素(PEG-IFN)與利巴韋林合用。市場上銷售的PEG-IFN包括先靈葆雅公司的PEG-Intron、羅氏公司Pegasys；利巴韋林包括先靈葆雅公司的Rebetol、羅氏公司的Copegus，及其各種各樣的仿制藥。但從持續(xù)病毒應答率(SVR)來看，目前的這種標準治療方法效果不是很理想，臨床治愈率約為50％。且目前這種療法的用藥時間比較長，比如HCV-I型的丙肝患者，需要連續(xù)用藥48周，同時還經(jīng)常發(fā)生嚴重的不良反應，如伴有精神方面的問題、出現(xiàn)流行性感冒樣癥狀和產(chǎn)生血液學毒性，從而造成現(xiàn)有療法的成功治愈率還不到10％。因此，開發(fā)一種全新機制的、更加高效低毒的HCV抑制劑顯得尤為重要。近年來，國際治療丙肝的方案逐漸改為DAA用藥(直接抗病毒)治療方式。目前已經(jīng)上市銷售的主要品種有，吉利德公司的Sofosbuvir以及其復方Harvoni，艾伯維公司的ViekriaPak，默沙東公司的Zepatier等。丙肝DAA治療方案，具有治愈率較高、服用方便、治療周期短以及副作用較低等優(yōu)勢，但其昂貴的治療費用也使多數(shù)丙肝患者望而止步?？梢婇_發(fā)出更多的丙肝DAA治療藥物，提高患丙肝者用藥的選擇性，打破壟斷，降低用藥費用，也顯得十分重要。HCV病毒體是包膜的正鏈RNA病毒，HCV-RNA大約有9500-10000bp組成，5’和3’非編碼區(qū)(NCR)分別有319-341bp，和27-55bp，含有幾個順向和反向重復序列，可能與基因復制有關(guān)，基因組排列順序為5'-C-E1-E2-p7-NS2-NS3-NS4-NS5-3'，能編碼一長度大約為3014個氨基酸的多聚蛋白前體，后者可經(jīng)宿主細胞和病毒自身蛋白酶作用后，裂解成10種病毒蛋白，包括三種結(jié)構(gòu)蛋白，即分子量19KD的核衣殼蛋白(或稱核心蛋白，Core)和兩種糖蛋白(分子量為33KD的E1蛋白，分子量72Kd的E2蛋白)。p7編碼為一種膜內(nèi)蛋白，其功能可能是一種離子通道。非結(jié)構(gòu)蛋白部分則包括NS2，NS3，NS4A，NS5A和NS5B，非結(jié)構(gòu)蛋白對比病毒的生活周期非常重要。NS2和NS3具有蛋白酶活性參與病毒多聚蛋白前體的切割。此外，NS3蛋白還具有螺旋酶活性，參與解旋HCV-RNA分子，以協(xié)助RNA復制，NS4的功能尚不清楚。NS5A是一種磷酸蛋白，可以與多種宿主細胞蛋白相互作用，對于病毒的復制起重要作用。而NS5B則具有RNA依賴的RNA聚合酶活性，參與HCV基因組復制，因此，NS5B聚合酶被認為是HCV復制復合體中的必要組成部分。HCV-NS5B聚合酶的抑制阻止了雙鏈HCVRNA的形成，因此構(gòu)成了開發(fā)HCV特異性抗病毒療法的具吸引力的途徑。病毒基因復制酶NS5B是病毒的RNA依賴RNA聚合酶，具有以RNA為模板的RNA復制活性，負責HCV基因組的復制。NS5B基因是HCV特有，在各種基因型的HCV病毒中都高度保守，而且其在哺乳動物細胞基因組中缺乏對應基因。未感染的細胞通常并不表達RNA依賴的RNA(RaffaeleDeFrancesco，AntiviralResearch，58：1-16(2003))，因此，NS5B成為治療丙型肝炎的理想靶點。發(fā)明人長期從事抗病毒藥物的研發(fā)，設計、篩選并合成了如式(I)結(jié)構(gòu)的化合物，體外實驗證明該化合物對HCV病毒復制具有明顯抑制活性，對發(fā)現(xiàn)廣譜高效抗病毒藥物具有重要意義。技術(shù)實現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的之一是提出一種新型NS5B抑制劑，該抑制劑對HCV病毒復制具有明顯抑制活性。本發(fā)明的目的之二是提出NS5B抑制劑用于制備預防或治療丙型肝炎的藥物用途。發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，式(I)的化合物或其互變異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、外消旋體、代謝物、N-氧化物、前藥、水合物、溶劑化物及其鹽，及其季銨化的氮類似物作為新的NS5B抑制劑發(fā)揮作用。與結(jié)構(gòu)上相關(guān)的現(xiàn)有技術(shù)已知的非核苷類HCVNS5B聚合酶抑制劑相比，本發(fā)明化合物的不同之處在于，通過特定高度特異性的骨架結(jié)構(gòu)，作用于NS5B聚合酶抑制劑手指和拇指相互作用區(qū)，所述本發(fā)明化合物被非常迅速地轉(zhuǎn)換成功能性失活的化合物(BressanelliS,Proc.NatlAcad.Sci.,1999,96:13034)。為實現(xiàn)上述目的，一方面，本發(fā)明提供了一種式(I)的化合物或其互變異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、外消旋體、代謝物、N-氧化物、前藥、水合物、溶劑化物及其鹽，及其季銨化的氮類似物，其中，R為芳基或雜芳基，可以含有1至4個取代基，其取代基可以是鹵素、氨基、羥基、硝基、氰基、1至20個碳原子的烷基、1至20個碳原子的烷氧基、1至20個碳原子的氨烷基、1至20個碳原子的烷氨基、2至20個碳原子的烷基?；?、2至20個碳原子的烷基酰氨基、1至20個碳原子的烷氧基?；?、1至20個碳原子的硫代烷基、1至20個碳原子的烷硫基、1至20個碳原子的鹵代烷基、1至20個碳原子的鹵代烷氧基、芳基或雜芳基；Z為共價鍵、1至20個碳原子的烷撐或含有-O-、-S-、-NH-、-CO-、-CS-、-SO-、-SO2-的線性結(jié)構(gòu)、環(huán)狀結(jié)構(gòu)或其組合；A和B各自獨立地為鹵素、氨基、羥基、硝基、氰基、1至20個碳原子的烷基、1至20個碳原子的烷氧基、2至20個碳原子的烯基、2至20個碳原子的烯氧基、5至14個碳原子的環(huán)烷基、5至14個碳原子的雜環(huán)烷基、5至14個碳原子的環(huán)烯氧基、5至14個碳原子的雜環(huán)烯氧基、5至14個碳原子的環(huán)烷基烷基、5至14個碳原子的雜環(huán)烷基烷基、5至14個碳原子的環(huán)烯氧基烷基、5至14個碳原子的雜環(huán)烯氧基烷基、1至20個碳原子的氨烷基、1至20個碳原子的烷氨基、2至20個碳原子的?；?、2至20個碳原子的酰氨基、1至20個碳原子的烷氧基?；?至20個碳原子的硫代烷基、1至20個碳原子的鹵代烷基、1至20個碳原子的鹵代烷氧基。當描述本發(fā)明的化合物時，除非上下文另有說明，否則，術(shù)語按照下述定義解釋：術(shù)語“芳基”表示具有單環(huán)(即苯基)或稠合的(例如萘或蒽)或共價地連接的多個芳族環(huán)的多不飽和的、芳族烴基基團，一般地含有5至14個環(huán)原子，更優(yōu)選5-12，更加優(yōu)選5-10個；以及最優(yōu)選5-8個；其中至少一個環(huán)是芳族。所述芳族環(huán)可以任選地包括與其稠合的一至三個其它的環(huán)(環(huán)烷基，雜環(huán)基，或雜芳基)。此外，芳基包括本文列舉碳環(huán)系統(tǒng)的部分氫化衍生物。芳基的非限制性實例包含苯基，聯(lián)苯基，亞聯(lián)苯基，5-或6-四氫萘基，1-，2-，3-，4-，5-，6-，7-，或8-薁基，1-或2-萘基，1-，2-，或3-茚基，1-，2-，或9-蒽基，1-2-，3-，4-，或5-苊烯基，3-，4-，或5-苊基，1-，2-，3-，4-，或10-菲基，1-或2-并環(huán)戊二烯基，1，2-，3-，或4-芴基，4-或5-茚滿基，5-，6-，7-，或8-四氫萘基，1,2,3,4-四氫萘基，1,4-二氫萘基，二苯并[a,d]環(huán)庚烯基，和1-，2-，3-，4-，或5-芘基。芳基環(huán)能夠任選地被一個或多個取代基取代，也就是說，其可以在任意可以利用的連接點任選地具有一個或多個取代基的芳基。這種取代基的非限制性實例選自鹵素，羥基，氧代，硝基，氨基，肼，氨基羰基，疊氮基，氰基，烷基，環(huán)烷基，烯基，炔基，環(huán)烷基烷基，烷基氨基，烷氧基，-SO2-NH2，芳基，雜芳基，芳烷基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，烷氧羰基，烷基氨基羰基，雜芳基烷基，烷基磺酰氨基，雜環(huán)基，烷基羰基氨基烷基，芳氧基，烷基羰基，?；?，芳基羰基，氨基羰基，烷基亞砜，-SO2Ra，烷硫基，羧基，等，其中Ra是烷基或環(huán)烷基。術(shù)語“雜芳基”表示用一個或多個雜原子替換在上述芳基基團中的環(huán)碳原子時得到的取代基。術(shù)語“雜芳基”本身或作為另一基團的部分表示但不限于5至14個碳-原子芳族環(huán)或環(huán)系，所述環(huán)或環(huán)系含有1至3個稠合的或共價地連接的環(huán)，一般地含有5至14個環(huán)原子，更優(yōu)選5-12，更加優(yōu)選5-10個；以及最優(yōu)選5-8個；所述環(huán)或環(huán)系的至少一個是芳族，其中這些環(huán)的一個或多個中的一個或多個碳原子能夠是用氧，氮或硫原子替換，其中氮和硫雜原子可以任選地被氧化，并且氮雜原子可以任選地被季銨化。這種環(huán)可以稠合至芳基，環(huán)烷基，雜芳基或雜環(huán)基環(huán)。這種雜芳基的非限制性實例，包括：吡咯基，呋喃基，噻吩基，吡唑基，咪唑基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，異噻唑基，三唑基，噁二唑基，噻二唑基，四唑基，噁三唑基，噻三唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噠嗪基，噁嗪基，二氧雜環(huán)己二烯基，噻嗪基，三嗪基，咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑基，噻吩并[3,2-b]呋喃基，噻吩并[3,2-b]噻吩基，噻吩并[2,3-d][1,3]噻唑基，噻吩并[2,3-d]咪唑基，四唑并[1,5-a]吡啶基，吲哚基，吲嗪基，異吲哚基，苯并呋喃基，苯并吡喃基，1(4H)-苯并吡喃基，1(2H)-苯并吡喃基，3,4-二氫-1(2H)-苯并吡喃基，3,4-二氫-1(2H)-苯并吡喃基，異苯并呋喃基，苯并噻吩基，異苯并噻吩基，吲唑基，苯并咪唑基，1,3-苯并噁唑基，1,2-苯并異噁唑基，2,1-苯并異噁唑基，1,3-苯并噻唑基，1,2-苯并異噻唑基，2,1-苯并異噻唑基，苯并三唑基，1,2,3-苯并噁二唑基，2,1,3-苯并噁二唑基，1,2,3-苯并噻二唑基，2,1,3-苯并噻二唑基，噻吩并吡啶基，嘌呤基，咪唑并[1,2-a]吡啶基，6-氧代-噠嗪-1(6H)-基，2-氧代吡啶-1(2H)-基，6-氧代-噠嗪-1(6H)-基，2-氧代吡啶-1(2H)-基，1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基，喹啉基，異喹啉基，噌啉基，喹唑啉基，喹喔啉基，7-氮雜吲哚基，6-氮雜吲哚基，5-氮雜吲哚基，4-氮雜吲哚基。術(shù)語“烷基”本身或作為其它取代基的一部分是指式CxH2x+1的完全飽和的烴，其中x是大于或等于1的數(shù)字。一般地，本發(fā)明的烷基包含1至20個碳原子。烷基可以是直鏈或支鏈的，并且可以是如本文指出的被取代的。當本文使用的下標在碳原子后時，所述下標是指命名的基團可以含有的碳原子數(shù)目。例如，“C1-C10”等同于C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9或C10?！癈1-C20”等同于C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15、C16、C17、C18、C19、C20。“C2-C10”、“C3-C10”等定義類似，不再贅述。優(yōu)選，烷基是C1-C20烷基，C1-C10烷基，C1-C8烷基，C1-C6烷基，或C1-C4烷基。進一步地，例如，C1-C6烷基包括所有具有1至6個碳原子的直鏈，支鏈的烷基，從而包括甲基，乙基，正丙基，異丙基，丁基和其異構(gòu)體(例如正丁基，異丁基和叔丁基)，戊基和其異構(gòu)體，己基和其異構(gòu)體。術(shù)語“烷氧基”表示具有式-ORb的殘基，其中Rb是烷基。優(yōu)選，烷氧基是C1-C20烷氧基，C1-C10烷氧基，C1-C8烷氧基，C1-C6烷氧基，或C1-C4烷氧基。烷氧基的非限制性實例包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，仲-丁氧基，叔-丁氧基，戊氧基和己氧基。術(shù)語“氨烷基”表示烷基中的一個或多個CH2中的H原子被氨基或取代氨基(即胺基)的烷基。優(yōu)選，氨烷基是C1-C20氨烷基，C1-C10氨烷基，C1-C8氨烷基，C1-C6氨烷基，或C1-C4氨烷基。氨烷基的非限制性實例包括氨甲基，氨乙基，氨丙基，氨異丙基，氨丁基，氨異丁基，氨仲-丁基，氨叔-丁基，氨戊基和氨己基。術(shù)語“烷氨基”表示氨基中的一個或兩個H原子被烷基或取代的烷基所進一步取代的氨基。優(yōu)選，烷氨基是C1-C20烷氨基，C1-C10烷氨基，C1-C8烷氨基，C1-C6烷氨基，或C1-C4烷氨基。烷氨基的非限制性實例包括甲氨基，二甲氨基，乙氨基，二乙氨基，丙氨基，二丙氨基，異丙氨基，二異丙氨基，丁氨基，二丁氨基，異丁氨基，二異丁氨基，仲-丁氨基，二仲-丁氨基，叔-丁氨基，二叔-丁氨基，戊氨基，二叔-丁氨基，己氨基和二己氨基。術(shù)語“烷基?；北旧砘蜃鳛槠渌〈囊徊糠质侵?C(＝O)Rc，其中Rc是如前文針對烷基所定義。優(yōu)選，烷基?；荂1-C20烷基?；珻1-C10烷基?；珻1-C8烷基?；珻1-C6烷基?；駽1-C4烷基?；?。烷基酰基的非限制性實例包括甲烷基?；彝榛；?，丙烷基?；?，異丙烷基酰基，丁烷基酰基，異丁烷基?；?，仲-丁烷基?；?，叔-丁烷基?；焱榛；图和榛；?。術(shù)語“烷基酰胺基”本身或作為其它取代基的一部分是指-NHC(＝O)Rd，其中Rd是如前文針對烷基所定義。優(yōu)選，烷基酰胺基是C1-C20烷基酰胺基，C1-C10烷基酰胺基，C1-C8烷基酰胺基，C1-C6烷基酰胺基，或C1-C4烷基酰胺基。烷基酰胺基的非限制性實例包括甲烷基酰胺基，乙烷基酰胺基，丙烷基酰胺基，異丙烷基酰胺基，丁烷基酰胺基，異丁烷基酰胺基，仲-丁烷基酰胺基，叔-丁烷基酰胺基，戊烷基酰胺基和己烷基酰胺基。術(shù)語“烷氧基?；北旧砘蜃鳛槠渌〈囊徊糠质侵?C(＝O)ORe，其中Re是如前文針對烷基所定義。優(yōu)選，烷氧基?；荂1-C20烷氧基?；?，C1-C10烷氧基?；珻1-C8烷氧基?；珻1-C6烷氧基?；?，或C1-C4烷氧基?；?。烷氧基?；姆窍拗菩詫嵗淄檠趸；?，乙烷氧基酰基，丙烷氧基?；?，異丙烷氧基酰基，丁烷氧基?；?，異丁烷氧基酰基，仲-丁烷氧基?；?，叔-丁烷氧基?；?，戊烷氧基?；图和檠趸；Ｐg(shù)語“硫代烷基”表示烷基中的一個或多個CH2中的H原子被巰基(-SH)或取代巰基(即烷硫基)的烷基。優(yōu)選，硫代烷基是C1-C20硫代烷基，C1-C10硫代烷基，C1-C8硫代烷基，C1-C6硫代烷基，或C1-C4硫代烷基。硫代烷基的非限制性實例包括甲硫代烷基，乙硫代烷基，丙硫代烷基，異丙硫代烷基，丁硫代烷基，異丁硫代烷基，仲-丁硫代烷基，叔-丁硫代烷基，戊硫代烷基和己硫代烷基。術(shù)語“烷硫基”表示巰基(-SH)中的H原子被烷基或取代的烷基所進一步取代的巰基。優(yōu)選，烷硫基是C1-C20烷硫基，C1-C10烷硫基，C1-C8烷硫基，C1-C6烷硫基，或C1-C4烷硫基。烷硫基的非限制性實例包括甲烷硫基，乙烷硫基，丙烷硫基，異丙烷硫基，丁烷硫基，異丁烷硫基，仲-丁烷硫基，叔-丁烷硫基，戊烷硫基，和己烷硫基。術(shù)語“鹵代烷(氧)基”表示烷基中的一個或多個CH2中的H原子被鹵素取代的烷(氧)基。鹵素選自氟，氯，溴和碘。優(yōu)選，鹵代烷(氧)基是C1-C20鹵代烷(氧)基，C1-C10鹵代烷(氧)基，C1-C8鹵代烷(氧)基，C1-C6鹵代烷(氧)基，或C1-C4鹵代烷(氧)基。鹵代烷(氧)基的非限制性實例包括鹵代甲烷(氧)基，鹵代乙烷(氧)基，鹵代丙烷(氧)基，鹵代異丙烷(氧)基，鹵代丁烷(氧)基，鹵代異丁烷(氧)基，鹵代仲-丁烷(氧)基，鹵代叔-丁烷(氧)基，鹵代戊烷(氧)基，和鹵代己烷(氧)基。進一步地，例如鹵代烷基的非限制性實例包括氯代甲(氧)基，1-溴代乙(氧)基，氟代甲(氧)基，二氟甲(氧)基，三氟甲(氧)基，1,1,1-三氟乙(氧)基，等等。術(shù)語“環(huán)烷基”指的是飽和且環(huán)狀的烷基，其本身或作為另一基團的部分表示但不限于5至14個碳-原子脂肪環(huán)或環(huán)系。環(huán)烷基一般地含有5至14個環(huán)原子，更優(yōu)選5-12，更加優(yōu)選5-10個；以及最優(yōu)選5-8個。環(huán)烷基的非限制性實例包括環(huán)戊基，環(huán)己基，2-，或3-甲基環(huán)戊基，環(huán)庚基，和2-，3-，或4-甲基環(huán)己基。術(shù)語“雜環(huán)烷基”指的是飽和且環(huán)狀的烷基，其本身或作為另一基團的部分表示但不限于5至14個碳-原子脂肪環(huán)或環(huán)系。一般地含有5至14個環(huán)原子，更優(yōu)選5-12，更加優(yōu)選5-10個；以及最優(yōu)選5-8個；其中這些環(huán)的一個或多個中的一個或多個碳原子被O，N或S原子取代，其中氮和硫雜原子可以任選地被氧化，并且氮雜原子可以任選地被季銨化。雜環(huán)烷基的非限制性實例包括2-，或3-氧雜環(huán)戊基，1，2-，或3-氮雜環(huán)戊基，2-，或3-硫雜環(huán)戊基，2-，3-，或4-氧雜環(huán)己基，1-，2-，3-，或4-氮雜環(huán)己基，2-，3-，或4-硫雜環(huán)己基，等等。術(shù)語“環(huán)烯基”、“雜環(huán)烯基”、“環(huán)烷基烷基”、“雜環(huán)烷基烷基”、“環(huán)烯氧基烷基”、“雜環(huán)烯氧基烷基”與上述“烷基”和“(雜)環(huán)烷(烯)基”類似，可以具有一個或多個雙鍵，但同時不具備芳香性，不再贅述。進一步地，本發(fā)明式(I)的化合物或其互變異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、外消旋體、代謝物、N-氧化物、前藥、水合物、溶劑化物及其鹽，及其季銨化的氮類似物如下所示：其中，R為芳基或雜芳基，可以含有1至4個取代基，其取代基可以是鹵素、氨基、羥基、硝基、氰基、1至10個碳原子的烷基、1至10個碳原子的烷氧基、1至10個碳原子的氨烷基、1至10個碳原子的烷氨基、2至10個碳原子的烷基?；?至10個碳原子的烷基酰氨基、1至10個碳原子的烷氧基酰基、1至10個碳原子的硫代烷基、1至10個碳原子的烷硫基、1至10個碳原子的鹵代烷基、1至10個碳原子的鹵代烷氧基、芳基或雜芳基；Z為共價鍵、1至10個碳原子的烷撐或含有-O-、-S-、-NH-、-CO-、-CS-、-SO-、-SO2-的線性結(jié)構(gòu)、環(huán)狀結(jié)構(gòu)或其組合；A和B各自獨立地為鹵素、氨基、羥基、硝基、氰基、1至10個碳原子的烷基、1至10個碳原子的烷氧基、2至10個碳原子的烯基、2至10個碳原子的烯氧基、5至10個碳原子的環(huán)烷基、5至10個碳原子的雜環(huán)烷基、5至10個碳原子的環(huán)烯氧基、5至10個碳原子的雜環(huán)烯氧基、5至10個碳原子的環(huán)烷基烷基、5至10個碳原子的雜環(huán)烷基烷基、5至10個碳原子的環(huán)烯氧基烷基、5至10個碳原子的雜環(huán)烯氧基烷基、1至10個碳原子的氨烷基、1至10個碳原子的烷氨基、2至10個碳原子的?；?、2至10個碳原子的酰氨基、1至10個碳原子的烷氧基?；?、1至10個碳原子的硫代烷基、1至10個碳原子的鹵代烷基、1至10個碳原子的鹵代烷氧基。進一步地，本發(fā)明式(I)的化合物或其互變異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、外消旋體、代謝物、N-氧化物、前藥、水合物、溶劑化物及其鹽，及其季銨化的氮類似物如下所示：其中，R為芳基或雜芳基，可以含有1至4個取代基，其取代基可以是鹵素、氨基、羥基、硝基、氰基、1至6個碳原子的烷基、1至6個碳原子的烷氧基、1至6個碳原子的氨烷基、1至6個碳原子的烷氨基、2至6個碳原子的烷基?；?、2至6個碳原子的烷基酰氨基、1至6個碳原子的烷氧基?；?至6個碳原子的硫代烷基、1至6個碳原子的烷硫基、1至6個碳原子的鹵代烷基、1至6個碳原子的鹵代烷氧基、芳基或雜芳基；Z為共價鍵、1至6個碳原子的烷撐或含有-O-、-S-、-NH-、-CO-、-CS-、-SO-、-SO2-的線性結(jié)構(gòu)、環(huán)狀結(jié)構(gòu)或其組合；A和B各自獨立地為鹵素、氨基、羥基、硝基、氰基、1至6個碳原子的烷基、1至6個碳原子的烷氧基、2至6個碳原子的烯基、2至6個碳原子的烯氧基、5至8個碳原子的環(huán)烷基、5至8個碳原子的雜環(huán)烷基、5至8個碳原子的環(huán)烯氧基、5至8個碳原子的雜環(huán)烯氧基、5至8個碳原子的環(huán)烷基烷基、5至8個碳原子的雜環(huán)烷基烷基、5至8個碳原子的環(huán)烯氧基烷基、5至8個碳原子的雜環(huán)烯氧基烷基、1至6個碳原子的氨烷基、1至6個碳原子的烷氨基、2至6個碳原子的?；?、2至6個碳原子的酰氨基、1至6個碳原子的烷氧基?；?至6個碳原子的硫代烷基、1至6個碳原子的鹵代烷基、1至6個碳原子的鹵代烷氧基。進一步地，本發(fā)明式(I)的化合物或其互變異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、外消旋體、代謝物、N-氧化物、前藥、水合物、溶劑化物及其鹽，及其季銨化的氮類似物如下所示：其中，R為芳基，可以含有1至4個取代基，其取代基可以是鹵素、氨基、羥基、硝基、氰基、1至20個碳原子的烷基、1至20個碳原子的烷氧基、1至20個碳原子的氨烷基、1至20個碳原子的烷氨基、2至20個碳原子的烷基酰基、2至20個碳原子的烷基酰氨基、1至20個碳原子的烷氧基?；?、1至20個碳原子的硫代烷基、1至20個碳原子的烷硫基、1至20個碳原子的鹵代烷基、1至20個碳原子的鹵代烷氧基、芳基或雜芳基；優(yōu)選地，其取代基可以是鹵素、氨基、羥基、硝基、氰基、1至20個碳原子的烷基、1至20個碳原子的烷氧基、1至20個碳原子的氨烷基、1至20個碳原子的烷氨基、2至20個碳原子的烷基?；?至20個碳原子的烷基酰氨基、1至20個碳原子的烷氧基?；?、1至20個碳原子的硫代烷基、1至20個碳原子的烷硫基、1至20個碳原子的鹵代烷基、1至20個碳原子的鹵代烷氧基；更優(yōu)選地，其取代基可以是鹵素、氨基、羥基、硝基、氰基、1至20個碳原子的烷基、1至20個碳原子的烷氧基、1至20個碳原子的氨烷基、1至20個碳原子的烷氨基、1至20個碳原子的硫代烷基、1至20個碳原子的烷硫基、1至20個碳原子的鹵代烷基、1至20個碳原子的鹵代烷氧基；更加優(yōu)選地，其取代基可以是鹵素、氨基、羥基、硝基、氰基、1至20個碳原子的烷基、1至20個碳原子的烷氧基、1至20個碳原子的鹵代烷基、1至20個碳原子的鹵代烷氧基；最優(yōu)選地，其取代基可以是鹵素、硝基、氰基、1至20個碳原子的鹵代烷基、1至20個碳原子的鹵代烷氧基；Z為共價鍵、1至20個碳原子的烷撐或含有-O-、-S-、-NH-、-CO-、-CS-、-SO-、-SO2-的線性結(jié)構(gòu)、環(huán)狀結(jié)構(gòu)或其組合；A和B各自獨立地為鹵素、氨基、羥基、硝基、氰基、1至20個碳原子的烷基、1至20個碳原子的烷氧基、2至20個碳原子的烯基、2至20個碳原子的烯氧基、5至14個碳原子的環(huán)烷基、5至14個碳原子的雜環(huán)烷基、5至14個碳原子的環(huán)烯氧基、5至14個碳原子的雜環(huán)烯氧基、5至14個碳原子的環(huán)烷基烷基、5至14個碳原子的雜環(huán)烷基烷基、5至14個碳原子的環(huán)烯氧基烷基、5至14個碳原子的雜環(huán)烯氧基烷基、1至20個碳原子的氨烷基、1至20個碳原子的烷氨基、2至20個碳原子的?；?、2至20個碳原子的酰氨基、1至20個碳原子的烷氧基?；?至20個碳原子的硫代烷基、1至20個碳原子的鹵代烷基、1至20個碳原子的鹵代烷氧基。進一步地，本發(fā)明式(I)的化合物或其互變異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、外消旋體、代謝物、N-氧化物、前藥、水合物、溶劑化物及其鹽，及其季銨化的氮類似物如下所示：其中，R為雜芳基，可以含有1至4個取代基，其取代基可以是鹵素、氨基、羥基、硝基、氰基、1至20個碳原子的烷基、1至20個碳原子的烷氧基、1至20個碳原子的氨烷基、1至20個碳原子的烷氨基、2至20個碳原子的烷基?；?至20個碳原子的烷基酰氨基、1至20個碳原子的烷氧基酰基、1至20個碳原子的硫代烷基、1至20個碳原子的烷硫基、1至20個碳原子的鹵代烷基、1至20個碳原子的鹵代烷氧基、芳基或雜芳基；優(yōu)選地，其取代基可以是鹵素、氨基、羥基、硝基、氰基、1至20個碳原子的烷基、1至20個碳原子的烷氧基、1至20個碳原子的氨烷基、1至20個碳原子的烷氨基、2至20個碳原子的烷基?；?、2至20個碳原子的烷基酰氨基、1至20個碳原子的烷氧基酰基、1至20個碳原子的硫代烷基、1至20個碳原子的烷硫基、1至20個碳原子的鹵代烷基、1至20個碳原子的鹵代烷氧基；更優(yōu)選地，其取代基可以是鹵素、氨基、羥基、硝基、氰基、1至20個碳原子的烷基、1至20個碳原子的烷氧基、1至20個碳原子的氨烷基、1至20個碳原子的烷氨基、1至20個碳原子的硫代烷基、1至20個碳原子的烷硫基、1至20個碳原子的鹵代烷基、1至20個碳原子的鹵代烷氧基；更加優(yōu)選地，其取代基可以是鹵素、氨基、羥基、硝基、氰基、1至20個碳原子的烷基、1至20個碳原子的烷氧基、1至20個碳原子的鹵代烷基、1至20個碳原子的鹵代烷氧基；最優(yōu)選地，其取代基可以是鹵素、硝基、氰基、1至20個碳原子的鹵代烷基、1至20個碳原子的鹵代烷氧基；Z為共價鍵、1至20個碳原子的烷撐或含有-O-、-S-、-NH-、-CO-、-CS-、-SO-、-SO2-的線性結(jié)構(gòu)、環(huán)狀結(jié)構(gòu)或其組合；A和B各自獨立地為鹵素、氨基、羥基、硝基、氰基、1至20個碳原子的烷基、1至20個碳原子的烷氧基、2至20個碳原子的烯基、2至20個碳原子的烯氧基、5至14個碳原子的環(huán)烷基、5至14個碳原子的雜環(huán)烷基、5至14個碳原子的環(huán)烯氧基、5至14個碳原子的雜環(huán)烯氧基、5至14個碳原子的環(huán)烷基烷基、5至14個碳原子的雜環(huán)烷基烷基、5至14個碳原子的環(huán)烯氧基烷基、5至14個碳原子的雜環(huán)烯氧基烷基、1至20個碳原子的氨烷基、1至20個碳原子的烷氨基、2至20個碳原子的?；?、2至20個碳原子的酰氨基、1至20個碳原子的烷氧基?；?、1至20個碳原子的硫代烷基、1至20個碳原子的鹵代烷基、1至20個碳原子的鹵代烷氧基。進一步地，本發(fā)明式(I)的化合物或其互變異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、外消旋體、代謝物、N-氧化物、前藥、水合物、溶劑化物及其鹽，及其季銨化的氮類似物如下所示：其中，R為芳基或雜芳基，可以含有1至4個取代基，其取代基可以是鹵素、氨基、羥基、硝基、氰基、1至20個碳原子的烷基、1至20個碳原子的烷氧基、1至20個碳原子的氨烷基、1至20個碳原子的烷氨基、2至20個碳原子的烷基酰基、2至20個碳原子的烷基酰氨基、1至20個碳原子的烷氧基?；?、1至20個碳原子的硫代烷基、1至20個碳原子的烷硫基、1至20個碳原子的鹵代烷基、1至20個碳原子的鹵代烷氧基、芳基或雜芳基；Z為1至20個碳原子的烷撐；優(yōu)選地，Z為1至15個碳原子的烷撐；更優(yōu)選地，Z為1至10個碳原子的烷撐；更加優(yōu)選地，Z為1至10個碳原子的烷撐；更加優(yōu)選地，Z為1至8個碳原子的烷撐；最優(yōu)選地，Z為1至6個碳原子的烷撐；A和B各自獨立地為鹵素、氨基、羥基、硝基、氰基、1至20個碳原子的烷基、1至20個碳原子的烷氧基、2至20個碳原子的烯基、2至20個碳原子的烯氧基、5至14個碳原子的環(huán)烷基、5至14個碳原子的雜環(huán)烷基、5至14個碳原子的環(huán)烯氧基、5至14個碳原子的雜環(huán)烯氧基、5至14個碳原子的環(huán)烷基烷基、5至14個碳原子的雜環(huán)烷基烷基、5至14個碳原子的環(huán)烯氧基烷基、5至14個碳原子的雜環(huán)烯氧基烷基、1至20個碳原子的氨烷基、1至20個碳原子的烷氨基、2至20個碳原子的酰基、2至20個碳原子的酰氨基、1至20個碳原子的烷氧基?；?、1至20個碳原子的硫代烷基、1至20個碳原子的鹵代烷基、1至20個碳原子的鹵代烷氧基。進一步地，本發(fā)明式(I)的化合物或其互變異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、外消旋體、代謝物、N-氧化物、前藥、水合物、溶劑化物及其鹽，及其季銨化的氮類似物如下所示：其中，R為芳基或雜芳基，可以含有1至4個取代基，其取代基可以是鹵素、氨基、羥基、硝基、氰基、1至20個碳原子的烷基、1至20個碳原子的烷氧基、1至20個碳原子的氨烷基、1至20個碳原子的烷氨基、2至20個碳原子的烷基?；?、2至20個碳原子的烷基酰氨基、1至20個碳原子的烷氧基?；?、1至20個碳原子的硫代烷基、1至20個碳原子的烷硫基、1至20個碳原子的鹵代烷基、1至20個碳原子的鹵代烷氧基、芳基或雜芳基；Z為含有-O-、-S-、-NH-、-CO-、-CS-、-SO-、-SO2-的線性結(jié)構(gòu)、環(huán)狀結(jié)構(gòu)；優(yōu)選地，Z為含有-O-、-S-、-NH-、-CO-、-CS-的線性結(jié)構(gòu)、環(huán)狀結(jié)構(gòu)；更優(yōu)選地，Z為含有-O-、-S-、-NH-、-CO-、-CS-的線性結(jié)構(gòu)；最優(yōu)選地，Z為含有-O-、-S-、-CO-、-CS-的線性結(jié)構(gòu)；A和B各自獨立地為鹵素、氨基、羥基、硝基、氰基、1至20個碳原子的烷基、1至20個碳原子的烷氧基、2至20個碳原子的烯基、2至20個碳原子的烯氧基、5至14個碳原子的環(huán)烷基、5至14個碳原子的雜環(huán)烷基、5至14個碳原子的環(huán)烯氧基、5至14個碳原子的雜環(huán)烯氧基、5至14個碳原子的環(huán)烷基烷基、5至14個碳原子的雜環(huán)烷基烷基、5至14個碳原子的環(huán)烯氧基烷基、5至14個碳原子的雜環(huán)烯氧基烷基、1至20個碳原子的氨烷基、1至20個碳原子的烷氨基、2至20個碳原子的?；?至20個碳原子的酰氨基、1至20個碳原子的烷氧基?；?、1至20個碳原子的硫代烷基、1至20個碳原子的鹵代烷基、1至20個碳原子的鹵代烷氧基。進一步地，本發(fā)明式(I)的化合物或其互變異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、外消旋體、代謝物、N-氧化物、前藥、水合物、溶劑化物及其鹽，及其季銨化的氮類似物如下所示：其中，R為芳基或雜芳基，可以含有1至4個取代基，其取代基可以是鹵素、氨基、羥基、硝基、氰基、1至20個碳原子的烷基、1至20個碳原子的烷氧基、1至20個碳原子的氨烷基、1至20個碳原子的烷氨基、2至20個碳原子的烷基?；?至20個碳原子的烷基酰氨基、1至20個碳原子的烷氧基?；?至20個碳原子的硫代烷基、1至20個碳原子的烷硫基、1至20個碳原子的鹵代烷基、1至20個碳原子的鹵代烷氧基、芳基或雜芳基；Z為1至20個碳原子的烷撐與含有-O-、-S-、-NH-、-CO-、-CS-、-SO-、-SO2-的線性結(jié)構(gòu)、環(huán)狀結(jié)構(gòu)的組合；優(yōu)選地，Z為1至20個碳原子的烷撐與含有-O-、-S-、-NH-、-CO-、-CS-、-SO-、-SO2-的線性結(jié)構(gòu)的組合；更優(yōu)選地，Z為1至20個碳原子的烷撐與含有-O-、-S-、-CO-、-CS-的線性結(jié)構(gòu)的組合；最優(yōu)選地，Z為1至20個碳原子的烷撐與含有-O-、-S-的線性結(jié)構(gòu)以及含有-CO-、-CS-的線性結(jié)構(gòu)的組合；A和B各自獨立地為鹵素、氨基、羥基、硝基、氰基、1至20個碳原子的烷基、1至20個碳原子的烷氧基、2至20個碳原子的烯基、2至20個碳原子的烯氧基、5至14個碳原子的環(huán)烷基、5至14個碳原子的雜環(huán)烷基、5至14個碳原子的環(huán)烯氧基、5至14個碳原子的雜環(huán)烯氧基、5至14個碳原子的環(huán)烷基烷基、5至14個碳原子的雜環(huán)烷基烷基、5至14個碳原子的環(huán)烯氧基烷基、5至14個碳原子的雜環(huán)烯氧基烷基、1至20個碳原子的氨烷基、1至20個碳原子的烷氨基、2至20個碳原子的?；?至20個碳原子的酰氨基、1至20個碳原子的烷氧基?；?至20個碳原子的硫代烷基、1至20個碳原子的鹵代烷基、1至20個碳原子的鹵代烷氧基。進一步地，本發(fā)明式(I)的化合物或其互變異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、外消旋體、代謝物、N-氧化物、前藥、水合物、溶劑化物及其鹽，及其季銨化的氮類似物如下所示：其中，R為芳基或雜芳基，可以含有1至4個取代基，其取代基可以是鹵素、氨基、羥基、硝基、氰基、1至20個碳原子的烷基、1至20個碳原子的烷氧基、1至20個碳原子的氨烷基、1至20個碳原子的烷氨基、2至20個碳原子的烷基?；?至20個碳原子的烷基酰氨基、1至20個碳原子的烷氧基?；?至20個碳原子的硫代烷基、1至20個碳原子的烷硫基、1至20個碳原子的鹵代烷基、1至20個碳原子的鹵代烷氧基、芳基或雜芳基；Z為共價鍵、1至20個碳原子的烷撐或含有-O-、-S-、-NH-、-CO-、-CS-、-SO-、-SO2-的線性結(jié)構(gòu)、環(huán)狀結(jié)構(gòu)或其組合；A為鹵素、氨基、羥基、硝基、氰基、1至20個碳原子的烷基、1至20個碳原子的烷氧基、2至20個碳原子的烯基、2至20個碳原子的烯氧基、1至20個碳原子的氨烷基、1至20個碳原子的烷氨基、2至20個碳原子的?；?、2至20個碳原子的酰氨基、1至20個碳原子的烷氧基?；?至20個碳原子的硫代烷基、1至20個碳原子的鹵代烷基、1至20個碳原子的鹵代烷氧基；優(yōu)選地，A為鹵素、氨基、羥基、硝基、氰基、1至20個碳原子的烷基、1至20個碳原子的烷氧基、1至20個碳原子的氨烷基、1至20個碳原子的烷氨基、2至20個碳原子的烷基酰基、2至20個碳原子的烷基酰氨基、1至20個碳原子的烷氧基?；?至20個碳原子的硫代烷基、1至20個碳原子的烷硫基、1至20個碳原子的鹵代烷基、1至20個碳原子的鹵代烷氧基；更優(yōu)選地，A為鹵素、氨基、羥基、硝基、氰基、1至20個碳原子的烷基、1至20個碳原子的烷氧基、1至20個碳原子的氨烷基、1至20個碳原子的烷氨基、1至20個碳原子的硫代烷基、1至20個碳原子的烷硫基、1至20個碳原子的鹵代烷基、1至20個碳原子的鹵代烷氧基；更加優(yōu)選地，A為鹵素、氨基、羥基、硝基、氰基、1至20個碳原子的烷基、1至20個碳原子的烷氧基、1至20個碳原子的鹵代烷基、1至20個碳原子的鹵代烷氧基；最優(yōu)選地，A為鹵素、硝基、氰基、1至20個碳原子的烷基、1至20個碳原子的烷氧基；B為5至14個碳原子的環(huán)烷基、5至14個碳原子的雜環(huán)烷基、5至14個碳原子的環(huán)烯氧基、5至14個碳原子的雜環(huán)烯氧基、5至14個碳原子的環(huán)烷基烷基、5至14個碳原子的雜環(huán)烷基烷基、5至14個碳原子的環(huán)烯氧基烷基、5至14個碳原子的雜環(huán)烯氧基烷基。進一步地，本發(fā)明式(I)的化合物或其互變異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、外消旋體、代謝物、N-氧化物、前藥、水合物、溶劑化物及其鹽，及其季銨化的氮類似物如下所示：其中，R為芳基或雜芳基，可以含有1至4個取代基，其取代基可以是鹵素、氨基、羥基、硝基、氰基、1至20個碳原子的烷基、1至20個碳原子的烷氧基、1至20個碳原子的氨烷基、1至20個碳原子的烷氨基、2至20個碳原子的烷基?；?、2至20個碳原子的烷基酰氨基、1至20個碳原子的烷氧基?；?、1至20個碳原子的硫代烷基、1至20個碳原子的烷硫基、1至20個碳原子的鹵代烷基、1至20個碳原子的鹵代烷氧基、芳基或雜芳基；Z為共價鍵、1至20個碳原子的烷撐或含有-O-、-S-、-NH-、-CO-、-CS-、-SO-、-SO2-的線性結(jié)構(gòu)、環(huán)狀結(jié)構(gòu)或其組合；A為5至14個碳原子的環(huán)烷基、5至14個碳原子的雜環(huán)烷基、5至14個碳原子的環(huán)烯氧基、5至14個碳原子的雜環(huán)烯氧基、5至14個碳原子的環(huán)烷基烷基、5至14個碳原子的雜環(huán)烷基烷基、5至14個碳原子的環(huán)烯氧基烷基、5至14個碳原子的雜環(huán)烯氧基烷基。B為鹵素、氨基、羥基、硝基、氰基、1至20個碳原子的烷基、1至20個碳原子的烷氧基、2至20個碳原子的烯基、2至20個碳原子的烯氧基、1至20個碳原子的氨烷基、1至20個碳原子的烷氨基、2至20個碳原子的?；?至20個碳原子的酰氨基、1至20個碳原子的烷氧基?；?、1至20個碳原子的硫代烷基、1至20個碳原子的鹵代烷基、1至20個碳原子的鹵代烷氧基；優(yōu)選地，B為鹵素、氨基、羥基、硝基、氰基、1至20個碳原子的烷基、1至20個碳原子的烷氧基、1至20個碳原子的氨烷基、1至20個碳原子的烷氨基、2至20個碳原子的烷基?；?至20個碳原子的烷基酰氨基、1至20個碳原子的烷氧基?；?、1至20個碳原子的硫代烷基、1至20個碳原子的烷硫基、1至20個碳原子的鹵代烷基、1至20個碳原子的鹵代烷氧基；更優(yōu)選地，B為鹵素、氨基、羥基、硝基、氰基、1至20個碳原子的烷基、1至20個碳原子的烷氧基、1至20個碳原子的氨烷基、1至20個碳原子的烷氨基、1至20個碳原子的硫代烷基、1至20個碳原子的烷硫基、1至20個碳原子的鹵代烷基、1至20個碳原子的鹵代烷氧基；更加優(yōu)選地，B為鹵素、氨基、羥基、硝基、氰基、1至20個碳原子的烷基、1至20個碳原子的烷氧基、1至20個碳原子的鹵代烷基、1至20個碳原子的鹵代烷氧基；最優(yōu)選地，B為鹵素、硝基、氰基、1至20個碳原子的烷基、1至20個碳原子的烷氧基。在一個優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明式(I)的化合物或其互變異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、外消旋體、代謝物、N-氧化物、前藥、水合物、溶劑化物及其鹽，及其季銨化的氮類似物選自下列化合物：4-(4-(環(huán)庚基)-5-氯-6-羰基-1,6-二氫嘧啶-2-氨基)-N-(4-硝基吡啶-2-基)丁酰胺式(I-1)；2-(4-(環(huán)己烯-3-基)-5-硝基-6-羰基-1,6-二氫嘧啶-2-氧基)-N-(2,3-二氰基呋喃-5-基)乙酰胺式(I-2)；2-(4-(環(huán)己基)-5-甲氧基-6-羰基-1,6-二氫嘧啶-2-硫基)-N-(2,4-二硝基苯基)乙酰胺式(I-3)；3-(4-(四氫呋喃-2-基)-5-氰基-6-羰基-1,6-二氫嘧啶-2-硫基)-N-(3-氯-2-噻吩基)丙酰胺式(I-4)；2-(4-(環(huán)己基)-5-乙基-6-羰基-1,6-二氫嘧啶-2-硫基)-N-(3,5-二氟苯基)乙酰胺式(I-5)；4-(4-(環(huán)庚基甲基)-5-氯-6-羰基-1,6-二氫嘧啶-2-氨基)-N-(3-硝基吡咯-2-基)丁酰胺式(I-6)；3-(4-(2-(環(huán)己烯-3-基)乙基)-5-硝基-6-羰基-1,6-二氫嘧啶-2-氧基)-N-(2-氰基苯基)丙酰胺式(I-7)；2-(4-(環(huán)己基甲基)-5-乙基-6-羰基-1,6-二氫嘧啶-2-硫基)-N-(3,5-二氟苯基)乙酰胺式(I-8)；3-(4-(3-(四氫呋喃-2-基)丙基)-5-甲基-6-羰基-1,6-二氫嘧啶-2-硫基)-N-(3-溴-2-吡啶基)丙酰胺式(I-9)；5-(4-(2-(4,5-二氫噻吩-2-基)乙基)-5-甲氧基-6-羰基-1,6-二氫嘧啶-2-硫基)-N-(3-三氟甲氧基苯基)戊酰胺式(I-10)；2-(4-(環(huán)己烯-1-基)-5-硝基-6-羰基-1,6-二氫嘧啶-2-氧基)-N-(2,3-二氰基呋喃-5-基)乙酰胺式(I-11)；3-(4-(四氫呋喃-3-基)-5-氰基-6-羰基-1,6-二氫嘧啶-2-硫基)-N-(3-氯-2-噻吩基)丙酰胺式(I-12)；4-(4-(環(huán)庚基甲基)-5-氯-6-羰基-1,6-二氫嘧啶-2-氨基)-N-(3-硝基吡咯-2-基)丁酰胺式(I-13)；5-(4-(2-(4,5-二氫噻吩-2-基)乙基)-5-甲氧基-6-羰基-1,6-二氫嘧啶-2-硫基)-N-(3-三氟甲氧基苯基)戊酰胺式(I-14)；2-(4-(環(huán)己基甲基)-5-乙基-6-羰基-1,6-二氫嘧啶-2-硫基)-N-(4-磺酰胺基苯基)乙酰胺式(I-15)。除非上下文另有說明，術(shù)語“本發(fā)明化合物”可以寬泛地表示包括式(I)化合物和任意衍生物。術(shù)語“衍生物”表示本發(fā)明化合物的互變異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、外消旋體、代謝物、N-氧化物、前藥、水合物、溶劑化物及其鹽，以及它們的季銨化的氮類似物，等等。例如，本發(fā)明化合物可以以不同的互變異構(gòu)體的形式存在，所述互變異構(gòu)體包括但不限于幾何異構(gòu)體，構(gòu)象異構(gòu)體，E/Z-異構(gòu)體，立體化學異構(gòu)體，和相應于在本發(fā)明的化合物中存在的環(huán)不同的位置上存在的相同取代基的異構(gòu)體。全部這種可能的互變異構(gòu)體和其混合物包括在本發(fā)明的范圍中。本發(fā)明化合物可以含有一個或多個不對稱碳原子，所述不對稱碳原子充當手性中心，其可以導致不同的旋光形式(例如對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體和外消旋體)。本發(fā)明包含全部可能構(gòu)型的全部這種旋光形式，以及其混合物。本發(fā)明化合物的N-氧化物表示其中一個或幾個N原子被氧化成N-氧化物的本發(fā)明化合物。本發(fā)明化合物的季銨化的氮類似物表示其中一個或幾個N原子被季銨化的本發(fā)明化合物。本發(fā)明化合物的水合物和溶劑化物表示水分子或溶劑分子以結(jié)晶或非結(jié)晶形式參與形成本發(fā)明化合物固體形式的物質(zhì)。本發(fā)明化合物的鹽包括式(I)所示的化合物的藥學上可接受的鹽。藥學上可接受的鹽包括，其中可應用的、衍生自可藥用無機以及有機酸的酸性加成鹽如氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、4-甲氧基苯甲酸鹽、2-或4-羥基苯甲酸鹽、4-氯苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、煙酸鹽、甲磺酸鹽、抗壞血酸鹽、乙酸鹽、琥珀酸鹽、乳酸鹽、戊二酸鹽、葡糖酸鹽、羥基萘羧酸鹽、油酸鹽及氨基酸鹽，常用的氨基酸鹽是指甘氨酸鹽、丙氨酸鹽、苯丙氨酸鹽、天冬氨酸鹽、門冬氨酸鹽、蛋氨酸鹽、賴氨酸鹽、色氨酸鹽、谷氨酸鹽和蘇氨酸鹽等；以及從可藥用無機以及有機堿制備的鹽，衍生自無機堿的鹽包括鋁、銨、鈣、銅、鐵、亞鐵、鋰、鎂、錳、亞錳、鉀、鈉、鋅以及鉍鹽，特別優(yōu)選的為銨、鈣、鎂、鉀、鈉鹽。衍生自可藥用有機堿的鹽包括伯、仲以及叔胺、環(huán)狀胺如精氨酸甜菜堿、膽堿等的鹽。本發(fā)明化合物的衍生物還可以進一步涉及其代謝物、N-氧化物和前藥。這些形式均是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的。本發(fā)明的式(I)化合物可以是以本領(lǐng)域已知的方式制備，例如，可以先制備式(II)的中間體化合物，然后與R-H進行反應，得到式(I)化合物；其中，L為離去基團，R、Z、A和B如前述(I)化合物所定義。又或，可以先制備式(III)的中間體化合物，然后與R-Z-L進行反應，得到式(I)化合物；其中，L為離去基團，R、Z、A和B如前述(I)化合物所定義。再者，可以先制備L1-Z-L2的中間體化合物，然后與式(III)的中間體化合物和R-H進行反應，得到式(I)化合物；其中，L1和L2為離去基團，R、Z、A和B如前述(I)化合物所定義。本發(fā)明的式(I)化合物還可以按照本領(lǐng)域已知的其它方式制備。在合成反應中，所采用的溶劑可以選自苯、甲苯、氯仿、正己烷、環(huán)己烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲基叔丁基醚、四氯化碳、乙酸乙酯、乙酸丙酯，乙酸丁酯、甲醇、乙醇、丙酮、四氫呋喃、乙醚、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺中的一種或多種混合溶劑。優(yōu)選N,N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、丙酮、乙腈或二氯甲烷。所采用的堿可以為三乙胺、二異丙基乙胺、DBU、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀或碳酸氫鈉，優(yōu)選碳酸鉀；反應溫度為零下20℃至100℃，優(yōu)選10℃至60℃；另一方面，本發(fā)明提供了本發(fā)明式(I)化合物在制備預防或治療丙型肝炎的藥物用途。對于藥物用途，本發(fā)明化合物可以配制為藥物制劑或藥物組合物的形式，所述藥物制劑或藥物組合物包含至少一種本發(fā)明化合物和至少一種藥學上可接受的載體，稀釋劑或賦形劑和/或助劑，以及任選地包含一種或多種其他藥學活性的化合物。例如，本發(fā)明的藥物制劑可以是適于經(jīng)口給藥的形式，適于用于局部給藥(包括眼的)的形式，適于用于通過吸入，通過皮膚貼劑，通過植入物，通過栓劑，等給藥的形式。這種適宜的給藥形式(例如固體，半固體或液體，取決于給藥方式)以及用于其制備的方法和載體，稀釋劑和賦形劑。本發(fā)明的藥物制劑包括片劑，丸劑，粉末，糖錠，小袋，扁囊劑，懸浮液，乳液，溶液，糖漿劑，氣霧劑，軟膏劑，霜劑，洗劑，軟和硬明膠膠囊，栓劑，滴劑，無菌可注射的溶液和無菌包裝粉末。用于藥丸形式的給藥和/或用于連續(xù)的給藥，其可以采用載體，賦形劑，和稀釋劑配制，所述載體，賦形劑，和稀釋劑本身是適用于這種配制劑，比如乳糖，葡萄糖，蔗糖，山梨醇，甘露醇，淀粉，阿拉伯樹膠，磷酸鈣，藻酸鹽，黃蓍膠，明膠，硅酸鈣，微晶纖維素，聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙二醇，纖維素，無菌水，甲基纖維素，甲基-和丙基羥基苯甲酸酯，滑石，硬脂酸鎂，可食用油，植物油和礦物油或其適宜的混合物。所述配制劑能夠任選地含有其它藥學活性的物質(zhì)和在藥物配制劑中一般使用的其它物質(zhì)，比如潤滑劑，潤濕劑，乳化和助懸劑，分散劑，崩解劑，填充劑，填料，防腐劑，甜味劑，矯味劑，流動調(diào)節(jié)劑，脫模劑，等。所述組合物還可以被配制以，提供其中含有的活性的化合物的快速的，持續(xù)的或延緩的釋放，例如采用基于天然凝膠或合成的聚合物的脂質(zhì)體或親水高分子基質(zhì)。為了增強根據(jù)本發(fā)明藥物組合物的化合物的溶解度和/或穩(wěn)定性，能夠有利的是采用α-，β-或γ-環(huán)糊精或它們的衍生物。此外，共溶劑例如醇類溶劑可以改善化合物的溶解度和/或穩(wěn)定性。在含水組合物的制劑中，加入本發(fā)明的化合物的鹽能夠是更適宜的，其原因在于鹽有利于增加的水溶解度。藥物制劑可以是以本領(lǐng)域已知的方式制備，通常涉及混合至少一種根據(jù)本發(fā)明的化合物和一個或多個藥學上可接受的載體，優(yōu)選在無菌的條件下進行。本發(fā)明還提供了一種藥用制劑，所述制劑由權(quán)利要求1所述的抑制劑以及藥用載體輔料或稀釋劑所組成；其中，所述藥用制劑的給藥途徑選自以乳劑、溶液、混懸劑、氣霧劑以及干粉制劑的形式進行局部給藥，或以片劑、膠囊、糖漿、散劑或顆?？诜苿┙o藥，或以溶液或混懸液的形式進行腸胃外給藥，或進行皮下給藥；或以栓劑的形式經(jīng)直腸給藥，或透皮給藥。本發(fā)明所提供的式(I)化合物具有明顯的抗HCV病毒活性，是作為制備抗丙型肝炎病毒藥物的活性成分，也就是作為活性成分用于制備不同劑型的預防或治療丙型肝炎的藥物。式(I)化合物或其衍生物的劑量可以隨給藥方式和病人的年齡、體重和病情而變化。例如，當以針劑形式給藥時，劑量通常在大約0.001-100mg/kg/天的范圍，優(yōu)選在大約0.1-10mg/kg/天的范圍。當以口服制劑形式給藥時，劑量通常在大約0.1-200mg/kg/天的范圍，優(yōu)選在大約0.1-80mg/kg/天的范圍。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明式(I)化合物針對HCV病毒的NS5B靶點，活性更高而毒性更低。因此，可望成為一種全新機制的、更加高效低毒的HCV抑制劑。具體實施方式下面結(jié)合具體實施方式，進一步闡述本發(fā)明。應理解，這些實施例僅用于說明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍。此外應理解，在閱讀了本發(fā)明的內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對本發(fā)明作各種改動或修改，這些等價形式同樣落于本申請所附權(quán)利要求書所限定的范圍。通過下述實施例將有助于理解本發(fā)明，但不能限制本發(fā)明的范圍。實施例1：制備式(I-1)化合物100mL三口瓶中，加入6-(環(huán)庚基)-5-氯-2-氨代-2,3-二氫嘧啶-4(1氫)-酮9.81g(0.049mo1)，DMF50mL，碳酸鉀7.46g(0.54mo1)，室溫下攪拌30min后加入4-溴-N-(4-硝基吡啶-2-基)丁酰胺14.1g(0.049mol)，室溫下反應8h，TLC追蹤反應至原料點嘧啶酮化合物消失，停止反應。將反應液傾入冰水混合液480mL，攪拌析出沉淀，抽濾，冰水洗滌，干燥后得粗品，經(jīng)氯仿重結(jié)晶得純品式(I-1)化合物，收率：28.6％。MS(ESI)：m/z465.5[M-H]-、467.5[M+H]+、490.5[M+Na]+。實施例2：制備式(I-2)化合物分別使用6-(環(huán)己烯-3-基)-5-硝基-2-氧代-2,3-二氫嘧啶-4(1氫)-酮和4-溴-N-(2,3-二氰基呋喃-5-基)乙酰胺替換實施例1中的6-(環(huán)庚基)-5-氯-2-硫代-2,3-二氫嘧啶-4(1氫)-酮和4-溴-N-(4-硝基吡啶-2-基)丁酰胺，按照實施例1的方法進行反應和純化，得到式(I-2)化合物。MS(ESI)：m/z444.0[M-H]-、446.0[M+H]+、469.0[M+Na]+。實施例3：制備式(I-3)化合物分別使用6-(環(huán)己基)-5-甲氧基-2-硫代-2,3-二氫嘧啶-4(1氫)-酮和4-溴-N-(2,4-二硝基苯基)乙酰胺替換實施例1中的6-(環(huán)庚基)-5-氯-2-硫代-2,3-二氫嘧啶-4(1氫)-酮和4-溴-N-(4-硝基吡啶-2-基)丁酰胺，按照實施例1的方法進行反應和純化，得到式(I-3)化合物。MS(ESI)：m/z493.2[M-H]-、495.2[M+H]+、518.2[M+Na]+。實施例4：制備式(I-4)化合物分別使用6-(四氫呋喃-2-基)-5-氰基-2-硫代-2,3-二氫嘧啶-4(1氫)-酮和4-溴-N-(3-氯-2-噻吩基)丙酰胺替換實施例1中的6-(環(huán)庚基)-5-氯-2-硫代-2,3-二氫嘧啶-4(1氫)-酮和4-溴-N-(4-硝基吡啶-2-基)丁酰胺，按照實施例1的方法進行反應和純化，得到式(I-4)化合物。MS(ESI)：m/z406.6[M-H]-、408.6[M+H]+、431.6[M+Na]+。實施例5：制備式(I-5)化合物分別使用6-(環(huán)己基)-5-乙基-2-硫代-2,3-二氫嘧啶-4(1氫)-酮和2-溴-N-(3,5-二氟苯基)乙酰胺替換實施例1中的6-(環(huán)庚基)-5-氯-2-硫代-2,3-二氫嘧啶-4(1氫)-酮和4-溴-N-(4-硝基吡啶-2-基)丁酰胺，按照實施例1的方法進行反應和純化，得到式(I-5)化合物。MS(ESI)：m/z406.1[M-H]-、408.1[M+H]+、430.1[M+Na]+。實施例6：制備式(I-6)化合物分別使用6-(環(huán)庚基甲基)-5-氯-2-氨代-2,3-二氫嘧啶-4(1氫)-酮和4-溴-N-(3-硝基吡咯-2-基)丁酰胺替換實施例1中的6-(環(huán)庚基)-5-氯-2-硫代-2,3-二氫嘧啶-4(1氫)-酮和4-溴-N-(4-硝基吡啶-2-基)丁酰胺，按照實施例1的方法進行反應和純化，得到式(I-6)化合物。MS(ESI)：m/z500.7[M-H]-、502.7[M+H]+、525.7[M+Na]+。實施例7：制備式(I-7)化合物分別使用6-(2-(環(huán)己烯-3-基)乙基)-5-硝基-2-氧代-2,3-二氫嘧啶-4(1氫)-酮和4-溴-N-(2-氰基苯基)丙酰胺替換實施例1中的6-(環(huán)庚基)-5-氯-2-硫代-2,3-二氫嘧啶-4(1氫)-酮和4-溴-N-(4-硝基吡啶-2-基)丁酰胺，按照實施例1的方法進行反應和純化，得到式(I-7)化合物。MS(ESI)：m/z569.3[M-H]-、571.3[M+H]+、594.3[M+Na]+。實施例8：制備式(I-8)化合物分別使用6-(環(huán)己基甲基)-5-乙基-2-硫代-2,3-二氫嘧啶-4(1氫)-酮和2-溴-N-(3,5-二氟苯基)乙酰胺替換實施例1中的6-(環(huán)庚基)-5-氯-2-硫代-2,3-二氫嘧啶-4(1氫)-酮和4-溴-N-(4-硝基吡啶-2-基)丁酰胺，按照實施例1的方法進行反應和純化，得到式(I-8)化合物。MS(ESI)：m/z420.1[M-H]-、422.1[M+H]+、444.1[M+Na]+。實施例9：制備式(I-9)化合物分別使用6-(3-(四氫呋喃-2-基)丙基)-5-甲基-2-硫代-2,3-二氫嘧啶-4(1氫)-酮和4-溴-N-(4-硝基吡啶-2-基)丁酰胺替換實施例1中的6-(環(huán)庚基)-5-氯-2-硫代-2,3-二氫嘧啶-4(1氫)-酮和4-溴-N-(4-硝基吡啶-2-基)丁酰胺，按照實施例1的方法進行反應和純化，得到式(I-9)化合物。MS(ESI)：m/z476.2[M-H]-、478.2[M+H]+、501.2[M+Na]+。實施例10：制備式(I-10)化合物分別使用6-(2-(4,5-二氫噻吩-2-基)乙基)-5-甲氧基-2-硫代-2,3-二氫嘧啶-4(1氫)-酮和4-溴-N-(3-三氟甲氧基苯基)戊酰胺替換實施例1中的6-(環(huán)庚基)-5-氯-2-硫代-2,3-二氫嘧啶-4(1氫)-酮和4-溴-N-(4-硝基吡啶-2-基)丁酰胺，按照實施例1的方法進行反應和純化，得到式(I-10)化合物。MS(ESI)：m/z529.1[M-H]-、531.1[M+H]+、554.1[M+Na]+。實施例11：制備式(I-11)化合物分別使用6-(環(huán)己烯-1-基)-5-硝基-2-氧代-2,3-二氫嘧啶-4(1氫)-酮和4-溴-N-(2,3-二氰基呋喃-5-基)乙酰胺替換實施例1中的6-(環(huán)庚基)-5-氯-2-硫代-2,3-二氫嘧啶-4(1氫)-酮和4-溴-N-(4-硝基吡啶-2-基)丁酰胺，按照實施例1的方法進行反應和純化，得到式(I-11)化合物。MS(ESI)：m/z444.0[M-H]-、446.0[M+H]+、469.0[M+Na]+。實施例12：制備式(I-12)化合物分別使用6-(四氫呋喃-3-基)-5-氰基-2-硫代-2,3-二氫嘧啶-4(1氫)-酮和4-溴-N-(3-氯-2-噻吩基)丙酰胺替換實施例1中的6-(環(huán)庚基)-5-氯-2-硫代-2,3-二氫嘧啶-4(1氫)-酮和4-溴-N-(4-硝基吡啶-2-基)丁酰胺，按照實施例1的方法進行反應和純化，得到式(I-12)化合物。MS(ESI)：m/z406.6[M-H]-、408.6[M+H]+、431.6[M+Na]+。實施例13：制備式(I-13)化合物分別使用6-(環(huán)庚基)-5-氯-2-氨代-2,3-二氫嘧啶-4(1氫)-酮和4-溴-N-(3-硝基吡咯-2-基)丁酰胺替換實施例1中的6-(環(huán)庚基)-5-氯-2-硫代-2,3-二氫嘧啶-4(1氫)-酮和4-溴-N-(4-硝基吡啶-2-基)丁酰胺，按照實施例1的方法進行反應和純化，得到式(I-13)化合物。MS(ESI)：m/z486.7[M-H]-、488.7[M+H]+、511.7[M+Na]+。實施例14：制備式(I-14)化合物分別使用6-(2-(4,5-二氫噻吩-2-基)甲基)-5-甲氧基-2-硫代-2,3-二氫嘧啶-4(1氫)-酮和4-溴-N-(3-三氟甲氧基苯基)戊酰胺替換實施例1中的6-(環(huán)庚基)-5-氯-2-硫代-2,3-二氫嘧啶-4(1氫)-酮和4-溴-N-(4-硝基吡啶-2-基)丁酰胺，按照實施例1的方法進行反應和純化，得到式(I-14)化合物。MS(ESI)：m/z515.1[M-H]-、517.1[M+H]+、540.1[M+Na]+。實施例15：制備式(I-15)化合物分別使用6-(環(huán)己基甲基)-5-乙基-2-硫代-2,3-二氫嘧啶-4(1氫)-酮和2-溴-N-(4-磺酰胺基苯基)乙酰胺替換實施例1中的6-(環(huán)庚基)-5-氯-2-硫代-2,3-二氫嘧啶-4(1氫)-酮和4-溴-N-(4-硝基吡啶-2-基)丁酰胺，按照實施例1的方法進行反應和純化，得到式(I-15)化合物。MS(ESI)：m/z461.1[M-H]-、463.1[M+H]+、485.1[M+Na]+。實施例16：本發(fā)明實施例1-15的式(I)化合物抑制HCV病毒能力通過以下實驗證明A.NS5B聚合酶抑制實驗本實驗用于測定本發(fā)明式(I)化合物和對照化合物Sofosbuvir(異丙基((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二羰基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基-4-氟-3-羥基-4-4甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)-L-丙氨酸酯)抑制丙型肝炎病毒(HCV)的依賴于RNA的RNA聚合酶(NS5B)在異數(shù)RNA模板上的酶活性的能力。實驗步驟：實驗緩沖條件：(50μL-總量/反應物)20mMTris、pH7.5、50μMEDTA、5mMDTT、2mMMgCl2、80mMKCl，0.4U/μLRNAsin(Promega,含量(stock)為40單元/L)0.75μgt500(一個用T7失控轉(zhuǎn)錄制成的500-ntRNA，具有來自丙型肝炎基因組的NS2/3區(qū)域的序列)1.6μg純化肝炎NS5B(有21個C-末端截短的氨基酸形成)1μMA,C,U,GTP(核苷三磷酸混合物)[α-32P]-GTP或[α-33P]-GTP在最高達100μM最終濃度的各種濃度下測試所述化合物。制備包括酶和模板t500的適當量的反應緩沖液。將本發(fā)明實施例1-15的式(I)化合物吸移到96孔板的孔中。制備包括放射性標記GTP的混合物，并將其吸移到96孔板的孔中。加入酶-模板反應溶液引發(fā)反應，并使反應在室溫下進行1-2小時。加入20μL0.5MEDTA，pH8.0猝滅反應。包括空白試驗，空白試驗中將猝滅溶液在加入反應緩沖液之前加入到NTPs中。將50μL猝滅后的反應物滴到DE81濾片(Whatman)上，并使其干燥30分鐘。用0.3M甲酸銨，pH8(每次洗滌用150mL，直到1mL洗液中的cpm小于100，通常洗6次)洗滌濾片。在閃爍計數(shù)器中，在5mL閃爍液中對濾片計數(shù)。通過下述公式計算抑制百分比：抑制％＝[1-(測試反應中的cpm-空白反應中的cpm)/(對照反應中cpm-空白反應中的cpm)]×100。本發(fā)明實施例1-15的式(I)化合物和對照化合物Sofosbuvir的試驗結(jié)果(抑制NS5B聚合酶的IC50值)列于表1，其中A表示其IC50值小于1μM，B表示其IC50值在1μM至10μM之間，C表示其IC50值在10μM至50μM之間，D表示其IC50值大于50μM。表1本發(fā)明實施例1-15的式(I)化合物抑制NS5B聚合酶的結(jié)果B.丙肝病毒HCV抑制活性測定本發(fā)明實施例1-15的式(I)化合物和對照化合物Sofosbuvir對HCV復制的抑制活性是用HCV熒光素酶報告基因分析方法(HCVRepliconReporterLuciferaseAssay)測定的。實驗用的細胞模型為HCV熒光素酶報告基因穩(wěn)轉(zhuǎn)的Huh-7細胞系；待測式(I)化合物和對照化合物Sofosbuvir貯備溶液用二甲基亞砜配制為10mM，實驗時用培養(yǎng)基稀釋成一系列梯度濃度，一般稀釋成8到10個濃度。測試的內(nèi)參化合物為Cyclosporine。試驗的程序為：將細胞生長在96孔培養(yǎng)板上24小時后將不同濃度的待測式(I)化合物和對照化合物Sofosbuvir與內(nèi)參化合物加到培養(yǎng)的細胞中。48小時后，用酶標儀檢測熒光素酶活性?；衔锏陌霐?shù)抑制濃度IC50值可通過一系列不同濃度下，受試化合物對熒光素酶活性的抑制數(shù)值進行計算。C.式(I)化合物和對照化合物Sofosbuvir對細胞的毒性測試本發(fā)明實施例1-15的式(I)化合物和對照化合物Sofosbuvir對細胞的毒性是用MTTcytotoxicityassay測定的。實驗用的細胞模型為HCV熒光素酶報告基因穩(wěn)轉(zhuǎn)的Huh-7細胞系；待測式(I)化合物和對照化合物Sofosbuvir貯備溶液用二甲基亞砜配制為10mM，實驗時用培養(yǎng)基稀釋成一系列梯度濃度，一般稀釋成8到10個濃度。測試的內(nèi)參化合物為Cyclosporine。試驗的程序為：將細胞生長在96孔培養(yǎng)板上，24小時后將不同濃度的待測式(I)化合物和對照化合物Sofosbuvir與內(nèi)參化合物加到培養(yǎng)的細胞中。48小時后，將MTT加入到培養(yǎng)的細胞里培養(yǎng)4小時，然后用酶標儀檢測吸光度。化合物的半數(shù)抑制濃度CC50值可通過一系列不同濃度下，受試式(I)化合物和對照化合物Sofosbuvir對細胞活性的抑制數(shù)值進行計算。表2式(I)化合物生物活性檢測結(jié)果化合物IC50CC50式(I-1)化合物0.105＞10式(I-2)化合物0.099＞10式(I-3)化合物0.104＞10式(I-4)化合物0.106＞10式(I-5)化合物0.102＞10式(I-6)化合物0.107＞10式(I-7)化合物0.108＞10式(I-8)化合物0.089＞10式(I-9)化合物0.098＞10式(I-10)化合物0.104＞10式(I-11)化合物0.105＞10式(I-12)化合物0.097＞10式(I-13)化合物0.110＞10式(I-14)化合物0.103＞10式(I-15)化合物0.102＞10Sofosbuvir0.110＞10通過以上對比可以看出，針對丙型肝炎的NS5B靶點，本發(fā)明式(I)化合物與對照化合物Sofosbuvir相比，活性更高而毒性更低。這表明，本發(fā)明式(I)化合物可望成為一種全新機制的、更加高效低毒的HCV抑制劑。以上所述僅為本發(fā)明的優(yōu)選實施例而已，并不用于限制本發(fā)明，對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說，本發(fā)明可以有各種更改和變化。凡在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)，所作的任何修改、等同替換、改進等，均包含在本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。當前第1頁1 2 3