本發(fā)明屬于重要醫(yī)藥中間體制備技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種合成5-甲氧基-4-羥基-2-醛基苯硼酸頻哪醇酯的方法，特別涉及一種合成作為醫(yī)藥中間體的5-甲氧基-4-羥基-2-醛基苯硼酸頻哪醇酯的方法。
背景技術(shù)：
偶聯(lián)反應(yīng)是一類構(gòu)建碳碳鍵的重要反應(yīng)，在有機(jī)合成領(lǐng)域有著極其重大的應(yīng)用價值。而經(jīng)典四大偶聯(lián)反應(yīng)Suzuki、Negeshi、Kumada、Stille反應(yīng)中又以Suzuki偶聯(lián)應(yīng)用最為廣泛。Suzuki偶聯(lián)是指零價鈀配合物催化下，芳基或烯基硼酸或硼酸酯與氯、溴、碘代芳烴或烯烴發(fā)生交叉偶聯(lián)，而芳基或烯基硼酸頻哪醇酯又因為通常為固體且非常穩(wěn)定的特點應(yīng)用最為普遍。芳基或烯基硼酸頻哪醇酯通常是通過芳基或烯基鹵代物和聯(lián)硼酸頻哪醇酯在鈀催化的條件下制備，但是這一方法存在一定的局限性，即某些底物由于電子效應(yīng)等原因在形成硼酸頻哪醇酯后可能會繼續(xù)和另一分子的芳基或烯基鹵代物發(fā)生自身偶聯(lián)而得不到目標(biāo)產(chǎn)物。
本發(fā)明中的目標(biāo)產(chǎn)物5-甲氧基-4-羥基-2-醛基苯硼酸頻哪醇酯是一種重要醫(yī)藥中間體，但本領(lǐng)域技術(shù)人員采用相關(guān)底物嘗試了多種和聯(lián)硼酸頻哪醇偶聯(lián)反應(yīng)均只能得到自身偶聯(lián)產(chǎn)物。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
針對上述問題，本發(fā)明的目的是提供一種合成5-甲氧基-4-羥基-2-醛基苯硼酸頻哪醇酯的方法，解決無法通過偶聯(lián)反應(yīng)獲得合成5-甲氧基-4-羥基-2-醛基苯硼酸頻哪醇酯的技術(shù)問題。
為達(dá)到上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：
一種合成5-甲氧基-4-羥基-2-醛基苯硼酸頻哪醇酯的方法，該方法包括以下六個步驟：
步驟1：以下述通式1所示的3,4-二甲氧基苯甲醛為原料通過下述反應(yīng)，制備通式2所示的3,4-二甲氧基-2-溴苯甲醛
步驟2：將通過所述步驟1制得的3,4-二甲氧基-2-溴苯甲醛通過下述反應(yīng)脫甲基制備通式3所示的5-羥基-4-甲氧基-2-溴苯甲醛
步驟3：以叔丁基二苯基硅基保護(hù)羥基，將所述步驟2中制備的5-羥基-4-甲氧基-2-溴苯甲醛通過下述反應(yīng)制備通式4所示的5-叔丁基二苯基硅氧基-4-甲氧基-2-溴苯甲醛
步驟4：對通過所述步驟3制備的5-叔丁基二苯基硅氧基-4-甲氧基-2-溴苯甲醛進(jìn)行縮醛保護(hù)，制備通式5所示的縮醛中間體，然后使該中間體和硼酸三異丙酯通過下述反應(yīng)制備通式6所示的5-甲氧基-4-叔丁基二苯基硅氧基-2-醛基苯硼酸
步驟5：將通過所述步驟4制備的5-甲氧基-4-叔丁基二苯基硅氧基-2-醛基苯硼酸進(jìn)行脫除硅保護(hù)，通過下述反應(yīng)得制備通式7所示的5-甲氧基-4-羥基-2-醛基苯硼酸
步驟6：使通過所述步驟5制備的5-甲氧基-4-羥基-2-醛基苯硼酸與頻哪醇通過下述反應(yīng)生成通式8所示的5-甲氧基-4-羥基-2-醛基苯硼酸頻哪醇酯
在本發(fā)明的實施例中，在所述步驟1中，先將通式1所示的3,4-二甲氧基苯甲醛和甲醇配成摩爾濃度為0.5～2mol/L的溶液，然后向該溶液滴加溴素，滴完將溶液溫度升至30-50℃反應(yīng)16-36小時，之后停止加熱，降低溶液溫度至室溫；
向降溫至室溫的溶液滴加硫代硫酸鈉和水配成的摩爾濃度為0.4～0.8mol/L的溶液，蒸出部分甲醇，進(jìn)一步降溫至10-15℃，抽濾、洗滌、烘干得通式2所示的淡黃色固體3,4-二甲氧基-2-溴苯甲醛。
進(jìn)一步地，所述步驟1中，投料量的摩爾比為3,4-二甲氧基苯甲醛：溴素：硫代硫酸鈉＝1：1.0～2.0：2.0～4.0。
在本發(fā)明的實施例中，在所述步驟2中，在氮氣保護(hù)下，將通式2所示的3,4-二甲氧基-2-溴苯甲醛加入到80-100℃的濃硫酸中，反應(yīng)4-8小時，降至室溫；
將上述反應(yīng)之后的溶液置于冰水浴中，抽濾，烘干得粗品；
向所述粗品加入甲苯，回流至溶清，加入活性炭，攪拌1-3小時，降溫至70-90℃，熱濾，蒸去部分甲苯，冷卻析晶，抽濾、洗滌、烘干得通式3所示的灰白色固體5-羥基-4-甲氧基-2-溴苯甲醛。
進(jìn)一步地，所述步驟2中，投料量的質(zhì)量比為3,4-二甲氧基-2-溴苯甲醛：濃硫酸：水：甲苯：活性炭＝1：2～4：8～16：8～16：0.15～0.3。
在本發(fā)明的實施例中，在所述步驟3中，將通式3所示的5-羥基-4-甲氧基-2-溴苯甲醛溶于四氫呋喃，分批加入60％NaH，升溫回流1～2小時；
滴加叔丁基二苯基氯硅烷，滴完繼續(xù)回流反應(yīng)12-24小時，降至室溫；
加水，分液，有機(jī)相旋干，加入95％乙醇，攪拌至析出大量固體，降溫至0-5℃，攪拌2～4小時，抽濾、洗滌、烘干得通式4所示的白色固體5-叔丁基二苯基硅氧基-4-甲氧基-2-溴苯甲醛。
進(jìn)一步地，所述步驟3中，投料量質(zhì)量比為5-羥基-4-甲氧基-2-溴苯甲醛：四氫呋喃：60％鈉氫：叔丁基二苯基氯硅烷：95％乙醇＝1：4～8：0.15～0.30：1.2～2.0：4～6。
在本發(fā)明的實施例中，在所述步驟4中，將通式4所示的5-叔丁基二苯基硅氧基-4-甲氧基-2-溴苯甲醛(4)溶于甲苯；
加入1,3-丙二醇及對甲苯磺酸，加熱回流帶水，反應(yīng)5～10小時；
將反應(yīng)液加入到碳酸氫鈉水溶液中，分液，有機(jī)相水洗，減壓濃縮至干得通式5所示的縮醛中間體；
將所述縮醛中間體溶于四氫呋喃，在氮氣保護(hù)下，加入硼酸三異丙酯，以干冰/丙酮浴使其降溫至-65～-70℃，滴加正丁基鋰，繼續(xù)反應(yīng)1～2小時；
升溫至-20℃，滴加2N鹽酸，升至室溫攪拌1～2小時，分液，食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，濃縮至干；
加入石油醚，攪拌2～3小時，抽濾、淋洗、烘干通式6所示的白色固體5-甲氧基-4-叔丁基二苯基硅氧基-2-醛基苯硼酸，
其中，投料量摩爾比為5-叔丁基二苯基硅氧基-4-甲氧基-2-溴苯甲醛：1,3-丙二醇：對甲苯磺酸：硼酸三異丙酯：正丁基鋰＝1：2～4：0.1～0.5：1.5～3.0：1.5～3.0。
在本發(fā)明的實施例中，在所述步驟5中，將通式6所示的5-甲氧基-4-叔丁基二苯基硅氧基-2-醛基苯硼酸溶于四氫呋喃，加入醋酸，降溫至-5～5℃；
滴加四丁基氟化胺的四氫呋喃溶液，反應(yīng)2～4小時；
加水，分液，水相以二氯甲烷萃取3次，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，抽濾、濃縮，加入二氯甲烷，攪拌2-4小時，抽濾得通式7所示的白色固體5-甲氧基-4-羥基-2-醛基苯硼酸，
其中，投料量摩爾比5-甲氧基-4-叔丁基二苯基硅氧基-2-醛基苯硼酸：醋酸：四丁基氟化胺＝1：1～2：1～2。
在本發(fā)明的實施例中，在所述步驟6中，將通式7所示的5-甲氧基-4-羥基-2-醛基苯硼酸溶于二氯甲烷和甲醇混合溶劑；加入頻哪醇及無水硫酸鎂，室溫攪拌反應(yīng)4-8??；
過濾反應(yīng)液，二氯甲烷淋洗濾餅，濾液加入甲苯，控制溫度減壓蒸餾蒸去二氯甲烷；
有機(jī)相水洗，水相甲苯萃取，合并有機(jī)相，減壓蒸去部分甲苯，降溫至室溫析出固體，降至0-5℃并繼續(xù)攪拌2-4小時，抽濾、洗滌、烘干得到通式8所示的白色固體5-甲氧基-4-羥基-2-醛基苯硼酸頻哪醇酯，
其中，投料量質(zhì)量比5-甲氧基-4-羥基-2-醛基苯硼酸：頻哪醇：無水硫酸鎂＝1：0.5～1：2～3。
本發(fā)明通過以上技術(shù)方案，克服了無法通過與聯(lián)硼酸頻哪醇酯的偶聯(lián)反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物5-甲氧基-4-羥基-2-醛基苯硼酸頻哪醇酯的缺陷，不僅通過改變反應(yīng)路線實現(xiàn)了目標(biāo)產(chǎn)物的合成，而且原料易得，價格低廉，避免了使用昂貴的聯(lián)硼酸頻哪醇酯、鈀催化劑及配體，生產(chǎn)步驟操作簡單，收率高，無柱層析，大幅降低了成本低且可放實現(xiàn)規(guī)模生產(chǎn)。
具體實施方式
為了使本發(fā)明的目的、技術(shù)方案及優(yōu)點更加清楚明白，下面結(jié)合實施例，對本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步詳細(xì)說明。應(yīng)當(dāng)理解，此處所描述的具體實施例僅用以解釋本發(fā)明，并不用于限定本發(fā)明。
實施例1
步驟1：合成3,4-二甲氧基-2-溴苯甲醛
將以下通式1所示的3,4-二甲氧基苯甲醛(100g，0.602mol)溶于600mL甲醇中，控制溶液溫度為15-20℃，向其滴加溴素(106g，0.663mol)，滴加完畢后將溶液升溫至35-40℃，反應(yīng)24小時。繼續(xù)滴加10％硫代硫酸鈉水溶液(200mL，0.126mol)，蒸出200mL甲醇，然后將溶液降溫至10-15℃，攪拌2小時，抽濾，烘干得以下通式2所示的130g淡黃色固體3,4-二甲氧基-2-溴苯甲醛，收率89％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)10.18(s,1H),7.41(s,1H),7.05(s,1H),3.95(s,3H),3.91(s,3H)
步驟2：合成5-羥基-4-甲氧基-2-溴苯甲醛
將通過步驟1獲得的3,4-二甲氧基-2-溴苯甲醛(100g，0.408mol)加入到85-90℃的260mL 98％質(zhì)量分?jǐn)?shù)的濃硫酸中反應(yīng)4小時；反應(yīng)結(jié)束將其加入到1.0Kg 5℃左右的冷水中，攪拌0.5小時，抽濾，烘干得78g粗品；向該粗品中加入800mL甲苯加熱至回流1小時；然后將溶液降溫至80-90℃，加入15g活性炭，攪拌1小時，熱抽濾，濾液減壓蒸餾甲苯至殘留物約300g，逐步降溫至0-5℃，繼續(xù)攪拌2小時，抽濾，濾餅以2*15mL冰凍甲苯洗滌，烘干得58g以下通式3所示的灰白色固體5-羥基-4-甲氧基-2-溴苯甲醛，收率61.7％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)10.18(s,1H),7.48(s,1H),7.06(s,1H),5.61(s,1H),3.98(s,3H)
步驟3：合成5-叔丁基二苯基硅氧基-4-甲氧基-2-溴苯甲醛
將步驟2中制備的5-羥基-4-甲氧基-2-溴苯甲醛(150g，0.649mol)溶于800mL四氫呋喃(水分＝0.08％)，分3批加入60％NaH(28.6g，0.714mol)，每批加入9.5g，加完升溫至回流，然后繼續(xù)攪拌1小時，向其滴加叔丁基二苯基氯硅烷(214.5g，0.780mol)，滴完繼續(xù)回流反應(yīng)16小時，降溫至室溫，加入600mL水，分液，有機(jī)相減壓蒸餾至基本不再滴出，向殘留物中加入800mL 95％乙醇，室溫攪拌至析出大量固體，降溫至0℃左右，繼續(xù)攪拌2小時，抽濾，濾餅以2*40mL冰凍90％乙醇洗，烘干得288g以下通式4所示的白色固體5-叔丁基二苯基硅氧基-4-甲氧基-2-溴苯甲醛，收率94％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)10.04(s,1H),7.66-7.68(m,4H),7.33-7.43(m,7H),6.88(s,1H),3.53(s,3H),1.12(s,9H)
步驟4：合成5-甲氧基-4-叔丁基二苯基硅氧基-2-醛基苯硼酸
將通過步驟3制備的5-叔丁基二苯基硅氧基-4-甲氧基-2-溴苯甲醛(89.2g，0.190mol)溶于356mL甲苯，然后加入1,3-丙二醇(43.32g，0.570mol)、對甲苯磺酸(3.6g，0.018mol)，升溫至回流甲苯帶水，反應(yīng)4～5小時，之后將反應(yīng)液加入到400mL 5％質(zhì)量分?jǐn)?shù)的碳酸氫鈉水溶液中，有機(jī)相再以400mL水洗，將有機(jī)相濃縮至干，得到以下通式5所示的縮醛中間體；將該縮醛中間體溶于440mL無水四氫呋喃，氮氣置換3次，加入硼酸三異丙酯(53.6g，0.284mol)，干冰/丙酮浴將其降溫至-65～-70℃，滴加2.5M正丁基鋰(113.6mL，0.284mol)，約1小時滴完；滴完在此溫度下繼續(xù)反應(yīng)30min，升溫至-20℃，滴加300mL 2N鹽酸，然后升溫至室溫繼續(xù)攪拌1小時，分液，有機(jī)相以300mL 5％質(zhì)量分?jǐn)?shù)的食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，濃縮至干，加入220ml石油醚打漿2～3小時，抽濾，濾餅以2*10mL冰凍石油醚洗，烘干得65.6g以下通式6所示的白色固體5-甲氧基-4-叔丁基二苯基硅氧基-2-醛基苯硼酸，收率79.6％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)9.34(s,1H),7.66-7.70(m,5H),7.54(s,2H),7.40-7.44(m,2H),7.34-7.37(m,4H),7.15(s,1H),3.70(s,3H),1.14(s,9H)
步驟5：合成5-甲氧基-4-羥基-2-醛基苯硼酸
將通過步驟4獲得的5-甲氧基-4-叔丁基二苯基硅氧基-2-醛基苯硼酸(154g，0.355mol)溶于770mL四氫呋喃，加入醋酸(23.4g，0.390mol)，降溫至-5℃左右，滴加1M四丁基氟化胺的四氫呋喃溶液(355mL，0.355mol)，滴完反應(yīng)1小時，加入700mL水，將溶液升溫至室溫，分液，水相以3*200mL二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，干燥，抽濾，濾液濃縮至干，加入150mL二氯甲烷，冷卻至0～5℃左右，攪拌1小時，抽濾，烘干得以下通式7所示的46g白色固體5-甲氧基-4-羥基-2-醛基苯硼酸，收率67％。
1H NMR(400MHz,d-DMSO)10.03(s,1H),9.57(s,1H),8.31(s,2H),7.27(s,1H),7.17(s,1H),3.84(s,3H)
步驟6：合成5-甲氧基-4-羥基-2-醛基苯硼酸頻哪醇酯
將通過步驟5獲得的5-甲氧基-4-羥基-2-醛基苯硼酸(48g，0.245mol)溶于400mL二氯甲烷及100mL甲醇中，加入頻哪醇(28.9g，0.245mol)、無水硫酸鎂(96g，0.8mol)，室溫下攪拌反應(yīng)4小時。過濾反應(yīng)液，以110mL二氯甲烷清洗濾餅，向濾液加入550mL甲苯，將濾液減壓蒸出二氯甲烷(水浴30℃)，加入300mL水，攪拌分液；水相以100mL甲苯返萃一次，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，抽濾，濃縮至170g左右，室溫攪拌至析出大量固體，冰浴攪拌2小時，抽濾，濾餅以20mL冰凍甲苯洗滌一次，烘干得45.5g，濾液繼續(xù)濃縮至約30g，冰浴攪拌2小時，抽濾，濾餅以2mL冰凍甲苯洗滌一次，烘干得5.5g，合計51g以下通式8所示的白色固體5-甲氧基-4-羥基-2-醛基苯硼酸頻哪醇酯，收率75％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)10.53(10.53,1H),7.56(s,1H),7.32(s,1H),5.90(s,1H),4.00(s,3H),1.37(s,12H)
以上所述僅為本發(fā)明的較佳實施例，并非用來限定本發(fā)明的實施范圍；如果不脫離本發(fā)明的精神和范圍，對本發(fā)明進(jìn)行修改或者等同替換，均應(yīng)涵蓋在本發(fā)明權(quán)利要求的保護(hù)范圍當(dāng)中。