本發(fā)明屬于有機(jī)化合物合成工藝應(yīng)用技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種(3¹S,6aR,9aR)-6a-乙基十氫-1H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-9(2H)-酮化合物高效便捷合成方法。

背景技術(shù)：

Vinblastine和Vincristine是廣泛用于抗癌的藥物，它們屬于雙吲哚生物堿。另外一類單萜吲哚類生物堿—白堅木屬生物堿也有很好的生物活性，例如Tabersonine對人體癌細(xì)胞系SK-BR-3的抑制作用優(yōu)于順鉑(Cisplatin)，Jerantinine-E對人體KB細(xì)胞有更強(qiáng)的細(xì)胞毒性等等。但是他們在自然界中豐度低，提取較困難，這增加了對其生理學(xué)和藥理學(xué)活性方面的研究難度，阻礙了對該類化合物的進(jìn)一步研究和應(yīng)用。

過去的多數(shù)路線只能合成單一的非手性天然產(chǎn)物，并不能實現(xiàn)結(jié)構(gòu)多樣性的手性合成。“(3¹S,6aR,9aR)-6a-乙基十氫-1H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-9(2H)-酮化合物”是合成白堅木屬生物堿的高級中間體，利用后期Fischer吲哚化可以對吲哚環(huán)進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造與修飾，進(jìn)而可以對其進(jìn)一步的生理學(xué)和藥理學(xué)活性方面的研究。因此發(fā)明一種“(3¹S,6aR,9aR)-6a-乙基十氫-1H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-9(2H)-酮化合物”的不對稱合成方法非常重要。

在之前“(3¹S,6aR,9aR)-6a-乙基十氫-1H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-9(2H)-酮化合物”的合成中主要是非手性的合成，而手性合成只有3例報道；它們有路線冗長，操作不便，無法大量合成等不足之處。本發(fā)明正好解決了這些問題，實現(xiàn)路線短，操作簡單，克級規(guī)模合成該化合物。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明提供了一種(3¹S,6aR,9aR)-6a-乙基十氫-1H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-9(2H)-酮化合物的合成方法。所述(3¹S,6aR,9aR)-6a-乙基十氫-1H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-9(2H)-酮化合物為手性三環(huán)酮胺化合物。所述方法能夠從廉價易得的原料出發(fā)，為后續(xù)實現(xiàn)白堅木屬生物堿的規(guī)?；a(chǎn)及構(gòu)效關(guān)系研究提供良好的基礎(chǔ)。

本發(fā)明提供的一種新的制備式(1)(3¹S,6aR,9aR)-6a-乙基十氫-1H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-9(2H)-酮化合物的方法，該方法通過3-乙基-5-溴-2-吡喃酮(由DL-蘋果酸經(jīng)3步反應(yīng)得到)和(S)-2,3-二氫-1H-吡咯-1,2-二甲酸二叔丁酯(由L-焦谷氨酸經(jīng)3步反應(yīng)得到)經(jīng)[4+2]環(huán)加成，脫羧，Pd/C催化氫化環(huán)化等5個步驟的反應(yīng)得到。反應(yīng)路線如路線(1)所示；

具體包括以下步驟：

步驟(a)：將式(2)化合物和式(3)化合物溶于有機(jī)溶劑中，進(jìn)行加成反應(yīng)得到式(4)化合物。

步驟(b)：將式(4)化合物溶于三氟乙酸中，進(jìn)行第一取代反應(yīng)，得到褐色油狀液體5-溴-7-乙基-8-氧代-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-(環(huán)氧甲烷基)吲哚-2-羧酸；將此油狀液體5-溴-7-乙基-8-氧代-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-(環(huán)氧甲烷基)吲哚-2-羧酸溶于混合溶劑中，加入碳酸氫鈉固體和氯甲酸芐酯，進(jìn)行第二取代反應(yīng)得到式(5)化合物。

步驟(c)：將式(5)化合物、醋酸碘苯和碘溶于有機(jī)溶劑中，進(jìn)行消去反應(yīng)，得到亞胺陽離子中間體化合物；然后加入三乙基硅氫，進(jìn)行加成反應(yīng)得到式(6)化合物。

步驟(d)：將式(6)化合物溶于有機(jī)溶劑中，加入二異丁基氫化鋁，進(jìn)行第一還原反應(yīng)得到無色油狀液體5-溴-7-乙基-8-羥基-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-(環(huán)氧甲烷基)吲哚-1-羧酸芐基酯。將此無色油狀液體5-溴-7-乙基-8-羥基-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-(環(huán)氧甲烷基)吲哚-1-羧酸芐基酯溶于有機(jī)溶劑中，加入Wittig試劑Ph₃P＝CHCO₂Me，進(jìn)行第一取代反應(yīng)得到白色固體(3aR,4R,7R,7aS)-5-溴-7-乙基-4-羥基-7-(3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-吲哚-1-羧酸芐基酯；將上述白色固體(3aR,4R,7R,7aS)-5-溴-7-乙基-4-羥基-7-(3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-吲哚-1-羧酸芐基酯溶于有機(jī)溶劑中，依次加入三乙胺和Pd/C，同時進(jìn)行第二還原反應(yīng)和第二取代反應(yīng)得到式(7)化合物。

步驟(e)：將式(7)化合物溶于第一有機(jī)溶劑中，-78℃～-50℃下加入四氫鋁鋰，升至25℃～70℃回流進(jìn)行還原反應(yīng)，得到淡黃色油狀液體(3¹S,6aR,9aR)-6a-乙基十氫-1H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-9-醇；將此淡黃色油狀液體溶于第二有機(jī)溶劑中，-10℃～0℃下加入戴斯-馬丁氧化劑(優(yōu)選地，0℃下加入戴斯-馬丁氧化劑)，升溫進(jìn)行氧化反應(yīng)，得到式(1)(3¹S,6aR,9aR)-6a-乙基十氫-1H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-9(2H)-酮化合物。

其中，步驟(a)式(4)化合物的合成中：

所述反應(yīng)的類型為加成反應(yīng)。

所述加成反應(yīng)的溫度為90℃～110℃；優(yōu)選地為，90℃、100℃、110℃；進(jìn)一步優(yōu)選地為，110℃。

所述加成反應(yīng)的時間為24小時～60小時；優(yōu)選地為，24小時、48小時、60小時；進(jìn)一步優(yōu)選地為，60小時。

所述加成反應(yīng)中，所述有機(jī)溶劑選自：甲苯、苯、二氯甲烷；優(yōu)選地為，甲苯。

所述加成反應(yīng)中，式(2)化合物和式(3)化合物的摩爾比為1:1～2；優(yōu)選地為，1:1、1:1.2、1:1.5、1:2；進(jìn)一步優(yōu)選地，最佳摩爾比為1:1.5。

其中，步驟(b)式(5)化合物的合成中：

其中，溶于三氟乙酸中反應(yīng)的類型為第一取代反應(yīng)。

所述第一取代反應(yīng)的溫度為室溫(25℃)。

所述第一取代反應(yīng)的時間為3小時～10小時；優(yōu)選地，為5小時。

所述第一取代反應(yīng)中，三氟乙酸的作用是脫除Boc和t‐Bu，脫除Boc為步驟(d)式(7)化合物的合成做準(zhǔn)備，脫除t‐Bu是為步驟(c)式(6)化合物的合成做準(zhǔn)備。

所述第一取代反應(yīng)中，式(4)化合物和三氟乙酸的摩爾比為1:5～15；優(yōu)選地為，1:5、1:10、1:15；進(jìn)一步優(yōu)選地，最佳摩爾比為1:10。

溶于混合溶劑中進(jìn)行的反應(yīng)類型為第二取代反應(yīng)。

所述第二取代反應(yīng)的溫度為室溫(25℃)。

所述第二取代反應(yīng)的時間為15小時～20小時；優(yōu)選地，為15小時。

所述第二取代反應(yīng)中，所述混合溶劑選自：四氫呋喃和水的混合溶劑、丙酮和水的混合溶劑；優(yōu)選地為，四氫呋喃和水的混合溶劑，四氫呋喃和水的最佳體積比為2:1。

所述第二取代反應(yīng)中，氯甲酸芐酯和碳酸氫鈉的摩爾比為1:1～4；優(yōu)選地，為1:1、1:2、1:4；進(jìn)一步優(yōu)選地，最佳摩爾比為1:4。

其中，步驟(c)式(6)化合物的合成中：

溶于有機(jī)溶劑后，進(jìn)行的類型為消去反應(yīng)。

所述消去反應(yīng)的溫度為25℃～40℃；優(yōu)選地，為25℃、40℃；進(jìn)一步優(yōu)選地，為室溫(25℃)。

所述消去反應(yīng)的時間為0.5～2小時；優(yōu)選地，為0.5小時、1小時、1.5小時、2小時；進(jìn)一步優(yōu)選地為，2小時。

所述消去反應(yīng)中，所述有機(jī)溶劑選自：二氯甲烷、1,2-二氯乙烷；優(yōu)選地，為二氯甲烷。

優(yōu)選地，所述消去反應(yīng)在8W～200W白熾燈的照射下進(jìn)行；優(yōu)選地，為8W、25W、50W、100W、150W、200W；進(jìn)一步優(yōu)選地，所述消去反應(yīng)在200W白熾燈的照射下進(jìn)行。

加入三乙基硅氫后，進(jìn)行的反應(yīng)類型為加成反應(yīng)。

所述加成反應(yīng)的溫度為0～40℃；優(yōu)選地，為0℃、25℃、40℃；進(jìn)一步優(yōu)選地，為室溫(25℃)。

所述加成反應(yīng)的時間為10分鐘～1小時；優(yōu)選地，為10分鐘、30分鐘、1小時；進(jìn)一步優(yōu)選地為，30分鐘。

所述加成反應(yīng)中，所述有機(jī)溶劑選自：二氯甲烷、1,2-二氯乙烷；優(yōu)選地為，二氯甲烷。

式(5)化合物，醋酸碘苯，碘和三乙基硅氫的摩爾比為1:2:0.1～0.5:5；優(yōu)選地，為1:2:0.1:5、1:2:0.2:5、1:2:0.3:5、1:2:0.4:5、1:2:0.5:5；進(jìn)一步優(yōu)選地，最佳摩爾比為1:2:0.2:5。

其中，步驟(d)式(7)化合物的合成中

所述合成無色油狀液體的反應(yīng)的類型為第一還原反應(yīng)。

所述第一還原反應(yīng)的溫度為–60℃～–40℃；優(yōu)選地，為–60℃、–50℃、–40℃；進(jìn)一步優(yōu)選地，為–40℃。

所述第一還原反應(yīng)的時間為1小時～5小時；優(yōu)選地，為1小時、2小時、3小時、4小時、5小時；進(jìn)一步優(yōu)選地為，3小時。

所述第一還原反應(yīng)中，有機(jī)溶劑選自：甲苯、四氫呋喃；優(yōu)選地為，甲苯。

所述第一還原反應(yīng)中，式(6)化合物與二異丁基氫化鋁的摩爾比為1:1.2～2；優(yōu)選地，為1:1.2、1:1.5、1:2；進(jìn)一步優(yōu)選地，最佳摩爾比為1:1.5。

優(yōu)選地，將式(6)化合物溶于甲苯中，加入二異丁基氫化鋁，反應(yīng)升至–40℃攪拌3小時，得到無色油狀液體。將此油狀液體溶于甲苯中，加入Ph₃P＝CHCO₂Me，反應(yīng)升至110℃回流4小時。減壓除去甲苯后得到白色固體。將上述白色固體溶于甲醇中，依次加入三乙胺和Pd/C。攪拌8小時，得到式(7)化合物。其中，優(yōu)選地，所述二異丁基氫化鋁在–78℃加入；所述二異丁基氫化鋁在–78℃通過自動進(jìn)樣泵歷時30分鐘加入。

所述合成白色固體的反應(yīng)類型為取代反應(yīng)。

所述第一取代反應(yīng)的溫度為25℃～110℃；優(yōu)選地，為25℃、110℃；進(jìn)一步優(yōu)選地為，110℃。

所述第一取代反應(yīng)的時間為1小時～4小時；優(yōu)選地，為1小時、2小時、4小時；進(jìn)一步優(yōu)選地為，4小時。

所述第一取代反應(yīng)中，有機(jī)溶劑選自：甲苯、四氫呋喃；優(yōu)選地為，甲苯。

所述第一取代反應(yīng)中，無色油狀液體與Wittig試劑Ph₃P＝CHCO₂Me的摩爾比為1:1.5～2；優(yōu)選地，為1:1.5、1:2；進(jìn)一步優(yōu)選地，最佳摩爾比為1:1.5。

所述第一取代反應(yīng)中，Wittig試劑Ph₃P＝CHCO₂Me的作用為與半縮醛反應(yīng)得到α，β-不飽和酯，為式(7)化合物的合成做準(zhǔn)備。

所述合成式(7)化合物的反應(yīng)的類型為還原反應(yīng)和取代反應(yīng)。

所述第二還原反應(yīng)和第二取代反應(yīng)的溫度為25℃。

所述第二還原反應(yīng)和第二取代反應(yīng)的時間為5小時～10小時；優(yōu)選地，為5小時、8小時、10小時；進(jìn)一步優(yōu)選地為，8小時。

所述第二還原反應(yīng)和第二取代反應(yīng)中，有機(jī)溶劑選自：甲醇、乙酸乙酯、乙醇；優(yōu)選地為，甲醇。

所述第二還原反應(yīng)和第二取代反應(yīng)中，白色固體(3aR,4R,7R,7aS)-5-溴-7-乙基-4-羥基-7-(3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-吲哚-1-羧酸芐基酯、三乙胺和鈀/碳的摩爾比為1:5:0.2～0.5；優(yōu)選地，為1:5:0.2、1:5:0.5；進(jìn)一步優(yōu)選地，最佳摩爾比為1:5:0.2。

其中，步驟(e)式(1)化合物的合成中：

溶于第一有機(jī)溶劑后，進(jìn)行的類型為還原反應(yīng)。

所述還原反應(yīng)的溫度為25℃～70℃；優(yōu)選地，為25℃、70℃；進(jìn)一步優(yōu)選地為，70℃。

所述還原反應(yīng)的時間為5小時～15小時；優(yōu)選地，為5小時、8小時、10小時、15小時；進(jìn)一步優(yōu)選地為，10小時。

所述還原反應(yīng)中，所述第一有機(jī)溶劑選自：四氫呋喃、甲苯；優(yōu)選地，為四氫呋喃。

所述還原反應(yīng)中，式(7)化合物與四氫鋁鋰的摩爾比為1:5～10；優(yōu)選地，為1:5、1:10；進(jìn)一步優(yōu)選地，最佳摩爾比為1:5。

溶于第二有機(jī)溶劑后進(jìn)行的類型為氧化反應(yīng)。

所述氧化反應(yīng)的溫度為0℃～25℃；優(yōu)選地，為0℃、25℃；優(yōu)選地，為室溫(25℃)。

所述氧化反應(yīng)的時間為30分鐘～2小時；優(yōu)選地，為30分鐘、1小時、2小時；進(jìn)一步優(yōu)選地為，1小時。

所述氧化反應(yīng)中，所述第二有機(jī)溶劑選自：二氯甲烷、1,2-二氯乙烷；優(yōu)選地為，二氯甲烷。

所述氧化反應(yīng)中，淡黃色油狀液體和戴斯-馬丁氧化劑的摩爾比為1:1.5～5；優(yōu)選地，為1:1.5、1:2、1:3、1:4、1:5、最佳摩爾比為1:4。

本發(fā)明還提出了一類生物堿化合物，其結(jié)構(gòu)如式(4)、式(5)、式(6)、式(7)所示：

在一個具體的實施方式中，合成式(1)化合物的具體步驟包括：

步驟(a)將式(2)化合物和式(3)化合物溶于甲苯中，110℃回流反應(yīng)60小時。減壓除去甲苯后直接柱層析得到白色固體式(4)化合物。

步驟(b)將式(4)化合物溶于三氟乙酸中。室溫反應(yīng)5小時。減壓除去三氟乙酸得到褐色油狀液體；將此油狀液體溶于四氫呋喃和水的混合溶劑中，依次加入碳酸氫鈉固體和氯甲酸芐酯，室溫下反應(yīng)15小時。反應(yīng)液用4N HCl調(diào)PH至2-3，減壓除掉四氫呋喃。水相用乙酸乙酯萃取5次，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓除掉溶劑，柱層析分離得到白色固體式(5)化合物。

步驟(c)將式(5)化合物溶于二氯甲烷中，依次加入醋酸碘苯和碘，200W白熾燈的照射下室溫反應(yīng)2小時。然后撤掉白熾燈，加入三乙基硅氫，室溫反應(yīng)30分鐘。減壓除去甲苯后直接柱層析得到無色油狀液體式(6)化合物。

步驟(d)將式(6)化合物溶于甲苯中，–78℃下通過自動進(jìn)樣泵歷時30分鐘加入二異丁基氫化鋁，反應(yīng)升至–40℃攪拌3小時。飽和酒石酸鉀鈉溶液淬滅反應(yīng)，室溫下攪拌至反應(yīng)液澄清。減壓除掉甲苯，水相用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓除掉溶劑得到無色油狀液體。將此油狀液體溶于甲苯中，加入Ph₃P＝CHCO₂Me，反應(yīng)升至110℃回流4小時。減壓除去甲苯后得到白色固體。將上述白色固體溶于甲醇中,依次加入三乙胺和Pd/C。反應(yīng)瓶用氫氣置換后在氫氣氛圍(氫氣球)下攪拌8小時，過濾，乙酸乙酯洗滌濾餅。減壓除掉溶劑，得到淡黃色固體用水從新溶解，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓除掉溶劑，柱層析分離得到白色固體式(7)化合物。

步驟(e)將式(7)化合物溶于四氫呋喃中，–78℃下緩慢加入四氫鋁鋰，反應(yīng)升至70℃回流10小時。反應(yīng)完畢，冷卻至0℃,反應(yīng)依次用水,15％氫氧化鈉水溶液和水淬滅，過濾，乙酸乙酯洗滌濾餅，減壓除去甲苯后直接柱層析得到淡黃色油狀液體。將此油狀液體溶于二氯甲烷中，0℃下加入戴斯-馬丁氧化劑，反應(yīng)升至室溫攪拌1小時。反應(yīng)完畢，依次加入飽和硫代硫酸鈉溶液和飽和碳酸氫鈉溶液，體系用二氯甲烷萃取無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓除掉溶劑，柱層析分離得到黃色油狀式(1)化合物。

在一個具體的實施方式中，合成式(1)化合物的反應(yīng)路線如路線(1’)所示；

本發(fā)明還提出了所述(3¹S,6aR,9aR)-6a-乙基十氫-1H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-9(2H)-酮化合物在合成白堅木屬生物堿中的應(yīng)用，實現(xiàn)了白堅木屬生物堿家族中(+)-Dehydroaspidospermidine和(+)-Aspidospermidine的合成。

反應(yīng)如路線(2)所示：

具體包括以下步驟：

步驟i)：將式(1)化合物、苯肼溶于第一有機(jī)溶劑中，進(jìn)行取代反應(yīng)，得到苯腙中間體；將此苯腙中間體溶于第二有機(jī)溶劑中，得到式(8)化合物(+)-Dehydroaspidospermidine。

步驟ii)：將式(8)化合物(+)-Dehydroaspidospermidine溶于有機(jī)溶劑中，加入四氫鋁鋰，進(jìn)行還原反應(yīng)，得到式(9)化合物(+)-Aspidospermidine。

其中，步驟i)式(8)化合物(+)-Dehydroaspidospermidine的合成中：

溶于第一有機(jī)溶劑后，進(jìn)行的類型為取代反應(yīng)。

所述取代反應(yīng)的溫度為25℃～80℃；優(yōu)選地，為25℃、50℃、80℃；進(jìn)一步優(yōu)選地為，80℃。

所述取代反應(yīng)的時間為1小時～4小時；優(yōu)選地為，1小時、2小時、3小時、4小時；進(jìn)一步優(yōu)選地為，3小時。

所述取代反應(yīng)中，所述第一有機(jī)溶劑選自：苯、甲苯；優(yōu)選地為，苯。

所述取代反應(yīng)中，式(1)化合物與苯肼的摩爾比為1:1.2～2；優(yōu)選地，為1:1.2、1:1.5、1:2；進(jìn)一步優(yōu)選地，最佳摩爾比為1:1.5。

溶于第二有機(jī)溶劑進(jìn)行的反應(yīng)類型為重排反應(yīng)。

所述重排反應(yīng)的溫度為90℃～120℃；優(yōu)選地為，90℃、100℃、110℃、120℃；進(jìn)一步優(yōu)選地為，120℃。

所述重排反應(yīng)的時間為1小時～5小時；優(yōu)選地為，1小時、2小時、3小時、4小時、5小時；進(jìn)一步優(yōu)選地為，4小時。

所述重排反應(yīng)中，所述第二有機(jī)溶劑選自：甲苯和乙酸、乙酸；優(yōu)選地為，乙酸。

其中，步驟ii)式(9)化合物(+)-Aspidospermidine的合成中：

溶于有機(jī)溶劑后，進(jìn)行的類型為還原反應(yīng)。

所述還原反應(yīng)的溫度為25℃～70℃；優(yōu)選地，為25℃、50℃、70℃；進(jìn)一步優(yōu)選地為，70℃。

所述還原反應(yīng)的時間為5小時～15小時；優(yōu)選地，為5小時、10小時、13小時、15小時；進(jìn)一步優(yōu)選地，為13小時。

所述還原反應(yīng)中，所述有機(jī)溶劑選自：四氫呋喃、甲苯；優(yōu)選地，為四氫呋喃。

所述還原反應(yīng)中，式(1)化合物與苯肼的摩爾比為1:5～10；優(yōu)選地，1:5、1:10；進(jìn)一步優(yōu)選地，最佳摩爾比為1:10。

在一個具體的實施方式中，合成式(9)化合物的反應(yīng)路線如路線(2’)所示：

本發(fā)明的有益效果在于，所述合成(3¹S,6aR,9aR)-6a-乙基十氫-1H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉

-9(2H)-酮化合物的方法從廉價易得的原料出發(fā)，合成路線短，無需高功率反應(yīng)器、損耗低，條件簡單，操作方便，收率為10％～15％，制備的式(1)化合物為光學(xué)純化合物。為后續(xù)實現(xiàn)該類天然產(chǎn)物的規(guī)?；a(chǎn)及構(gòu)效關(guān)系研究提供良好的技術(shù)支持。

附圖說明

圖1為式(4)化合物的氫譜。

圖2為式(4)化合物的碳譜。

圖3為式(5)化合物的氫譜。

圖4為式(5)化合物的碳譜。

圖5為式(6)化合物的氫譜。

圖6為式(6)化合物的碳譜。

圖7為式(7)化合物的氫譜。

圖8為式(7)化合物的碳譜。

圖9為式(1)化合物的氫譜。

圖10為式(1)化合物的碳譜。

圖11為式(8)化合物(+)-Dehydoaspidospermidine的氫譜。

圖12為式(8)化合物(+)-Dehydroaspidospermidine的碳譜。

圖13為式(9)化合物(+)-Aspidospermidine的氫譜。

圖14為式(9)化合物(+)-Aspidospermidine的碳譜。

具體實施方式

結(jié)合以下具體實施例和附圖，對本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)說明。實施本發(fā)明的過程、條件、實驗方法等，除以下專門提及的內(nèi)容之外，均為本領(lǐng)域的普遍知識和公知常識，本發(fā)明沒有特別限制內(nèi)容。

實施例1

式(4)化合物的合成

將式(2)化合物(8.36g,41.18mmol,1.0equiv.)和式(化合物3)(16.64g,61.76mmol,1.5equiv.)溶于甲苯(206mL)中，110℃回流反應(yīng)60小時。減壓除去甲苯后直接柱層析(石油醚:乙酸乙酯＝20:1)得到白色固體式(4)(10.40g,54％yield)，另外回收原料式(2)化合物(2.56g).

式(4)化合物的檢測數(shù)據(jù)如下：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.39(s,1H),4.74(s,1H),4.30(t,J＝10.8Hz,2H),3.08(d,J＝7.2Hz,1H),2.40(dd,J＝22.9,9.7Hz,1H),2.00–1.85(m,3H),1.44(s,9H),1.39(s,9H),1.02(t,J＝7.2Hz,3H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ172.3,171.1,156.0,133.0,122.3,81.7,80.9,80.4,65.3,64.8,58.3,42.4,27.9,23.3,9.6.IR(neat,cm^-1)2925,1763,1736,1460,1227,1152,1044.HRMS(ESI)[M+NH₄]⁺Calcd for C₂₁H₃₄BrN₂O₆489.1595,Found 489.1595.[α]_D²⁵-115.4(c 1.0,CHCl₃)

實施例2

式(5)化合物的合成

將式(4)化合物(10.40g,22.02mmol,1.00equiv.)溶于三氟乙酸(20mL)中。室溫反應(yīng)5小時。減壓除去三氟乙酸得到褐色油狀液體(無需柱層析分離純化)；

將此油狀液體溶于四氫呋喃(140mL)和水(70mL)的混合溶劑中，依次加入碳酸氫鈉固體(37.34g,440.33mmol,20.00equiv.)和氯甲酸芐酯(18.77g,110.08mmol,5.00equiv.)，室溫下反應(yīng)15小時。反應(yīng)液用4N HCl調(diào)PH至2-3，減壓除掉四氫呋喃。水相用乙酸乙酯萃取5次，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓除掉溶劑，柱層析分離(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)得到白色固體式(5)化合物(6.48g,66％yield for two steps)。

式(5)化合物的檢測數(shù)據(jù)如下：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.22(d,J＝18.3Hz,4H),6.34(s,1H),5.94(s,1H),4.99(s,2H),4.73(s,1H),4.49(d,J＝7.4Hz,1H),4.30(d,J＝9.4Hz,1H),3.07(dd,J＝17.5,8.5Hz,1H),2.43(dt,J＝13.8,9.1Hz,1H),2.14–1.98(m,1H),1.90(s,1H),0.96(s,3H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ177.3,170.9,156.4,135.3,132.7,128.5,128.3,128.1,122.6,80.6,68.0,64.7,63.9,58.0,42.8,28.4,23.2,9.5.IR(neat,cm^-1)2925,1753,1394,1257,1185,1087,1009.HRMS(ESI)[M+NH₄]⁺Calcd for C₂₀H₂₄BrN₂O₆467.0812,Found467.0812.[α]_D²⁵-109.9(c 0.5,CHCl₃).

實施例3

式(6)化合物的合成

將式(5)化合物(6.48g,14.43mmol,1.00equiv.)溶于新蒸的二氯甲烷(140mL)中，依次加入醋酸碘苯(9.30g,28.86mmol,2.00equiv.)和碘(0.73g,2.89mmol,0.20equiv.)，200W白熾燈的照射下室溫反應(yīng)2小時。然后撤掉白熾燈，加入三乙基硅氫(8.37g,72.15mmol,5.00equiv.)，室溫反應(yīng)30分鐘。減壓除去甲苯后直接柱層析(石油醚:乙酸乙酯＝20:1)得到無色油狀液體式(6化合物)(5.38g,92％yield)。

式(6)化合物的檢測數(shù)據(jù)如下：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.38–7.29(m,5H),6.38(s,1H),5.10(dd,J＝29.0,12.2Hz,2H),4.94(t,J＝1.9Hz,1H),4.21(d,J＝211.6Hz,2H),3.23(td,J＝11.6,7.3Hz,1H),2.93(t,J＝9.6Hz,1H),2.16–1.87(m,3H),1.81(s,1H),1.02(m,3H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ171.8,155.6,136.0,131.6,128.4,128.1,127.8,122.6,83.8,67.5,61.5,56.2,47.0,43.1,28.2,22.2,8.8.IR(neat,cm^-1)2926,1759,1702,1407,1259,1196,1095,1011.HRMS(ESI)[M+NH₄]⁺Calcd for C₁₉H₂₄BrN₂O₄423.0914,Found 423.0912.[α]_D²⁵-98.2(c 1.0,CHCl₃).

實施例4

式(7)化合物的合成

將式(6)化合物(5.38g,11.98mmol,1.00equiv.)溶于甲苯(120mL)中，–78℃下通過自動進(jìn)樣泵歷時30分鐘加入二異丁基氫化鋁(12mL,17.98mmol,1.50equiv.,1.5M in toluene)反應(yīng)升至–40℃攪拌3小時。飽和酒石酸鉀鈉溶液(20mL)淬滅反應(yīng)，室溫下攪拌至反應(yīng)液澄清。減壓除掉甲苯，水相用乙酸乙酯(3x 50mL)萃取，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓除掉溶劑得到無色油狀液體(無需柱層析分離純化)。

將此油狀液體溶于甲苯(120mL)中，加入Ph₃P＝CHCO₂Me(6.01g,17.98mmol,1.50equiv.)，反應(yīng)升至110℃回流4小時。減壓除去甲苯后直接柱層析(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)得到白色固體(4.12g,74％yield for two steps)。

將上述白色固體溶于甲醇(887mL)中,依次加入三乙胺(4.48g,44.35mmol,5.00equiv.)和Pd/C(10wt％,1.88g,1.77mmol,0.20equiv.)。反應(yīng)瓶用氫氣置換后在氫氣氛圍(氫氣球)下攪拌8小時,過濾，乙酸乙酯(3x 50mL)洗滌濾餅。減壓除掉溶劑，得到淡黃色固體用水(10mL)從新溶解，乙酸乙酯(5×50mL)萃取，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓除掉溶劑，柱層析分離(二氯甲烷:甲醇＝20:1)得到白色固體式(7)化合物(1.43g,72％yield for two steps)。

式(7)化合物的檢測數(shù)據(jù)如下：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ3.90–3.77(m,2H),3.29(t,J＝11.1Hz,1H),3.12(d,J＝4.6Hz,1H),2.41–2.30(m,2H),2.23–2.16(m,1H),2.08–1.73(m,6H),1.71–1.66(m,1H),1.56–1.47(m,1H),1.26–1.15(m,1H),1.11(d,J＝13.4Hz,1H),0.86(t,J＝7.5Hz,3H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ167.9,66.8,64.0,45.6,40,1,32.9,30.7,29.7,27.8,27.6,25.1,17.5,7.1.IR(neat,cm^-1)3375,2923,2854,1736,1615,1462,1288,1251.HRMS(EI)[M]⁺Calcd for C₁₃H₂₁NO₂223.1572,Found 223.1570.[α]_D²⁵-87.7(c 0.5,CHCl₃).

實施例5

式(1)化合物的合成

將式(7)化合物(1.43g,6.40mmol,1.00equiv.)溶于四氫呋喃(64mL)中，–78℃下緩慢加入四氫鋁鋰(1.22g,32.02mmol,5.00equiv.)，反應(yīng)升至70℃回流10小時。反應(yīng)完畢，冷卻至0℃,反應(yīng)依次用H₂O(1.2mL),15％NaOH(1.2mL)和H₂O(3.6mL)淬滅，過濾，乙酸乙酯洗滌濾餅，減壓除去甲苯后直接柱層析得到淡黃色油狀液體(無需柱層析分離純化)。

將此油狀液體溶于二氯甲烷中(130mL)中，0℃下加入戴斯-馬丁氧化劑(10.86g,25.61mmol,4.00equiv.)，反應(yīng)升至室溫攪拌1小時。反應(yīng)完畢，依次加入飽和硫代硫酸鈉溶液(50mL)和飽和碳酸氫鈉溶液(50mL)，體系用二氯甲烷(3x 50mL)萃取無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓除掉溶劑，柱層析分離(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)得到黃色油狀式(1)化合物(1.08g,77％yield for two steps)。

式(1)化合物的檢測數(shù)據(jù)如下：¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ2.97(td,J＝8.7,3.0Hz,2H),2.63(dd,J＝7.4,5.5Hz,1H),2.44–2.31(m,2H),2.29–2.17(m,2H),1.94–1.83(m,3H),1.76(td,J＝11.2,4.0Hz,1H),1.73–1.64(m,1H),1.63–1.52(m,2H),1.48–1.42(m,2H),1.34–1.25(m,1H),1.07(td,J＝13.3,4.6Hz,1H),0.90(t,J＝7.6Hz,3H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ211.2,73.4,53.1,52.8,48.1,36.7,34.7,32.8,30.0,26.0,21.2,21.2,7.0.IR(neat,cm^-1)2926,1730,1460,1261,1075,1023.HRMS(EI)[M]⁺Calcd for C₁₃H₂₁NO 207.1623,Found 207.1626.[α]_D²⁵-25.6(c 0.5,CHCl₃).

實施例6

式(8)化合物(+)-Dehydoaspidospermidine的合成

將式(1)(207.3mg,1.0mmol,1.0equiv.)和苯肼(162.2mg,1.5mmol,1.5equiv.)溶于苯(10mL)中，反應(yīng)升至80℃回流3小時。反應(yīng)完畢，冷卻至室溫，減壓除去苯后直接得到淡黃色油狀液體(無需柱層析分離純化)。

將此油狀液體溶于乙酸(10mL)中，反應(yīng)升至120℃回流4小時。反應(yīng)完畢，冷卻至室溫，用2M的氫氧化鈉溶液調(diào)PH至8-9，二氯甲烷(3x 10mL)萃取，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓除掉溶劑，柱層析分離(石油醚:乙酸乙酯:三乙胺＝100:10:0.5)得到黃色油狀液體式(8)化合物(+)-Dehydroaspidospermidine(178.6mg,64％yield for two steps)。

式(8)化合物(+)-Dehydroaspidospermidine的檢測數(shù)據(jù)如下：¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.50(d,J＝7.6Hz,1H),7.32(d,J＝7.2Hz,1H),7.28(td,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.15(td,J＝7.4,0.9Hz,1H),3.20–3.16(m,2H),3.10(ddd,J＝14.2,12.0,5.2Hz,1H),2.75(ddd,J＝14.1,10.4, 3.5Hz,1H),2.58(ddd,J＝11.5,8.5,5.7Hz,1H),2.45(td,J＝12.6,3.1Hz,1H),2.40(s,1H),2.22–2.13(m,2H),1.92–1.79(m,1H),1.64(dd,J＝12.4,5.6Hz,1H),1.61–1.53(m,2H),1.46(d,J＝13.5Hz,1H),1.00(td,J＝13.6,4.9Hz,1H),0.70–0.58(m,2H),0.49(t,J＝7.4Hz,3H).¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ192.4,154.4,147.1,127.4,125.1,121.0,120.1,79.0,61.3,54.5,52.0,36.5,35.1,33.2,29.7,27.2,23.7,22.0,7.3.IR(neat,cm^-1)2931,1709,1660,1459,1257,1012.HRMS(EI)[M]⁺Calcd for C₁₉H₂₄N₂280.1939,Found 280.1937.[α]_D²⁵198.0(c 0.5,CHCl₃).

實施例7

式(9)化合物(+)-Aspidospermidine的合成

將式(8)化合物(+)-Dehydroaspidospermidine(140.0mg,0.50mmol,1.0equiv.)溶于四氫呋喃(5mL)中，–78℃下分三批等量加入四氫鋁鋰(190.0mg,5.0mmol,10.0equiv.)反應(yīng)升至70℃回流13小時。反應(yīng)完畢，冷卻至室溫，向反應(yīng)體系中分別用水(190μL),15％氫氧化鈉溶液(190μL)and水(570μL).攪拌30分鐘后過濾除掉固體不容物。減壓除去溶劑后直接柱層析(石油醚:乙酸乙酯:三乙胺＝100:10:1)得到白色固體式(9)化合物(+)-Aspidospermidine(117.8mg,83％yield)。

式(8)化合物(+)-Aspidospermidine的檢測數(shù)據(jù)如下：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.08(d,J＝7.4Hz,1H),7.01(td,J＝7.6,1.2Hz,1H),6.72(td,J＝7.4,0.9Hz,1H),6.62(d,J＝7.7Hz,1H),3.51(dd,J＝11.0,6.2Hz,1H),3.12(dd,J＝10.1,7.5Hz,1H),3.05(d,J＝10.8Hz,1H),2.36–2.17(m,3H),2.03–1.88(m,2H),1.82–1.68(m,1H),1.67–1.59(m,2H),1.54–1.33(m,4H),1.12(td,J＝27.0,13.5Hz,1H),1.05(dt,J＝13.5,3.0Hz,1H),0.93–0.82(m,1H),0.64(t,J＝7.5Hz,3H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ149.4,135.6,127.0,122.7,118.9,110.2,71.2,65.6,53.8,53.3,52.9,38.8,35.6,34.4,29.9,28.0,23.0,21.7,6.7.IR(neat,cm^-1)2931,2778,1606,1480,1462,1256,1178,1008.HRMS(EI)[M]⁺Calcd for C₁₉H₂₆N₂282.2096,Found 282.2099.[α]_D²⁵20.8(c0.5,EtOH).

本發(fā)明的保護(hù)內(nèi)容不局限于以上實施例。在不背離發(fā)明構(gòu)思的精神和范圍下，本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠想到的變化和優(yōu)點都被包括在本發(fā)明中，并且以所附的權(quán)利要求書為保護(hù)范圍。