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一種雜環(huán)類酰胺衍生物及其制備方法和在藥學上的應用與流程

文檔序號:12054393閱讀:來源:國知局

技術特征:

1.一種通式(I)所述的化合物或其立體異構體,其中,

X選自F、Cl、Br、I;Y選自O或S;

A選自5至10元雜芳環(huán),所述雜芳環(huán)任選進一步被0至4個Ra取代,所述雜芳環(huán)含有1至4個選自O、S、N的雜原子;

Ra各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、(=O)、COOH、COOC1-4烷基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6碳環(huán),所述烷基、烷氧基、烯基、炔基或碳環(huán)任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代;

R1選自H或C1-4烷基;

R2選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6碳環(huán)或C3-10雜環(huán),所述烷基、烯基、炔基、碳環(huán)或雜環(huán)任選進一步被0至4個R2a取代,所述雜環(huán)含有1至4個選自O、S、N的雜原子;

R2a各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-6碳環(huán),所述烷基、烷氧基或碳環(huán)任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代;

R3各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、-CONH-A、C1-4烷基或C1-4烷氧基,所述的烷基或烷氧基任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、(=O)、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代;

作為選擇,兩個R3可以形成=、(=O)或3至6元碳環(huán),所述環(huán)任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、(=O)、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代;

作為選擇,R2、R3可以形成3至6元環(huán),所述環(huán)任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、(=O)、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代,所述環(huán)含有0至4個選自O、S、N的雜原子;

m選自0、1、2或3;

n為0;

t選自0、1或2。

2.根據權利要求1所述的化合物或其立體異構體,其中,

A選自5至6元雜芳環(huán),所述雜芳環(huán)任選進一步被0至4個Ra取代,所述雜芳環(huán)含有1至4個選自O、S、N的雜原子;

Ra各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、(=O)、COOH、COOC1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷基或C1-4烷氧基,所述烯基、炔基、烷基或烷氧基任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代;

R2選自C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6碳環(huán)或C3-6雜環(huán),所述烷基、烯基、炔基、碳環(huán)或雜環(huán)任選進一步被0至4個R2a取代,所述雜環(huán)含有1至4個選自O、S、N的雜原子;

R2a各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-6碳環(huán)。

3.根據權利要求2所述的化合物或其立體異構體,其中,

A選自取代或未取代的如下結構之一:

當被取代時,任選進一步被1至4個Ra取代;

Ra各自獨立的選自H、甲基、乙基、異丙基、F、Cl、Br、CN、乙烯基、羥甲基、羥乙基、乙炔基、二氟甲基、三氟甲基、氟代甲基、三氟乙基、(=O)、COOCH3或COOCH2CH3;

R1為H;

R2選自正丙基、正丁基、烯丙基、炔丙基、1-甲基丙基、2-甲基-2-烯丙基、乙基、乙烯基、乙炔基、1-甲基-2-烯丙基、3-氟正丙基、1-環(huán)丙基乙基、3-烯正丁基、環(huán)丙基亞甲基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、氧雜環(huán)丁基、氮雜環(huán)丁基或氮雜環(huán)戊基;

R3各自獨立的選自取代或未取代的F、Cl、Br、-CONH-A、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、2-羥基乙基、2-氯代乙基或異丙氧基,當被取代時,任選進一步被1至4個選自F、Cl、Br、I或OH的取代基所取代;

作為選擇,兩個R3可以形成=、(=O)、環(huán)丙基、環(huán)丁基或環(huán)戊基;

作為選擇,R2、R3可以一起形成氮雜環(huán)戊基或氮雜環(huán)己基。

4.一種通式(II)所示的化合物或其立體異構體以及藥學上可以接受的鹽,其中,

Y選自O或S;

A選自5元雜芳環(huán),所述雜芳環(huán)任選進一步被0至4個Ra取代,所述雜芳環(huán)含有1至4個選自O、S、N的雜原子;

Ra各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、(=O)、甲基、乙基、CN、羥甲基、乙烯基、乙炔基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基或異丙氧基;

R1選自H或C1-4烷基;

R2選自C3-6直鏈烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-CH2-C3-6環(huán)烷基、C3-4碳環(huán)、C6-10碳環(huán)或C3-10雜環(huán),所述烷基任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I的取代基所取代,所述烯基、炔基、環(huán)烷基、碳環(huán)或雜環(huán)任選進一步被0至4個R2a取代,所述雜環(huán)含有1至4個選自O、S、N的雜原子;

R2a各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、C1-4烷基或C1-4烷氧基;

R3各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、-CONH-A、C1-4烷基或C1-4烷氧基,所述的烷基或烷氧基任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、(=O)、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代;

作為選擇,兩個R3可以一起形成=、(=O)或3至6元環(huán),所述環(huán)任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、(=O)、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代,所述環(huán)含有0至4個選自O、S、N的雜原子;

作為選擇,R2、R3可以一起形成3至6元非芳環(huán),所述環(huán)任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、(=O)、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代,所述環(huán)含有1至4個選自O、S、N的雜原子;

m選自0、1、2或3;

條件是該化合物不為

5.根據權利要求4所述的化合物或其立體異構體以及藥學上可以接受的鹽,其中,

R2選自C3-4直鏈烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-CH2-C3-6環(huán)烷基、C3-4碳環(huán)或C4-6雜環(huán),所述烷基任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I的取代基所取代,所述烯基、炔基、環(huán)烷基、碳環(huán)或雜環(huán)任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、甲基、乙基、異丙基、甲氧基或乙氧基取代基所取代,所述雜環(huán)含有1至4個選自O、S、N的雜原子。

6.根據權利要求5所述的化合物或其立體異構體以及藥學上可以接受的鹽,其中

A選自取代或未取代的如下結構之一:當被取代時,任選進一步被1至4個Ra取代;

Ra各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、(=O)、甲基、乙基、CN、羥甲基、乙烯基、乙炔基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、COOCH3或COOCH2CH3;

R1為H;

R2選自正丙基、正丁基、烯丙基、炔丙基、1-甲基丙基、2-甲基-2-烯丙基、乙烯基、乙炔基、1-甲基-2-烯丙基、3-氟正丙基、1-環(huán)丙基乙基、環(huán)丙基甲基、3-烯正丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、氧雜環(huán)丁基、氮雜環(huán)丁基或氮雜環(huán)戊基;

R3各自獨立的選自取代或未取代的H、F、Cl、Br、-CONH-A、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、2-羥基乙基、2-氯代乙基或異丙氧基,當被取代時,任選進一步被1至4個選自F、Cl、Br、I或OH的取代基所取代;

作為選擇,兩個R3可以形成=、(=O)、環(huán)丙基、環(huán)丁基或環(huán)戊基;

作為選擇,R2、R3可以一起形成氮雜環(huán)戊基或氮雜環(huán)己基。

7.一種通式(III)所示的化合物或其立體異構體以及藥學上可以接受的鹽,其中,

Y選自O或S;

Ra各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、OH、(=O)、COOH、COOC1-4烷基、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6碳環(huán)或C3-6雜環(huán),所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、碳環(huán)或雜環(huán)任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代,所述雜環(huán)含有1至4個選自O、S、N的雜原子;

R1選自H或C1-4烷基;

R2選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳環(huán)或C3-10雜環(huán),所述烷基、烯基、炔基、碳環(huán)或雜環(huán)任選進一步被0至4個R2a取代,所述雜環(huán)含有1至4個選自O、S、N的雜原子;

R2a各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6碳環(huán)或C3-6雜環(huán),所述烷基、烷氧基、碳環(huán)或雜環(huán)任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代,所述雜環(huán)含有1至4個選自O、S、N的雜原子;

R3各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、-CONH-A、C1-4烷基或C1-4烷氧基,所述的烷基或烷氧基任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、(=O)、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代;

作為選擇,兩個R3可以一起形成=、(=O)或3至6元環(huán),所述環(huán)任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、(=O)、C1-4烷基、C1-4烷氧基的取代基所取代,所述環(huán)含有0至4個選自O、S、N的雜原子;

作為選擇,R2、R3可以一起形成3至6元非芳環(huán),所述環(huán)任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、(=O)、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代,所述環(huán)含有1至4個選自O、S、N的雜原子;

m選自0、1、2或3;

t選自0、1或2;

p選自0、1、2或3;

條件是,當p=0,t=0時,R2不為哌嗪基或哌啶基。

8.根據權利要求7所述的化合物或其立體異構體以及藥學上可以接受的鹽,其中

Ra各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、(=O)、COOH、COOC1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷基或C1-4烷氧基,所述烯基、炔基、烷基或烷氧基任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代;

R2選自C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6碳環(huán)或C3-6雜環(huán),所述烷基、烯基、炔基、碳環(huán)或雜環(huán)任選進一步被0至4個R2a取代,所述雜環(huán)含有1至4個選自O、S、N的雜原子;

R2a各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-6碳環(huán)。

9.根據權利要求8所述的化合物或其立體異構體以及藥學上可以接受的鹽,其中

R1為H;

Ra各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、CN、乙烯基、羥甲基、羥乙基、乙炔基、二氟甲基、三氟甲基、氟代甲基、三氟乙基、(=O)、COOCH3或COOCH2CH3;

R2選自正丙基、正丁基、烯丙基、炔丙基、1-甲基丙基、2-甲基-2-烯丙基、乙基、乙烯基、乙炔基、1-甲基-2-烯丙基、3-氟正丙基、1-環(huán)丙基乙基、3-烯正丁基、環(huán)丙基亞甲基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、氧雜環(huán)丁基、氮雜環(huán)丁基或氮雜環(huán)戊基;

R3各自獨立的選自取代或未取代的F、Cl、Br、-CONH-A、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、2-羥基乙基、2-氯代乙基或異丙氧基,當被取代時,任選進一步被1至4個選自F、Cl、Br、I或OH的取代基所取代;

作為選擇,兩個R3可以形成=、(=O)、環(huán)丙基、環(huán)丁基或環(huán)戊基;

作為選擇,R2、R3可以一起形成氮雜環(huán)戊基或氮雜環(huán)己基。

10.一種化合物或其立體異構體以及藥學上可以接受的鹽,其中該化合物選自以下結構之一:

11.根據權利要求10所述的化合物或其立體異構體以及藥學上可以接受的鹽,其中該鹽選自鹽酸鹽、對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽或氫溴酸鹽。

12.一種藥物組合物,所述藥物組合物含有治療有效劑量的權利要求1~3中任一項所述的化合物或其立體異構體,或權利要求4~6中任一項所述的化合物或其立體異構體以及藥學上可以接受的鹽,或權利要求7~9中任一項所述的化合物或其立體異構體以及藥學上可以接受的鹽,或權利要求10~11中任一項所述的化合物或其立體異構體以及藥學上可以接受的鹽,以及藥學上可接受的載體或者賦形劑。

13.權利要求1~3中任一項所述的化合物或其立體異構體,或權利要求4~6中任一項所述的化合物或其立體異構體以及藥學上可以接受的鹽,或權利要求7~9中任一項所述的化合物或其立體異構體以及藥學上可以接受的鹽,或權利要求10~11中任一項所述的化合物或其立體異構體以及藥學上可以接受的鹽,或權利要求12所述的藥物組合物在制備局部麻醉和/或鎮(zhèn)痛領域藥物中的應用。

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