技術(shù)領(lǐng)域

本申請涉及藥物化學(xué)結(jié)晶技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及結(jié)晶形態(tài)的三唑[4,5-d]嘧啶化合物及其制備方法和用途。

背景技術(shù)：

由阿斯利康公司(AstraZeneca)研發(fā)的三唑[4,5-d]嘧啶化合物于2011年7月20日獲FDA批準(zhǔn)，用于減少急性冠狀動(dòng)脈綜合征(ACS)患者血栓事件的發(fā)生。三唑[4,5-d]嘧啶化合物是一種新型的，具有選擇性的抗凝血藥，也是首個(gè)可逆的結(jié)合型P2Y12腺苷二磷酸受體(ADP)拮抗劑，能可逆性地作用于血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)上的嘌呤2受體亞型P2Y12，對ADP引起的血小板聚集有明顯的抑制作用，且口服使用后起效迅速，能有效改善急性冠心病患者的癥狀。

三唑[4,5-d]嘧啶化合物的化學(xué)名稱是(1S,2S,3R,5S)-3-[7-[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環(huán)丙胺基]-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羥基乙氧基)環(huán)戊烷-1,2-二醇，具有如下所示的化學(xué)結(jié)構(gòu)式：

三唑[4,5-d]嘧啶化合物的晶型篩選和晶型工藝研究對其藥物開發(fā)具有重要意義。

文獻(xiàn)WO2001/0922621A公開了三唑[4,5-d]嘧啶化合物的四種晶型和一種無定形形式。無定形形式的制備工藝通常不易控制，和晶型相比穩(wěn)定性和流動(dòng)性較差，不適于制劑應(yīng)用。本申請將其內(nèi)容全文引入作為參考。

文獻(xiàn)CN1432018A(WO2001/0922621A)公開了三唑[4,5-d]嘧啶化合物的無水晶型I、II、III和IV，認(rèn)為這些無水晶型在制備藥物組合物中具有優(yōu)點(diǎn)，可以簡化加工和處理。本申請將其內(nèi)容全文引入作為參考。專利文獻(xiàn)WO2001/092262A描述了三唑[4,5-d]嘧啶化合物的晶型I、II、III和IV。

文獻(xiàn)CN1432018A中描述，無水晶型I在X射線衍射圖中具有如下特征峰：5.3°，8.0°，9.6°，13.9°，15.3°，20.1°，20.7°，21.0°，21.3°，26.2°和27.5°±0.2°2θ，是高溫穩(wěn)定形式，可通過晶型II在DSC中加熱后冷卻的方式獲得。也可在30℃條件下，在甲醇/水混合溶液中，加晶型I晶種長晶的方式獲得。

晶型II在X射線衍射圖中具有如下特征峰：5.5°，6.8°，10.6°，13.5°，14.9°，18.3°，19.2°，22.7°，24.3°和27.1°±0.2°2θ，可在氯仿溶液中通過揮發(fā)的方式獲得。

晶型III在X射線衍射圖中具有如下特征峰：5.6°，12.5°，14.0°，17.4°，18.4°，21.4°，22.2°，22.9°，24.1°和24.5°±0.2°2θ。

在乙醇溶液中加熱溶解后揮發(fā)可制得晶型II和晶型III的混合物。

將晶型II在異丙醇溶液中晶漿，同時(shí)加入上述II/III的混合物為晶種，晶漿后可得純晶型III。

將三唑[4,5-d]嘧啶化合物在乙腈中加熱溶解后冷卻，氮?dú)獯蹈山Y(jié)晶可得晶型IV。晶型IV在X射線衍射圖中具有如下特征峰4.9°，6.0°，9.2°，11.6°，12.8°，15.6°，16.4°，17.2°和18.1°±0.2°2θ。

將三唑[4,5-d]嘧啶化合物在50％乙醇的水溶液中溶解后旋蒸，可得無定形形式。

通過CN1432018A的描述可知，晶型I、II、III和IV中，在常溫下，II為亞穩(wěn)態(tài)，在適當(dāng)條件下可轉(zhuǎn)化為晶型I或III。

CN1432018A中雖然給出了三唑[4,5-d]嘧啶化合物晶型I、II、III和IV的特征X射線粉末衍射圖譜和DSC曲線圖，但是并未給出各個(gè)晶型的相互轉(zhuǎn)化關(guān)系。此外，晶型I、II、III和IV都非常難溶于水，這對藥物的溶解度，溶出速度乃至生物利用度都是一個(gè)挑戰(zhàn)。雖然無定形物質(zhì)通常的溶解度會好于晶態(tài)物質(zhì)，但是無定形物質(zhì)有著難以純化，易吸濕，流動(dòng)相差等特性，不利于工業(yè)生產(chǎn)和使用。

因此，本領(lǐng)域需要開發(fā)新的三唑[4,5-d]嘧啶化合物晶型，該晶型要具備良好的純度，較高的溶解度和適于制劑應(yīng)用等特點(diǎn)。

新的無水晶型和溶劑化物可以提供具有更好理化特性的物質(zhì)，比如易處理，工藝更簡化，或者是更利于向最穩(wěn)晶型轉(zhuǎn)化的中間態(tài)晶型。新的無水晶型和溶劑化物也可以提供一個(gè)提高藥物產(chǎn)品表現(xiàn)的機(jī)會。因此，我們需要開發(fā)制備更多的三唑[4,5-d]嘧啶化合物的新晶型。

概述

一方面，提供了結(jié)晶形態(tài)的式(I)化合物，

其中，所述化合物具有如下晶型：

晶型1，經(jīng)XRD表征在5.2°，9.0°，9.5°，10.0°，10.3°，12.3°和20.7°±0.2°2θ具有高強(qiáng)度峰；

晶型2，經(jīng)XRD表征在5.2°，9.6°，10.7°，14.9°，17.5°和19.4°±0.2°2θ具有高強(qiáng)度峰；

晶型3，經(jīng)XRD表征在5.1°，9.5°，10.7°，19.6°，20.3°和21.2°±0.2°2θ具有高強(qiáng)度峰；

晶型4，經(jīng)XRD表征在5.3°，10.5°和21.0°±0.2°2θ具有高強(qiáng)度峰；

晶型5，經(jīng)XRD表征在5.1°，10.2°，15.2°，17.3°，19.7°和20.3°±0.2°2θ具有高強(qiáng)度峰；

晶型6，經(jīng)XRD表征在5.1°，9.5°，10.7°，13.8°，14.8°和19.9°±0.2°2θ具有高強(qiáng)度峰；

晶型7，經(jīng)XRD表征在5.2°，10.8°，13.9°，14.9°，16.0°和19.9°±0.2°2θ具有高強(qiáng)度峰；

晶型8，經(jīng)XRD表征在5.2°，10.3°，13.9°，和20.7°±0.2°2θ具有高強(qiáng)度峰；

晶型9，經(jīng)XRD表征在5.1°，10.8°，13.9°，19.9°和21.3°±0.2°2θ具有高強(qiáng)度峰。

在優(yōu)選的實(shí)施方式中，本申請的結(jié)晶形態(tài)的式(I)化合物是基本純的，更優(yōu)選具有單一晶型。

本申請的結(jié)晶形態(tài)的三唑[4,5-d]嘧啶化合物相比已知晶型的三唑[4,5-d]嘧啶化合物具有改善的一個(gè)或多個(gè)以下性質(zhì)：結(jié)晶度、溶解度、溶出速度、顆粒形態(tài)、熱力學(xué)和機(jī)械穩(wěn)定性、吸濕性、流動(dòng)性、可壓縮性和表觀密度。

另一方面，提供了本申請結(jié)晶形態(tài)的式(I)化合物的制備方法，包括：

將原料式(I)化合物溶解在適合的溶劑中；以及

通過室溫?fù)]發(fā)、緩慢揮發(fā)、晶漿析出、高分子模版揮發(fā)、冷卻重結(jié)晶或抗溶劑重結(jié)晶方法使所述結(jié)晶形態(tài)的化合物從所得溶液中析出。

在優(yōu)選的實(shí)施方式中，對于所述晶型1，所述制備方法包括將原料式(I)化合物溶解在適合的溶劑中，而后通過室溫?fù)]發(fā)、緩慢揮發(fā)或者高分子模版揮發(fā)方法得到；

對于所述晶型2，所述制備方法包括將原料式(I)化合物溶解在適合的溶劑中，而后通過室溫?fù)]發(fā)、室溫晶漿析出或者高分子模版揮發(fā)方法得到；

對于所述晶型3，所述制備方法包括將原料式(I)化合物溶解在二噁烷溶劑中，而后通過室溫?fù)]發(fā)方法得到；

對于所述晶型4，所述制備方法包括將原料式(I)化合物溶解在適合的溶劑中，而后通過緩慢揮發(fā)、冷卻重結(jié)晶或者高分子模版揮發(fā)方法得到；

對于所述晶型5，所述制備方法包括將原料式(I)化合物溶解在適合的溶劑中，而后通過冷卻重結(jié)晶方法得到；

對于所述晶型6，所述制備方法包括將原料式(I)化合物溶解在適合的溶劑中，而后通過冷卻重結(jié)晶方法得到；

對于所述晶型7，所述制備方法包括將原料式(I)化合物溶解在適合的溶劑中，而后通過冷卻重結(jié)晶或抗溶劑重結(jié)晶方法得到；

對于所述晶型8，所述制備方法包括將原料式(I)化合物溶解在適合的溶劑中，而后通過緩慢揮發(fā)方法得到；以及

對于所述晶型9，所述制備方法包括將原料式(I)化合物溶解在適合的溶劑中，而后通過室溫晶漿析出方法得到。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本申請?zhí)峁┑慕Y(jié)晶形態(tài)的三唑[4,5-d]嘧啶化合物的方法具有以下優(yōu)點(diǎn)：制備工藝簡便，反應(yīng)條件溫和。無需在高溫條件下反應(yīng)較長時(shí)間。只需在室溫條件下結(jié)晶即可得到所需晶型，因此生產(chǎn)工藝簡單，生產(chǎn)成本較低。

再一方面，提供了一種藥物組合物，包括有效量的本申請?zhí)峁┑慕Y(jié)晶形態(tài)的式(I)化合物和藥物可接受的賦形劑。

在某些實(shí)施方式中，所述藥物組合物可用于治療或預(yù)防具有冠狀動(dòng)脈、腦血管或外周血管疾病的患者的動(dòng)脈血栓形成并發(fā)癥。

在某些實(shí)施方式中，所述藥物組合物可用于預(yù)防腫瘤的生長和擴(kuò)散。

再一方面，提供了本申請的結(jié)晶形態(tài)的式(I)化合物在制備用于治療或預(yù)防具有冠狀動(dòng)脈、腦血管或外周血管疾病的患者的動(dòng)脈血栓形成并發(fā)癥的藥物中的用途。

再一方面，提供了本申請結(jié)晶形態(tài)的式(I)化合物在制備用于預(yù)防腫瘤的生長和擴(kuò)散的藥物中的用途。

又一方面，提供了治療或預(yù)防具有冠狀動(dòng)脈、腦血管或外周血管疾病的患者的動(dòng)脈血栓形成并發(fā)癥的方法，包括給予有此需要的患者治療有效量的本申請結(jié)晶形態(tài)的式(I)化合物或者治療有效量的本申請藥物組合物。

再一方面，提供了預(yù)防腫瘤的生長和擴(kuò)散的方法，包括給予有此需要的患者治療有效量的本申請結(jié)晶形態(tài)的式(I)化合物或者治療有效量的本申請藥物組合物。

附圖說明

圖1顯示三唑[4,5-d]嘧啶化合物的晶型1的XRPD圖。

圖2顯示三唑[4,5-d]嘧啶化合物的晶型1的DSC圖。

圖3顯示三唑[4,5-d]嘧啶化合物的晶型2的XRPD圖。

圖4顯示三唑[4,5-d]嘧啶化合物的晶型2的TGA圖。

圖5顯示三唑[4,5-d]嘧啶化合物的晶型2的DSC圖。

圖6顯示三唑[4,5-d]嘧啶化合物的晶型2的動(dòng)態(tài)水份吸附圖。

圖7顯示三唑[4,5-d]嘧啶化合物的晶型2的等溫吸附圖。

圖8顯示三唑[4,5-d]嘧啶化合物的晶型3的XRPD圖。

圖9顯示三唑[4,5-d]嘧啶化合物的晶型4的XRPD圖。

圖10顯示三唑[4,5-d]嘧啶化合物的晶型4的TGA圖。

圖11顯示三唑[4,5-d]嘧啶化合物的晶型4的DSC圖。

圖12顯示三唑[4,5-d]嘧啶化合物的晶型4的動(dòng)態(tài)水份吸附圖。

圖13顯示三唑[4,5-d]嘧啶化合物的晶型4的等溫吸附圖。

圖14顯示三唑[4,5-d]嘧啶化合物的晶型5的XRPD圖。

圖15顯示三唑[4,5-d]嘧啶化合物的晶型5的DSC圖。

圖16顯示三唑[4,5-d]嘧啶化合物的晶型6的XRPD圖。

圖17顯示三唑[4,5-d]嘧啶化合物的晶型7的XRPD圖。

圖18顯示三唑[4,5-d]嘧啶化合物的晶型8的XRPD圖。

圖19顯示高分子聚丙烯酸(PAA)的XRPD圖。

圖20顯示高分子聚丙烯酸(PAA)的TGA和DSC重疊圖。

圖21顯示高分子聚烯丙基胺鹽酸鹽(PAH)的XRPD圖。

圖22顯示高分子聚烯丙基胺鹽酸鹽(PAH)的TGA和DSC重疊圖。

圖23顯示聚二甲基二烯丙基氯化銨(PDADMAC)的XRPD圖。

圖24顯示聚二甲基二烯丙基氯化銨(PDADMAC)的TGA/DSC圖。

圖25顯示三唑[4,5-d]嘧啶化合物的晶型9的XRPD圖。

圖26顯示三唑[4,5-d]嘧啶化合物的晶型9的DSC圖。

具體實(shí)施方式

第一方面，本申請?zhí)峁┝艘环N結(jié)晶形態(tài)的三唑[4,5-d]嘧啶化合物及其制備方法，該化合物具有晶型1。該晶型的DSC圖顯示熔點(diǎn)為148℃。

三唑[4,5-d]嘧啶化合物晶型1的代表性的X射線粉末衍射圖如圖1所示。該晶型在5.2°，9.0°，9.5°，10.0°，10.3°，12.3°和20.7°±0.2°2θ具有特征峰；或者在5.2°，9.0°，9.5°，10.0°，10.3°，12.3，13.8°，16.6°，20.7°，21.1°，22.0°，25.9°和31.3°±0.2°2θ有特征峰。

本申請的三唑[4,5-d]嘧啶化合物晶型1的代表性的DSC圖如圖2所示。

所述三唑[4,5-d]嘧啶化合物晶型1具有改善的一個(gè)或多個(gè)以下性質(zhì)：結(jié)晶度、溶解度、溶出速度、顆粒形態(tài)、熱力學(xué)和機(jī)械穩(wěn)定性、吸濕性、流動(dòng)性、可壓縮性和表觀密度，特別是在至少一個(gè)以下方面：化學(xué)純度、形貌和溶解度。

所述三唑[4,5-d]嘧啶化合物晶型1可以在適合的溶劑體系中通過室溫?fù)]發(fā)和緩慢揮發(fā)方法得到，也可通過高分子模版揮發(fā)方法得到?？刹捎玫娜軇┌ㄍ惾缂滓彝?，醇類如甲醇、乙醇和2-丁醇，以及其他溶劑例如醚類溶劑如二噁烷和四氫呋喃?？蛇x擇地，向所得三唑[4,5-d]嘧啶化合物溶液中添加不多于所述化合物5％質(zhì)量比的高分子物質(zhì)，所述高分子物質(zhì)優(yōu)選選自聚丙烯酸聚二甲基二烯丙基氯化銨、聚甲基丙烯酸甲酯、聚烯丙基胺鹽酸鹽和聚丙烯酸。晶型1的XRPD圖在樣品還沒有完全干的時(shí)候獲得，此時(shí)樣品中可能含有少量的殘余溶劑。

由于在本申請中使用的高分子均為無定形物質(zhì)，并且DSC沒有顯示熔點(diǎn)，再加上在結(jié)晶實(shí)驗(yàn)的投料中高分子的用量少于三唑[4,5-d]嘧啶化合物質(zhì)量的5％，所以認(rèn)為少量的高分子物質(zhì)不會對最后的晶型判斷產(chǎn)生影響。對于晶型1的情況，同樣的XRD圖譜存在于不加高分子的室溫?fù)]發(fā)和加了高分子的室溫?fù)]發(fā)中，證明高分子對晶型判斷沒有影響。

第二方面，本申請?zhí)峁┝艘环N結(jié)晶形態(tài)的三唑[4,5-d]嘧啶化合物及其制備方法，該化合物具有晶型2。該晶型的DSC圖顯示熔點(diǎn)為153.5℃。

本申請三唑[4,5-d]嘧啶化合物晶型2的代表性的X射線粉末衍射圖如圖3所示。該晶型在5.2°，9.6°，10.7°，14.9°，17.5°和19.4°±0.2°2θ具有特征峰；或者在5.2°，9.6°，10.7°，14.9°，15.7°，17.5°，19.4°，20.7°，21.2°，21.5°，22.4°，和25.6°±0.2°2θ有特征峰。

本申請的三唑[4,5-d]嘧啶化合物晶型2的代表性的TGA圖如圖4所示。在TGA圖中，晶型2在10℃/min的加熱條件下顯示樣品在150℃失重為1.2％，為表面溶劑的失去，晶型2為無水晶型。

本申請的三唑[4,5-d]嘧啶化合物晶型2的代表性的DSC圖如圖5所示。在DSC圖中，晶型2在10℃/min的加熱條件下顯示熔點(diǎn)大約在153.5℃左右。

本申請的三唑[4,5-d]嘧啶化合物晶型2的代表性的動(dòng)態(tài)水份吸附圖如圖6和圖7所示。圖6和圖7顯示晶型2該樣品在80％相對濕度的條件以下基本不吸濕。

所述三唑[4,5-d]嘧啶化合物晶型2可在適合的溶劑體系中通過室溫?fù)]發(fā)、室溫晶漿析出和高分子模版揮發(fā)方法得到。這些方法通常包括將三唑[4,5-d]嘧啶化合物溶解在一種或兩種下述的有機(jī)溶劑中：氯仿、甲乙酮、異丙醚、吡啶、二噁烷、四氫呋喃和醇類如甲醇、乙醇和正丙醇等。

所述三唑[4,5-d]嘧啶化合物晶型2具有改善的一個(gè)或多個(gè)以下性質(zhì)：結(jié)晶度、溶解度、溶出速度、顆粒形態(tài)、熱力學(xué)和機(jī)械穩(wěn)定性、吸濕性、流動(dòng)性、可壓縮性和表觀密度，特別是在至少一個(gè)以下方面：化學(xué)純度，形貌和溶解度。尤其特別的是，晶型2具有良好的形貌特征，例如晶型2具有較小的顆粒度，在一些情況下這是有利的，比如改善可壓縮性。

第三方面，本申請?zhí)峁┝艘环N結(jié)晶形態(tài)的三唑[4,5-d]嘧啶化合物及其制備方法，該化合物具有晶型3。

本申請三唑[4,5-d]嘧啶化合物晶型3的代表性的X射線粉末衍射圖如圖8所示。該晶型在5.1°，9.5°，10.7°，19.6°，20.3°和21.2°±0.2°2θ具有特征峰；或者在4.8°，5.1°，9.5°，10.7°，19.6°，20.3°，20.5°，21.2°，21.8°和22.5°±0.2°2θ有特征峰。

所述三唑[4,5-d]嘧啶化合物晶型3可由三唑[4,5-d]嘧啶化合物在二噁烷溶劑中通過室溫?fù)]發(fā)方法得到。晶型3僅見于沒有經(jīng)過干燥的樣品中。

所述三唑[4,5-d]嘧啶化合物晶型3為水化合物。

所述三唑[4,5-d]嘧啶化合物晶型3的優(yōu)點(diǎn)在于本身很易得，不需要熔融樣品或通過晶漿析出。

所述三唑[4,5-d]嘧啶化合物晶型3具有改善的一個(gè)或多個(gè)以下性質(zhì)：結(jié)晶度、溶解度、溶出速度、顆粒形態(tài)、熱力學(xué)和機(jī)械穩(wěn)定性、吸濕性、流動(dòng)性、可壓縮性和表觀密度。

第四方面，本申請?zhí)峁┝艘环N結(jié)晶形態(tài)的三唑[4,5-d]嘧啶化合物及其制備方法，該化合物具有晶型4。該晶型的DSC圖顯示熔點(diǎn)為150.0℃。

本申請的三唑[4,5-d]嘧啶化合物晶型4的代表性的X射線粉末衍射圖如圖9所示。該晶型在5.3°，10.5°和21.0°±0.2°2θ具有特征峰；或者在5.3°，5.6°，10.5°，21.0°，26.3°和31.7±0.2°2θ有特征峰。

所述三唑[4,5-d]嘧啶化合物晶型4為無水物。

本申請的三唑[4,5-d]嘧啶化合物晶型4的代表性的TGA圖如圖10所示。TGA顯示晶型4在150℃有0.6％的失重，表明晶型4是無水的。

本申請的三唑[4,5-d]嘧啶化合物晶型4的代表性的DSC圖如圖11所示。該圖顯示，在10℃/分鐘的加熱條件下，晶型4在150℃左右有個(gè)熔融峰。該圖顯示，樣品的熔融峰似乎由兩個(gè)峰疊加而成，表明晶型4在加熱的過程中可以發(fā)生轉(zhuǎn)晶現(xiàn)象。

本申請的三唑[4,5-d]嘧啶化合物晶型4的代表性的動(dòng)態(tài)水份吸附圖如圖12和圖13所示。所示的吸附曲線表明晶型4樣品在80％RH的條件下只吸收了0.8％的水份。

所述三唑[4,5-d]嘧啶化合物晶型4可由三唑[4,5-d]嘧啶化合物在有機(jī)溶劑或有機(jī)溶劑和水混合體系中，或有機(jī)溶劑的混合體系中通過冷卻重結(jié)晶得到。所述有機(jī)溶劑選自甲醇、乙醇、正丙醇、甲乙醚和丙酮等。所述晶型4也可以從正丙醇中通過緩慢揮發(fā)或高分子模版揮發(fā)得到。晶型4也可由晶型5、6、7和8在室溫下干燥得到。晶型4在40℃加熱的條件下可轉(zhuǎn)化為晶型I。

所述三唑[4,5-d]嘧啶化合物晶型4具有改善的一個(gè)或多個(gè)以下性質(zhì)：結(jié)晶度、溶解度、溶出速度、顆粒形態(tài)、熱力學(xué)和機(jī)械穩(wěn)定性、吸濕性、流動(dòng)性、可壓縮性和表觀密度，特別是在吸濕性方面。由于晶型4相對于晶型I是亞穩(wěn)態(tài)，這也說明晶型4在溶解度上較晶型I有優(yōu)勢。

第五方面，本申請?zhí)峁┝艘环N結(jié)晶形態(tài)的三唑[4,5-d]嘧啶化合物及其制備方法，該化合物具有晶型5。該晶型的DSC圖顯示熔點(diǎn)為150.0℃。

本申請的三唑[4,5-d]嘧啶化合物晶型5的代表性的X射線粉末衍射圖如圖14所示。該晶型在5.1°，10.2°，15.2°，17.3°，19.7°和20.3°2θ具有特征峰；或者在5.1°，10.2°，14.8°，15.2°，15.9°，17.3°，19.7°，20.3°，21.9°，24.1°，25.5°和30.7°±0.2°2θ有特征峰。

本申請的三唑[4,5-d]嘧啶化合物晶型5的代表性的DSC圖如圖15所示。該圖顯示，在10℃/分鐘的加熱條件下，晶型5在失去溶劑之后在150℃左右有個(gè)熔融峰。

所述三唑[4,5-d]嘧啶化合物晶型5可由三唑[4,5-d]嘧啶化合物在有機(jī)溶劑和水混合體系中，或有機(jī)溶劑的混合體系中通過冷卻重結(jié)晶得到。優(yōu)選地，所用溶劑為乙醇和水的混合溶劑體系。晶型5僅見于上述體系的濕樣品中。晶型5是乙醇溶劑化物。

所述三唑[4,5-d]嘧啶化合物晶型5具有改善的一個(gè)或多個(gè)以下性質(zhì)：結(jié)晶度、溶解度、溶出速度、顆粒形態(tài)、熱力學(xué)和機(jī)械穩(wěn)定性、吸濕性、流動(dòng)性、可壓縮性和表觀密度。

第六方面，本申請?zhí)峁┝艘环N結(jié)晶形態(tài)的三唑[4,5-d]嘧啶化合物及其制備方法，該化合物具有晶型6。

本申請的三唑[4,5-d]嘧啶化合物晶型6的代表性的X射線粉末衍射圖如圖16所示。該晶型在5.1°，9.5°，10.7°，13.8°，14.8°和19.9°±0.2°2θ具有特征峰；或者在5.1°，9.5°，10.1°，10.7°，13.8°，14.8°，16.0°，19.9°，20.3°，21.3°，22.4°和30.6°±0.2°2θ有特征峰。

本申請的三唑[4,5-d]嘧啶化合物晶型6可由三唑[4,5-d]嘧啶化合物在丙酮與水，或四氫呋喃與水的混合體系中通過冷卻重結(jié)晶得到。晶型6僅見于上述體系的濕樣品中，晶型6是水化合物。其有如圖16 XRPD 2θ特征峰。

所述三唑[4,5-d]嘧啶化合物的晶型6具有改善的一個(gè)或多個(gè)以下性質(zhì)：結(jié)晶度、溶解度、溶出速度、顆粒形態(tài)、熱力學(xué)和機(jī)械穩(wěn)定性、吸濕性、流動(dòng)性、可壓縮性和表觀密度。

第七方面，本申請?zhí)峁┝艘环N結(jié)晶形態(tài)的三唑[4,5-d]嘧啶化合物及其制備方法，該化合物具有晶型7。

本申請的三唑[4,5-d]嘧啶化合物晶型7的代表性的X射線粉末衍射圖如圖17所示。該晶型在5.2°，10.8°，13.9°，14.9°，16.0°和19.9°±0.2°2θ具有特征峰；或者在5.2°，9.6°，10.8°，13.9°，14.9°，16.0°，19.9°，20.5°，21.3°，21.6°，22.5°和25.7°±0.2°2θ有特征峰。

本申請的三唑[4,5-d]嘧啶化合物晶型7可由三唑[4,5-d]嘧啶化合物在甲醇和水混合體系中通過冷卻重結(jié)晶，或在甲醇和水混合體系中通過抗溶劑重結(jié)晶得到。晶型7僅見于上述體系的濕樣品中。晶型7是甲醇溶劑化物。

所述三唑[4,5-d]嘧啶化合物晶型7具有改善的一個(gè)或多個(gè)以下性質(zhì)：結(jié)晶度、溶解度、溶出速度、顆粒形態(tài)、熱力學(xué)和機(jī)械穩(wěn)定性、吸濕性、流動(dòng)性、可壓縮性和表觀密度。

第八方面，本申請?zhí)峁┝艘环N結(jié)晶形態(tài)的三唑[4,5-d]嘧啶化合物及其制備方法，該化合物具有晶型8。

本申請的三唑[4,5-d]嘧啶化合物晶型8的代表性的X射線粉末衍射圖如圖18所示。該晶型在5.2°，10.3°，13.9°，和20.7°±0.2°2θ具有特征峰；或者在5.2°，5.5°，10.3°，13.9°，18.3°，20.7°，26.0°和31.2°±0.2°2θ有特征峰。

本申請的三唑[4,5-d]嘧啶化合物晶型8可由三唑[4,5-d]嘧啶化合物在正丙醇中通過緩慢揮發(fā)方法得到。晶型8僅見于上述體系的濕樣品中。晶型8是正丙醇溶劑化物。

所述三唑[4,5-d]嘧啶化合物晶型8具有改善的一個(gè)或多個(gè)以下性質(zhì)：結(jié)晶度、溶解度、溶出速度、顆粒形態(tài)、熱力學(xué)和機(jī)械穩(wěn)定性、吸濕性、流動(dòng)性、可壓縮性和表觀密度。

第九方面，本申請?zhí)峁┝艘环N結(jié)晶形態(tài)的三唑[4,5-d]嘧啶化合物及其制備方法，該化合物具有晶型9。該晶型的DSC圖顯示熔點(diǎn)為145.1℃。

本申請的三唑[4,5-d]嘧啶化合物晶型9的代表性的X射線粉末衍射圖如圖25所示。該晶型在5.1°，10.8°，13.9°，19.9°和21.3°±0.2°2θ具有特征峰；或者在5.1°，9.6°，10.8°，13.9°，14.7°，16.0°，19.9°，21.3°，22.5°和27.5°±0.2°2θ有特征峰。

本申請的三唑[4,5-d]嘧啶化合物晶型9的代表性的DSC圖如圖26所示。

本申請的三唑[4,5-d]嘧啶化合物晶型9可由三唑[4,5-d]嘧啶化合物在水中通過晶漿析出方法得到。

所述三唑[4,5-d]嘧啶化合物晶型9具有改善的一個(gè)或多個(gè)以下性質(zhì)：結(jié)晶度、溶解度、溶出速度、顆粒形態(tài)、熱力學(xué)和機(jī)械穩(wěn)定性、吸濕性、流動(dòng)性、可壓縮性和表觀密度。

第十方面，本申請?zhí)峁┝艘环N藥物組合物，包括結(jié)晶形態(tài)的式(I)化合物和藥物可接受的賦形劑，其中所述結(jié)晶形態(tài)為上述晶型1-9中任一晶型。

在某些實(shí)施方式中，所述藥物組合物可用于治療或預(yù)防具有冠狀動(dòng)脈、腦血管或外周血管疾病的患者的動(dòng)脈血栓形成并發(fā)癥。

在某些實(shí)施方式中，所述藥物組合物可用于預(yù)防腫瘤的生長和擴(kuò)散。

第十一方面，本申請?zhí)峁┝私Y(jié)晶形態(tài)的式(I)化合物在制備用于治療或預(yù)防具有冠狀動(dòng)脈、腦血管或外周血管疾病的患者的動(dòng)脈血栓形成并發(fā)癥的藥物中的用途，其中所述結(jié)晶形態(tài)為上述晶型1-9中任一晶型。

第十二方面，本申請?zhí)峁┝私Y(jié)晶形態(tài)的式(I)化合物在制備用于預(yù)防腫瘤的生長和擴(kuò)散的藥物中的用途，其中所述結(jié)晶形態(tài)為上述晶型1-9中任一晶型。

第十三方面，本申請?zhí)峁┝酥委熁蝾A(yù)防具有冠狀動(dòng)脈、腦血管或外周血管疾病的患者的動(dòng)脈血栓形成并發(fā)癥的方法，包括給予由此需要的患者治療有效量的結(jié)晶形態(tài)的式(I)化合物或者治療有效量的本申請藥物組合物，其中所述結(jié)晶形態(tài)為上述晶型1-9中任一晶型。

第十四方面，本申請?zhí)峁┝祟A(yù)防腫瘤的生長和擴(kuò)散的方法，包括給予有此需要的患者治療有效量的結(jié)晶形態(tài)的式(I)化合物或者治療有效量的本申請藥物組合物，其中所述結(jié)晶形態(tài)為上述晶型1-9中任一晶型。

在本申請中，術(shù)語“式(I)化合物”和“三唑[4,5-d]嘧啶化合物”可以相互替代，均表示具有式(I)結(jié)構(gòu)的三唑[4,5-d]嘧啶化合物。

在優(yōu)選的實(shí)施方式中，本申請結(jié)晶形態(tài)的式(I)化合物是基本純的，更優(yōu)選具有單一晶型。

在本申請中，術(shù)語“基本純”或“基本上不含”表示所述結(jié)晶形態(tài)的三唑[4,5-d]嘧啶化合物中除含量最高的主晶型外，僅含有少于20％(重量)的其他晶型，優(yōu)選少于10％(重量)的其他晶型，更優(yōu)選少于5％(重量)的其他晶型，特別優(yōu)選少于1％(重量)的其他晶型。

在某些實(shí)施方式中，本申請結(jié)晶形態(tài)的三唑[4,5-d]嘧啶化合物含有1％到20％(重量)，5％到20％(重量)，或者5％到10％(重量)的其他晶型。

在本申請中，術(shù)語“單一晶型”指所述結(jié)晶形態(tài)的三唑[4,5-d]嘧啶化合物經(jīng)X-射線粉末衍射檢測為單一的晶型。

在優(yōu)選的實(shí)施方式中，本申請所述結(jié)晶形態(tài)的三唑[4,5-d]嘧啶化合物具有單一的晶型1、2或4。

在本申請中，術(shù)語“晶體”指通過X射線衍射圖表征手段證實(shí)呈結(jié)晶形態(tài)的三唑[4,5-d]嘧啶化合物。

在本申請中，術(shù)語“晶型”、“多晶型”和其他相關(guān)詞匯指三唑[4,5-d]嘧啶固體化合物在晶體結(jié)構(gòu)中以特定的晶型狀態(tài)存在。不同晶型理化性質(zhì)的不同可以體現(xiàn)在儲存穩(wěn)定性、可壓縮性、密度和溶出速度等方面。溶解度或溶出速度的不同，在極端的情況下，可以造成藥物低效甚至毒性。

X射線粉末衍射，紅外光譜，拉曼光譜均可以作為判斷化合物新晶型的依據(jù)。

不同的晶型可以提供不同的理化特性，比如熔點(diǎn)。在本申請中，通過TA Instruments公司的Q200 MDSC來測定物質(zhì)的熔點(diǎn)。熔點(diǎn)的起始溫度根據(jù)TA分析軟件測量得到的DSC基線顯著變化的點(diǎn)確定。熔點(diǎn)也可以通過其它技術(shù)、其它儀器或其它實(shí)驗(yàn)條件來測定。因此，這里熔點(diǎn)的數(shù)據(jù)并不一定是一個(gè)絕對的數(shù)值。本領(lǐng)域技術(shù)人員會意識到熔點(diǎn)的精確數(shù)值會受到化合物的純度、樣品量、加熱速度和顆粒度的影響。

本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠理解，這里所討論的理化性質(zhì)可以通過現(xiàn)有的技術(shù)手段表征，其中的實(shí)驗(yàn)誤差取決于儀器的條件，樣品的準(zhǔn)備和樣品純度。例如，公知X射線衍射圖通常會隨著儀器條件的改變而改變，特別是X射線衍射圖的相對強(qiáng)度也可能隨著實(shí)驗(yàn)條件的變化而變化，所以峰的強(qiáng)弱順序通常不予考慮。另外，峰角度的實(shí)驗(yàn)誤差通常在5％或更少，這些角度的誤差通常應(yīng)該被考慮進(jìn)去。因而，可以理解的是，本申請要求保護(hù)的晶型的實(shí)測X射線衍射圖不必和本文給出的相應(yīng)X射線衍射圖完全一致。任何具有和本文所給圖譜基本相同或相似的圖譜的晶型均屬于本申請的保護(hù)范圍。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠比較本申請所列的圖譜和一個(gè)未知晶型的圖譜，確認(rèn)這兩組圖譜反映的是相同還是不同的晶型。

藥物的晶型通常可以通過包括但并不限于如下的方法獲得：熔融重結(jié)晶、熔融冷卻、溶劑重結(jié)晶、脫溶劑、快速揮發(fā)、快速降溫、慢速降溫、蒸汽擴(kuò)散和升華。晶型可以通過X-射線粉末衍射(XRPD)、差示掃描量熱分析(DSC)、熱重分析(TGA)、單晶X射線衍射、振動(dòng)光譜學(xué)、固態(tài)NMR、紅外光譜、拉曼光譜、溶出速度測定、溶解度、吸濕性等來檢測、發(fā)現(xiàn)和歸類。

本申請檢測XPRD譜圖所使用的儀器為Bruker D8 Advance衍射計(jì)(diffractometer)、θ-2θ測角儀、Mo單色儀和Lynxeye探測器，所述衍射計(jì)在銅靶波長為1.54nm的Ka X-射線、40kV和40mA的條件下操作。儀器在使用前用金剛砂檢測過。采集軟件是Diffrac Plus XRD Commander，分析軟件是MDI Jade 5.0。樣品在室溫條件下測試，把需要檢測的樣品放在有機(jī)玻璃玻片上。詳細(xì)檢測條件如下，角度范圍：3-40°2θ(可變化)，步長：0.02°2θ，速度：0.2s/步。除非特別說明，樣品在檢測前未經(jīng)研磨。

差熱分析數(shù)據(jù)采自于TA Instruments Q200MDSC，儀器控制軟件是Thermal Advantage，分析軟件是Universal Analysis。通常取1-10毫克的樣品放置于未加蓋(除非特別說明)的鋁坩堝內(nèi)，以10℃/min的升溫速度在50mL/min干燥N₂的保護(hù)下將樣品從室溫升至250℃，同時(shí)TA軟件記錄樣品在升溫過程中的熱量變化。在本文中，熔點(diǎn)是按起始溫度來報(bào)告的。

熱重分析數(shù)據(jù)采自于TA Instruments Q500 TGA，儀器控制軟件是Thermal Advantage，分析軟件是Universal Analysis。通常取5-15mg的樣品放置于白金坩堝內(nèi)，采用分段高分辨檢測的方式，以10℃/min的升溫速度在50mL/min干燥N₂的保護(hù)下將樣品從室溫升至300℃，同時(shí)TA軟件記錄樣品在升溫過程中的重量變化。

動(dòng)態(tài)水份吸附分析數(shù)據(jù)采自于TA Instruments Q5000 TGA，儀器控制軟件是Thermal Advantage，分析軟件是Universal Analysis。通常取1-10mg的樣品放置于白金坩堝內(nèi)，TA軟件記錄樣品在相對濕度從0％到90％再到0％變化過程中的重量變化。根據(jù)樣品的具體情況，也會對樣品采用不同的吸附和脫吸附步驟。

在某些實(shí)施方式中，本申請涉及的實(shí)驗(yàn)在室溫或接近室溫的條件下操作，或者是在和房間或通風(fēng)櫥的溫度相同或接近的條件下進(jìn)行的。通常實(shí)驗(yàn)溫度是15℃到25℃，優(yōu)選17℃到22℃。

在某些實(shí)施方式中，本申請涉及的實(shí)驗(yàn)方法或步驟可以在“過夜”的情況下操作。所謂“過夜”指實(shí)驗(yàn)步驟跨越晚上的時(shí)間，在過夜期間沒有積極主動(dòng)地觀察實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象?！斑^夜”實(shí)驗(yàn)的時(shí)間可以從8到22小時(shí)，優(yōu)選10-18小時(shí)，更優(yōu)選16小時(shí)。

除非特別說明，在本申請中描述的晶型可以經(jīng)過干燥步驟。干燥可以在室溫或更高的溫度進(jìn)行。晶型物質(zhì)可以在約20℃到約60℃的溫度下干燥，優(yōu)選20℃到50℃，更優(yōu)選20℃到40℃。干燥的時(shí)間跨度可以從2小時(shí)到48小時(shí)，或者過夜。干燥可以在通風(fēng)櫥，鼓風(fēng)烘箱或真空烘箱里進(jìn)行。

除非特別說明，本文所謂的“無水”是指三唑[4,5-d]嘧啶化合物晶型經(jīng)TGA測量含有不多于1.5％(重量比)，優(yōu)選不多于1％(重量比)的水或有機(jī)溶劑。

在本申請中采用的結(jié)晶方式包括：室溫?fù)]發(fā)、緩慢揮發(fā)、晶漿析出、高分子模板揮發(fā)、冷卻重結(jié)晶和抗溶劑重結(jié)晶。

室溫?fù)]發(fā)是將樣品澄清溶液放在敞口的5mL玻璃小瓶中，在特定溫度條件下(通常為室溫)揮發(fā)?？梢允褂玫?dú)獯祾呋蛑苯邮覝叵聯(lián)]發(fā)。

緩慢揮發(fā)是將樣品澄清溶液放在打孔的5mL玻璃小瓶中，置于空氣中緩慢揮發(fā)。在此過程中不使用氮?dú)獯祾摺?/p>

晶漿析出是將樣品的過飽和溶液(有不溶解固體存在)在不同溶劑體系中攪拌，通常2小時(shí)到2周時(shí)間。吸去上清液后，取固體物質(zhì)做XRD檢測。

高分子模板揮發(fā)和室溫?fù)]發(fā)方法一致，但是添加了少量的不溶高分子于樣品溶液中。其中所謂“少量”指高分子的含量不超過三唑[4,5-d]嘧啶化合物重量的5％，優(yōu)選不超過4％，更優(yōu)選少于3％。

冷卻重結(jié)晶是在特定的高溫條件下將樣品溶解在適當(dāng)溶劑中，放在5mL玻璃小瓶中，置于變溫?fù)u床，按照一定的降溫速率依次降溫，室溫?cái)嚢柽^夜。實(shí)驗(yàn)的溫度可從75℃到0℃，優(yōu)選50℃到15℃。在各個(gè)特定的溫度，將樣品溶液保溫1小時(shí)到2天。吸去上清液后取固體檢測XRD。有時(shí)，固體物質(zhì)會經(jīng)過干燥步驟。

抗溶劑重結(jié)晶是取樣品溶于良溶劑中，超聲使其溶解，再加入適量抗溶劑，室溫?cái)嚢琛?/p>

在某些實(shí)施方式中，采用高分子模版揮發(fā)方法，使用高分子來幫助晶型結(jié)晶，其中所用的高分子選自：聚丙烯酸(PAA)，聚二甲基二烯丙基氯化銨(PDADMAC)和聚烯丙基胺鹽酸鹽(PAHPAH)。

在本申請中，所用的PAA是分子量為1800的固體。它具有無定形的XRD表現(xiàn)，并且在DSC中沒有熔點(diǎn)。PAA的X射線粉末衍射圖在圖19。PAA的DSC和TGA圖在圖20。

在本申請中，所用的PAH是分子量在15000左右的固體。它具有無定形的XRD表現(xiàn)，并且在DSC中沒有熔點(diǎn)。PAH的X射線粉末衍射圖在圖21。PAH的DSC和TGA圖在圖22。

在本申請中，使用的PDADMAC是含量為35％(重量比)的含水懸浮液。它的分子量少于100000。它具有無定形的XRD表現(xiàn)，并且在DSC中沒有表現(xiàn)熔點(diǎn)。PDADMAC的X射線粉末衍射圖在圖23。PDADMAC的DSC和TGA圖在圖24。

在本申請中所用的高分子物質(zhì)均為無定形，并且DSC沒有顯示熔點(diǎn)。由于高分子的使用量被嚴(yán)格控制在5％以下，可以認(rèn)為實(shí)驗(yàn)中使用的高分子不會影響晶型的判斷，后者通常由X射線衍射圖和DSC等來判斷。

在本申請中，所使用的起始物質(zhì)三唑[4,5-d]嘧啶化合物可根據(jù)WO2001092262A專利申請中所描述的方法制備三唑[4,5-d]嘧啶化合物的晶型I、II和III，其XRD圖譜和專利提供的圖譜一致。通常在本申請中使用的起始物質(zhì)是該專利申請所描述的晶型I、III和無定形物質(zhì)。

本申請描述的三唑[4,5-d]嘧啶化合物的新晶型相比已知的晶型具有以下優(yōu)點(diǎn)中的一個(gè)或多個(gè)：更高的結(jié)晶度、溶解度、溶出速度，顆粒形態(tài)、熱力學(xué)和機(jī)械穩(wěn)定性，低吸濕性，更好的流動(dòng)性、可壓縮性和表觀密度。

通過以上參照附圖對本申請進(jìn)行的詳細(xì)描述，本申請的其他目的、特征、優(yōu)點(diǎn)和方面對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見的。因此，以上涉及的本申請的具體實(shí)施方式僅為示例性的，本領(lǐng)域技術(shù)人員在閱讀了本申請文件之后，可在本申請的精神和范疇內(nèi)對其作出各種顯而易見的變更和修改，這些變更和修改也涵蓋在所附權(quán)利要求的保護(hù)范圍之內(nèi)。

實(shí)施例

通過下述實(shí)施例將有助于進(jìn)一步理解本申請，但是這些實(shí)施例不應(yīng)用于限制本申請的內(nèi)容。

本申請采用的起始三唑[4,5-d]嘧啶化合物由市售得到。該化合物的晶型I、II和III的制備方法與文獻(xiàn)CN1432018A(WO2001/0922621A)中的描述相同。

實(shí)施例1：三唑[4,5-d]嘧啶化合物晶型1和晶型2的制備

常溫下取30mg三唑[4,5-d]嘧啶化合物晶型III，加入到5毫升的敞口瓶中，往其中添加1.5mL的甲醇，體系全部溶清。在溶液中加入1.37mg的聚二甲基二烯丙基氯化銨固體，得到懸浮液，超聲1分鐘，將體系升溫至50℃，攪拌1小時(shí)。聚二甲基二烯丙基氯化銨呈固體顆粒狀分散在溶液中。將反應(yīng)液移除熱源降溫至室溫后在通風(fēng)櫥內(nèi)揮發(fā)。取析出的固體濕樣檢測XRPD證實(shí)為三唑[4,5-d]嘧啶化合物晶型1。待溶劑完全揮發(fā)干后，取析出的固體干樣檢測XRPD證實(shí)為三唑[4,5-d]嘧啶化合物晶型2。

實(shí)施例2：三唑[4,5-d]嘧啶化合物晶型2的制備

取10mg的三唑[4,5-d]嘧啶化合物晶型III，置于5mL的玻璃小瓶內(nèi)，加入1mL的四氫呋喃，超聲1分鐘，溶液變澄清。將反應(yīng)液在室溫?fù)]發(fā)。待溶劑揮發(fā)干后取固體檢測XRPD證實(shí)所得物質(zhì)為晶型2。

實(shí)施例3：三唑[4,5-d]嘧啶化合物晶型2的制備

常溫下取30mg三唑[4,5-d]嘧啶化合物晶型III，加入到5毫升的敞口瓶中，往其中添加1.5mL的乙醇，體系全部溶清。在溶液中加入1.08mg的聚二甲基二烯丙基氯化銨，得到懸浮液，超聲1分鐘，將體系升溫至50℃，攪拌1小時(shí)。聚二甲基二烯丙基氯化銨呈固體顆粒狀分散在溶液中。將反應(yīng)液移除熱源降溫至室溫后在通風(fēng)櫥內(nèi)揮發(fā)。待溶劑完全揮發(fā)干后，取析出的固體干樣檢測XRPD證實(shí)為三唑[4,5-d]嘧啶化合物晶型2。

實(shí)施例4：三唑[4,5-d]嘧啶化合物晶型3的制備

取3mg的三唑[4,5-d]嘧啶化合物晶型I，置于5mL的玻璃小瓶內(nèi)，加入1mL的二噁烷，溶液澄清，超聲1分鐘。將反應(yīng)液置于通風(fēng)櫥內(nèi)在室溫?fù)]發(fā)。待溶劑揮發(fā)干后檢測XRPD證實(shí)所得物質(zhì)為晶型3。

實(shí)施例5：三唑[4,5-d]嘧啶化合物晶型8和晶型4的制備

取3mg的三唑[4,5-d]嘧啶化合物晶型III，置于5mL的玻璃小瓶內(nèi)，加入1mL的正丙醇，超聲1分鐘，過濾后取濾液置于打孔的小瓶中在室溫?fù)]發(fā)。取固體濕樣檢測XRPD證實(shí)所得物質(zhì)為晶型8。將樣品在空氣中完全揮發(fā)干溶劑后檢測XRPD證實(shí)樣品已轉(zhuǎn)為晶型4。

實(shí)施例6：三唑[4,5-d]嘧啶化合物晶型4的制備

取10mg的三唑[4,5-d]嘧啶化合物晶型III，置于5mL的玻璃小瓶內(nèi)，加入0.1mL的甲醇和1mL的異丙醚，蓋緊瓶蓋。將體系溫度升至55℃，超聲1分鐘，溶液澄清。將反應(yīng)液在55℃攪拌1小時(shí)，按5℃/小時(shí)的速率將體系溫度降至50℃，攪拌1小時(shí)。然后按同樣的速率將體系溫度降至45℃，37℃，35℃和室溫，在每個(gè)溫度保溫并攪拌1小時(shí)。在室溫?cái)嚢柽^夜。析出的固體濕樣經(jīng)過XRPD檢測證實(shí)為晶型4。打開瓶蓋繼續(xù)在室溫的通風(fēng)櫥內(nèi)揮發(fā)，待溶劑完全揮發(fā)干后取固體干樣檢測證實(shí)樣品仍為晶型4。

實(shí)施例7：三唑[4,5-d]嘧啶化合物晶型5和晶型4的制備

取10mg的三唑[4,5-d]嘧啶化合物晶型III，置于5mL的玻璃小瓶內(nèi)，加入0.65mL的乙醇和1mL的水，蓋緊瓶蓋。將體系溫度升至55℃，超聲1分鐘，溶液澄清。將反應(yīng)液在55℃攪拌1小時(shí)，按5℃/小時(shí)的速率將體系溫度降至50℃，攪拌1小時(shí)。然后按同樣的速率將體系溫度降至45℃，37℃，35℃和室溫，在每個(gè)溫度保溫并攪拌1小時(shí)。在室溫?cái)嚢柽^夜。析出的固體濕樣經(jīng)過XRPD檢測證實(shí)為晶型5。打開瓶蓋繼續(xù)在室溫的通風(fēng)櫥內(nèi)揮發(fā)，待溶劑完全揮發(fā)干后取固體干樣檢測證實(shí)樣品轉(zhuǎn)為晶型4。

實(shí)施例8：三唑[4,5-d]嘧啶化合物晶型6和晶型4的制備

取10mg的三唑[4,5-d]嘧啶化合物晶型III，置于5mL的玻璃小瓶內(nèi)，加入0.25mL的丙酮和1mL的水，蓋緊瓶蓋。將體系溫度升至55℃，超聲1分鐘，溶液澄清。將反應(yīng)液在55℃攪拌1小時(shí)，按5℃/小時(shí)的速率將體系溫度降至50℃，攪拌1小時(shí)。然后按同樣的速率將體系溫度降至45℃，37℃，35℃和室溫，在每個(gè)溫度保溫并攪拌1小時(shí)。在室溫?cái)嚢柽^夜。析出的固體濕樣經(jīng)過XRPD檢測證實(shí)為晶型6。打開瓶蓋繼續(xù)在室溫的通風(fēng)櫥內(nèi)揮發(fā)，待溶劑完全揮干后取固體干樣檢測證實(shí)樣品轉(zhuǎn)為晶型4。

實(shí)施例9：三唑[4,5-d]嘧啶化合物晶型7和晶型4的制備

取10mg的三唑[4,5-d]嘧啶化合物晶型III，置于5mL的玻璃小瓶內(nèi)，加入0.65mL的乙醇和1mL的水，蓋緊瓶蓋。將體系溫度升至55℃，超聲1分鐘，溶液澄清。將反應(yīng)液在55℃攪拌1小時(shí)，按5℃/小時(shí)的速率將體系溫度降至50℃，攪拌1小時(shí)。然后按同樣的速率將體系溫度降至45℃，37℃，35℃和室溫，在每個(gè)溫度保溫并攪拌1小時(shí)。在室溫?cái)嚢柽^夜。析出的固體濕樣經(jīng)過XRPD檢測證實(shí)為晶型7。打開瓶蓋繼續(xù)在室溫的通風(fēng)櫥內(nèi)揮發(fā)，待溶劑完全揮干后取固體干樣檢測證實(shí)樣品轉(zhuǎn)為晶型4。

實(shí)施例10：三唑[4,5-d]嘧啶化合物晶型7的制備

取10mg的三唑[4,5-d]嘧啶化合物晶型III，置于5mL的玻璃小瓶內(nèi)，加入0.1mL的乙醇，超聲1分鐘，體系溶清。以0.1mL/分鐘的速度加入2mL的水，反應(yīng)液開始析出固體。將反應(yīng)液在室溫下攪拌過夜，析出的固體濕樣經(jīng)過XRPD檢測證實(shí)為晶型7。

實(shí)施例11：三唑[4,5-d]嘧啶化合物晶型9的制備

取6mg的三唑[4,5-d]嘧啶化合物晶型4和6mg的三唑[4,5-d]嘧啶化合物晶型I，置于5mL的玻璃小瓶內(nèi)，加入0.6mL的水，得到漿狀液體，此漿狀液在室溫下攪拌三天，固體過濾后，40℃干燥2小時(shí)，經(jīng)過XRPD檢測為晶型9。