本發(fā)明涉及一種通式(I)所示的雜環(huán)類(lèi)酰胺衍生物或其立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、其制備方法、藥物組合，及其在局部麻醉或鎮(zhèn)痛等方面的用途。
背景技術(shù)：
：局部麻醉藥是指那些在人體的限定范圍內(nèi)能暫時(shí)、完全、可逆地阻斷神經(jīng)傳導(dǎo)，即在意識(shí)未消失的狀況下使人體的某一部分失去感覺(jué)，以便于外科手術(shù)進(jìn)行的藥物，其作用機(jī)制是通過(guò)與神經(jīng)膜上的鈉離子通道上的某些特定部位結(jié)合后，通過(guò)鈉離子通道的鈉離子減少?gòu)亩淖兩窠?jīng)膜電位，導(dǎo)致神經(jīng)沖動(dòng)的傳導(dǎo)被阻斷，最終實(shí)現(xiàn)麻醉效果。目前局麻藥中常用的鈉離子通道抑制劑主要為卡因類(lèi)，如普魯卡因、丁卡因、利多卡因、布比卡因(麻醉時(shí)間比利多卡因長(zhǎng)2～3倍)或羅哌卡因。羅哌卡因是繼布比卡因后的一個(gè)新型長(zhǎng)效局麻藥，毒性反應(yīng)主要表現(xiàn)為中樞神經(jīng)和心血管系統(tǒng)的毒性。血藥濃度過(guò)高時(shí)可出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)中毒癥狀；對(duì)心血管系統(tǒng)具有毒性作用，血藥濃度過(guò)高時(shí)可抑制心臟傳導(dǎo)和心肌收縮力。對(duì)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)的阻滯作用與藥物濃度有關(guān)，濃度為0.2％對(duì)感覺(jué)神經(jīng)阻滯較好，但幾乎無(wú)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)阻滯作用，0.75％則產(chǎn)生較好的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)阻滯作用。帶電荷的卡因類(lèi)局部麻醉藥還未見(jiàn)在臨床上使用。QX-314是利多卡因鹽酸鹽，待進(jìn)入細(xì)胞膜后可以產(chǎn)生長(zhǎng)效的局部麻醉作用。目前已有研究發(fā)現(xiàn)，QX314能經(jīng)TRPV1陽(yáng)離子通道進(jìn)入細(xì)胞膜，快速引起持久麻醉作用(CraigR.Ries.Anesthesiology.2009；111:122–6)。因TRPV1主要表達(dá)在感覺(jué)神經(jīng)元，在運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元上表達(dá)較少，因此QX314經(jīng)此通道進(jìn)入細(xì)胞具有選擇性，從而能實(shí)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)感覺(jué)的分離阻滯。雖然QX-314因安全性問(wèn)題未進(jìn)一步研發(fā)上市，但為我們研究新的、非劑量依賴(lài)的運(yùn)動(dòng)感覺(jué)分離阻滯的長(zhǎng)效局麻藥提供了方向。至今已有較多文獻(xiàn)報(bào)道了酰胺類(lèi)衍生物及其在局部麻醉領(lǐng)域的應(yīng)用。如US4302465公開(kāi)了一種羥烷基取代的酰胺類(lèi)局部麻醉化合物，研究顯示具有一定的局部麻醉效果。WO9512576公開(kāi)了一種環(huán)烷基取代的酰胺類(lèi)化合物，以及在局部麻醉方面的應(yīng)用，文中提到具有一定的局部麻醉效果，比甲哌卡因的效果更好。CN101050200公開(kāi)了一類(lèi)烯取代的酰胺類(lèi)衍生物，及其在局部麻醉領(lǐng)域的應(yīng)用，其結(jié)果顯示具有一定的局部麻醉效果，其急性毒性比鹽酸左旋布匹卡因小。G.K.Wang(Anesthesiology.1995Dec；83(6):1293-301)報(bào)道了一類(lèi)利多卡因季銨鹽衍生物，結(jié)果表示該類(lèi)化合物具有局部麻醉作用，其麻醉時(shí)間是利多卡因的3～9倍。CN103601650和CN104382890描述了一種酰胺類(lèi)陽(yáng)離子化合物及其在局部神經(jīng)阻滯藥物中的應(yīng)用，結(jié)果表示該類(lèi)化合物，與QX-314相比，可具有安全性好和神經(jīng)阻滯效果強(qiáng)等特點(diǎn)，能夠在生物體內(nèi)發(fā)揮可逆和持久的局部麻醉作用，可作為長(zhǎng)效的和/或?qū)崿F(xiàn)選擇性阻滯的局部麻醉藥物或鎮(zhèn)痛藥物使用，特別是由該化合物與其它局部麻醉藥物組成的組合物，在進(jìn)行神經(jīng)阻滯時(shí)，更能具有起效快、效力強(qiáng)、作用時(shí)間長(zhǎng)、對(duì)神經(jīng)損傷小等顯著的特點(diǎn)。為了滿足臨床需要，本發(fā)明的目的在于提供一種新穎、快速起效、低毒、長(zhǎng)效或感覺(jué)運(yùn)動(dòng)阻滯分離的鈉離子通道抑制劑，及其在局部麻醉或鎮(zhèn)痛等方面的應(yīng)用。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明涉及一種通式(I)所述的化合物或其立體異構(gòu)體，其中，X選自F、Cl、Br、I；Y選自O(shè)或S；A選自5元雜芳環(huán)、6元雜芳環(huán)、7元雜芳環(huán)、8元雜芳環(huán)、9元雜芳環(huán)或10元雜芳環(huán)，所述雜芳環(huán)任選進(jìn)一步被0至4個(gè)Ra取代，所述雜芳環(huán)含有1至4個(gè)選自O(shè)、S、N的雜原子；Ra各自獨(dú)立的選自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、(＝O)、COOH、COOC1-4烷基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6碳環(huán)，所述烷基、烷氧基、烯基、炔基或碳環(huán)任選進(jìn)一步被0至4個(gè)選自H、F、Cl、Br、I、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；R1選自H或C1-4烷基；R2選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6碳環(huán)或C3-10雜環(huán)，所述烷基、烯基、炔基、碳環(huán)或雜環(huán)任選進(jìn)一步被0至4個(gè)R2a取代，所述雜環(huán)含有1至4個(gè)選自O(shè)、S、N的雜原子；R2a各自獨(dú)立的選自H、F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-6碳環(huán)，所述烷基、烷氧基或碳環(huán)任選進(jìn)一步被0至4個(gè)選自H、F、Cl、Br、I、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；R3各自獨(dú)立的選自H、F、Cl、Br、I、-CONH-A、C1-4烷基或C1-4烷氧基，所述的烷基或烷氧基任選進(jìn)一步被0至4個(gè)選自H、F、Cl、Br、I、OH、(＝O)、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；作為選擇，兩個(gè)R3可以形成＝、(＝O)、3元碳環(huán)、4元碳環(huán)、5元碳環(huán)至6元碳環(huán)，所述環(huán)任選進(jìn)一步被0至4個(gè)選自H、F、Cl、Br、I、(＝O)、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；作為選擇，R2、R3可以一起形成3至6元環(huán)，所述環(huán)任選進(jìn)一步被0至4個(gè)選自H、F、Cl、Br、I、(＝O)、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述環(huán)含有0至4個(gè)選自O(shè)、S、N的雜原子；m選自0、1、2或3；n為0；t選自0、1或2。本發(fā)明優(yōu)選方案，一種通式(I)所述的化合物或其立體異構(gòu)體，其中，X選自F、Cl、Br、I；Y選自O(shè)或S；A選自5元雜芳環(huán)、6元雜芳環(huán)、7元雜芳環(huán)或8元雜芳環(huán)，優(yōu)選5元雜芳環(huán)或6元雜芳環(huán)，所述雜芳環(huán)任選進(jìn)一步被0至4個(gè)Ra取代，所述雜芳環(huán)含有1至4個(gè)選自O(shè)、S、N的雜原子；Ra各自獨(dú)立的選自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、(＝O)、COOH、COOC1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4烷基或C1-4烷氧基，優(yōu)選，H、F、Cl、Br、I、OH、CN、(＝O)、COOH、COOC1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷基或C1-4烷氧基，所述烯基、炔基、烷基或烷氧基任選進(jìn)一步被0至4個(gè)選自H、F、Cl、Br、I、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；R1選自H或C1-4烷基；R2選自C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6碳環(huán)或C3-8雜環(huán)，優(yōu)選C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6碳環(huán)或C3-6雜環(huán)，所述烷基、烯基、炔基、碳環(huán)或雜環(huán)任選進(jìn)一步被0至4個(gè)R2a取代，所述雜環(huán)含有1至4個(gè)選自O(shè)、S、N的雜原子；R2a各自獨(dú)立的選自H、F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-6碳環(huán)；R3各自獨(dú)立的選自H、F、Cl、Br、I、-CONH-A、C1-4烷基或C1-4烷氧基，所述的烷基或烷氧基任選進(jìn)一步被0至4個(gè)選自H、F、Cl、Br、I、OH、(＝O)、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；兩個(gè)R3可以形成＝、(＝O)、3元碳環(huán)、4元碳環(huán)、5元碳環(huán)至6元碳環(huán)，所述環(huán)任選進(jìn)一步被0至4個(gè)選自H、F、Cl、Br、I、(＝O)、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；作為選擇，R2、R3可以形成3至6元環(huán)，所述環(huán)任選進(jìn)一步被0至4個(gè)選自H、F、Cl、Br、I、(＝O)、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述環(huán)含有0至4個(gè)選自O(shè)、S、N的雜原子；m選自0、1、2或3；n為0；t選自0、1或2。本發(fā)明優(yōu)選方案，一種通式(I)所述的化合物或其立體異構(gòu)體，其中，X選自F、Cl、Br、I；Y選自O(shè)或S；A選自取代或未取代吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、惡唑基或異惡唑基，優(yōu)選取代或未取代的如下結(jié)構(gòu)之一：進(jìn)一步優(yōu)選取代或未取代的如下結(jié)構(gòu)之一：當(dāng)被取代時(shí)，任選進(jìn)一步被1至4個(gè)Ra取代；Ra各自獨(dú)立的選自H、甲基、乙基、異丙基、F、Cl、Br、CN、乙烯基、羥甲基、羥乙基、乙炔基、二氟甲基、三氟甲基、氟代甲基、三氟乙基、(＝O)、COOCH3或COOCH2CH3；R1為H；R2選自正丙基、正丁基、烯丙基、炔丙基、1-甲基丙基、2-甲基-2-烯丙基、乙基、乙烯基、乙炔基、1-甲基-2-烯丙基、3-氟正丙基、1-環(huán)丙基乙基、3-烯正丁基、環(huán)丙基亞甲基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、氧雜環(huán)丁基、氮雜環(huán)丁基或氮雜環(huán)戊基；R3各自獨(dú)立的選自取代或未取代的F、Cl、Br、-CONH-A、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、2-羥基乙基、2-氯代乙基或異丙氧基，當(dāng)被取代時(shí)，任選進(jìn)一步被1至4個(gè)選自F、Cl、Br、I或OH的取代基所取代；作為選擇，兩個(gè)R3可以形成＝、(＝O)、環(huán)丙基、環(huán)丁基或環(huán)戊基；作為選擇，R2、R3可以一起形成氮雜環(huán)戊基或氮雜環(huán)己基；m選自0、1、2或3；n為0；t選自0、1或2。本發(fā)明涉及一種通式(II)所示的化合物或其立體異構(gòu)體以及藥學(xué)上可以接受的鹽，其中Y選自O(shè)或S；A選自5元雜芳環(huán)，所述雜芳環(huán)任選進(jìn)一步被0至4個(gè)Ra取代，所述雜芳環(huán)含有1至4個(gè)選自O(shè)、S、N的雜原子；Ra各自獨(dú)立的選自H、F、Cl、Br、I、(＝O)、甲基、乙基、CN、羥甲基、乙烯基、乙炔基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基或異丙氧基；R1選自H或C1-4烷基；R2選自C3-6直鏈烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-CH2-C3-6環(huán)烷基、C3-4碳環(huán)、C6-10碳環(huán)或C3-10雜環(huán)，所述烷基任選進(jìn)一步被0至4個(gè)選自H、F、Cl、Br、I的取代基所取代，所述烯基、炔基、環(huán)烷基、碳環(huán)或雜環(huán)任選進(jìn)一步被0至4個(gè)R2a取代，所述雜環(huán)含有1至4個(gè)選自O(shè)、S、N的雜原子；R2a各自獨(dú)立的選自H、F、Cl、Br、I、C1-4烷基或C1-4烷氧基；R3各自獨(dú)立的選自H、F、Cl、Br、I、-CONH-A、C1-4烷基或C1-4烷氧基，所述的烷基或烷氧基任選進(jìn)一步被0至4個(gè)選自H、F、Cl、Br、I、OH、(＝O)、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；作為選擇，兩個(gè)R3可以一起形成＝、(＝O)或3至6元環(huán)，所述環(huán)任選進(jìn)一步被0至4個(gè)選自H、F、Cl、Br、I、(＝O)、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述環(huán)含有0至4個(gè)選自O(shè)、S、N的雜原子；作為選擇，R2、R3可以一起形成3至6元非芳環(huán)，所述環(huán)任選進(jìn)一步被0至4個(gè)選自H、F、Cl、Br、I、(＝O)、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述環(huán)含有1至4個(gè)選自O(shè)、S、N的雜原子；m選自0、1、2或3；條件是該化合物不為本發(fā)明優(yōu)選方案，一種通式(II)所示的化合物或其立體異構(gòu)體以及藥學(xué)上可以接受的鹽，其中Y選自O(shè)或S；A選自5元雜芳環(huán)，所述雜芳環(huán)任選進(jìn)一步被0至4個(gè)Ra取代，所述雜芳環(huán)含有1至4個(gè)選自O(shè)、S、N的雜原子；Ra各自獨(dú)立的選自H、F、Cl、Br、I、(＝O)、甲基、乙基、CN、羥甲基、乙烯基、乙炔基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基或異丙氧基；R1選自H或C1-4烷基；R2選自C3-6直鏈烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-CH2-C3-6環(huán)烷基、C3-4碳環(huán)或C3-8雜環(huán)，優(yōu)選C3-4直鏈烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-CH2-C3-6環(huán)烷基、C3-4碳環(huán)或C4-6雜環(huán)，所述烷基所述烷基任選進(jìn)一步被0至4個(gè)選自H、F、Cl、Br、I的取代基所取代，所述烯基、炔基、碳環(huán)或雜環(huán)任選進(jìn)一步被0至4個(gè)選自H、F、Cl、Br、甲基、乙基、異丙基、甲氧基或乙氧基取代基所取代，所述雜環(huán)含有1至4個(gè)選自O(shè)、S、N的雜原子；R3各自獨(dú)立的選自H、F、Cl、Br、I、-CONH-A、C1-4烷基或C1-4烷氧基，所述的烷基或烷氧基任選進(jìn)一步被0至4個(gè)選自H、F、Cl、Br、I、OH、(＝O)、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；作為選擇，兩個(gè)R3可以一起形成＝、(＝O)、3元環(huán)、4元環(huán)、5元環(huán)或6元環(huán)，所述環(huán)任選進(jìn)一步被0至4個(gè)選自H、F、Cl、Br、I、(＝O)、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述環(huán)含有0至4個(gè)選自O(shè)、S、N的雜原子；作為選擇，R2、R3可以一起形成3至6元非芳環(huán)，所述環(huán)任選進(jìn)一步被0至4個(gè)選自H、F、Cl、Br、I、(＝O)、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述環(huán)含有1至4個(gè)選自O(shè)、S、N的雜原子；m選自0、1、2或3；條件是該化合物不為本發(fā)明優(yōu)選方案，一種通式(II)所示的化合物或其立體異構(gòu)體以及藥學(xué)上可以接受的鹽，其中A選自取代或未取代吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、惡唑基或異惡唑基，優(yōu)選取代或未取代的如下結(jié)構(gòu)之一：進(jìn)一步優(yōu)選取代或未取代的如下結(jié)構(gòu)之一：當(dāng)被取代時(shí)，任選進(jìn)一步被1至4個(gè)Ra取代；Ra各自獨(dú)立的選自H、F、Cl、Br、I、(＝O)、甲基、乙基、CN、羥甲基、乙烯基、乙炔基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、COOCH3或COOCH2CH3；R1為H；R2選自正丙基、正丁基、烯丙基、炔丙基、1-甲基丙基、2-甲基-2-烯丙基、乙烯基、乙炔基、1-甲基-2-烯丙基、3-氟正丙基、1-環(huán)丙基乙基、環(huán)丙基甲基、3-烯正丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、氧雜環(huán)丁基、氮雜環(huán)丁基或氮雜環(huán)戊基；R3各自獨(dú)立的選自取代或?yàn)槿〈腇、Cl、Br、-CONH-A、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、2-羥基乙基、2-氯代乙基或異丙氧基，當(dāng)被取代時(shí)，任選進(jìn)一步被1至4個(gè)選自F、Cl、Br、I或OH的取代基所取代；作為選擇，兩個(gè)R3可以形成＝、(＝O)、環(huán)丙基、環(huán)丁基或環(huán)戊基；作為選擇，R2、R3可以一起形成氮雜環(huán)戊基或氮雜環(huán)己基；m選自0、1、2或3；條件是該化合物不為一種通式(III)所示的化合物或其立體異構(gòu)體以及藥學(xué)上可以接受的鹽，其中Y選自O(shè)或S；Ra各自獨(dú)立的選自H、F、Cl、Br、I、OH、(＝O)、COOH、COOC1-4烷基、CN、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-6碳環(huán)，所述烷基、烷氧基、烯基、炔基或碳環(huán)任選進(jìn)一步被0至4個(gè)選自H、F、Cl、Br、I、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；R1選自H或C1-4烷基；R2選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳環(huán)或C3-10雜環(huán)，所述烷基、烯基、炔基、碳環(huán)或雜環(huán)任選進(jìn)一步被0至4個(gè)R2a取代，所述雜環(huán)含有1至4個(gè)選自O(shè)、S、N的雜原子；R2a各自獨(dú)立的選自H、F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6碳環(huán)或C3-6雜環(huán)，所述烷基、烷氧基、碳環(huán)或雜環(huán)任選進(jìn)一步被0至4個(gè)選自H、F、Cl、Br、I、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述雜環(huán)含有1至4個(gè)選自O(shè)、S、N的雜原子；R3各自獨(dú)立的選自H、F、Cl、Br、I、-CONH-A、C1-4烷基或C1-4烷氧基，所述的烷基或烷氧基任選進(jìn)一步被0至4個(gè)選自H、F、Cl、Br、I、OH、(＝O)、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；作為選擇，兩個(gè)R3可以一起形成＝、(＝O)或3至6元環(huán)，所述環(huán)任選進(jìn)一步被0至4個(gè)選自H、F、Cl、Br、I、(＝O)、C1-4烷基、C1-4烷氧基的取代基所取代，所述環(huán)含有0至4個(gè)選自O(shè)、S、N的雜原子；作為選擇，R2、R3可以一起形成3至6元非芳環(huán)，所述環(huán)任選進(jìn)一步被0至4個(gè)選自H、F、Cl、Br、I、(＝O)、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述環(huán)含有1至4個(gè)選自O(shè)、S、N的雜原子；m選自0、1、2或3；t選自0、1或2；p選自0、1、2、3或4；條件是，當(dāng)p＝0，t＝0時(shí)，R2不為哌嗪基或哌啶基。本發(fā)明優(yōu)選方案，一種通式(III)所示的化合物或其立體異構(gòu)體以及藥學(xué)上可以接受的鹽，其中Y選自O(shè)或S；Ra各自獨(dú)立的選自H、F、Cl、Br、I、OH、(＝O)、COOH、COOC1-4烷基、CN、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4烷基或C1-4烷氧基，優(yōu)選H、F、Cl、Br、I、OH、CN、(＝O)、COOH、COOC1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷基或C1-4烷氧基，所述烯基、炔基、烷基或烷氧基任選進(jìn)一步被0至4個(gè)選自H、F、Cl、Br、I、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；R1選自H或C1-4烷基；R2選自C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8碳環(huán)或C3-8雜環(huán)，優(yōu)選C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6碳環(huán)或C3-6雜環(huán)，所述烷基、烯基、炔基、碳環(huán)或雜環(huán)任選進(jìn)一步被0至4個(gè)R2a取代，所述雜環(huán)含有1至4個(gè)選自O(shè)、S、N的雜原子；R2a各自獨(dú)立的選自H、F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-6碳環(huán)；R3各自獨(dú)立的選自H、F、Cl、Br、I、-CONH-A、C1-4烷基或C1-4烷氧基，所述的烷基或烷氧基任選進(jìn)一步被0至4個(gè)選自H、F、Cl、Br、I、OH、(＝O)、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；作為選擇，兩個(gè)R3可以一起形成＝、(＝O)、3元環(huán)、4元環(huán)、5元環(huán)或6元環(huán)，所述環(huán)任選進(jìn)一步被0至4個(gè)選自H、F、Cl、Br、I、(＝O)、C1-4烷基、C1-4烷氧基的取代基所取代，所述環(huán)含有0至4個(gè)選自O(shè)、S、N的雜原子；作為選擇，R2、R3可以一起形成3至6元非芳環(huán)，所述環(huán)任選進(jìn)一步被0至4個(gè)選自H、F、Cl、Br、I、(＝O)、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述環(huán)含有1至4個(gè)選自O(shè)、S、N的雜原子；m選自0、1、2或3；t選自0、1或2；p選自0、1、2、3或4；條件是，當(dāng)p＝0，t＝0時(shí)，R2不為哌嗪基或哌啶基。本發(fā)明優(yōu)選方案，一種通式(III)所示的化合物或其立體異構(gòu)體以及藥學(xué)上可以接受的鹽，其中Y選自O(shè)或S；Ra各自獨(dú)立的選自H、F、Cl、Br、I、OH、(＝O)、COOH、COOC1-4烷基、CN、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4烷基或C1-4烷氧基，優(yōu)選H、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、CN、乙烯基、羥甲基、羥乙基、乙炔基、二氟甲基、三氟甲基、氟代甲基、三氟乙基、(＝O)、COOCH3或COOCH2CH3，所述烯基、炔基、烷基或烷氧基任選進(jìn)一步被0至4個(gè)選自H、F、Cl、Br、I、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；R1為H；R2選自正丙基、正丁基、烯丙基、炔丙基、1-甲基丙基、2-甲基-2-烯丙基、乙基、乙烯基、乙炔基、1-甲基-2-烯丙基、3-氟正丙基、1-環(huán)丙基乙基、3-烯正丁基、環(huán)丙基亞甲基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、氧雜環(huán)丁基、氮雜環(huán)丁基或氮雜環(huán)戊基；R3各自獨(dú)立的選自取代或?yàn)槿〈腇、Cl、Br、-CONH-A、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、2-羥基乙基、2-氯代乙基或異丙氧基，當(dāng)被取代時(shí)任選進(jìn)一步被1至4個(gè)選自F、Cl、Br、I或OH的取代基所取代；作為選擇，兩個(gè)R3可以形成＝、(＝O)、環(huán)丙基、環(huán)丁基或環(huán)戊基；作為選擇，R2、R3可以一起形成氮雜環(huán)戊基或氮雜環(huán)己基；m選自0、1、2或3；t選自0、1或2；p選自0、1、2、3或4。本發(fā)明優(yōu)選方案，一種如下所示的化合物或其立體異構(gòu)體以及藥學(xué)上可以接受的鹽，其中該化合物選自以下結(jié)構(gòu)之一：本發(fā)明優(yōu)選方案，所述藥學(xué)上可以接受的鹽選自鹽酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽或氫溴酸鹽。本發(fā)明還提供一種藥物組合物，所述藥物組合物含有治療有效劑量的本發(fā)明前述的化合物及其立體異構(gòu)體或藥學(xué)上可以接受的鹽，以及藥學(xué)上可接受的載體或者賦形劑。本發(fā)明還提供前述的化合物、其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可以接受的鹽或本發(fā)明所述的藥物組合物在制備局部麻醉和/或鎮(zhèn)痛領(lǐng)域藥物中的應(yīng)用。除非有相反的陳述，在說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求書(shū)中使用的術(shù)語(yǔ)具有下述含義。本發(fā)明所述基團(tuán)和化合物中所涉及的碳、氫、氧、硫、氮或鹵素均包括它們的同位素，及本發(fā)明所述基團(tuán)和化合物中所涉及的碳、氫、氧、硫、氮或鹵素任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)它們對(duì)應(yīng)的同位素所替代，其中碳的同位素包括12C、13C和14C，氫的同位素包括氕(H)、氘(D，又稱(chēng)為重氫)、氚(T，又稱(chēng)為超重氫)，氧的同位素包括16O、17O和18O，硫的同位素包括32S、33S、34S和36S，氮的同位素包括14N和15N，氟的同位素19F，氯的同位素包括35Cl和37Cl，溴的同位素包括79Br和81Br?！胺辑h(huán)”是指擁有共軛的平面環(huán)體系，原子間成鍵并不是不連續(xù)的單雙鍵交替，而是被離域π電子云覆蓋，例如苯、吡啶、吲哚等。“非芳環(huán)”是指除“芳環(huán)”以外的環(huán)。“任選”或“任選地”是指隨后所描述的事件或環(huán)境可以但不必須發(fā)生，該說(shuō)明包括該事件或環(huán)境發(fā)生或不發(fā)生的場(chǎng)合，如：“任選被F取代的烷基”指烷基可以但不必須被F取代，說(shuō)明包括烷基被F取代的情形和烷基不被F取代的情形?！叭〈笔侵富鶊F(tuán)中一個(gè)或多個(gè)氫原子被其它基團(tuán)取代的情形，如果所述的基團(tuán)被氫原子取代，形成的基團(tuán)與被氫原子取代的基團(tuán)相同?；鶊F(tuán)被取代的情形，例如氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6碳環(huán)、3至6元雜環(huán)任選進(jìn)一步被0至4個(gè)選自H、F、Cl、Br、I、羥基、氰基、氨基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，形成的基團(tuán)包括但不限于甲基、氯甲基、三氯甲基、羥基甲基、-CH2OCH3、-CH2SH、-CH2CH2CN、-CH2NH2、-NHOH、-NHCH3、-OCH2Cl、-OCH2OCH2CH3、-OCH2CH2NH2、-OCH2CH2SH、-OCH2CH2OH、1-羥基環(huán)丙基、2-羥基環(huán)丙基、2-氨基環(huán)丙基、4-甲基呋喃基、2-羥基苯基、4-氨基苯基、苯基?！叭〈蛭慈〈摹笔侵富鶊F(tuán)可以被取代或不被取代的情形，若在本發(fā)明中沒(méi)有指出基團(tuán)可以被取代，則表示該基團(tuán)為未取代的情形?！白鳛檫x擇”是指“作為選擇”之后的方案與“作為選擇”之前的方案為并列關(guān)系，而不是在前方案中的進(jìn)一步選擇情形?！八帉W(xué)上可接受的鹽”或“其藥學(xué)上可接受的鹽”指的是保持游離酸或游離堿的生物有效性和特性，且所述的游離酸通過(guò)與無(wú)毒的無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿，或所述的游離酸通過(guò)與無(wú)毒的無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸反應(yīng)獲得的那些鹽。具體實(shí)施方式以下通過(guò)具體實(shí)施例詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明的實(shí)施過(guò)程和產(chǎn)生的有益效果，旨在幫助閱讀者更好地理解本發(fā)明的實(shí)質(zhì)和特點(diǎn)，不作為對(duì)本案可實(shí)施范圍的限定?；衔锏慕Y(jié)構(gòu)是通過(guò)核磁共振(NMR)或(和)質(zhì)譜(MS)來(lái)確定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的單位給出。NMR的測(cè)定是用(BrukerAvanceIII400和BrukerAvance300)核磁儀，測(cè)定溶劑為氘代二甲基亞砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，氘代乙腈(CD3CN)，內(nèi)標(biāo)為四甲基硅烷(TMS)。MS的測(cè)定用(Agilent6120B(ESI)和Agilent6120B(APCI))。HPLC的測(cè)定使用安捷倫1260DAD高壓液相色譜儀(ZorbaxSB-C18100×4.6mm)。薄層層析硅膠板使用煙臺(tái)黃海HSGF254或青島GF254硅膠板，薄層色譜法(TLC)使用的硅膠板采用的規(guī)格是0.15mm～0.20mm，薄層層析分離純化產(chǎn)品采用的規(guī)格是0.4mm～0.5mm。柱層析一般使用煙臺(tái)黃海硅膠200～300目硅膠為載體。本發(fā)明的己知的起始原料可以采用或按照本領(lǐng)域已知的方法來(lái)合成，或可購(gòu)買(mǎi)于泰坦科技、安耐吉化學(xué)、上海德默、成都科龍化工、韶遠(yuǎn)化學(xué)科技、百靈威科技等公司。實(shí)施例1(2S)-N-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-丙基-哌啶-2-酰胺鹽酸鹽(1)(2S)-N-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-1-propyl-piperidine-2-carboxamidehydrochloride第一步：叔丁基(2S)-2-[(3,5-二甲基異噁唑-4-基)胺基甲?；鵠哌啶-1-羧酸酯(1B)tert-butyl(2S)-2-[(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)carbamoyl]piperidine-1-carboxylate向反應(yīng)瓶中加入(2S)-1-叔丁氧羰基哌啶-2-羧酸(2.0g，8.70mmol)、二氯甲烷(10mL)和三乙胺(2.4mL，17.4mmol)，冰浴下，氮?dú)獗Ｗo(hù)中滴加氯甲酸異丁酯(2.2mL，17.4mmol)，加完后保持該溫度攪拌1小時(shí),加入3,5-二甲基異噁唑-4-胺(1.46g，13.10mol)，升至室溫?cái)嚢?h，反應(yīng)液依次用水(10mL×1)、飽和食鹽水(10mL×1)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，殘留物用柱層析分離(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝6:1)得到白色固體叔丁基(2S)-2-[(3,5-二甲基異噁唑-4-基)胺基甲酰基]哌啶-1-羧酸酯(1B)(1.1g，產(chǎn)率：39％)。MSm/z(ESI):346.2[M+23]。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ7.52(brs，1H)，4.15-4.09(m，1H)，2.85(t,1H),2.31(m,4H)，2.16(s，3H)，1.69-1.61(m，6H)，1.51(s，9H)。第二步：(2S)-N-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)哌啶-2-酰胺(1C)(2S)-N-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)piperidine-2-carboxamide向反應(yīng)瓶中加入(2S)-2-[(3,5-二甲基異噁唑-4-基)胺基甲?；鵠哌啶-1-羧酸酯(1B)(1.1g，4.93mmol)、二氯甲烷(6mL)和三氟乙酸(2.0mL)，室溫?cái)嚢?h，反應(yīng)液濃縮，二氯甲烷(20mL)溶解,依次用飽和碳酸氫鈉溶液(20mL×1)、飽和食鹽水(10mL×1)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮得到淺黃色固體(2S)-N-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)哌啶-2-酰胺(1C)(0.6g，產(chǎn)率：79％)。MSm/z(ESI):224.2[M+23]。第三步：(2S)-N-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-丙基-哌啶-2-酰胺(1D)(2S)-N-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-1-propyl-piperidine-2-carboxamide向反應(yīng)瓶中加入(2S)-N-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)哌啶-2-酰胺(1C)(0.3g，1.34mmol)、乙腈(5mL)、碳酸鉀(0.3g，17.4mmol)和1-溴丙烷(0.5g，4.04mmol)，升至80攝氏度攪拌10h，反應(yīng)液濃縮，二氯甲烷(15mL)溶解，依次用水(10mL×1)、飽和食鹽水(10mL×1)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，殘留物用柱層析分離(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50:1)得到白色固體(2S)-N-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-丙基-哌啶-2-酰胺(1D)(0.3g，產(chǎn)率：83％)。MSm/z(ESI):266.2[M+1]。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ7.93(brs，1H)，3.13(s，1H)，2.86(s，1H)，2.60(s,1H),2.32-2.04(m,8H)，1.74-1.26(m，8H)，0.92(t，3H)。第四步：(2S)-N-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-丙基-哌啶-2-酰胺鹽酸鹽(1)(2S)-N-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-1-propyl-piperidine-2-carboxamidehydrochloride向反應(yīng)瓶中加入(2S)-N-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-丙基-哌啶-2-酰胺(1D)(0.3g，1.34mmol)和鹽酸-乙酸乙酯(2M，2mL)，室溫?cái)嚢?.5h，反應(yīng)液濃縮得到白色固體(2S)-N-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-丙基-哌啶-2-酰胺鹽酸鹽(1)(0.34g，產(chǎn)率：100％)。MSm/z(ESI):266.2[M-Cl]。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ11.06(s，1H)，9.88(s，1H)，4.27-4.22(s，1H)，3.53-3.51(m，1H)，3.08-2.99(m,3H),2.30-2.28(m,4H)，2.13-2.11(m，3H)，1.91-1.79(m，6H),1.51-1.48(m,1H),0.90(t，3H)。實(shí)施例2(2S)-1-丁基-N-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-哌啶-2-酰胺鹽酸鹽(2)(2S)-1-butyl-N-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)piperidine-2-carboxamidehydrochloride第一步：(2S)-1-丁基-N-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-哌啶-2-酰胺(2B)(2S)-1-butyl-N-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)piperidine-2-carboxamide向反應(yīng)瓶中加入(2S)-N-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)哌啶-2-酰胺(0.3g，1.34mmol)、乙腈(5mL)、碳酸鉀(0.3g，17.4mmol)和1-溴丁烷(0.54g，4.04mmol)，升至80攝氏度攪拌10h，反應(yīng)液濃縮，二氯甲烷(15mL)溶解,依次用水(10mL×1)、飽和食鹽水(10mL×1)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，殘留物用柱層析分離(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50:1)得到白色固體(2S)-1-丁基-N-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-哌啶-2-酰胺(2B)(0.3g，產(chǎn)率：79％)。MSm/z(ESI):280.2[M+1]。第二步：(2S)-1-丁基-N-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-哌啶-2-酰胺鹽酸鹽(2)(2S)-1-butyl-N-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)piperidine-2-carboxamidehydrochloride向反應(yīng)瓶中加入(2S)-1-丁基-N-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-哌啶-2-酰胺(2B)(0.3g，1.10mmol)和鹽酸-乙酸乙酯(2M，2mL)，室溫?cái)嚢?.5h，反應(yīng)液濃縮得到白色固體(2S)-1-丁基-N-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-哌啶-2-酰胺鹽酸鹽(2)(0.34g，產(chǎn)率：100％)。MSm/z(ESI):280.2[M-Cl]。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ11.52-11.08(m，1H)，10.54-9.88(m，1H)，4.47-4.22(m，1H)，3.54-3.51(m，1H)，3.08-3.04(m,3H),2.30-2.26(m,4H)，2.13-2.11(m，3H)，1.82-1.26(m，9H),0.89(t，3H)。實(shí)施例3(S)-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-1-丙基哌啶-2-碳酰胺鹽酸鹽(3)(S)-N-(2,4-dimethylthiophen-3-yl)-1-propylpiperidine-2-carboxamidehydrochloride第一步：2,4-二甲基噻吩-3-氨(3B)2,4-dimethylthiophen-3-amine將四氫化鋁鋰(30g,0.788mol)加入反應(yīng)瓶中，加入四氫呋喃(300mL)，冰浴攪拌下滴加入化合物3-氨基-4-甲基噻吩-2-甲酸甲酯(60g,0.350moL)的四氫呋喃(300mL)溶液，保持滴加速度致使體系保持微微回流，加畢，于冰浴下攪拌30分鐘后加熱回流3小時(shí)。將反應(yīng)液用冰鹽浴降溫到0℃，攪拌下向反應(yīng)液中滴加入水(30mL)，15％的氫氧化鈉溶液(30mL)并攪拌1小時(shí)，用硅藻土過(guò)濾，濾餅用四氫呋喃(50mL×3)洗滌，合并濾液并用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，將濾液蒸干，殘留物加入石油醚(400mL)攪拌30分鐘，過(guò)濾，濾餅用石油醚(50mL×2)洗滌，合并濾液并將濾液蒸干得到黃色油狀物2,4-二甲基噻吩-3-氨(3B)(27g，產(chǎn)率：60.6％)，直接用于下一步。Msm/z(ESI):128.2[M+H+]。第二步：(S)-1-丙基哌啶-2-羧酸(3D)(S)-1-propylpiperidine-2-carboxylicacid將(S)-哌啶-2-羧酸(40g,0.910mol)，甲醇(500mL)，丙醛(150mL)，鈀碳(20g,10％)加入氫化反應(yīng)瓶中H2置換三次，加H2(35PSI)搖擺氫化32小時(shí)。LC-MS檢測(cè)反應(yīng)畢，用硅藻土過(guò)濾，濾餅用無(wú)水甲醇(50mL×2)洗滌，合并有機(jī)相并蒸干，殘留物用乙酸乙酯(100mL)攪拌洗滌，過(guò)濾，將濾餅烘干得到白色固體(S)-1-丙基哌啶-2-羧酸(3D)(44.5g，產(chǎn)率83.9％)，直接用于下一步。Msm/z(ESI):172.2[M+H+]。第三步：(S)-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-1-丙基哌啶-2-甲酰胺(3E)(S)-N-(2,4-dimethylthiophen-3-yl)-1-propylpiperidine-2-carboxamide將化合物：(S)-1-丙基哌啶-2-羧酸(3D)(41g,0.240mol)溶于二氯甲烷(300mL)，加入三乙胺(26.63g,0.264mol)冷卻至0℃，攪拌下滴加入氯甲酸異丁酯(36g,0.264mol)，加畢于冰浴下攪拌1小時(shí)，滴加入2,4-二甲基噻吩-3-氨(3B)(33.5g,0.264mol)的二氯甲烷(100mL)溶液，加畢，于室溫下攪拌3小時(shí)。向反應(yīng)液中加入飽和食鹽水(400mL)分液，水相用二氯甲烷(200mL×2)萃取，合并有機(jī)相并用飽和食鹽水(200mL×2)洗滌，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液蒸干，用300-400目硅膠柱層析，流動(dòng)相：石油醚/乙酸乙酯＝10/1-4/1。得到黃色固體用石油醚(50mL×3)洗滌，固體經(jīng)烘干得到白色固體(S)-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-1-丙基哌啶-2-甲酰胺(3E)(47g，產(chǎn)率:70％)。Msm/z(ESI):281.2[M+H+]。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.93(s,1H),δ6.85(d,1H),δ3.10-3.05(dt,1H),δ2.81-2.78(dd,1H),2.58-2.52(m,1H),δ2.21-2.12(m,4H),δ2.12-1.99(dd,1H),δ1.97-1.96(dd,3H),1.81-1.78(m,1H),δ1.73-1.44(m,6H),δ1.32-1.22(m,1H),δ0.85-0.82(t,3H)。第四步：(S)-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-1-丙基哌啶-2-碳酰胺鹽酸鹽(3)(S)-N-(2,4-dimethylthiophen-3-yl)-1-propylpiperidine-2-carboxamidehydrochloride向反應(yīng)瓶中分別加入(S)-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-1-丙基哌啶-2-碳酰胺(3E)(0.96g，3.43mmol)和乙酸乙酯(2mL)，冰浴冷卻，滴加鹽酸乙酸乙酯溶液(2M，1mL)，加完升至室溫?cái)嚢?0分鐘，減壓除去溶劑得到白色固體(S)-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-1-丙基哌啶-2-碳酰胺鹽酸鹽(3)(1.20g，產(chǎn)率98％)MSm/z(ESI):281.2[M-Cl]。1HNMR(400MHz,MeOD)δ6.85(s,1H),4.14(d,1H),3.71(d,1H),3.15–3.18(m,3H),2.40(d,1H),2.30(s,3H),2.09(s,3H),1.75-2.02(m,7H),1.06(t,3H)。實(shí)施例4(2S)-N-(1-甲基咪唑-2-基)-1-丙基-哌啶-2-酰胺鹽酸鹽(4)(2S)-N-(1-methylimidazol-2-yl)-1-propyl-piperidine-2-carboxamidehydrochloride第一步：叔丁基(2S)-2-[(11-甲基咪唑-2-基)胺基甲酰基]哌啶-1-羧酸酯(4B)tert-butyl(2S)-2-[(1-methylimidazol-2-yl)carbamoyl]piperidine-1-carboxylate向反應(yīng)瓶中加入(2S)-1-叔丁氧羰基哌啶-2-羧酸(2.3g，10.0mmol)、二氯甲烷(10mL)和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺(即EDCI)(2.3g，12.0mmol)，加完后室溫?cái)嚢?min，加入1-甲基-2-氨基咪唑(1.07g，11.0mol)，室溫?cái)嚢?小時(shí)，反應(yīng)液依次用水(10mL×2)、飽和食鹽水(10mL×1)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，殘留物用柱層析分離(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50:1)得到白色固體叔丁基(2S)-2-[(1-甲基咪唑-2-基)胺基甲?；鵠哌啶-1-羧酸酯(4B)(308mg，產(chǎn)率：10％)。MSm/z(ESI):309.3[M+1]。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ6.82(s，1H)，6.69(s，1H)，4.87(s，1H)，3.96(brs,1H),3.58(s,3H)，3.11(brs，1H)，2.41-2.37(d，1H)，1.69-1.62(m，3H)，.1.46(s，9H)，.1.33-1.26(m，3H)。第二步：(2S)-N-(1-甲基咪唑-2-基)-1-丙基-哌啶-2-酰胺(4C)(2S)-N-(1-methylimidazol-2-yl)-1-propyl-piperidine-2-carboxamide向反應(yīng)瓶中加入(2S)-2-[(1-甲基咪唑-2-基)胺基甲?；鵠哌啶-1-羧酸酯(308mg，1.0mmol)、二氯甲烷(6mL)和三氟乙酸(2.0mL)，室溫?cái)嚢?h，反應(yīng)液濃縮，除掉過(guò)剩的三氟乙酸。向所得固體中加入乙腈(10.0mL)、碳酸鉀(1.32g10.0mmol)、1-溴丙烷(0.37g3.0mmol)，升溫至80℃反應(yīng)8小時(shí)，旋掉乙腈，加水(10mL)然后用二氯甲烷(10mL×3)萃取，然后用飽和食鹽水(10mL×1)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮殘留物用柱層析分離(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10:1)得到淺紅色固體(2S)-N-(1-甲基咪唑-2-基)-哌啶-2-酰胺(4C)(200mg，產(chǎn)率：80％)。MSm/z(ESI):251.2[M+1]。第三步：(2S)-N-(1-甲基咪唑-2-基)-1-丙基-哌啶-2-酰胺鹽酸鹽(4)(2S)-N-(1-methylimidazol-2-yl)-1-propyl-piperidine-2-carboxamidehydrochloride向反應(yīng)瓶中加入(2S)-N-(1-甲基咪唑-2-基)-哌啶-2-酰胺(4C)(200g，0.8mmol)和鹽酸-乙酸乙酯(2M，2mL)，室溫?cái)嚢?.5小時(shí)，反應(yīng)液濃縮得到白色固體(2S)-N-(1-甲基咪唑-2-基)-1-丙基-哌啶-2-酰胺鹽酸鹽(4)(187mg，產(chǎn)率：75％)。MSm/z(ESI):266.2[M-Cl]。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ9.97(s，1H)，7.43(s，1H)7.32(s，1H)，4.39(brs，1H)，3.75(s,3H),3.58-3.55(m,1H)，3.10-3.06(m，3H)，1.99-1.91(m，1H)，1.83-1.73(m，5H)，.1.3-1.26(s，3H)，.1.24-0.85(m，3H)。實(shí)施例51-仲丁基-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-哌啶-2-碳酰胺(5)1-sec-butyl-N-(2,4-dimethylthiophen-3-yl)piperidine-2-carboxamide向反應(yīng)瓶中加入(S)-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-2-碳酰胺(5A)(1.19g，5.0mmol)，碳酸鉀(2.0g，15.0mmol)，仲丁基溴(1.62mL，15.0mmol)，和異丙醇(10mL)及水(2.5mL)，攪拌溶解后，回流反應(yīng)50小時(shí)。減壓濃縮至干，加入水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)，攪拌分液，水層以乙酸乙酯萃取(40mL×2)，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，將濾液減壓濃縮，硅膠柱色譜分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5:1)得到1-(仲丁基)-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-哌啶-2-碳酰胺(5)(1.0g，產(chǎn)率68％)，經(jīng)手性拆分得兩個(gè)異構(gòu)體5-1(0.44g)和5-2(0.35g)。MSm/z(ESI):295.3[M+1]。向反應(yīng)瓶中分別加入5-1(0.2g，0.68mmol)，和二氯甲烷(2mL)，冰浴冷卻，滴加鹽酸乙酸乙酯溶液(2M，1mL)，加完升至室溫?cái)嚢?0分鐘，減壓除去溶劑得到白色固體5-1的鹽酸鹽5-1H(0.22g，產(chǎn)率98％)。MSm/z(ESI):295.3[M-Cl]。1HNMR(400MHz,MeOD)δ6.86(d,1H),4.32(dd,1H),3.57(d,1H),3.42–3.47(m,1H),3.10(dt,1H),2.38(d,1H),2.30(s,3H),2.09(d,3H),1.66-2.13(m,5H),1.56-1.80(m,2H),1.45(d,3H),1.07(t,3H)。向反應(yīng)瓶中分別加入5-2(0.2g，0.68mmol)，和乙酸乙酯(2mL)，冰浴冷卻，滴加鹽酸乙酸乙酯溶液(2M，1mL)，加完升至室溫?cái)嚢?0分鐘，減壓除去溶劑得到白色固體5-2的鹽酸鹽5-2H(0.22g，產(chǎn)率98％)。MSm/z(ESI):295.3[M-Cl]。1HNMR(400MHz,MeOD)δ6.74(d,1H),4.17(dd,1H),3.30–3.38(m,2H),3.04(dt,1H),2.24(dd,1H),2.17(s,3H),1.97(d,3H),1.75-1.96(m,5H),1.58-1.67(m,2H),1.31(d,3H),0.92(t,3H)。實(shí)施例6(S)-1-烯丙基-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-哌啶-2-碳酰胺鹽酸鹽(6)(S)-1-allyl-N-(2,4-dimethylthiophen-3-yl)piperidine-2-carboxamidehydrochloride第一步：(S)-1-烯丙基-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-哌啶-2-碳酰胺(6B)(S)-1-allyl-N-(2,4-dimethylthiophen-3-yl)piperidine-2-carboxamide向反應(yīng)瓶中加入(S)-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-2-碳酰胺(5A)(0.81g，3.4mmol)，碳酸鉀(0.63g，4.56mmol)，烯丙基溴(0.33mL，3.91mmol)，和6mLN,N-二甲基甲酰胺，攪拌溶解后，rt反應(yīng)2小時(shí)。將反應(yīng)液倒入25mL冰水中，攪拌0.5小時(shí)，過(guò)濾，水洗，烘干得到白色固體(S)-1-烯丙基-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-哌啶-2-碳酰胺(6B)(0.8g，產(chǎn)率86％)。MSm/z(ESI):279.3[M+1]。第二步：(S)-1-烯丙基-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-哌啶-2-碳酰胺鹽酸鹽(6)(S)-1-allyl-N-(2,4-dimethylthiophen-3-yl)piperidine-2-carboxamidehydrochloride向反應(yīng)瓶中分別加入(S)-1-烯丙基-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-哌啶-2-碳酰胺(6B)(0.8g，2.88mmol)，和乙酸乙酯(2mL)，冰浴冷卻，滴加鹽酸乙酸乙酯溶液(2M，1mL)，加完升至室溫?cái)嚢?0分鐘，過(guò)濾，烘干，得到白色固體(S)-1-烯丙基-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-哌啶-2-碳酰胺鹽酸鹽(6)(0.85g，產(chǎn)率93.4％)。MSm/z(ESI):279.3[M-Cl]。1HNMR(400MHz,MeOD)δ6.85(s,1H),6.01-6.10(m,1H),5.64-5.68(m,2H),4.13(dd,1H),3.83-3.89(m,2H),3.62(d,1H),3.18(dt,1H)，2.43(d,1H),2.30(s,3H),2.09(s,3H),1.70-2.03(m,5H)。實(shí)施例7(S)-1-丁基-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-哌啶-2-碳酰胺鹽酸鹽(7)(S)-1-butyl-N-(2,4-dimethylthiophen-3-yl)piperidine-2-carboxamidehydrochloride第一步：(S)-1-丁基-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-哌啶-2-碳酰胺(7B)(S)-1-butyl-N-(2,4-dimethylthiophen-3-yl)piperidine-2-carboxamide向反應(yīng)瓶中加入(S)-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-2-碳酰胺(5A)(1.19g，5.0mmol)，碳酸鉀(2.0g，15.0mmol)，正丁基溴(1.60mL，15.0mmol)，和異丙醇(10mL)及水(2.5mL)，攪拌溶解后，回流反應(yīng)5小時(shí)。減壓濃縮至干，加入水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)，攪拌分液，水層以乙酸乙酯萃取(40mL×2)，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，將濾液減壓濃縮，硅膠柱色譜分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5:1)得到黃色固體S-1-丁基-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-哌啶-2-碳酰胺(7B)(1.2g，產(chǎn)率71.4％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(s,1H),6.69(s,1H),3.18(d,1H),2.75–3.16(m,2H),2.23–2.29(m,1H),2.01–2.08(m,1H),2.29(s,3H),2.08(s,3H),1.32-1.82(m,10H),0.92(t,3H)。第二步：(S)-1-丁基-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-哌啶-2-碳酰胺鹽酸鹽(7)(S)-1-butyl-N-(2,4-dimethylthiophen-3-yl)piperidine-2-carboxamidehydrochloride向反應(yīng)瓶中分別加入(S)-1-丁基-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-哌啶-2-碳酰胺(7B)(0.96g，3.43mmol)，和乙酸乙酯(2mL)，冰浴冷卻，滴加鹽酸乙酸乙酯溶液(2M，1mL)，加完升至室溫?cái)嚢?0分鐘，減壓除去溶劑得到白色固體S-1-丁基-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-哌啶-2-碳酰胺鹽酸鹽(7)(1.20g，產(chǎn)率98％)。MSm/z(ESI):295.3[M-Cl]。1HNMR(400MHz,MeOD)δ6.87(s,1H),4.12(d,1H),3.70(d,1H),3.19(m,3H),2.40(d,1H),2.30(s,3H),2.09(s,3H),1.85–2.02(m,7H),1.41-1.46(m,2H),1.01(t,3H)。實(shí)施例8N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-4-甲基烯-1-丙基哌啶-2-碳酰胺(8)N-(2,4-dimethylthiophen-3-yl)-4-methylene-1-propylpiperidine-2-carboxamide第一步：(S)-叔丁基2-((2,4-二甲基噻吩-3-基)氨基甲?；?-4-氧代哌啶-1-羧酸酯(8B)(S)-tert-butyl2-((2,4-dimethylthiophen-3-yl)carbamoyl)-4-oxopiperidine-1-carboxylate向反應(yīng)瓶中加入3-氨基-2,4-二甲基噻吩(3B)(1.3g，10.2mmol)和(S)-1-(叔丁氧羰基)-4-氧代哌啶-2-羧酸(3.7g，15.4mmol)和二氯甲烷(40mL)，攪拌溶解后，冰浴冷卻，加入1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亞胺(3g，15.4mmol)，升至室溫?cái)嚢璺磻?yīng)6小時(shí)。加入水(30mL)，二氯甲烷(20mL)，攪拌分液，水層以二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，將濾液減壓濃縮，硅膠柱色譜分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5:1-1:1)得到黃色固體(S)-叔丁基2-((2,4-二甲基噻吩-3-基)氨基甲酰基)-4-氧代哌啶-1-羧酸酯(8B)(1.7g，產(chǎn)率47％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.96(s,1H),6.68(s,1H),5.06(s,1H),3.90(s,1H),3.73-3.66(m,1H),2.96(d,1H),2.67-2.62(m,2H),2.47(d,1H),2.25(s,3H),2.03(s,3H),1.53(s,9H)。第二步：(S)-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-4-氧代哌啶-2-碳酰胺(8C)(S)-N-(2,4-dimethylthiophen-3-yl)-4-oxopiperidine-2-carboxamide向反應(yīng)瓶中加入(S)-叔丁基2-((2,4-二甲基噻吩-3-基)氨基甲?；?-4-氧代哌啶-1-羧酸酯(8B)(1.7g，4.8mmol)和二氯甲烷(10mL)，攪拌溶解后，室溫加入三氟乙酸(5mL)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)2小時(shí)。減壓濃縮至干，加入乙酸乙酯(50mL)，冰浴冷卻，滴加飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)，攪拌分液，水層以氯化鈉飽和，以乙酸乙酯萃取(10mL×8)，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，將濾液減壓濃縮至干，得到黃色固體(S)-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-4-氧代哌啶-2-碳酰胺(8C)(1.2g，產(chǎn)率99％)。MSm/z(ESI):253.2[M+1]。第三步：(S)-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-4-氧代-1-丙基哌啶-2-碳酰胺(8D)(S)-N-(2,4-dimethylthiophen-3-yl)-4-oxo-1-propylpiperidine-2-carboxamide向反應(yīng)瓶中加入(S)-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-4-氧代哌啶-2-碳酰胺(8C)(1.2g，4.83mmol)，碳酸鉀(2.67g，19.3mmol)，正丙基溴(2.38g，19.3mmol)，和異丙醇(16mL)及水(4mL)，攪拌溶解后，回流反應(yīng)6小時(shí)。減壓濃縮至干，加入水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)，攪拌分液，水層以乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，將濾液減壓濃縮，硅膠柱色譜分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5:1)得到黃色固體(S)-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-4-氧代-1-丙基哌啶-2-碳酰胺(8D)(0.74g，產(chǎn)率53％)。MSm/z(ESI):295.3[M+1]。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.30(s,1H),6.70(s,1H),3.58(t,1H),3.31(dt,1H),2.97–2.85(m,1H),2.85–2.73(m,3H),2.68–2.55(m,1H),2.51(d,2H),2.27(s,3H),2.05(s,3H),1.74-1.59(m,2H),0.98(t,3H)。第四步：N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-4-甲基烯-1-丙基哌啶-2-碳酰胺(8)N-(2,4-dimethylthiophen-3-yl)-4-methylene-1-propylpiperidine-2-carboxamide向反應(yīng)瓶中加入甲基三苯基溴化膦(3.59g，10.04mmol)和四氫呋喃(10mL)，冰浴冷卻，加入叔丁醇鉀(1.13g，10.04mmol)，加完升至室溫?cái)嚢?小時(shí)，滴加(S)-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-4-氧代-1-丙基哌啶-2-碳酰胺(8D)(0.74g，2.51mmol)的四氫呋喃溶液(5mL)，滴完室溫反應(yīng)2小時(shí)。向反應(yīng)液加入水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)，攪拌分液，水層以乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，將濾液減壓濃縮，硅膠柱色譜分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20:1-10:1)得到白色固體N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-4-甲基烯-1-丙基哌啶-2-碳酰胺(8)(0.57g，產(chǎn)率77％)，手性制備液相分離純化得兩個(gè)異構(gòu)體8-1(0.3g)和8-2(0.15g)。MSm/z(ESI):293.2[M-Cl]。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.10(s,1H),6.70(s,1H),4.78(d,2H),3.23-3.17(m,1H),3.03(dd,1H),2.76(ddd,1H),2.65(dd,1H),2.48(dd,1H),2.35-2.21(m,7H),2.07(s,3H),1.71-1.50(m,2H),0.93(t,3H)。向反應(yīng)瓶中分別加入8-1(0.3g，1.03mmol)，和二氯甲烷(2mL)，冰浴冷卻，滴加鹽酸乙酸乙酯溶液(2M，1mL)，加完升至室溫?cái)嚢?0分鐘，過(guò)濾，濾餅以乙酸乙酯洗滌(2mL×1)，得到白色固體8-1的鹽酸鹽8-1H(0.25g，產(chǎn)率74％)。MSm/z(ESI):293.3[M-Cl]。1HNMR(400MHz,MeOD)δ6.87(s,1H),5.12(d,2H),4.14(dd,1H),3.81(dt,1H),3.26–3.09(m,3H),3.00(dd,1H),2.76(t,1H),2.69–2.53(m,2H),2.31(s,3H),2.10(s,3H),1.97-1.88(m,2H),1.04(t,3H)。向反應(yīng)瓶中分別加入8-2(0.15g，0.52mmol)，和二氯甲烷(2mL)，冰浴冷卻，滴加鹽酸乙酸乙酯溶液(2M，1mL)，加完升至室溫?cái)嚢?0分鐘，過(guò)濾，濾餅以乙酸乙酯洗滌(2mL×1)，得到白色固體8-2的鹽酸鹽8-2H(0.07g，產(chǎn)率41％)。MSm/z(ESI):293.3[M-Cl]。1HNMR(400MHz,MeOD)δ6.87(s,1H),5.12(d,2H),4.14(dd,1H),3.81(dt,1H),3.26–3.09(m,3H),3.00(dd,1H),2.76(t,1H),2.69–2.53(m,2H),2.31(s,3H),2.10(s,3H),1.97-1.88(m,2H),1.04(t,3H)。實(shí)施例9(S)-1-環(huán)丙甲基-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-哌啶-2-碳酰胺鹽酸鹽(9)(S)-1-(cyclopropylmethyl)-N-(2,4-dimethylthiophen-3-yl)piperidine-2-carboxamidehydrochloride第一步：(S)-1-環(huán)丙甲基-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-哌啶-2-碳酰胺(9B)(S)-1-(cyclopropylmethyl)-N-(2,4-dimethylthiophen-3-yl)piperidine-2-carboxamide向反應(yīng)瓶中加入(S)-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-2-碳酰胺(5A)(0.95g，4.0mmol)，碳酸鉀(1.66g，12.0mmol)，環(huán)丙甲基溴(1.16mL，12.0mmol)，和異丙醇(12mL)及水(3mL)，攪拌溶解后，回流反應(yīng)5小時(shí)。減壓濃縮至干，加入水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)，攪拌分液，水層以乙酸乙酯萃取(40mL×2)，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，將濾液減壓濃縮，硅膠柱色譜分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5:1)得到黃色固體S-1-環(huán)丙甲基-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-哌啶-2-碳酰胺(9B)(0.8g，產(chǎn)率68.4％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(s,1H),6.69(s,1H),3.40(d,1H),2.88–2.92(m,2H),2.00–2.11(m,3H),2.29(s,3H),2.08(s,3H),1.49-1.80(m,4H),1.26-1.38(m,1H),0.87-0.94(m,1H),0.58-0.64(m,1H),0.44-0.51(m,1H),0.16-0.22(m,1H),0.05-0.11(m,1H)。第二步：(S)-1-環(huán)丙甲基-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-哌啶-2-碳酰胺鹽酸鹽(9)(S)-1-(cyclopropylmethyl)-N-(2,4-dimethylthiophen-3-yl)piperidine-2-carboxamidehydrochloride向反應(yīng)瓶中分別加入(S)-1-環(huán)丙甲基-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-哌啶-2-碳酰胺(9B)(0.78g，3.43mmol)，和乙酸乙酯(2mL)，冰浴冷卻，滴加鹽酸乙酸乙酯溶液(2M，1mL)，加完升至室溫?cái)嚢?0分鐘，減壓除去溶劑，所得固體乙酸乙酯(2mL×2)洗2次，烘干得到白色固體S-1-環(huán)丙甲基-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-哌啶-2-碳酰胺鹽酸鹽(9)(0.78g，產(chǎn)率89％)。MSm/z(ESI):293.3[M-Cl]。1HNMR(400MHz,MeOD)δ6.85(s,1H),4.19(dd,1H),3.88(d,1H),3.20(m,2H),3.06(dd,1H),2.41(dd,1H),2.29(s,3H),2.09(s,3H),1.90–2.08(m,4H),1.68-1.80(m,1H),1.19-1.28(m,1H),0.76-0.88(m,2H),0.43-0.51(m,2H)。實(shí)施例10(2S)-4-(2-氯乙基)-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-1-丙基哌啶-2-甲酰胺(10)(2S)-4-(2-chloroethyl)-N-(2,4-dimethylthiophen-3-yl)-1-propylpiperidine-2-carboxamide第一步：(S)-叔丁基2-(2,4-二甲基噻吩-3-基氨基甲酰基)-4-氧代哌啶-1-羧酸酯(10A)(S)-tert-butyl2-(2,4-dimethylthiophen-3-ylcarbamoyl)-4-oxopiperidine-1-carboxylate將(S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-氧代哌啶-2-羧酸(1A)(3.8g,15.7mmol)溶于二氯甲烷(50mL)，再將2,4-二甲基噻吩-3-胺(2g,15.7mmol)以及1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(3.6g,18.8mmol)加到反應(yīng)中，在40℃下反應(yīng)4小時(shí)。向反應(yīng)液加二氯甲烷(30mL)，有機(jī)相用飽和氯化鈉(50mL)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，將濾液減壓濃縮后，粗品用柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1～1:1)，得到白色固體(S)-叔丁基2-(2,4-二甲基噻吩-3-基氨基甲?；?-4-氧代哌啶-1-羧酸酯(10A)(3.4g,產(chǎn)率62％)。Msm/z(ESI):375.2[M+Na+]；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.96(s,1H),6.68(s,1H),5.06(s,1H),3.89(s,1H),3.69-3.66(m,1H),2.96(q,1H),2.84-2.33(m,3H),2.25(s,3H),2.03(s,3H),1.51(s,9H)。第二步：(S)-叔丁基2-(2,4-二甲基噻吩-3-基氨基甲?；?-4-(2-乙氧基-2-氧代亞乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(10B)(S)-tert-butyl2-(2,4-dimethylthiophen-3-ylcarbamoyl)-4-(2-ethoxy-2-oxoethylidene)piperidine-1-carboxylate將(S)-叔丁基2-(2,4-二甲基噻吩-3-基氨基甲?；?-4-氧代哌啶-1-羧酸酯(10A)(3.4g,9.66mmol)溶于甲苯(60mL)中，再將(三苯基膦烯)乙酸乙酯(4.03g,11.6mmol)加到反應(yīng)中，升至回流反應(yīng)4小時(shí)。將反應(yīng)減壓濃縮后，粗品用柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1～4:1)，得到白色固體(S)-叔丁基2-(2,4-二甲基噻吩-3-基氨基甲酰基)-4-(2-乙氧基-2-氧代亞乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(10B)(4g,產(chǎn)率98％)。Msm/z(ESI):423.3[M+H+]；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.73(s,1H),6.66(d,1H),5.83(d,1H),4.94(d,1H),4.16-3.94(m,4H),3.35-2.93(m,2H),2.75-2.63(m,1H),2.39(m,1H),2.23(m,3H),2.02(m,3H),1.46(m,8H),1.28-1.24(m,3H)。第三步：(2S)-叔丁基2-(2,4-二甲基噻吩-3-基氨基甲酰基)-4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(10C)(2S)-tert-butyl2-(2,4-dimethylthiophen-3-ylcarbamoyl)-4-(2-ethoxy-2-oxoethyl)piperidine-1-carboxylate室溫下，將(S)-叔丁基2-(2,4-二甲基噻吩-3-基氨基甲酰基)-4-(2-乙氧基-2-氧代亞乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(10B)(4g,9.47mmol)溶于甲醇(60mL)中，再加入鈀碳(0.4g,質(zhì)量分?jǐn)?shù)：10％)，用氫氣置換三次，在氫氣球下室溫反應(yīng)16小時(shí)。將反應(yīng)液過(guò)濾，濾餅用甲醇(30mL)洗滌，有機(jī)相減壓濃縮后，得到黃色固體(2S)-叔丁基2-(2,4-二甲基噻吩-3-基氨基甲?；?-4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(10C)(4g,產(chǎn)率99％)。Msm/z(ESI):447.3[M+Na]；第四步：乙基-2-((2S)-2-(2,4-二甲基噻吩-3-基氨基甲?；?哌啶-4-基)乙酸乙酯(10D)ethyl2-((2S)-2-(2,4-dimethylthiophen-3-ylcarbamoyl)piperidin-4-yl)acetate將(2S)-叔丁基2-(2,4-二甲基噻吩-3-基氨基甲?；?-4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(10C)(4g,9.43mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，降溫到0℃，再將三氟乙酸(20mL)滴加到反應(yīng)，加畢于室溫下反應(yīng)4小時(shí)。將反應(yīng)液旋干，用二氯甲烷(80mL)溶解，有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉(50mL)以及飽和食鹽水溶液(50mL)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，將濾液減壓濃縮后，得到油狀液體乙基-2-((2S)-2-(2,4-二甲基噻吩-3-基氨基甲?；?哌啶-4-基)乙酸乙酯(10D)(2.8g,產(chǎn)率93％)。Msm/z(ESI):325.2[M+H+]；第五步：乙基-2-((2S)-2-(2,4-二甲基噻-3-基氨基甲?；?-1-丙基哌啶-4-基)乙酸乙酯(10E)ethyl2-((2S)-2-(2,4-dimethylthiophen-3-ylcarbamoyl)-1-propylpiperidin-4-yl)acetate室溫下，將乙基-2-((2S)-2-(2,4-二甲基噻吩-3-基氨基甲?；?哌啶-4-基)乙酸乙酯(10D)(1.4g,4.32mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，再加入碳酸鉀(0.894g,6.48mmol)及溴代正丙烷(0.638g,5.18mmol)，加畢于80℃下反應(yīng)4小時(shí)。向反應(yīng)液中加水(80mL)，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水溶液(50mL)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，將濾液減壓濃縮后，粗品用柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5:1～1:2)，得到白色固體乙基-2-((2S)-2-(2,4-二甲基噻-3-基氨基甲?；?-1-丙基哌啶-4-基)乙酸乙酯(10E)(1.1g,產(chǎn)率：70％)。Msm/z(ESI):367.3[M+H+]；1HNMR(400MHz,MeOD)δ6.80(s,1H),4.18-4.08(m,3H),3.21(m,1H),2.97-2.88(m,1H),2.74-2.68(m,1H),2.37-2.18(m,6H),2.16-2.00(m,5H),1.97-1.56(m,5H),1.30-1.20(m,3H),1.02-0.88(m,3H)。第六步：(2S)-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-4-(2-羥乙基)-1-丙基哌啶-2-甲酰胺(10F)(2S)-N-(2,4-dimethylthiophen-3-yl)-4-(2-hydroxyethyl)-1-propylpiperidine-2-carboxamide冰浴下，將四氫鋁鋰(0.228g,6.0mmol)溶于四氫呋喃(25mL)中，再將乙基-2-((2S)-2-(2,4-二甲基噻-3-基氨基甲?；?-1-丙基哌啶-4-基)乙酸乙酯(10E)(1.1g,3.0mmol)溶于四氫呋喃(5mL)滴加入反應(yīng)中，加畢于室溫下反應(yīng)2小時(shí)。向反應(yīng)液中加四氫呋喃(20mL)，用冰水(1mL)淬滅反應(yīng)，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，將濾液減壓濃縮后，得到黃色固體(2S)-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-4-(2-羥乙基)-1-丙基哌啶-2-甲酰胺(10F)(0.8g,產(chǎn)率82％,Msm/z(ESI):325.3[M+H+])。第七步：(2S)-4-(2-氯乙基)-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-1-丙基哌啶-2-甲酰胺(10)(2S)-4-(2-chloroethyl)-N-(2,4-dimethylthiophen-3-yl)-1-propylpiperidine-2-carboxamide室溫下，將(2S)-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-4-(2-羥乙基)-1-丙基哌啶-2-甲酰胺(10F)(0.5g,1.54mmol)溶于四氫呋喃(10mL)中，再將二氯亞砜(0.275g,2.31mmol)滴加到反應(yīng)中，室溫下反應(yīng)6小時(shí)。反應(yīng)用碳酸氫鈉溶液(50mL)淬滅，水相用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水溶液(30mL)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，將濾液減壓濃縮后得化合物10粗品，粗品用柱層析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝50:1～1:1)純化，得到白色固體產(chǎn)品(2S,4R)-4-(2-氯乙基)-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-1-丙基哌啶-2-甲酰胺(10-1)(0.22g,產(chǎn)率：42％)和黃色固體產(chǎn)品(2S,4S)-4-(2-氯乙基)-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-1-丙基哌啶-2-甲酰胺(10-2)(0.08g,產(chǎn)率：15％)?；衔?0-1：Msm/z(ESI):343.1[M+H+]；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(s,1H),6.70(s,1H),3.61-3.54(m,2H),3.25-3.21(m,1H),2.87-2.73(m,2H),2.32-2.14(m,5H),2.07-1.97(m,4H),1.80-1.72(m,3H),1.68-1.55(m,3H),1.33-1.24(m,2H),0.91(t,1H)。其鹽的制備：將化合物10-1(0.2g,0.58mmol)溶于乙酸乙酯(6mL)，加入氯化氫的乙酸乙酯溶液(2mL,4.0M)，室溫下攪拌反應(yīng)1小時(shí)。將反應(yīng)液過(guò)濾，濾餅用石油醚洗滌，得到白色固體10-1的鹽酸鹽10-1H(0.2g，產(chǎn)率91％)?；衔?0-1H：Msm/z(ESI):343.2[M-Cl]；1HNMR(400MHz,MeOD)δ6.86(s,1H),4.19-4.13(m,1H),3.76-3.66(m,3H),3.26-3.13(m,3H),2.44-2.37(m,1H),2.31(s,3H),2.14-2.09(m,5H),1.88-1.78(m,4H),1.78-1.55(m,2H),1.03(t,3H)。同理10-2可以制備得到其鹽酸鹽10-2H。實(shí)施例11(S)-N-(3-氰基-2-噻吩)-1-丙基-哌啶-2-甲酰胺鹽酸鹽(11)(S)-N-(3-cyano-2-thienyl)-1-propyl-piperidin-1-ium-2-carboxamidechloride將3-氰基-2-氨基噻吩(11A)(0.50g，4.0mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，依次加入(S)-N-丙基-2-哌啶甲酸(0.82g,4.8mmol)和4-二甲氨基吡啶(0.15g,1.2mmol)，攪拌下滴加二環(huán)己基碳二亞胺(2.48g，12.0mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液，室溫下攪拌16h。過(guò)濾生成的固體，減壓濃縮濾液后柱層析(石油醚:乙酸乙酯＝4:1)得白色固體(S)-N-(3-氰基-2-噻吩)-1-丙基-哌啶-2-甲酰胺(0.73g,產(chǎn)率：65.9％，LC-MSfound:278.2，HPLC:97.1％)。取上述固體(0.28g,1.0mmol)溶于乙酸乙酯(2mL)中，滴加鹽酸-乙酸乙酯(2M，1mL)，攪拌30分鐘，減壓除去溶劑即得目標(biāo)產(chǎn)物(S)-N-(3-氰基-2-噻吩)-1-丙基-哌啶-2-甲酰胺鹽酸鹽(11)(0.30g，產(chǎn)率：100％，HPLC：98.46％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ12.61(s,1H),δ10.23(s,1H),δ7.34(d,1H),δ7.26(d,1H),δ4.39(t,1H),δ3.71.3.32(m,2H),δ3.15-2.94(m,3H),δ2.25(d,1H),δ1.94-1.72(m,6H),δ1.73(t,3H)。實(shí)施例12(S)-烯丙基-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-1-(2-甲基烯丙基)哌啶-2-甲酰胺鹽酸鹽(12)(S)-N-(2,4-dimethylthiophen-3-yl)-1-(2-methylallyl)piperidine-2-carboxamidehydrochloride第一步：(S)-烯丙基-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-1-(2-甲基烯丙基)哌啶-2-碳酰胺(12A)(S)-N-(2,4-dimethylthiophen-3-yl)-1-(2-methylallyl)piperidine-2-carboxamide向反應(yīng)瓶中加入(S)-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-2-碳酰胺5A(0.81g，3.4mmol)，碳酸鉀(0.63g，4.56mmol)，3-溴-2-甲基丙-1-烯(3-bromo-2-methylprop-1-ene，0.40mL，3.91mmol)，和6mLN,N-二甲基甲酰胺，攪拌溶解后，rt反應(yīng)2小時(shí)，TLC檢測(cè)，原料消失停止反應(yīng)。將反應(yīng)液倒入25mL冰水中，攪拌0.5小時(shí)，過(guò)濾，水洗，烘干得到白色固體(S)-烯丙基-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-1-(2-甲基烯丙基)哌啶-2-碳酰胺(12A)(0.68g，產(chǎn)率69％)，所得產(chǎn)品直接下一步成鹽。第二步：(S)-烯丙基-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-1-(2-甲基烯丙基)哌啶-2-甲酰胺鹽酸鹽(12)(S)-N-(2,4-dimethylthiophen-3-yl)-1-(2-methylallyl)piperidine-2-carboxamidehydrochloride(S)-烯丙基-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-1-(2-甲基烯丙基)哌啶-2-碳酰胺(12A)(0.68g，2.88mmol)，和乙酸乙酯(2mL)，冰浴冷卻，滴加鹽酸乙酸乙酯溶液(2M，1mL)，加完升至室溫?cái)嚢?0分鐘，過(guò)濾，烘干，得到白色固體(S)-烯丙基-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-1-(2-甲基烯丙基)哌啶-2-甲酰胺鹽酸鹽(12)(0.7g，產(chǎn)率91.4％)。MSm/z(ESI):293.3[M-Cl]。1HNMR(400MHz,MeOD)δ6.85(s,1H),5.37(d,2H),4.14(d,1H),3.86(d,1H),3.69(dd,2H),3.21–2.84(m,1H),2.42(d,1H),2.28(d,3H),2.12(d,3H),2.07–1.92(m,6H),1.92–1.65(m,2H)。實(shí)施例13(S)-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-1-(3-氟丙基)哌啶-2-碳酰胺鹽酸鹽(13)(S)-N-(2,4-dimethylthiophen-3-yl)-1-(3-fluoropropyl)piperidine-2-carboxamide第一步：(S)-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-1-(3-氟丙基)哌啶-2-碳酰胺(13A)(S)-N-(2,4-dimethylthiophen-3-yl)-1-(3-fluoropropyl)piperidine-2-carboxamide向反應(yīng)瓶中加入(S)-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-2-碳酰胺5A(0.92g，3.86mmol)，碳酸鉀(0.63g，4.56mmol)，3-氟溴丙烷(0.6g，4.25mmol)，和10mLN,N-二甲基甲酰胺，攪拌溶解后，80℃反應(yīng)5小時(shí)。將反應(yīng)液倒入25mL冰水中，攪拌0.5小時(shí)，過(guò)濾，水洗，烘干得到白色固體(S)-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-1-(3-氟丙基)哌啶-2-碳酰胺(13A)(0.86g，產(chǎn)率74.8％)。MSm/z(ESI):299.2[M+1]。第二步：(S)-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-1-(3-氟丙基)哌啶-2-碳酰胺鹽酸鹽(13)(S)-N-(2,4-dimethylthiophen-3-yl)-1-(3-fluoropropyl)piperidine-2-carboxamide(S)-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-1-(3-氟丙基)哌啶-2-碳酰胺(13A)(0.86g，2.88mmol)，和乙酸乙酯(2mL)，冰浴冷卻，滴加鹽酸乙酸乙酯溶液(2M，1mL)，加完升至室溫?cái)嚢?0分鐘，過(guò)濾，烘干，得到白色固體(S)-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-1-(3-氟丙基)哌啶-2-碳酰胺鹽酸鹽(13)(0.76g，產(chǎn)率78.4％)。MSm/z(ESI):299.3[M-Cl]。1HNMR(400MHz,MeOD)δ6.85(d,1H),4.53(m,1H),4.50(m,1H),4.20(dd,1H),3.72(d,1H),3.32-3.39(m,2H),3.21(td,1H),2.41(d,1H),2.13-2.35(m,5H)，2.09(d,3H),1.73-2.03(m,5H)。實(shí)施例14(S)-1-(1-丁烯-3-基-)-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-哌啶-2-碳酰胺鹽酸鹽(14)(S)-1-(but-3-en-1-yl)-N-(2,4-dimethylthiophen-3-yl)piperidine-2-carboxamidehydrochloride第一步：(S)-1-(1-丁烯-3-基-)-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-哌啶-2-碳酰胺(14A)(S)-1-(but-3-en-1-yl)-N-(2,4-dimethylthiophen-3-yl)piperidine-2-carboxamide向反應(yīng)瓶中加入(S)-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-2-碳酰胺5A(1.42g，5.98mmol)，碳酸鉀(2.48g，17.94mmol)，4-溴-1-丁烯(2.42g，17.94mmol)，和異丙醇(16mL)及水(4mL)，攪拌溶解后，回流反應(yīng)5小時(shí)。加入水(100mL)，攪拌10分鐘，過(guò)濾，抽干，收集濾餅烘干得到淺黃色固體(S)-1-(1-丁烯-3-基-)-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-哌啶-2-碳酰胺(14A)(1.7g，產(chǎn)率97.1％)。MSm/z(ESI):293.3[M+1]。第二步：(S)-1-(1-丁烯-3-基-)-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-哌啶-2-碳酰胺鹽酸鹽(14)(S)-1-(but-3-en-1-yl)-N-(2,4-dimethylthiophen-3-yl)piperidine-2-carboxamidehydrochloride向反應(yīng)瓶中分別加入(S)-1-(1-丁烯-3-基-)-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-哌啶-2-碳酰胺(14A)(0.68g，2.32mmol)，和乙酸乙酯(2mL)，冰浴冷卻，滴加鹽酸乙酸乙酯溶液(2M，1mL)，加完升至室溫?cái)嚢?0分鐘，過(guò)濾，用乙酸乙酯(2mL×2)洗滌濾餅，收集濾餅烘干得到白色固體(S)-1-(1-丁烯-3-基-)-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-哌啶-2-碳酰胺鹽酸鹽(14)(0.707g，產(chǎn)率92.5％)。MSm/z(ESI):293.3[M-Cl]。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.83(d,1H),5.80(ddt,10.2,6.6Hz,1H),5.21(ddd,2H),4.17(dd,1H),3.71(d,1H),3.28–3.12(m,3H),2.64(ddd,1H),2.60–2.48(m,1H),2.39(dd,J＝11.9,2.3Hz,1H),2.27(s,3H),2.06(s,3H),1.97(m,3H),1.93–1.65(m,2H)。實(shí)施例15(2S)-1-(丁-3-烯-2-基)-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)哌啶-2-甲酰胺(化合物15)(2S)-1-(but-3-en-2-yl)-N-(2,4-dimethylthiophen-3-yl)piperidine-2-carboxamide向反應(yīng)瓶中加入(S)-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-2-碳酰胺5A(10.0g，42mmol)，碳酸鉀(23.2g，168mmol)，碘化鉀(0.349g，2.1mmol)，3-氯-1-丁烯(6.34mL，63mmol)，和100mLN,N-二甲基甲酰胺，攪拌溶解后，80℃反應(yīng)5小時(shí)。自然冷卻至室溫，加入100mL水喝200mL乙酸乙酯，分離有機(jī)相，水相用乙酸乙酯(200mL×2)反萃兩次，合并有機(jī)相，用水洗5次(50mL×5)，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾減壓濃縮，粗產(chǎn)物用石油醚(100mL)打漿，過(guò)濾收集固體得(2S)-1-(丁-3-烯-2-基)-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)哌啶-2-甲酰胺(化合物15)以及同分異構(gòu)體(S)-1-(丁-2-烯-1-基)-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)哌啶-2-甲酰胺的混合物(9.2g)。手性制備液相分離純化得兩個(gè)光學(xué)異構(gòu)體和兩個(gè)雙鍵順?lè)串悩?gòu)體，分別為化合物15-3(1.36g)、化合物15-1(1.35g)、化合物15-2(0.74g)、化合物15-4(2.34g)。MSm/z(ESI):293.3[M+1]。其各鹽的制備：向反應(yīng)瓶中加入化合物15-1(0.3g，1.03mmol)，和乙酸乙酯(2mL)，冰浴冷卻，滴加鹽酸乙酸乙酯溶液(2M，1mL)，加完升至室溫?cái)嚢?0分鐘，過(guò)濾，烘干，得到黃色固體化合物15-1的鹽酸鹽(15-1H)(0.28g，產(chǎn)率83.1％)。MSm/z(ESI):293.3[M-Cl]。1HNMR(400MHz,MeOD)δ6.86(d,1H),6.16–5.98(m,1H),5.59(dd,2H),4.31(dd,1H),4.21(dd,1H),3.49(d,1H),3.16(tt,1H),2.49–2.34(m,1H),2.30(s,3H),2.09(s,3H),2.06–1.66(m,5H),1.56(d,3H)。向反應(yīng)瓶中加入化合物15-2(0.2g，0.68mmol)，和乙酸乙酯(2mL)，冰浴冷卻，滴加鹽酸乙酸乙酯溶液(2M，1mL)，加完升至室溫?cái)嚢?0分鐘，過(guò)濾，烘干，得到黃色固體化合物15-2的鹽酸鹽(15-2H)(0.18g，產(chǎn)率80.0％)。MSm/z(ESI):293.3[M-Cl]。1HNMR(400MHz,MeOD)δ6.86(s,1H),6.19–5.97(m,1H),5.67(dd,2H),4.27–4.14(m,1H),4.14–4.03(m,1H),3.67(d,1H),3.06(td,1H),2.42(dd,1H),2.31(s,3H),2.09(s,3H),2.06–1.76(m,5H),1.69(m,1H),1.55(d,3H)。向反應(yīng)瓶中加入化合物15-3(0.3g，1.03mmol)，和乙酸乙酯(2mL)，冰浴冷卻，滴加鹽酸乙酸乙酯溶液(2M，1mL)，加完升至室溫?cái)嚢?0分鐘，過(guò)濾，烘干，得到黃色固體化合物15-3的鹽酸鹽(15-3H)(0.3g，產(chǎn)率89.0％)。MSm/z(ESI):293.3[M-Cl]。1HNMR(400MHz,MeOD)δ6.74(d,1H),6.05(dq,1H),5.68–5.43(m,1H),4.07(dd,1H),3.86–3.71(m,2H),3.62–3.46(m,1H),3.12–2.90(m,1H),2.32(dd,1H),2.19(s,3H),1.98(d,3H),1.94–1.78(m,3H),1.76–1.53(m,5H)。向反應(yīng)瓶中加入化合物15-4(0.3g，1.03mmol)，和乙酸乙酯(2mL)，冰浴冷卻，滴加鹽酸乙酸乙酯溶液(2M，1mL)，加完升至室溫?cái)嚢?0分鐘，過(guò)濾，烘干，得到黃色固體化合物15-4的鹽酸鹽(15-4H)(0.31g，產(chǎn)率92.0％)。MSm/z(ESI):293.3[M-Cl]。1HNMR(400MHz,MeOD)δ6.85(d,1H),6.11(dq,1H),5.69(dddd,1H),4.11(dt,1H),3.78(qd,2H),3.69–3.49(m,1H),3.13(td,1H),2.42(dd,1H),2.30(s,3H),2.09(d,3H),2.06–1.90(m,4H),1.90–1.81(m,4H),1.71(dd,1H)。實(shí)施例16(2S)-1-烯丙基-N-(1-甲基咪唑-2-基)哌啶-2-酰胺鹽酸鹽(16)(2S)-1-allyl-N-(1-methylimidazol-2-yl)piperidine-2-carboxamidehydrochloride第一步(2S)-1-烯丙基-N-(1-甲基咪唑-2-基)哌啶-2-酰胺(16A)(2S)-1-allyl-N-(1-methylimidazol-2-yl)piperidine-2-carboxamide向反應(yīng)瓶中加入(2S)-2-[(1-甲基咪唑-2-基)胺基甲?；鵠哌啶-1-羧酸酯4B(308mg，1.0mmol)、二氯甲烷(6mL)和三氟乙酸(2.0mL)，室溫?cái)嚢?h，反應(yīng)液濃縮，除掉過(guò)剩的三氟乙酸。向所得固體中加入乙腈(10.0mL)、碳酸鉀(1.32g10.0mmol)、烯丙基溴(0.37g3.0mmol)，升溫至70℃反應(yīng)6小時(shí)，旋掉乙腈，加水(10mL)然后用二氯甲烷(10mL×3)萃取，然后用飽和食鹽水(10mL×1)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮殘留物用柱層析分離(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20:1)得到淺紅色固體(2S)-1-烯丙基-N-(1-甲基咪唑-2-基)哌啶-2-酰胺(16A)(175mg，產(chǎn)率：70％)。第二步：(2S)-1-烯丙基-N-(1-甲基咪唑-2-基)哌啶-2-酰胺鹽酸鹽(16)(2S)-1-allyl-N-(1-methylimidazol-2-yl)piperidine-2-carboxamidehydrochloride向反應(yīng)瓶中加入(2S)-1-烯丙基-N-(1-甲基咪唑-2-基)哌啶-2-酰胺16A(175mg，0.7mmol)和鹽酸-乙酸乙酯(2M，2mL)，室溫?cái)嚢?.5h，反應(yīng)液濃縮得到白色固體(2S)-1-烯丙基-N-(1-甲基咪唑-2-基)哌啶-2-酰胺鹽酸鹽(16)(150mg，產(chǎn)率：75％)。MSm/z(ESI):249.3[M-Cl]。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ10.27(s，1H)，7.39(s，1H)7.29(s，1H)，6.01-5.99(brs，1H)，5.55-5.49(m,2H),4.27(brs,1H)，3.99-3.86(m，1H)，3.84(s，3H)，3.41(s，1H)，3.03(s，1H)，.2.31-2.27(m，1H)，.1.81-1.74(m，3H)1.48-1.23(m，3H)。實(shí)施例17(S)-N-(1,3-二甲基-1H-吡硌-2-基)-1-丙基哌啶-2-甲酰胺鹽酸鹽(17)(S)-N-(1,3-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl)-1-propylpiperidine-2-carboxamidehydrochloride第一步：1,3-二甲基-1H-吡硌-2-甲酸甲酯(17B)methyl1,3-dimethyl-1H-pyrrole-2-carboxylate將3-甲基吡咯-2-甲酸甲酯(25.0g,180mmol)，KOH(15.12g,269.5mmol)加入到200mL乙腈中，慢慢滴加CH3I(30.25g,269.5mmol)，室溫下反應(yīng)6小時(shí)。加入1000ML水，乙酸乙酯(100ML×3)萃取，合并乙酸乙酯，硫酸鈉干燥。過(guò)濾，濃縮得黃色油狀物1,3-二甲基-1H-吡硌-2-甲酸甲酯(17B)(25.0g，產(chǎn)率90％)。MSm/z(ESI):154.2[M+1]。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.65(d,1H),5.95(d,1H),3.86(s,3H),3.83(s,3H),2.31(s,3H)。第二步：1,3-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸(17C)1,3-dimethyl-1H-pyrrole-2-carboxylicacid將1,3-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(17B)(2.2g,14.4mmol)，氫氧化鈉(0.575g,14.36mmol)加入到乙醇(10mL)水(10mL)的混合溶劑中，加熱到90℃反應(yīng)4小時(shí)。濃縮掉乙醇，調(diào)節(jié)pH＝5-6，乙酸乙酯(30mL×3)，合并乙酸乙酯，硫酸鈉干燥。過(guò)濾，濃縮得白色固體1,3-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸(17C)(1.9g,y＝95％)。MSm/z(ESI):140.3[M+1]。第三步：芐基(1,3-二甲基-1H-吡咯-2-基)氨基甲酸酯(17D)benzyl(1,3-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl)carbamate將1,3-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸(17C)(18.0g,129.36mmol)，DPPA(53.4g,194.0mmol)，三乙胺(19.63g,194.0mmol)，芐醇(13.99g,139.36mmol)溶于200mL甲苯中，加熱到90℃反應(yīng)4小時(shí)。反應(yīng)液濃縮干，濕法上柱過(guò)柱純化(PET:乙酸乙酯＝10:1)得到黃色固體芐基(1,3-二甲基-1H-吡硌-2-基)氨基甲酸酯(17D)(18g,產(chǎn)率56.9％)。MSm/z(ESI):245.2[M+1]。第四步：(S)-叔丁基2-(((芐氧基)羰基)(1,3-二甲基-1H-吡咯-2-基)氨基甲酰)哌啶-1-甲酸酯(17E)(S)-tert-butyl2-(((benzyloxy)carbonyl)(1,3-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl)carbamoyl)piperidine-1-carboxylate將(S)-N-Boc-哌啶-2-甲酸(16.89g,73.67mmol)溶于四氫呋喃(105mL)中，加入三乙胺(9.94g,98.2mmol)，室溫下滴加氯甲酸異丁酯(10.06g,73.67mmol)，反應(yīng)30分鐘，此反應(yīng)液備用。將芐基(1,3-二甲基-1H-吡咯-2-基)氨基甲酸酯(17D)(12g,49.12mmol)溶于四氫呋喃(105mL)中，氮?dú)獗Ｗo(hù)，冰浴下加入NaH(2.95g,73.8mmol)，繼續(xù)反應(yīng)30分鐘。慢慢滴加上述備用的反應(yīng)液，室溫下反應(yīng)2小時(shí)。反應(yīng)液加飽和氯化銨水溶液淬滅，乙酸乙酯(50mL×3)萃取。硫酸鈉干燥，過(guò)濾濃縮，柱層析分離純化(PET:乙酸乙酯＝10：1)得(S)-叔丁基2-(((芐氧基)羰基)(1,3-二甲基-1H-吡硌-2-基)氨基甲酰)哌啶-1-甲酸酯(17E)(2.0g,產(chǎn)率8.9％)。MSm/z(ESI):478.2[M+23]。第五步：(S)-叔丁基2-((1,3-二甲基-1H-吡咯-2-基)氨基甲酰)哌啶-1-甲酸酯(17F)(S)-tert-butyl2-((1,3-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl)carbamoyl)piperidine-1-carboxylate將(S)-叔丁基2-(((芐氧基)羰基)(1,3-二甲基-1H-吡咯-2-基)氨基甲酰)哌啶-1-甲酸酯(17E)(1.2g,2.6mmol)溶于10mL乙醇中，加入Pd/C(0.12g,10％wt)，氮?dú)庵脫Q3次，氫氣置換3次，室溫下攪拌反應(yīng)1小時(shí)。過(guò)濾，濾液濃縮干得粗品油狀物(S)-叔丁基2-((1,3-二甲基-1H-吡咯-2-基)氨基甲酰)哌啶-1-甲酸酯(17F)(0.7g,Y＝80％)。MSm/z(ESI):322.4[M+1]。第六步：(S)-N-(1,3-二甲基-1H-吡咯-2-基)哌啶-2-甲酰胺(17G)(S)-N-(1,3-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl)piperidine-2-carboxamide將(S)-叔丁基2-((1,3-二甲基-1H-吡咯-2-基)氨基甲酰)哌啶-1-甲酸酯(17F)(0.7g,2.18mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三氟乙酸(1.24g,10.89mmol)，室溫下攪拌反應(yīng)2小時(shí)。濃縮反應(yīng)液，用乙酸乙酯20mL溶解，飽和NaHCO3水溶液調(diào)節(jié)pH值到7-8，分液，乙酸乙酯相用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液濃縮干得油狀物(S)-N-(1,3-二甲基-1H-吡硌-2-基)哌啶-2-甲酰胺(17G)(0.4g,Y＝82.99％)。MSm/z(ESI):222.3[M+1]。第七步：(S)-N-(1,3-二甲基-1H-吡硌-2-基)-1-丙基哌啶-2-甲酰胺(17H)(S)-N-(1,3-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl)-1-propylpiperidine-2-carboxamide將(S)-N-(1,3-二甲基-1H-吡咯-2-基)哌啶-2-甲酰胺(17G)(0.4g,1.81mmol)，碳酸鉀(0.499g,3.61mmol)，正丙基溴(0.667g,5.42mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加熱到70攝氏度反應(yīng)2小時(shí)。加水淬滅反應(yīng)，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液濃縮到小體積后PTLC分離純化(二氯甲烷:CH3OH＝20：1)得(S)-N-(1,3-二甲基-1H-吡咯-2-基)-1-丙基哌啶-2-甲酰胺(17H)(0.15g,Y＝31.5％)。MSm/z(ESI):264.3[M+1]。第八步：(S)-N-(1,3-二甲基-1H-吡硌-2-基)-1-丙基哌啶-2-甲酰胺鹽酸鹽(17)(S)-N-(1,3-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl)-1-propylpiperidine-2-carboxamidehydrochloride將(S)-N-(1,3-二甲基-1H-吡咯-2-基)-1-丙基哌啶-2-甲酰胺(17H)(0.15g,0.57mmol)溶于3mL乙酸乙酯中，攪拌下慢慢滴加(3mol/L)鹽酸/乙酸乙酯溶液，有固體析出，過(guò)濾收集固體，用乙酸乙酯淋洗固體，抽干得白色固體(S)-N-(1,3-二甲基-1H-吡硌-2-基)-1-丙基哌啶-2-甲酰胺鹽酸鹽(17)(0.08g,Y＝46.85％)。MSm/z(ESI):264.3[M-Cl]。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.31(s,1H),9.94(s,1H),6.56(s,1H),5.81(s,1H),4.14-4.11(m,1H),3.53-3.50(m,1H),3.36-3.33(m,3H),3.07-2.96(m,3H),2.28-2.25(m,1H),1.99-1.84(m,8H),1.54-1.51(m,1H),1.25-1.23(m,1H),0.90(t,3H)。實(shí)施例18(S)-N-(2-乙炔基-4-甲基噻吩-3-基)-1-丙基哌啶-2-碳酰胺鹽酸鹽(18)(S)-N-(2-ethynyl-4-methylthiophen-3-yl)-1-propylpiperidine-2-carboxamidehydrochloride第一步：(S)-N-(2-(羥基甲基)-4-甲基噻吩-3-基)-1-丙基哌啶-2-碳酰胺(18B)(S)-N-(2-(hydroxymethyl)-4-methylthiophen-3-yl)-1-propylpiperidine-2-carboxamide向反應(yīng)瓶中加入(S)-1-丙基哌啶-2-羧酸(5.0g，29.3mmol)及二氯甲烷(50mL)，冰浴冷卻，加入三乙胺(4.95g，48.8mmol)，滴加氯甲酸異丁酯(4.4g，32.3mmol)的二氯甲烷溶液(10mL)，滴完保溫反應(yīng)1小時(shí)，一次性加入(3-氨基-4-甲基噻吩-2-基)甲醇(18A)(3.5g，24.4mmol)，升至室溫?cái)嚢璺磻?yīng)5小時(shí)。向反應(yīng)液加入飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)，攪拌分液，水層以二氯甲烷萃取(50mL×2)，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，將濾液減壓濃縮，硅膠柱色譜分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5:1-2:1)得到白色固體(S)-N-(2-(羥基甲基)-4-甲基噻吩-3-基)-1-丙基哌啶-2-碳酰胺(18B)(3.0g，產(chǎn)率41％)。MSm/z(ESI):297.3[M+1]。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.00(s,1H),7.00(s,1H),5.26(t,1H),4.42(d,2H),3.08(d,1H),2.81(dd,1H),2.55(d,1H),2.27–2.09(m,1H),2.04–1.99(m,4H),1.82–1.44(m,7H),0.85(t,3H)。第二步：(S)-N-(2-甲?；?4-甲基噻吩-3-基)-1-丙基哌啶-2-碳酰胺(18C)(S)-N-(2-formyl-4-methylthiophen-3-yl)-1-propylpiperidine-2-carboxamide向反應(yīng)瓶中加入(S)-N-(2-(羥基甲基)-4-甲基噻吩-3-基)-1-丙基哌啶-2-碳酰胺(18B)(3.5g，11.8mmol)和二氯甲烷(60mL)，攪拌溶解后，室溫加入二氧化錳(20.5g，236mmol)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)過(guò)夜。過(guò)濾，濾餅以二氯甲烷洗滌(30mL×5)，將濾液減壓濃縮至干，硅膠柱色譜分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1-5:1)得到紅色固體(S)-N-(2-甲?；?4-甲基噻吩-3-基)-1-丙基哌啶-2-碳酰胺(18C)(2.2g，產(chǎn)率63％)。MSm/z(ESI):295.3[M+1]。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.87(s,1H),9.28(s,1H),7.35(s,1H),3.16(dt,1H),2.95(dd,1H),2.67–2.60(m,1H),2.40–2.22(m,1H),2.22–2.08(m,4H),2.01(d,1H),1.78–1.26(m,8H),0.91(t,3H)。第三步：(S)-N-(2-乙炔基-4-甲基噻吩-3-基)-1-丙基哌啶-2-碳酰胺(18D)(S)-N-(2-ethynyl-4-methylthiophen-3-yl)-1-propylpiperidine-2-carboxamide向反應(yīng)瓶中加入(S)-N-(2-甲?；?4-甲基噻吩-3-基)-1-丙基哌啶-2-碳酰胺(18C)(0.5g，1.7mmol)，碳酸鉀(0.7g，5.1mmol)，和甲醇(8mL)，攪拌溶解后，冰浴冷卻，滴加二甲基(1-重氮-2-氧代丙基)磷酸酯(0.98g，5.1mmol)，滴完室溫?cái)嚢璺磻?yīng)3小時(shí)。向反應(yīng)液中加入水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)，攪拌分液，水層以乙酸乙酯萃取(10mL×2)，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，將濾液減壓濃縮，硅膠柱色譜分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1-8:1)得到黃色油狀物(S)-N-(2-乙炔基-4-甲基噻吩-3-基)-1-丙基哌啶-2-碳酰胺(18D)(0.43g，產(chǎn)率87％)。MSm/z(ESI):291.3[M+1]。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.42(s,1H),6.87(s,1H),3.47(s,1H),3.17(d,1H),2.92–2.61(m,2H),2.22(t,1H),2.14–1.96(m,5H),1.78–1.46(m,7H),0.91(t,3H)。第四步：(S)-N-(2-乙炔基-4-甲基噻吩-3-基)-1-丙基哌啶-2-碳酰胺鹽酸鹽(18)(S)-N-(2-ethynyl-4-methylthiophen-3-yl)-1-propylpiperidine-2-carboxamidehydrochloride向反應(yīng)瓶中分別加入(S)-N-(2-乙炔基-4-甲基噻吩-3-基)-1-丙基哌啶-2-碳酰胺(18D)(0.7g，2.4mmol)，和二氯甲烷(2mL)，冰浴冷卻，滴加鹽酸乙酸乙酯溶液(2M，1mL)，加完升至室溫?cái)嚢?0分鐘，過(guò)濾，濾餅以乙酸乙酯洗滌(2mL×1)，得到白色固體(S)-N-(2-乙炔基-4-甲基噻吩-3-基)-1-丙基哌啶-2-碳酰胺鹽酸鹽(18)(0.56g，產(chǎn)率71％)。MSm/z(ESI):291.3[M-Cl]。1HNMR(400MHz,MeOD)δ7.14(s,1H),4.15–4.00(m,2H),3.70(d,1H),3.23–3.06(m,3H),2.37(d,1H),2.11(s,3H),2.02–1.69(m,7H),1.03(t,J＝7.4Hz,3H)。實(shí)施例19(S)-N-(4-甲基-2-乙烯基噻吩-3-基)-1-丙基哌啶-2-碳酰胺鹽酸鹽(19)(S)-N-(4-methyl-2-vinylthiophen-3-yl)-1-propylpiperidine-2-carboxamidehydrochloride第一步：(S)-N-(4-甲基-2-乙烯基噻吩-3-基)-1-丙基哌啶-2-碳酰胺(19A)(S)-N-(4-methyl-2-vinylthiophen-3-yl)-1-propylpiperidine-2-carboxamide向反應(yīng)瓶中加入甲基三苯基溴化膦(2.5g，7.0mmol)和四氫呋喃(7mL)，冰浴冷卻，加入叔丁醇鉀(0.8g，7.0mmol)，加完升至室溫?cái)嚢?小時(shí)，滴加(S)-N-(2-甲?；?4-甲基噻吩-3-基)-1-丙基哌啶-2-碳酰胺18C(0.6g，2.0mmol)的四氫呋喃溶液(3mL)，滴完室溫反應(yīng)3小時(shí)。向反應(yīng)液加入水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)，攪拌分液，水層以乙酸乙酯萃取(15mL×2)，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，將濾液減壓濃縮，硅膠柱色譜分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1-8:1)得到白色固體(S)-N-(4-甲基-2-乙烯基噻吩-3-基)-1-丙基哌啶-2-碳酰胺19A(0.5g，產(chǎn)率80％)。MSm/z(ESI):293.2[M+1]。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(s,1H),6.78(s,1H),6.65(dd,1H),5.52(d,1H),5.13(d,1H),3.17(d,1H),2.87(dd,1H),2.80–2.60(m,1H),2.37–2.16(m,1H),2.08–2.02(m,5H),1.79–1.26(m,7H),0.92(t,3H)。第二步：(S)-N-(4-甲基-2-乙烯基噻吩-3-基)-1-丙基哌啶-2-碳酰胺鹽酸鹽(19)(S)-N-(4-methyl-2-vinylthiophen-3-yl)-1-propylpiperidine-2-carboxamidehydrochloride向反應(yīng)瓶中分別加入(S)-N-(2-乙炔基-4-甲基噻吩-3-基)-1-丙基哌啶-2-碳酰胺19A(0.4g，1.4mmol)，和二氯甲烷(2mL)，冰浴冷卻，滴加鹽酸乙酸乙酯溶液(2M，1mL)，加完升至室溫?cái)嚢?0分鐘，過(guò)濾，濾餅以乙酸乙酯洗滌(2mL×1)，得到白色固體(S)-N-(4-甲基-2-乙烯基噻吩-3-基)-1-丙基哌啶-2-碳酰胺鹽酸鹽19(0.35g，產(chǎn)率80％)MSm/z(ESI):293.3[M-Cl]。1HNMR(400MHz,MeOD)δ7.00(s,1H),6.71(dd,1H),5.58(d,1H),5.20(d,1H),4.12(d,1H),3.71(d,1H),3.20–3.07(m,3H),2.40(d,1H),2.09(s,3H),2.03–1.70(d,7H),1.03(t,3H)。實(shí)施例20(S)-N-(2-(二氟甲基)-4-甲基噻吩-3-基)-1-丙基哌啶-2-碳酰胺鹽酸鹽(20)(S)-N-(2-(difluoromethyl)-4-methylthiophen-3-yl)-1-propylpiperidine-2-carboxamidehydrochloride第一步：(S)-N-(2-(二氟甲基)-4-甲基噻吩-3-基)-1-丙基哌啶-2-碳酰胺(20A)(S)-N-(2-(difluoromethyl)-4-methylthiophen-3-yl)-1-propylpiperidine-2-carboxamide向反應(yīng)瓶中分別加入(S)-N-(2-甲酰基-4-甲基噻吩-3-基)-1-丙基哌啶-2-碳酰胺(18C)(0.7g，2.4mmol)，和二氯甲烷(9mL)，降溫至-78℃，滴加二乙胺基三氟化硫(3.1g，19.0mmol)的二氯甲烷溶液(1mL)，滴完升至室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。將反應(yīng)液傾入冰水中，氨水調(diào)節(jié)pH值至9，加入二氯甲烷(30mL)，攪拌分液，水相以二氯甲烷萃取(30mL×1)，合并有機(jī)相,無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾,減壓濃縮，制備液相分離純化，得到白色固體(S)-N-(2-(二氟甲基)-4-甲基噻吩-3-基)-1-丙基哌啶-2-碳酰胺(20A)(0.08g，產(chǎn)率10％)。MSm/z(ESI):317.3[M+1]。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.53(s,1H),7.03(s,1H),6.99(t,1H),3.14(d,1H),2.89(dd,1H),2.65–2.58(m,1H),2.27–2.00(m,6H),1.75–1.26(m,7H),0.90(t,3H)。第二步：(S)-N-(2-(二氟甲基)-4-甲基噻吩-3-基)-1-丙基哌啶-2-碳酰胺鹽酸鹽(20)(S)-N-(2-(difluoromethyl)-4-methylthiophen-3-yl)-1-propylpiperidine-2-carboxamidehydrochloride向反應(yīng)瓶中分別加入(S)-N-(2-(二氟甲基)-4-甲基噻吩-3-基)-1-丙基哌啶-2-碳酰胺(20A)(0.08g，0.3mmol)，和二氯甲烷(1mL)，冰浴冷卻，滴加鹽酸乙酸乙酯溶液(2M，1mL)，加完升至室溫?cái)嚢?0分鐘，過(guò)濾，濾餅以乙酸乙酯洗滌(1mL×1)，得到白色固體(S)-N-(2-(二氟甲基)-4-甲基噻吩-3-基)-1-丙基哌啶-2-碳酰胺鹽酸鹽(20)(0.05g，產(chǎn)率60％)MSm/z(ESI):317.2[M-Cl]。1HNMR(400MHz,MeOD)δ7.31(s,1H),7.00(t,1H),4.12(d,1H),3.72(d,1H),3.20–3.10(m,3H),2.36(d,1H),2.16(s,3H),2.03–1.68(m,7H),1.02(t,3H)。實(shí)施例21(2S)-1-丙基-N-(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)-哌啶-2-甲酰胺鹽酸鹽(21)(2S)-1-propyl-N-(1,3,5-trimethylpyrazol-4-yl)piperidine-2-carboxamidehydrochloricde第一步：(2S)-1-丙基-N-(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)-哌啶-2-甲酰胺(21A)(2S)-1-propyl-N-(1,3,5-trimethylpyrazol-4-yl)piperidine-2-carboxamide向反應(yīng)瓶中加入(2S)-1-丙基哌啶-2-羧酸3D(1.0g,5.99mmol)，二氯甲烷(10mL)溶解，加入1,3,5-三甲基吡唑-4-胺(0.5g，3.99mmol)和4-二甲氨基吡啶(0.15g，1.20mmol)，滴加二環(huán)己基碳二亞胺(1.2g，5.99mmol)的二氯甲烷溶液(5mL)，加完后升至35攝氏度攪拌16h，反應(yīng)液抽濾除去DCU，濾液濃縮，殘留物用柱層析分離(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50:1)得到淺棕色固體(2S)-1-丙基-N-(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)-哌啶-2-酰胺(21A)(0.3g，產(chǎn)率：27％)。MSm/z(ESI):279.3[M+1]。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ7.85(s，1H)，3.69(s，3H)，3.16(s，1H)，2.83-2.68(m，2H)，2.28-1.96(m,9H),1.75-1.53(m,6H)，1.34-1.31(m，1H)，0.92(t，3H)。第二步：(2S)-1-丙基-N-(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)-哌啶-2-甲酰胺鹽酸鹽(21)(2S)-1-propyl-N-(1,3,5-trimethylpyrazol-4-yl)piperidine-2-carboxamidehydrochloricde向反應(yīng)瓶中加入(2S)-1-丙基-N-(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)-哌啶-2-酰胺21A(0.2g，0.72mmol)和鹽酸-乙酸乙酯(2M，2mL)，室溫?cái)嚢?.5h，反應(yīng)液濃縮得到白色固體(2S)-1-丙基-N-(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)-哌啶-2-酰胺鹽酸鹽(21)(0.23g，產(chǎn)率：100％)。MSm/z(ESI):279.3[M-Cl]。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ9.78(s,1H),4.12-4.07(m,1H),3.65(s,3H)，3.53-3.50(m,1H),3.07-3.02(m,3H),2.26-2.25(m,1H),2.08(s，3H),1.98(s，3H)，1.81-1.18(m,7H),0.92-0.88(m,3H)。實(shí)施例22第一步：2,4-二甲基吡唑-3-胺(22B)2,4-dimethylpyrazol-3-amine向反應(yīng)瓶中加入5-胺基-1-甲基-吡唑-4-羧酸乙酯(4.0g,23.64mmol)，四氫呋喃(10mL)溶解，加入LiAlH4(2.7g，71.15mmol)，氮?dú)獗Ｗo(hù)中、80攝氏度攪拌4h，反應(yīng)液依次加入水(2.7mL)、10％氫氧化鈉溶液(5.4mL)、水(8.1mL)，每次加完后攪拌5min，硅藻土過(guò)濾，濾液濃縮，殘留物用柱層析分離(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50:1)得到淺黃色固體2,4-二甲基吡唑-3-胺(22B)(1.1g，產(chǎn)率：42％)。MSm/z(ESI):112.3[M+1]。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ7.12(s，1H)，3.66(s，3H)，3.22(s，2H)，1.91(s，3H)。第二步：(2S)-N-(2,4-二甲基吡唑-3-基)-1-丙基-哌啶-2-酰胺(22C)(2S)-N-(2,4-dimethylpyrazol-3-yl)-1-propyl-piperidine-2-carboxamide向反應(yīng)瓶中加入(2S)-1-丙基哌啶-2-羧酸22B(1.2g,6.75mmol)，二氯甲烷(10mL)溶解，加入2,4-二甲基吡唑-3-胺(0.5g，4.5mmol)和4-二甲氨基吡啶(0.16g，1.35mmol)，滴加二環(huán)己基碳二亞胺(1.4g，6.75mmol)的二氯甲烷溶液(5mL)，加完后升至35攝氏度攪拌16h，反應(yīng)液抽濾除去DCU，濾液濃縮，殘留物用柱層析分離(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50:1)得到白色固體(2S)-N-(2,4-二甲基吡唑-3-基)-1-丙基-哌啶-2-酰胺(22C)(0.32g，產(chǎn)率：27％)。MSm/z(ESI):265.3[M+1]。第三步：(2S)-N-(2,4-二甲基吡唑-3-基)-1-丙基-哌啶-2-酰胺鹽酸鹽(22)((2S)-N-(2,4-dimethylpyrazol-3-yl)-1-propyl-piperidine-2-carboxamidehydrochloricde向反應(yīng)瓶中加入(2S)-N-(2,4-二甲基吡唑-3-基)-1-丙基-哌啶-2-酰胺22C(0.2g，0.75mmol)和鹽酸-乙酸乙酯(2M，2mL)，室溫?cái)嚢?.5h，反應(yīng)液濃縮得到白色固體(2S)-N-(2,4-二甲基吡唑-3-基)-1-丙基-哌啶-2-酰胺鹽酸鹽(22)(0.23g，產(chǎn)率：100％)。MSm/z(ESI):265.3[M-Cl]。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ11.26(s,1H),9.88(s,1H),7.25(s,1H),4.30-4.22(m,1H),3.62-3.52(m,4H)，3.10-3.05(m,3H),2.31-2.28(m,1H),1.85-1.78(m,9H),1.50(brs，1H),0.92-0.89(m,3H)。實(shí)施例231-烯丙基-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-4-甲基烯哌啶-2-碳酰胺(23)1-allyl-N-(2,4-dimethylthiophen-3-yl)-4-methylenepiperidine-2-carboxamide第一步：(S)-1-叔丁基-2-甲基-4-氧代哌啶-1,2-二碳酸酯(23A)(S)-1-tert-butyl2-methyl4-oxopiperidine-1,2-dicarboxylate向反應(yīng)瓶中加入(S)-1-(叔丁氧羰基)-4-氧代哌啶-2-羧酸(1A)(5.0g，20.6mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(70mL)，攪拌溶解后，室溫下加入碳酸銫(8.1g，24.7mmol)及碘甲烷(3.5g，24.7mmol)，室溫繼續(xù)攪拌反應(yīng)2小時(shí)。加入水(100mL)，乙酸乙酯(100mL)，攪拌分液，水層以乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有機(jī)相，以水洗滌(50mL×4)，有機(jī)相無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，將濾液減壓濃縮，硅膠柱色譜分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5:1-3:1)得到無(wú)色油狀物(S)-1-叔丁基-2-甲基-4-氧代哌啶-1,2-二碳酸酯(23A)(4.8g，產(chǎn)率91％)。MSm/z(ESI):280.2[M+23]。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.99(d,1H),4.06(dd,1H),3.75(s,3H),3.65(brs,1H),2.77(d,2H),2.51(brs,2H),1.48(s,9H)。第二步：1-叔丁基-2-甲基-4-甲基烯哌啶-1,2-二碳酸酯(23B)tert-butyl2-methyl4-methylenepiperidine-1,2-dicarboxylate向反應(yīng)瓶中加入甲基三苯基溴化膦(3.47g，9.72mmol)和四氫呋喃(10mL)，冰浴冷卻，加入叔丁醇鉀(1.09g，9.72mmol)，加完升至室溫?cái)嚢?小時(shí)，滴加(S)-1-叔丁基-2-甲基-4-氧代哌啶-1,2-二碳酸酯(23A)(1.0g，3.89mmol)的四氫呋喃溶液(5mL)，滴完室溫反應(yīng)2小時(shí)。向反應(yīng)液加入水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)，攪拌分液，水層以乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，將濾液減壓濃縮，硅膠柱色譜分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20:1)得到無(wú)色油狀物1-叔丁基-2-甲基-4-甲基烯哌啶-1,2-二碳酸酯(23B)(0.7g，產(chǎn)率70％)。MSm/z(ESI):278.2[M+23]。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.92(d,1H),4.79(s,2H),4.08(d,1H),3.71(s,3H),3.02(brs,1H),2.75(d,1H),2.43(dd,1H),2.18(brs,2H),1.46(s,9H)。第三步：1-(叔丁氧羰基)-4-甲基烯哌啶-2-羧酸(23C)1-(tert-butoxycarbonyl)-4-methylenepiperidine-2-carboxylicacid向反應(yīng)瓶中加入1-叔丁基-2-甲基-4-甲基烯哌啶-1,2-二碳酸酯(23B)(5.0g，19.6mmol)，甲醇(32mL)，四氫呋喃(32mL)和水(16mL)，攪拌溶解，冰浴冷卻，加入氫氧化鋰(0.7g，29.4mmol)，加完升至室溫反應(yīng)5小時(shí)。冰浴冷卻，以濃鹽酸調(diào)節(jié)體系pH值至1-2，減壓濃縮，加入乙酸乙酯和水各(100mL)，攪拌分液，水相以乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有機(jī)相，飽和食鹽水洗滌(50mL×1)，有機(jī)相無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮至干，得到黃色油狀物1-(叔丁氧羰基)-4-甲基烯哌啶-2-羧酸(23C)(4.8g，產(chǎn)率100％)。MSm/z(ESI):264.3[M+23]。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.96(d,1H),4.83(s,2H),4.05(d,1H),2.95(brs,1H),2.78(d,1H),2.47(brs,1H),2.20(brs,2H),1.46(s,9H)。第四步：叔丁基2-((2,4-二甲基噻吩-3-基)氨基甲?；?-4-甲基烯哌啶-1-羧酸酯(23D)tert-butyl2-((2,4-dimethylthiophen-3-yl)carbamoyl)-4-methylenepiperidine-1-carboxylate向反應(yīng)瓶中加入3-氨基-2,4-二甲基噻吩(3.8g，29.9mmol)和1-(叔丁氧羰基)-4-甲基烯哌啶-2-羧酸(23C)(4.8g，19.9mmol)和二氯甲烷(70mL)，攪拌溶解后，冰浴冷卻，加入1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亞胺(5.8g，30.0mmol)，升至室溫?cái)嚢璺磻?yīng)6小時(shí)。加入水(30mL)，二氯甲烷(20mL)，攪拌分液，水層以二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，將濾液減壓濃縮，硅膠柱色譜分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20:1-8:1)得到淡黃色固體叔丁基2-((2,4-二甲基噻吩-3-基)氨基甲?；?-4-甲基烯哌啶-1-羧酸酯(23D)(5.0g，產(chǎn)率72％)。MSm/z(ESI):373.3[M+23]。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.22(s,1H),6.68(s,1H),4.98(s,1H),4.89(d,2H),4.20(brs,1H),3.08(t,1H),3.01(d,1H),2.41(dd,1H),2.29(brs,2H),2.25(s,3H),2.02(s,3H),1.70(s,1H)。第五步：N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-4-甲基烯哌啶-2-碳酰胺(23E)N-(2,4-dimethylthiophen-3-yl)-4-methylenepiperidine-2-carboxamide向反應(yīng)瓶中加入叔丁基2-((2,4-二甲基噻吩-3-基)氨基甲酰基)-4-甲基烯哌啶-1-羧酸酯(23D)(5.0g，14.3mmol)和二氯甲烷(40mL)，攪拌溶解后，室溫加入三氟乙酸(20mL)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)2小時(shí)。減壓濃縮至干，加入乙酸乙酯(50mL)，冰浴冷卻，滴加飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)，攪拌分液，以乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，將濾液減壓濃縮至干，得到淡黃色固體N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-4-甲基烯哌啶-2-碳酰胺(23E)(3g，產(chǎn)率84％)。MSm/z(ESI):251.2[M+1]。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.13(s,1H),6.69(s,1H),4.80(d,2H),3.49(dd,1H),3.19(dt,1H),2.87–2.74(m,1H),2.68(dd,1H),2.37(t,1H),2.28(s,3H),2.23(d,2H),2.06(s,3H)。第六步：1-烯丙基-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-4-甲基烯哌啶-2-碳酰胺(23)1-allyl-N-(2,4-dimethylthiophen-3-yl)-4-methylenepiperidine-2-carboxamide向反應(yīng)瓶中加入N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-4-甲基烯哌啶-2-碳酰胺(23E)(0.9g，3.6mmol)，碳酸鉀(0.67g，4.85mmol)，烯丙基溴(0.5g，4.14mmol)，和N,N-二甲基甲酰胺(8mL)，攪拌溶解后，室溫反應(yīng)2小時(shí)。向反應(yīng)液中加入乙酸乙酯和水各(50mL)，攪拌分液，水相以乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有機(jī)相，以水洗滌(30mL×3)，有機(jī)相無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，硅膠柱色譜分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20:1-6:1)，得到淡黃色固體1-烯丙基-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-4-甲基烯哌啶-2-碳酰胺(23)(0.82g，產(chǎn)率80％)，手性制備液相分離純化得異構(gòu)體23-1(0.3g)和異構(gòu)體23-2(0.5g)。MSm/z(ESI):291.3[M+1]。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.07(s,1H),6.71(s,1H),5.88(d,1H),5.25(dd,2H),4.79(d,2H),3.53(d,1H),3.18(d,1H),3.07(dd,1H),2.94(dd,1H),2.67(d,1H),2.48(t,1H),2.28-2.21(m,6H),2.07(s,3H)。反應(yīng)瓶中分別加入1-烯丙基-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-4-甲基烯哌啶-2-碳酰胺化合物23-1(異構(gòu)體1，0.3g，1.03mmol)，和二氯甲烷(2mL)，冰浴冷卻，滴加鹽酸乙酸乙酯溶液(2M，1mL)，加完升至室溫?cái)嚢?0分鐘，過(guò)濾，濾餅以乙酸乙酯洗滌(2mL×1)，得到白色固體1-烯丙基-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-4-甲基烯哌啶-2-碳酰胺23-1的鹽酸鹽23-1H(0.22g，產(chǎn)率65％)。MSm/z(ESI):291.1[M-Cl]。1HNMR(400MHz,MeOD)δ6.86(s,1H),6.11–6.01(m,1H),5.78–5.54(m,2H),5.12(d,2H),4.16–4.09(m,1H),3.96(dd,1H),3.86(dd,1H),3.73(d,1H),3.19(td,1H),3.03(d,1H),2.75(t,1H),2.69–2.51(m,2H),2.31(s,3H),2.10(s,3H)。反應(yīng)瓶中分別加入化合物23-2(0.5g，1.72mmol)，和二氯甲烷(2mL)，冰浴冷卻，滴加鹽酸乙酸乙酯溶液(2M，1mL)，加完升至室溫?cái)嚢?0分鐘，過(guò)濾，濾餅以乙酸乙酯洗滌(2mL×1)，得到白色固體23-2的鹽酸鹽23-2H(0.5g，產(chǎn)率89％)。MSm/z(ESI):291.1[M-Cl]。1HNMR(400MHz,MeOD)δ6.86(s,1H),6.11–6.01(m,1H),5.78–5.54(m,2H),5.12(d,2H),4.16–4.09(m,1H),3.96(dd,1H),3.86(dd,1H),3.73(d,1H),3.19(td,1H),3.03(d,1H),2.75(t,1H),2.69–2.51(m,2H),2.31(s,3H),2.10(s,3H)。實(shí)施例24(2S)-N-(5-甲基惡唑-4-基)-1-丙基–哌啶-2-甲酰胺鹽酸鹽(化合物24)(2S)-N-(5-methyloxazol-4-yl)-1-propyl-piperidine-2-carboxamidehydrochloride第一步：(5-甲基惡唑-4-基)氨基甲酸芐酯(24B)benzyl(5-methyloxazol-4-yl)carbamate室溫下在5-甲基惡唑-4-甲酸(24A)(1.27g,9.99mmol)中加入20mL甲苯、芐醇(1.27g,9.99mmol)加入四氫吡喃-4-醇(2.16g,20.0mmol)，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入疊氮磷酸二苯酯(3.30g,12.0mmol)和三乙胺(2.02g,20.0mmol)，加完后室溫反應(yīng)30分鐘。升溫到100℃反應(yīng)2小時(shí)。冷卻到室溫，減壓濃縮除去溶劑。殘留物用硅膠柱色譜分離提純(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝100:2～10:1)得到標(biāo)題化合物(5-甲基惡唑-4-基)氨基甲酸芐酯(24B)，灰白色固體(0.800g，產(chǎn)率34.5％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.61(s,1H),7.37-7.36(m,5H),6.58(s,1H),5.17(s,2H),2.32(s,3H)。第二步：(S)-2-(((芐氧基)羰基)(5-甲基惡唑-4-基)氨基甲?；?哌啶-1-羧酸叔丁酯(24C)(S)-tert-butyl2-(((benzyloxy)carbonyl)(5-methyloxazol-4-yl)carbamoyl)piperidine-1-carboxylate室溫下在(2S)-1-叔丁氧羰基哌啶-2-甲酸24B(0.197g,0.861mmol)中加入10mL四氫呋喃，冰浴冷卻下加入氯甲酸異丁酯(0.118g,0.861mmol)和二異丙基乙胺(0.139g,1.08mmol)，攪拌30分鐘，制備成反應(yīng)液1。在(5-甲基惡唑-4-基)氨基甲酸芐酯(0.200g,0.861mmol)中加入10mL四氫呋喃，冰浴冷卻下加入氫化鈉(0.0258g,1.08mmol)，室溫反應(yīng)30分鐘，為反應(yīng)液2。向反應(yīng)液2中加入反應(yīng)液1，加完后室溫反應(yīng)100分鐘。冷卻后減壓濃縮除去溶劑，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝100:2～10:1)得到標(biāo)題化合物(S)-叔丁基2-(((芐氧基)羰基)(5-甲基惡唑-4-基)氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(24C)，無(wú)色液體(0.600g，產(chǎn)率15.7％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.72(d,1H),7.33-7.31(m,3H),7.28–7.21(m,2H),5.88–5.86(m,1H),5.23–5.18(m,2H),3.86–3.83(m,1H),3.32-3.21(m,1H),2.17–2.12(m,4H),1.75–1.65(m,4H),1.43–1.33(m,10H)。第三步：(2S)-2-[(5-甲基惡唑-4-基)氨基甲?；鵠哌啶-1-甲酸叔丁酯(24D)tert-butyl(2S)-2-[(5-methyloxazol-4-yl)carbamoyl]piperidine-1-carboxylate室溫下在(S)-2-(((芐氧基)羰基)(5-甲基惡唑-4-基)氨基甲?；?哌啶-1-羧酸叔丁酯(24C)(2.00g,4.51mmol)中加入的8mL四氫呋喃、2mL甲醇，鈀碳(0.20，10％w.t.),常壓下用氫氣還原反應(yīng)1小時(shí)。過(guò)濾除去鈀碳，減壓濃縮除去溶劑。殘留物用硅膠柱色譜分離提純(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝100:5-10:3)得到標(biāo)題化合物((2S)-2-[(5-甲基惡唑-4-基)氨基甲?；鵠哌啶-1-甲酸叔丁酯(24D)，無(wú)色液體(1.20g，產(chǎn)率86.0％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.69(s,1H),8.12(s,1H),4.64(s,1H),3.81–3.78(d,1H),3.13(s,1H),2.19(s,3H),2.08(s,1H),1.58(t,3H),1.28–1.24(m,2H)。LCMSm/z＝210.3[M-99]。第四步：(2S)-N-(5-甲基惡唑-4-基)哌啶-2-甲酰胺(24E)(2S)-N-(5-methyloxazol-4-yl)piperidine-2-carboxamide室溫下在((2S)-2-[(5-甲基惡唑-4-基)氨基甲?；鵠哌啶-1-甲酸叔丁酯(24D)(1.20g,3.88mmol)中加入15mL二氯甲烷、5mL三氟乙酸，攪拌反應(yīng)2小時(shí)。減壓濃縮除去溶劑和過(guò)量的三氟乙酸后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液10mL，二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有機(jī)相、無(wú)水硫酸鈉干燥、濃縮除去溶劑。殘留物用硅膠柱色譜分離提純(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝50:1-20:1)得到標(biāo)題化合物(2S)-N-(5-甲基惡唑-4-基)哌啶-2-甲酰胺(24E)，無(wú)色液體(0.800g，產(chǎn)率98.6％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.37(s,1H),8.11(s,1H),3.26(m,1H),2.95(m,1H),2.61–2.52(m,1H),2.20(s,3H),1.84–1.71(m,2H),1.52–1.45(m,1H),1.45–1.29(m,4H)。LCMSm/z＝210.3[M+1]。第五步：(2S)-N-(5-甲基惡唑-4-基)-1-丙基-哌啶-2-甲酰胺(24F)(2S)-N-(5-methyloxazol-4-yl)-1-propyl-piperidine-2-carboxamide室溫下在(2S)-N-(5-甲基惡唑-4-基)哌啶-2-甲酰胺(24E)(0.700g,3.35mmol)中加入15mL二甲基甲酰胺、碳酸鉀(1.39g,10.0mmol)，攪拌下加入正丙基溴(0.823g,6.69mmol)，升溫到70℃反應(yīng)1小時(shí)。冷卻后加水20mL，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝100:1～40:1)得到標(biāo)題化合物(2S)-N-(5-甲基惡唑-4-基)-1-丙基-哌啶-2-甲酰胺(24F)，無(wú)色液體(0.700g，產(chǎn)率83.3％)。LCMSm/z＝252.3[M+1]。第六步：(2S)-N-(5-甲基惡唑-4-基)-1-丙基-哌啶-2-甲酰胺鹽酸鹽(24)(2S)-N-(5-methyloxazol-4-yl)-1-propyl-piperidine-2-carboxamidehydrochloride室溫下在((2S)-N-(5-甲基惡唑-4-基)-1-丙基-哌啶-2-甲酰胺(24F)(0.500g,1.99mmol)中加入10mL乙酸乙酯，溶解后滴加氯化氫的乙酸乙酯溶液(5mL，1.6mol/L)，攪拌10分鐘后過(guò)濾析出的固體，并干燥得到標(biāo)題化合物(2S)-N-(5-甲基惡唑-4-基)-1-丙基-哌啶-2-甲酰胺鹽酸鹽(24)，白色固體(0.340g，產(chǎn)率49.4％)。1HNMR(400MHz,MeOD)δ8.04(s,1H),4.03(d,1H),3.72(d,1H),3.13(m,3H),2.34(d,4H),2.07–1.62(m,7H),1.02(t,J＝7.4Hz,3H)。LCMSm/z＝252.3[M-Cl]。實(shí)施例25(2S)-N-(5-甲基噻唑-4-基)-1-丙基–哌啶-2-甲酰胺鹽酸鹽(25)(2S)-N-(5-methylthiazol-4-yl)-1-propyl-piperidine-2-carboxamidehydrochloride第一步：(2S)-2-氨基甲?；哙?1-羧酸叔丁酯(25A)tert-butyl(2S)-2-carbamoylpiperidine-1-carboxylate室溫下在(2S)-1-叔丁氧羰基哌啶-2-甲酸(2.10g,9.16mmol)中加入20mL二甲基甲酰胺、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-四甲基脲六氟磷酸鹽(5.20g,13.7mmol)和三乙胺(1.85g,18.3mmol)，攪拌30分鐘。加入濃氨水(10mL，28％)。加水50mL，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(乙酸乙酯：石油醚(v/v)＝49:1～9:1)得到標(biāo)題化合物(2S)-2-氨基甲酰基哌啶-1-羧酸叔丁酯(25A)，白色固體(2.0g，產(chǎn)率95.6％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.23(s,1H),6.96(s,1H),4.47(s,1H),3.79(d,1H),2.98(s,1H),2.04(d,1H),1.54(d,3H),1.37(s,9H),1.29–1.20(m,2H)。第二步：4-溴-5-甲基噻唑(25B)4-bromo-5-methyl-thiazole室溫下在5-甲基噻唑(0.200g,2.00mmol)中加入10mL乙腈、N-溴代丁二酰亞胺(0.359g，2.02mmol)。置于微波反應(yīng)器中50℃反應(yīng)90分鐘。向反應(yīng)液中加入20mL乙酸乙酯、50mL水，分層萃取，飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL×3)，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(乙酸乙酯：石油醚(v/v)＝49:0～49:1)得到標(biāo)題化合物4-溴-5-甲基噻唑(25B)，淡黃色液體(0.250g，產(chǎn)率69.6％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.58(s,1H),2.43(s,3H)。第三步：(2S)-2-[(5-甲基噻唑-4-基)氨基甲?；鵠哌啶-1-甲酸叔丁酯(25C)tert-butyl(2S)-2-[(5-methylthiazol-4-yl)carbamoyl]piperidine-1-carboxylate室溫下在4-溴-5-甲基噻唑25B(0.700g,3.93mmol)中加入10mL1,4-二氧六環(huán)，溶解后加入(2S)-2-氨基甲?；哙?1-羧酸叔丁酯25A(1.35g,5.90mmol)、碳酸鉀(1.63g,11.8mmol)、(1R,2R)-N1,N2-二甲基環(huán)己烷-1,2-二胺(11mg,0.0786mmol)和碘化亞銅(15mg，0.0786mmol)。氮?dú)夥障录訜岬?10℃反應(yīng)5小時(shí)。加入50mL水，二氯甲烷萃取(100mL×2)，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(乙酸乙酯：石油醚(v/v)＝49:1～9:1)得到標(biāo)題化合物(2S)-2-[(5-甲基噻唑-4-基)氨基甲酰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(25C)，淡黃色液體(0.150g，產(chǎn)率11.7％)。LCMSm/z＝326.2[M+1]。第四步：(2S)-N-(5-甲基噻唑-4-基)哌啶-2-甲酰胺(25D)(2S)-N-(5-methylthiazol-4-yl)piperidine-2-carboxamide室溫下在(2S)-2-[(5-甲基噻唑-4-基)氨基甲酰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯25C(0.150g,0.461mmol)中加入5mL二氯甲烷、2.5mL三氟乙酸，室溫反應(yīng)1小時(shí)。加入30mL飽和碳酸氫鈉水溶液，二氯甲烷萃取(100mL×2)，合并有機(jī)相、無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮得到標(biāo)題化合物(2S)-N-(5-甲基噻唑-4-基)哌啶-2-甲酰胺(25D)，淡黃色液體(0.100g，產(chǎn)率96.3％)。LCMSm/z＝226.2[M+1]。第五步：(2S)-N-(5-甲基噻唑-4-基)-1-丙基-哌啶-2-甲酰胺(25E)(2S)-N-(5-methylthiazol-4-yl)-1-propyl-piperidine-2-carboxamide室溫下在(2S)-N-(5-甲基噻唑-4-基)哌啶-2-甲酰胺(25D)(0.100g,0.444mmol)中加入15mL二甲基甲酰胺、碳酸鉀(0.184g,1.33mmol)，攪拌下加入正丙基溴(0.912g,0.666mmol)，升溫到70℃反應(yīng)1小時(shí)。冷卻后加水20mL，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝100:1～40:1)得到標(biāo)題化合物(2S)-N-(5-甲基噻唑-4-基)-1-丙基-哌啶-2-甲酰胺(25E)，無(wú)色液體(0.110g，產(chǎn)率92.7％)。第六步：(2S)-N-(5-甲基噻唑-4-基)-1-丙基哌啶-2-甲酰胺鹽酸鹽(25)(2S)-N-(5-methylthiazol-4-yl)-1-propyl-piperidine-2-carboxamidehydrochloride室溫下在((2S)-N-(5-甲基噻唑-4-基)-1-丙基-哌啶-2-甲酰胺(25E)(0.0800g,0.299mmol)中加入5mL乙酸乙酯，溶解后滴加氯化氫的乙酸乙酯溶液(2mL，1.6mol/L)，攪拌10分鐘后過(guò)濾析出的固體，并干燥得到標(biāo)題化合物(2S)-N-(5-甲基噻唑-4-基)-1-丙基-哌啶-2-甲酰胺鹽酸鹽(25)，白色固體(0.040g，產(chǎn)率44.0％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.02(s,1H),9.78(s,1H),8.84(s,1H),4.11(s,1H),3.52(s,1H),3.06(s,2H),2.25(s,4H),1.66(d,7H),0.89(s,3H)。LCMSm/z＝268.3[M-Cl]。實(shí)施例26N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)奎寧環(huán)-2-甲酰胺鹽酸鹽(26)N-(2,4-dimethylthiophen-3-yl)quinuclidine-2-carboxamidehydrochloride第一步：二乙基2-(吡啶基-4-亞甲烯基)丙二酸酯鹽酸鹽(26B)diethyl2-(pyridin-4-ylmethylene)malonatehydrochloride室溫下，將吡啶4-甲醛(21.4g,0.2mol)溶于甲苯(60mL)中，依次加入丙二酸二乙酯(32g,0.2mol)和哌啶(0.2mL,0.002mol)。加畢回流分水20小時(shí)。將反應(yīng)液旋干后，將乙醚(200mL)加入反應(yīng)液中，滴加4N鹽酸/乙酸乙酯(50mL)析出黃色固體。過(guò)濾得到黃色固體二乙基2-(吡啶基-4-亞甲烯基)丙二酸酯鹽酸鹽(26B)(26g,產(chǎn)率50％)。Msm/z(ESI):250.2[M-H+]。第二步：二乙基2-(哌啶基-4-亞甲基)丙二酸酯鹽酸鹽(26C)diethyl2-(piperidin-4-ylmethyl)malonatehydrochloride將二乙基2-(吡啶基-4-亞甲烯基)丙二酸酯鹽酸鹽(26B)(25g,0.087mol)溶于乙醇(25mL)和水(25mL)中，將二氧化鉑(0.3g)加至反應(yīng)液中，抽真空氫氣置換三次后，通入氫氣于室溫?cái)嚢璺磻?yīng)10小時(shí)。將反應(yīng)液過(guò)濾，旋干，得到黃色油狀液體二乙基2-(哌啶基-4-亞甲基)丙二酸酯鹽酸鹽(26C)(20g,產(chǎn)率78.1％)。Msm/z(ESI):280.2[M-H+]。第三步：二乙基2-溴-2-(哌啶基-4-亞甲基)丙二酸酯鹽酸鹽(26D)diethyl2-bromo-2-(piperidin-4-ylmethyl)malonatehydrochloride將溴素(1.1g,6.84mmol)滴加到二乙基2-(哌啶基-4-亞甲基)丙二酸酯鹽酸鹽(26C)反應(yīng)液中，加畢于室溫反應(yīng)8小時(shí)。將反應(yīng)液濃縮得到黃色固體二乙基2-溴-2-(哌啶基-4-亞甲基)丙二酸酯鹽酸鹽(26D)(2.6g,產(chǎn)率100％)。Msm/z(ESI):332.3[M+H+]。第四步：二乙基奎寧環(huán)-2,2-二甲酸二乙酯(26E)diethylquiuclidine-2,2-dicarboxylate將二乙基2-(哌啶基-4-亞甲基)丙二酸酯鹽酸鹽(26D)(2.0g,6.84mmol)溶于氯仿(20mL)中，再將2-溴-2-(哌啶基-4-亞甲基)丙二酸酯鹽酸鹽(2.55g,6.84mmol)溶于水(20mL)中，將碳酸鉀(1.0g)分批加入反應(yīng)液，加畢，于55℃反應(yīng)6小時(shí)。用甲基叔丁基醚(30mL×4)萃取產(chǎn)品，合并有機(jī)相，加入無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮，得到黃色油狀液體二乙基奎寧環(huán)-2,2-二甲酸二乙酯(26E)(1.3g,產(chǎn)率73.8％)。Msm/z(ESI):256.2[M+1]。第五步：奎寧環(huán)-2-甲酸氫溴酸鹽(26F)quinuclidine-2-carboxylicacidhydrobromide將二乙基奎寧環(huán)-2,2-二甲酸二乙酯(26E)(1.3g,5.09mmol)溶于溶于氫溴酸水溶液(20mL)及乙酸(5mL)中，升溫至120℃下反應(yīng)10小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻，濃縮得到固體，干燥后得到灰色固體奎寧環(huán)-2-甲酸氫溴酸鹽(26F)(1g,產(chǎn)率100％)。Msm/z(ESI):155.1[M+H+]。第六步：N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)奎寧環(huán)-2-甲酰胺(26G)N-(2,4-dimethylthiophen-3-yl)quinuclidine-2-carboxamide將奎寧環(huán)-2-甲酸氫溴酸鹽26F(0.50g,2.6mmol)溶于二氯甲烷(20mL)，加入2,6-二甲基噻吩(0.37g,2.87mmol)、三乙胺(1.06g,10.44mmol)以及2-氯-1-甲基碘代吡啶(1.0g,3.92mmol)，加畢，于40℃反應(yīng)8小時(shí)。向反應(yīng)液加入二氯甲烷(50mL)，有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉溶液(20mL)、飽和氯化鈉(20mL)洗滌，有機(jī)相中加入無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮，柱層析分離(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50:1～20:1)，得到淺黃色固體產(chǎn)品N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)奎寧環(huán)-2-甲酰胺(26G)(0.39g,產(chǎn)率56.8％)。Msm/z(ESI):265.2[M+H+]。第七步：N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)奎寧環(huán)-2-甲酰胺鹽酸鹽(26)N-(2,4-dimethylthiophen-3-yl)quinuclidine-2-carboxamidehydrochloride將N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)奎寧環(huán)-2-甲酰胺(26G)(0.15g,0.56mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，再將鹽酸乙酸乙酯(3mL,4M)溶液滴加到反應(yīng)中，室溫下反應(yīng)2小時(shí)。將反應(yīng)液直接旋干得到白色固體N-(2,6-二甲基苯基)奎寧環(huán)-2-甲酰胺鹽酸鹽(26)(0.15g,產(chǎn)率88.2％)。Msm/z(ESI):265.2[M-Cl]。1HNMR(400MHz,MeOD)δ6.79-6.70(m,1H),4.43-4.38(m,1H),3.33-3.27(m,1H),2.52-2.47(m,1H),2.20(s,3H),1.98(s,3H),1.86-1.83(m,3H),1.77-1.70m,3H),1.57-1.53(m,3H)。實(shí)施例27(S)-N-(2-(羥基甲基)-4-甲基噻吩-3-基)-1-丙基哌啶-2-碳酰胺鹽酸鹽(27)(S)-N-(2-(hydroxymethyl)-4-methylthiophen-3-yl)-1-propylpiperidine-2-carboxamidehydrochloride第一步：(3-氨基-4-甲基噻吩-2-基)甲醇(27B)(3-amino-4-methylthiophen-2-yl)methanol將LiAlH4(0.76g,20mol)加入反應(yīng)瓶中，加入四氫呋喃(12mL),冰浴攪拌下滴加入化合物3-氨基-4-甲基噻吩-2-甲酸甲酯27A(1.7g,10moL)的四氫呋喃(12mL)溶液，0℃反應(yīng)1小時(shí)，升至室溫反應(yīng)3小時(shí)。將反應(yīng)液用冰鹽浴降溫到0℃，攪拌下向反應(yīng)液中滴加入水(6mL)，15％的氫氧化鈉溶液(3mL)并攪拌1小時(shí)，用硅藻土過(guò)濾，濾餅用四氫呋喃(5mL×3)洗滌，合并濾液并用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，將濾液蒸干，固體殘留物加入石油醚(10mL)攪拌30分鐘，過(guò)濾，濾餅用石油醚(2mL×2)洗滌，收集固體，干燥，得淡黃色固體(3-氨基-4-甲基噻吩-2-基)甲醇(27B)(粗產(chǎn)品1.2g，產(chǎn)率：83.9％)，直接用于下一步。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.73(d,J＝1.0Hz,1H),4.64(s,2H),2.08(d,J＝0.9Hz,3H)。第二步(S)-N-(2-(羥基甲基)-4-甲基噻吩-3-基)-1-丙基哌啶-2-碳酰胺(27C)(S)-N-(2-(hydroxymethyl)-4-methylthiophen-3-yl)-1-propylpiperidine-2-carboxamide向反應(yīng)瓶中加入(S)-1-丙基哌啶-2-羧酸27B(5.0g，29.3mmol)及二氯甲烷(50mL)，冰浴冷卻，加入三乙胺(4.95g，48.8mmol)，滴加氯甲酸異丁酯(4.4g，32.3mmol)的二氯甲烷溶液(10mL)，滴完保溫反應(yīng)1小時(shí)，一次性加入(3-氨基-4-甲基噻吩-2-基)甲醇(27B)(3.5g，24.4mmol)，升至室溫?cái)嚢璺磻?yīng)5小時(shí)。向反應(yīng)液加入飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)，攪拌分液，水層以二氯甲烷萃取(50mL×2)，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，將濾液減壓濃縮，硅膠柱色譜分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5:1-2:1)得到白色固體(S)-N-(2-(羥基甲基)-4-甲基噻吩-3-基)-1-丙基哌啶-2-碳酰胺(27C)(3.0g，產(chǎn)率41％)。MSm/z(ESI):297.3[M+1]。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.00(s,1H),7.00(s,1H),5.26(t,1H),4.42(d,2H),3.08(d,1H),2.81(dd,1H),2.55(d,1H),2.27–2.09(m,1H),2.04–1.99(m,4H),1.82–1.44(m,7H),0.85(t,3H)。第三步：(S)-N-(2-(羥基甲基)-4-甲基噻吩-3-基)-1-丙基哌啶-2-碳酰胺鹽酸鹽(27)(S)-N-(2-(hydroxymethyl)-4-methylthiophen-3-yl)-1-propylpiperidine-2-carboxamidehydrochloride向反應(yīng)瓶中加入(S)-N-(2-(羥基甲基)-4-甲基噻吩-3-基)-1-丙基哌啶-2-碳酰胺(27C)(0.35g，1.18mmol)，和乙酸乙酯(3mL)，冰浴冷卻，滴加鹽酸乙酸乙酯溶液(2M，0.7mL)，加完升至室溫?cái)嚢?0分鐘，過(guò)濾，烘干，得到白色固體(S)-N-(2-(羥基甲基)-4-甲基噻吩-3-基)-1-丙基哌啶-2-碳酰胺鹽酸鹽(27)(0.2g，產(chǎn)率51.8％)。MSm/z(ESI):297.3[M-Cl]。1HNMR(400MHz,MeOD)δ7.04(s,1H),4.61(s,2H),4.15(d,J＝9.5Hz,1H),3.70(d,J＝12.5Hz,1H),3.16(dd,J＝17.8,9.5Hz,3H),2.39(d,J＝12.6Hz,1H),2.12(s,3H),2.06–1.59(m,7H),1.03(t,J＝7.3Hz,3H)。實(shí)施例28(2S,4R)-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-4-乙基-1-丙基哌啶-2-甲酰胺鹽酸鹽(28-1)(2S,4R)-N-(2,4-dimethylthiophen-3-yl)-4-ethyl-1-propylpiperidine-2-carboxamidehydrochloride(2S,4S)-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-4-乙基-1-丙基哌啶-2-甲酰胺鹽酸鹽(28-2)(2S,4S)-N-(2,4-dimethylthiophen-3-yl)-4-ethyl-1-propylpiperidine-2-carboxamidehydrochloride第一步：(2S,4R)-叔丁基2-((2,4-二甲基噻吩-3-基)氨基甲酰基)-4-乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯(28B-1)(2S,4R)-tert-butyl2-((2,4-dimethylthiophen-3-yl)carbamoyl)-4-ethylpiperidine-1-carboxylate將化合物(2S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-乙基哌啶-2-羧酸28A(1.5g,5.83mmol)溶于四氫呋喃(30mL)，加入三乙胺(0.883g,8.74mmol)，降溫至0℃，攪拌下滴加氯甲酸異丁酯(0.956g,5.59mmol)，加完室溫下攪拌1小時(shí)，再將2,4-二甲基噻吩-3-胺鹽酸鹽(1.42g,8.74mmol)和鈉氫(0.699g,17.48mmol)加入四氫呋喃(20mL)中攪拌0.5小時(shí)，將此混合物滴加到上述反應(yīng)液中，然后60℃反應(yīng)2小時(shí)。向反應(yīng)液加入氯化銨(30mL)淬滅反應(yīng)，水相用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有機(jī)相用飽和食鹽水(30mL)洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液蒸干，粗品用柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝50:1～10:1)得到白色固體產(chǎn)品(2S,4R)-叔丁基2-((2,4-二甲基噻吩-3-基)氨基甲酰基)-4-乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯(28B-1)(0.8g,產(chǎn)率37％)和白色固體產(chǎn)品(2S,4S)-叔丁基2-((2,4-二甲基噻吩-3-基)氨基甲?；?-4-乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯(28B-2)(0.3g,產(chǎn)率17％)。(2S,4R)-叔丁基2-((2,4-二甲基噻吩-3-基)氨基甲?；?-4-乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯：Msm/z(ESI):389.3[M+Na+]；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.41(s,1H),6.68(s,1H),4.52(t,1H),3.93-3.67(m,1H),3.32-3.11(m,1H),2.30(s,3H),2.06(s,3H),2.04-1.83(m,3H),1.60-1.45(m,10H),1.45-1.27(m,3H),0.92(t,3H)。(2S,4S)-叔丁基2-((2,4-二甲基噻吩-3-基)氨基甲?；?-4-乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯:Msm/z(ESI):389.3[M+Na+]；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.53(s,1H),6.69(s,1H),4.98(s,1H),4.21(d,1H),2.94(s,1H),2.60-2.11(m,4H),2.05(m,3H),1.68(m,2H),1.50(s,9H),1.36-1.14(m,3H),1.07(d,1H),0.91(t,3H)。第二步：(2S,4R)-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-4-乙基哌啶-2-甲酰胺(28C-1)(2S,4R)-N-(2,4-dimethylthiophen-3-yl)-4-ethylpiperidine-2-carboxamide將(2S,4R)-叔丁基2-((2,4-二甲基噻吩-3-基)氨基甲?；?-4-乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯(28B-1)(0.8g,2.18mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，降溫到0℃，再將三氟乙酸(10mL)滴加到反應(yīng)，加畢于室溫下反應(yīng)1小時(shí)。將反應(yīng)液直接旋干，用二氯甲烷(50mL)溶解，有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉(50mL)及飽和食鹽水溶液(30mL)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，將濾液減壓濃縮后，得到白色固體(2S,4R)-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-4-乙基哌啶-2-甲酰胺(28C-1)(0.55g,產(chǎn)率：95％)。Msm/z(ESI):267.3[M+H+]。第三步：(2S,4R)-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-4-乙基-1-丙基哌啶-2-甲酰胺(28D-1)(2S,4R)-N-(2,4-dimethylthiophen-3-yl)-4-ethyl-1-propylpiperidine-2-carboxamide室溫下，將(2S,4R)-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-4-乙基哌啶-2-甲酰胺(28C-1)(0.5g,1.88mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中，再加入碳酸鉀(0.389g,2.82mmol)及溴代正丙烷(0.277g,2.25mmol)，加畢于80℃下反應(yīng)2小時(shí)。向反應(yīng)液中加水(50mL)，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水溶液(30mL)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，將濾液減壓濃縮后，粗品用柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1～3:1)，得到白色固體((2S,4R)-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-4-乙基-1-丙基哌啶-2-甲酰胺(28D-1)(0.4g,產(chǎn)率：69％)。Msm/z(ESI):309.3[M+H+]。第四步：(2S,4R)-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-4-乙基-1-丙基哌啶-2-甲酰胺鹽酸鹽(28-1)(2S,4R)-N-(2,4-dimethylthiophen-3-yl)-4-ethyl-1-propylpiperidine-2-carboxamidehydrochloride將(2S,4R)-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-4-乙基-1-丙基哌啶-2-甲酰胺(0.2g,0.65mmol)溶于乙酸乙酯(5mL)，加入氯化氫的乙酸乙酯溶液(2mL,4.0M)，室溫下攪拌反應(yīng)1小時(shí)。將反應(yīng)液直接旋干，得到白色固體(2S,4R)-N-(2,6-二甲基苯基)-4-乙基-1-丙基哌啶-2-甲酰胺鹽酸鹽(0.22g，產(chǎn)率98％)。Msm/z(ESI):309.3[M-Cl]。1HNMR(400MHz,MeOD)δ6.86(s,1H),4.15(d,1H),3.80-3.66(m,1H),3.27-3.04(m,3H),2.39(q,1H),2.30(s,3H),2.12-2.00(m,4H),1.97-1.59(m,4H),1.56-1.36(m,3H),1.02(q,6H)?；衔?2S,4S)-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-4-乙基-1-丙基哌啶-2-甲酰胺鹽酸鹽(28-2)參考28-1制備方法制備：(2S,4S)-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-4-乙基-1-丙基哌啶-2-甲酰胺鹽酸鹽：Msm/z(ESI):309.3[M-Cl]。1HNMR(400MHz,MeOD)δ6.85(s,1H),4.33(s,1H),3.74(d,1H),3.24-3.04(m,2H),2.38-2.21(m,4H),2.19-1.98(m,5H),1.89-1.80(m,4H),1.64-1.31(m,3H),1.02(q,6H)。實(shí)施例29N-(5-氟-2,4-二甲基噻吩-3-基)-1-丙基哌啶-2-碳酰胺鹽酸鹽(29)N-(5-fluoro-2,4-dimethylthiophen-3-yl)-1-propylpiperidine-2-carboxamidehydrochloride第一步：(S)-叔丁基(2,4-二甲基噻吩-3-基)(1-丙基哌啶-2-羰基)碳酸酯(29B)(S)-tert-butyl(2,4-dimethylthiophen-3-yl)(1-propylpiperidine-2-carbonyl)carbamate向反應(yīng)瓶中加入(S)-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-1-丙基哌啶-2-碳酰胺(3E)(5.0g，17.8mmol)和4-二甲氨基吡啶(4.4g，35.7mmol)和四氫呋喃(50mL)，攪拌溶解后，室溫加入二碳酸二叔丁酯(7.8g，35.7mmol)，室溫繼續(xù)攪拌反應(yīng)2小時(shí)。減壓濃縮至干，硅膠柱色譜分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1)得到(S)-叔丁基(2,4-二甲基噻吩-3-基)(1-丙基哌啶-2-羰基)碳酸酯(29B)(6.2g，產(chǎn)率91％)。MSm/z(ESI):381.3[M+1]。第二步：叔丁基(5-氟-2,4-二甲基噻吩-3-基)(1-丙基哌啶-2-羰基)碳酸酯(29C)tert-butyl(5-fluoro-2,4-dimethylthiophen-3-yl)(1-propylpiperidine-2-carbonyl)carbamate向反應(yīng)瓶中加入(S)-叔丁基(2,4-二甲基噻吩-3-基)(1-丙基哌啶-2-羰基)碳酸酯(29B)(7.0g，18.4mmol)和四氫呋喃(30mL)，降溫至-78℃，滴加2.5M的二異丙基氨基鋰的四氫呋喃溶液(25.8mL,64.4mmol)，滴完，保溫反應(yīng)1小時(shí)，滴加N-氟代雙苯磺酰胺(4.9g，46.0mmmol)的四氫呋喃溶液(30mL)，滴完保溫反應(yīng)1小時(shí)后緩慢升溫至室溫。冰浴冷卻反應(yīng)液，滴加水(20mL)，加入乙酸乙酯和水各(100mL)，攪拌分液，水相以乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有機(jī)相，有機(jī)相無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮至干，硅膠柱色譜分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝15:1-12:1)得到叔丁基(5-氟-2,4-二甲基噻吩-3-基)(1-丙基哌啶-2-羰基)碳酸酯(29C)(2.2g，產(chǎn)率30％)。MSm/z(ESI):399.3[M+1]。第三步：N-(5-氟-2,4-二甲基噻吩-3-基)-1-丙基哌啶-2-碳酰胺(29D)N-(5-fluoro-2,4-dimethylthiophen-3-yl)-1-propylpiperidine-2-carboxamide向反應(yīng)瓶中加入叔丁基(5-氟-2,4-二甲基噻吩-3-基)(1-丙基哌啶-2-羰基)碳酸酯(29C)(2.2g，5.5mmol)，三氟醋酸(5mL)及二氯甲烷(10mL)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)6小時(shí)。減壓濃縮至干，加入水(50mL)，以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌(50mL×2)，有機(jī)相無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮至干，硅膠柱色譜分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1-5:1)，制備高效液相色譜分離提純得到N-(5-氟-2,4-二甲基噻吩-3-基)-1-丙基哌啶-2-碳酰胺(29D)(0.25g，產(chǎn)率15％)。MSm/z(ESI):299.3[M+1]。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(s,1H),3.16(d,1H),2.84(dd,1H),2.76–2.59(m,1H),2.28–2.13(m,4H),2.04(dd,2H),1.93(s,3H),1.78–1.26(m,7H),0.91(t,3H)。第四步：N-(5-氟-2,4-二甲基噻吩-3-基)-1-丙基哌啶-2-碳酰胺鹽酸鹽(29)N-(5-fluoro-2,4-dimethylthiophen-3-yl)-1-propylpiperidine-2-carboxamidehydrochloride向反應(yīng)瓶中分別加入N-(5-氟-2,4-二甲基噻吩-3-基)-1-丙基哌啶-2-碳酰胺(29D)(0.2g，0.67mmol)和二氯甲烷(2mL)，冰浴冷卻，滴加鹽酸乙酸乙酯溶液(2M，2mL)，加完升至室溫?cái)嚢?0分鐘，過(guò)濾，濾餅以乙酸乙酯洗滌(2mL×1)，得到白色固體N-(5-氟-2,4-二甲基噻吩-3-基)-1-丙基哌啶-2-碳酰胺鹽酸鹽(29)(0.15g，產(chǎn)率68％)MSm/z(ESI):299.3[M-Cl]。1HNMR(400MHz,MeOD)δ4.12(dd,1H),3.71(d,1H),3.20–3.06(m,3H),2.37(d,1H),2.22(d,3H),2.01–1.70(m,10H),1.02(t,3H)。實(shí)施例30(2S,6R)-N2,N6-雙(2,4-二甲基噻吩-3-基)-1-丙基哌啶-2,6-二甲酰胺鹽酸鹽(30)(2S,6R)-N2,N6-bis(2,4-dimethylthiophen-3-yl)-1-propylpiperidine-2,6-dicarboxamidehydrochloride第一步：(2S,6R)-N2,N6-雙(2,4-二甲基噻吩-3-基)哌啶-2,6-二甲酰胺(30B)(2S,6R)-N2,N6-bis(2,4-dimethylthiophen-3-yl)piperidine-2,6-dicarboxamide將(2S,6R)-哌啶-2,6-二甲酸(4.9g，28.3mmol)溶于100mL甲苯中，加入22.3mL濃鹽酸，室溫?cái)嚢?0分鐘，減壓濃縮，加入20mL甲苯，再次減壓濃縮除水，殘余物加入100mL甲苯，加入1mLN,N-二甲基甲酰胺，以及4.3mL二氯亞砜，65℃攪拌反應(yīng)30分鐘，冷卻至30℃，加入2,4-二甲基噻吩-3-胺鹽酸鹽(30A)(9.26g，56.6mmol)，65℃繼續(xù)攪拌反應(yīng)4小時(shí)。過(guò)濾，用乙酸乙酯(20mL×2)洗滌濾渣，加入50mL水，攪拌分離有機(jī)相，水相用100mL乙酸乙酯反萃一次，合并有機(jī)相，用水(20mL×5)洗滌5次，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，將濾液減壓濃縮，硅膠柱色譜分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5:1)得到灰白色固體(2S,6R)-N2,N6-雙(2,4-二甲基噻吩-3-基)哌啶-2,6-二甲酰胺(30B)(2.7g，產(chǎn)率22.9％)。MSm/z(ESI):392.1[M+1]。第二步：(2S,6R)-N2,N6-雙(2,4-二甲基噻吩-3-基)-1-丙基哌啶-2,6-二甲酰胺(30C)(2S,6R)-N2,N6-bis(2,4-dimethylthiophen-3-yl)-1-propylpiperidine-2,6-dicarboxamide向反應(yīng)瓶中加入(2S,6R)-N2,N6-雙(2,4-二甲基噻吩-3-基)哌啶-2,6-二碳酰胺(30B)(1.0g，2.55mmol)，碳酸鉀(1.06g，7.65mmol)，正丙基溴(0.7mL，7.66mmol)，0.1g碘化鉀和N,N-二甲基甲酰胺(20mL)，攪拌溶解后，80℃反應(yīng)6小時(shí)。將反應(yīng)液倒入25mL冰水中，攪拌0.5小時(shí)，過(guò)濾，水洗，烘干得到灰白色固體(2S,6R)-N2,N6-雙(2,4-二甲基噻吩-3-基)-1-丙基哌啶-2,6-二甲酰胺(30C)(0.91g，產(chǎn)率82.7％)。MSm/z(ESI):434.3[M+1]。第三步：(2S,6R)-N2,N6-雙(2,4-二甲基噻吩-3-基)-1-丙基哌啶-2,6-二甲酰胺鹽酸鹽(30)(2S,6R)-N2,N6-bis(2,4-dimethylthiophen-3-yl)-1-propylpiperidine-2,6-dicarboxamidehydrochloride向反應(yīng)瓶中分別加入(2S,6R)-N2,N6-雙(2,4-二甲基噻吩-3-基)-1-丙基哌啶-2,6-二甲酰胺(30C)(0.91g，2.1mmol)，和乙酸乙酯(2mL)，冰浴冷卻，滴加鹽酸乙酸乙酯溶液(2M，1.5mL)，加完升至室溫?cái)嚢?0分鐘，減壓除去溶劑，加入5mL二氯甲烷和2mL石油醚，攪拌十分鐘，過(guò)濾，用乙酸乙酯洗滌兩次(2mL×2)，收集濾餅，烘干得到淡黃色固體(2S,6R)-N2,N6-雙(2,4-二甲基噻吩-3-基)-1-丙基哌啶-2,6-二甲酰胺鹽酸鹽(30)(0.8g，產(chǎn)率81.1％)。MSm/z(ESI):434.3[M-Cl]。1HNMR(400MHz,MeOD)δ6.87(s,2H),4.47(d,J＝11.8Hz,2H),3.35(d,J＝12.7Hz,2H),2.41(d,J＝14.5Hz,2H),2.31(s,6H),2.21(dd,J＝26.6,13.0Hz,3H),2.10(s,6H),2.03(dd,J＝15.3,9.7Hz,3H),1.01(t,J＝7.3Hz,3H)。實(shí)施例31(2S,6R)-N2,N6-雙(2,4-二甲基噻吩-3-基)-1-環(huán)丙甲基哌啶-2,6-二碳酰胺鹽酸鹽(31)(2S,6R)-N2,N6-bis(2,4-dimethylthiophen-3-yl)-1-propylpiperidine-2,6-dicarboxamidehydrochloride第一步：(2S,6R)-N2,N6-雙(2,4-二甲基噻吩-3-基)-1-環(huán)丙甲基哌啶-2,6-二碳酰胺(31B)(2S,6R)-N2,N6-bis(2,4-dimethylthiophen-3-yl)-1-propylpiperidine-2,6-dicarboxamide向反應(yīng)瓶中加入(2S,6R)-N2,N6-雙(2,4-二甲基噻吩-3-基)哌啶-2,6-二甲酰胺(30B)(1.0g，2.55mmol)，碳酸鉀(1.06g，7.65mmol)，環(huán)丙甲基溴(0.74mL，7.66mmol)，0.1g碘化鉀和N,N-二甲基甲酰胺(20mL)，攪拌溶解后，80℃反應(yīng)6小時(shí)。將反應(yīng)液倒入25mL冰水中，攪拌0.5小時(shí)，過(guò)濾，水洗，烘干得到棕色固體(2S,6R)-N2,N6-雙(2,4-二甲基噻吩-3-基)-1-丙基哌啶-2,6-二甲酰胺(31B)(0.82g，產(chǎn)率71.9％)。MSm/z(ESI):446.3[M+1]。第二步：(2S,6R)-N2,N6-雙(2,4-二甲基噻吩-3-基)-1-環(huán)丙甲基哌啶-2,6-二碳酰胺鹽酸鹽(31)(2S,6R)-N2,N6-bis(2,4-dimethylthiophen-3-yl)-1-propylpiperidine-2,6-dicarboxamidehydrochloride向反應(yīng)瓶中分別加入(2S,6R)-N2,N6-雙(2,4-二甲基噻吩-3-基)-1-丙基哌啶-2,6-二甲酰胺(31B)(0.81g，1.83mmol)，和乙酸乙酯(2mL)，冰浴冷卻，滴加鹽酸乙酸乙酯溶液(2M，1.5mL)，加完升至室溫?cái)嚢?0分鐘，減壓除去溶劑，加入5mL二氯甲烷和2mL石油醚，攪拌十分鐘，過(guò)濾，用乙酸乙酯洗滌兩次(2mL×2)，收集濾餅，烘干得到淡黃色固體(2S,6R)-N2,N6-bis(2,4-二甲基噻吩-3-基)-1-環(huán)丙甲基哌啶-2,6-二碳酰胺鹽酸鹽(31)(0.67g，產(chǎn)率76.5％)。MSm/z(ESI):446.3[M-Cl]。1HNMR(400MHz,MeOD)δ6.86(d,J＝0.6Hz,2H),4.73–4.54(m,2H),3.41(d,J＝7.4Hz,2H),2.47(d,J＝12.3Hz,2H),2.31(s,6H),2.27–2.13(m,3H),2.10(d,J＝0.4Hz,6H),2.03(dd,J＝14.4,12.3Hz,1H),1.43–1.25(m,1H),0.95–0.88(m,2H),0.52(q,J＝4.9Hz,2H)。實(shí)施例32(S)-1-(1-環(huán)丙基乙基)-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)哌啶-2-碳酸酰胺鹽酸鹽(32，*處手性與化合物15-1相同)(S)-1-(1-cyclopropylethyl)-N-(2,4-dimethylthiophen-3-yl)piperidine-2-carboxamidehydrochloride第一步：(S)-1-(1-環(huán)丙基乙基)-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)哌啶-2-碳酸酰胺(32B，*處手性與化合物15-1相同)(S)-1-(1-cyclopropylethyl)-N-(2,4-dimethylthiophen-3-yl)piperidine-2-carboxamide將二乙基鋅(4.47mLg，8.93mmol)溶于8mL二氯甲烷中，降至-78℃，加入二碘甲烷(1.08mLg，13.4mmolmmol)，-78℃下攪拌10分鐘后升至室溫?cái)嚢?0分鐘，在降至-78℃，加入化合物15-1(0.326g，1.12mmol)，攪拌反應(yīng)1小時(shí)，升至室溫反應(yīng)5小時(shí)。加入3mL水淬滅反應(yīng)，分離有機(jī)相，水相用二氯甲烷(6mL×2)反萃兩次，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸干燥，過(guò)濾減壓濃縮，粗產(chǎn)物經(jīng)高效液相制備得到淡黃色固體(S)-1-(1-環(huán)丙基乙基)-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)哌啶-2-碳酸酰胺(32B，*處手性與化合物15-1相同)(0.10g，產(chǎn)率29.2％)。MSm/z(ESI):307.3[M+1]。第二步：(S)-1-(1-環(huán)丙基乙基)-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)哌啶-2-碳酸酰胺鹽酸鹽(32，*處手性與化合物15-1相同)(S)-1-(1-cyclopropylethyl)-N-(2,4-dimethylthiophen-3-yl)piperidine-2-carboxamidehydrochloride向反應(yīng)瓶中分別加入(S)-1-(1-環(huán)丙基乙基)-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)哌啶-2-碳酸酰胺(32B，*處手性與化合物15-1相同)(0.061g，0.2mmol)，和乙酸乙酯(2mL)，冰浴冷卻，滴加鹽酸乙酸乙酯溶液(2M，0.5mL)，加完升至室溫?cái)嚢?0分鐘，過(guò)濾，烘干得到白色固體(S)-1-(1-環(huán)丙基乙基)-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)哌啶-2-碳酸酰胺鹽酸鹽(32，*處手性與化合物15-1相同)(0.060g，產(chǎn)率87％)MSm/z(ESI):307.3[M-Cl]。1HNMR(400MHz,MeOD)δ6.85(s,1H),4.18(s,1H),3.76(d,J＝12.5Hz,1H),3.29–3.18(m,1H),2.82(dd,J＝9.5,7.0Hz,1H),2.42–2.31(m,1H),2.26(s,2H),2.12(d,J＝12.9Hz,1H),2.08–1.93(m,6H),1.69(dd,J＝39.4,13.2Hz,1H),1.52(d,J＝6.9Hz,3H),1.31(s,1H),1.22(ddd,J＝12.9,9.4,5.3Hz,1H),0.95–0.86(m,1H),0.81(dt,J＝7.5,4.5Hz,1H),0.69(dd,J＝9.3,4.5Hz,1H),0.36(dt,J＝8.3,4.2Hz,1H)。實(shí)施例33(R)-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-1-丙基哌啶-2-甲酰胺鹽酸鹽(33)(R)-N-(2,4-dimethylthiophen-3-yl)-1-propylpiperidine-2-carboxamidehydrochloride第一步：(R)-叔丁基2-((2,4-二甲基噻吩-3-基)氨基甲?；?哌啶-1-甲酸酯(33B)(R)-tert-butyl2-((2,4-dimethylthiophen-3-yl)carbamoyl)piperidine-1-carboxylate將化合物：(R)-1-Boc-哌啶-2-羧酸(10g,0.0437mol)溶于二氯甲烷(100mL)，加入三乙胺(4.85g,0.048mol)冷卻至0℃，攪拌下滴加入氯甲酸異丁酯(6.56g,0.048mol)，加畢于冰浴下攪拌1小時(shí)，滴加入2,4-二甲基噻吩-3-氨(6.1g,0.048mol)的二氯甲烷(20mL)溶液，加畢，于室溫下攪拌3小時(shí)。向反應(yīng)液中加入飽和食鹽水(100mL)分液，水相用二氯甲烷(100mL×2)萃取，合并有機(jī)相并用飽和食鹽水(200mL×2)洗滌，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液蒸干黃色油狀產(chǎn)物(R)-叔丁基2-((2,4-二甲基噻吩-3-基)氨基甲?；?哌啶-1-甲酸酯(33B)(14.8g，產(chǎn)率:100％)粗品直接用于下一步。Msm/z(ESI):239.2[M+H+-100]。第二步：(R)-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)哌啶-2-甲酰胺鹽酸鹽(33C)(R)-N-(2,4-dimethylthiophen-3-yl)piperidine-2-carboxamidehydrochloride將(R)-叔丁基2-((2,4-二甲基噻吩-3-基)氨基甲?；?哌啶-1-甲酸酯(33B)(14.75g,0.0437mol)，氯化氫的乙酸乙酯溶液(50mL，0.200moL)于室溫下攪拌2小時(shí)。過(guò)濾，濾餅用乙酸乙酯(50mL×2)洗滌，烘干得到白色固體產(chǎn)物(R)-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)哌啶-2-甲酰胺鹽酸鹽(33C)(8g，產(chǎn)率66％)，直接用于下一步。Msm/z(ESI):239.2[M+H+-36]。第三步：(R)-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-1-丙基哌啶-2-甲酰胺(33D)(R)-N-(2,4-dimethylthiophen-3-yl)-1-propylpiperidine-2-carboxamide將化合物：(R)-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)哌啶-2-甲酰胺鹽酸鹽(33C)(8.0g,29.14mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(110mL)中，加入碳酸鉀(12.06g,87.42mmol)及正溴丙烷(5.37g,43.71mmol)，加畢，于85℃下攪拌4小時(shí)，將反應(yīng)液冷卻到室溫后加入冰水(400mL)，攪拌20分鐘，過(guò)濾，得到黃色固體粗品，用300-400目硅膠柱層析(PE/乙酸乙酯＝3/1-1/1)得到白色固體產(chǎn)物(R)-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-1-丙基哌啶-2-甲酰胺(33D)(5g，產(chǎn)率:61％)。Msm/z(ESI):281.2[M+H+]。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.94(s,1H),δ6.86(d,1H),δ3.11-3.06(dt,1H),δ2.82-2.79(dd,1H),2.59-2.53(m,1H),δ2.22-2.13(m,4H),δ2.03-2.00(dd,1H),δ1.98-1.97(dd,3H),1.82-1.79(m,1H),δ1.73-1.43(m,6H),δ1.33-1.23(m,1H),δ0.85-0.83(t,3H)。第四步：(R)-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-1-丙基哌啶-2-甲酰胺鹽酸鹽(33)(R)-N-(2,4-dimethylthiophen-3-yl)-1-propylpiperidine-2-carboxamidehydrochloride將(R)-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-1-丙基哌啶-2-甲酰胺(33D)(0.672g,2.4mmol)溶于乙酸乙酯(10mL)中，加入氯化氫的乙酸乙酯溶液(1.2mL,4.8mmol)，加畢，于室溫下攪拌2小時(shí)，過(guò)濾，烘干，得到白色固體產(chǎn)物(R)-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-1-丙基哌啶-2-甲酰胺鹽酸鹽(33)(0.7g，產(chǎn)率:92％)。Msm/z(ESI):281.3[M+H+-36]。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.47-10.65(d,1H),δ10.16-9.84(d,1H),δ6.94(s,1H),δ4.47-4.22(dd,1H),δ3.77-3.50(dd,1H),δ3.26-2.93(m,3H),δ2.38-2.11(m,4H),δ2.06-1.99(m,3H),δ1.85-1.53(m,7H),δ0.92-0.89(t,3H)。實(shí)施例34(2S)-N-(2,4-二甲基-1-氧化噻吩-3-基)-1-丙基哌啶-2-甲酰胺(34)(2S)-N-(2,4-dimethyl-1-oxidothiophen-3-yl)-1-propylpiperidine-2-carboxamide將(S)-N-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-1-丙基哌啶-2-甲酰胺(3E)(1.0g,3.57mmol)溶于丙酮(5mL)，水(1mL)中，攪拌并降溫到0℃，滴加入過(guò)氧化氫(0.364g,3.21mmol)，加畢，于室溫下攪拌8小時(shí)。將反應(yīng)液降溫到0℃，攪拌滴加入飽和硫代硫酸鈉溶液(20mL)，攪拌1小時(shí)，將反應(yīng)液濃縮后用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有機(jī)相并用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮后得到白色固體產(chǎn)物(2S)-N-(2,4-二甲基-1-氧化噻吩-3-基)-1-丙基哌啶-2-甲酰胺(34)(1.0g，產(chǎn)率:95％)。Msm/z(ESI):297.3[M+H+]。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ12.3(s,1H)δ6.68-6.67(d,1H),δ3.73-3.38(m,4H),δ3.08-3.02(t,1H),δ2.63-2.41(m,2H),δ2.30(s,3H),δ2.14-2.00(m,5H),δ1.91-1.75(m,2H),δ1.68-1.65(d,1H),δ1.44-1.37(m,1H),δ1.00-0.96(t,3H)。實(shí)施例35化合物35(化合物3E的甲磺酸鹽)，其制備方法參考實(shí)施例3。實(shí)施例36化合物36(化合物3E的氫溴酸鹽)，其制備方法參考實(shí)施例3。實(shí)施例37化合物37(化合物9B的氫溴酸鹽)，其制備方法參考實(shí)施例9。實(shí)施例38化合物38(化合物9B的對(duì)甲苯磺酸鹽)，其制備方法參考實(shí)施例9。生物測(cè)試1.對(duì)豚鼠皮膚的浸潤(rùn)麻醉效應(yīng)羅哌卡因和本發(fā)明化合物對(duì)豚鼠皮膚的浸潤(rùn)麻醉通過(guò)豚鼠皮內(nèi)丘疹法測(cè)定體重300～400g的豚鼠，于實(shí)驗(yàn)前一日，剃凈其背部前后各一處直徑為4～5cm大小的皮區(qū)。實(shí)施例化合物溶于生理鹽水，濃度0.5％；在豚鼠備好的皮區(qū)內(nèi)以27g針頭皮內(nèi)注射0.25毫升，形成丘疹。在下表所示時(shí)間點(diǎn)用大頭針以適度力度刺激丘疹處皮膚，每次測(cè)試在丘疹中央及外周隨機(jī)選擇6點(diǎn)刺激，每一點(diǎn)之間的刺激間隔3～6秒，觀察并記錄試驗(yàn)豚鼠的疼痛反射(嘶叫，顫抖等)；有疼痛反射記為1，無(wú)疼痛反射記為0，直至所有刺激點(diǎn)全部恢復(fù)疼痛反應(yīng)。每組6只動(dòng)物，計(jì)算無(wú)疼痛反射的刺激數(shù)占總刺激次數(shù)的百分比，記為抑制率，增加超過(guò)50％判定為局部麻醉有效。化合物對(duì)豚鼠皮膚的浸潤(rùn)麻醉效應(yīng)通過(guò)以上的實(shí)驗(yàn)進(jìn)行測(cè)定，測(cè)得結(jié)果見(jiàn)表1：表1對(duì)豚鼠皮膚的浸潤(rùn)麻醉效應(yīng)化合物編號(hào)化合物濃度(mg/ml)局部麻醉有效持續(xù)時(shí)間(小時(shí))羅哌卡因52353652955205228-153.528-252.5結(jié)論：通過(guò)豚鼠皮內(nèi)丘疹法進(jìn)行測(cè)定結(jié)果顯示，本發(fā)明化合物對(duì)豚鼠皮膚的局部麻醉有效持續(xù)時(shí)間≥2小時(shí)，特別是化合物9明顯優(yōu)于對(duì)照組羅哌卡因。2.對(duì)大鼠尾神經(jīng)的感覺(jué)阻滯羅哌卡因和本發(fā)明化合物對(duì)大鼠尾神經(jīng)的感覺(jué)阻滯通過(guò)大鼠熱甩尾法測(cè)定。200-250g雄性SD大鼠，每組5只，實(shí)驗(yàn)前用75％乙醇紗布擦凈鼠尾，墨汁涂于尾部的下1/3處作為光刺激的標(biāo)志。大鼠固定于固定器，以YLS-12A鼠尾光照測(cè)痛儀(濟(jì)南益延科技發(fā)展有限公司)測(cè)試大鼠耐受光照熱痛時(shí)間(潛伏時(shí)間，即開(kāi)始照射至移開(kāi)尾巴的時(shí)間)。為保護(hù)鼠尾免受燒傷，設(shè)定最大照射時(shí)間為10秒。先測(cè)試各動(dòng)物基礎(chǔ)潛伏時(shí)間，調(diào)整溫度，使基礎(chǔ)潛伏時(shí)間為3-4秒。0.5％實(shí)施例化合物溶于生理鹽水，于鼠尾雙側(cè)尾神經(jīng)旁分別注射100微升。注射后按下表所示時(shí)間點(diǎn)測(cè)試尾部對(duì)熱刺激的反應(yīng)潛伏時(shí)間。大鼠尾部的感覺(jué)功能阻滯通過(guò)比較給藥前后大鼠對(duì)熱刺激的反應(yīng)潛伏時(shí)間增加程度判定，按下列公式計(jì)算計(jì)算最大可能效應(yīng)百分比MPE％：MPE％＝100×(測(cè)試潛伏時(shí)間-基礎(chǔ)潛伏時(shí)間)/(最大照射時(shí)間-基礎(chǔ)照射時(shí)間)。增加超過(guò)50％判定為感覺(jué)阻滯。反復(fù)連續(xù)測(cè)試時(shí)，將測(cè)痛部位稍加移動(dòng)。本發(fā)明化合物對(duì)大鼠尾神經(jīng)的感覺(jué)阻滯效應(yīng)通過(guò)以上的實(shí)驗(yàn)進(jìn)行測(cè)定，測(cè)得結(jié)果見(jiàn)表2：表2對(duì)大鼠尾神經(jīng)的感覺(jué)阻滯效應(yīng)化合物編號(hào)感覺(jué)阻滯持續(xù)時(shí)間(小時(shí))羅哌卡因2347292結(jié)論：通過(guò)大鼠熱甩尾法測(cè)定結(jié)果顯示，本發(fā)明化合物對(duì)大鼠的感覺(jué)阻滯時(shí)間≥2小時(shí)，特別是化合物3明顯優(yōu)于對(duì)照組羅哌卡因。當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3