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一種手性三環(huán)酮胺化合物及其合成方法和應(yīng)用與流程

文檔序號(hào):11893230閱讀:來(lái)源:國(guó)知局

技術(shù)特征:

1.一種(31S,6aR,9aR)-6a-乙基十氫-1H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-9(2H)-酮化合物的制備方法,具體包括以下步驟:

步驟(a):將式(2)化合物和式(3)化合物溶于有機(jī)溶劑中,進(jìn)行加成反應(yīng)得到式(4)化合物;

步驟(b):將式(4)化合物溶于三氟乙酸中,進(jìn)行第一取代反應(yīng),得到5-溴-7-乙基-8-氧代-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-(環(huán)氧甲烷基)吲哚-2-羧酸;將5-溴-7-乙基-8-氧代-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-(環(huán)氧甲烷基)吲哚-2-羧酸溶于混合溶劑中,加入碳酸氫鈉固體和氯甲酸芐酯,進(jìn)行第二取代反應(yīng)得到式(5)化合物;

步驟(c):將式(5)化合物、醋酸碘苯和碘溶于有機(jī)溶劑中,進(jìn)行消去反應(yīng),得到亞胺陽(yáng)離子中間體化合物;然后加入三乙基硅氫,進(jìn)行加成反應(yīng)得到式(6)化合物;

步驟(d):將式(6)化合物溶于有機(jī)溶劑中,加入二異丁基氫化鋁,進(jìn)行第一還原反應(yīng),得到5-溴-7-乙基-8-羥基-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-(環(huán)氧甲烷基)吲哚-1-羧酸芐基酯;將此5-溴-7-乙基-8-羥基-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-4,7-(環(huán)氧甲烷基)吲哚-1-羧酸芐基酯溶于有機(jī)溶劑中,加入Wittig試劑Ph3P=CHCO2Me,進(jìn)行第一取代反應(yīng),得到(3aR,4R,7R,7aS)-5-溴-7-乙基-4-羥基-7-(3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-吲哚-1-羧酸芐基酯;將(3aR,4R,7R,7aS)-5-溴-7-乙基-4-羥基-7-(3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-吲哚-1-羧酸芐基酯溶于有機(jī)溶劑中,加入三乙胺和Pd/C,同時(shí)進(jìn)行第二還原反應(yīng)和第二取代反應(yīng),得到式(7)化合物;

步驟(e):將式(7)化合物溶于有機(jī)溶劑中,-78℃~-50℃下加入第一有機(jī)溶劑,升至25℃~70℃進(jìn)行還原反應(yīng),得到(31S,6aR,9aR)-6a-乙基十氫-1H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-9-醇;將此(31S,6aR,9aR)-6a-乙基十氫-1H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-9-醇溶于第二有機(jī)溶劑中,-10℃~0℃下加入戴斯-馬丁氧化劑,升溫進(jìn)行氧化反應(yīng),得到式(1)(31S,6aR,9aR)-6a-乙基十氫-1H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-9(2H)-酮化合物;

反應(yīng)如路線(1)所示;

2.如權(quán)利要求1所述的方法,其特征在于,步驟(a)中,

所述加成反應(yīng)的溫度為90℃~110℃;

所述加成反應(yīng)的時(shí)間為24小時(shí)~60小時(shí);

式(2)化合物和式(3)化合物的摩爾比為1:1~2。

3.如權(quán)利要求1所述的方法,其特征在于,步驟(b)中,

所述第一取代反應(yīng)的溫度為室溫(25℃);

所述第一取代反應(yīng)的時(shí)間為3小時(shí)~10小時(shí);

所述第一取代反應(yīng)中,式(4)化合物和三氟乙酸的摩爾比為1:5~15;

所述第二取代反應(yīng)的溫度為室溫(25℃);

所述第二取代反應(yīng)的時(shí)間為15小時(shí)~20小時(shí);

所述第二取代反應(yīng)中,氯甲酸芐酯和碳酸氫鈉的摩爾比為1:1~4。

4.如權(quán)利要求1所述的方法,其特征在于,步驟(c)中,

所述消去反應(yīng)的溫度為25℃~40℃;

所述消去反應(yīng)的時(shí)間為0.5~2小時(shí)。

5.如權(quán)利要求1所述的方法,其特征在于,步驟(c)中,

所述加成反應(yīng)的溫度為0~40℃;

所述加成反應(yīng)的時(shí)間為10分鐘~1小時(shí);

式(5)化合物,醋酸碘苯,碘和三乙基硅氫的摩爾比為1:2:0.1~0.5:5。

6.如權(quán)利要求1所述的方法,其特征在于,步驟(d)中,

所述第一還原反應(yīng)的溫度為–60℃~–40℃;

所述第一還原反應(yīng)的時(shí)間為1小時(shí)~5小時(shí);

所述第一還原反應(yīng)中,式(6)化合物與二異丁基氫化鋁的摩爾比為1:1.2~2。

7.如權(quán)利要求1所述的方法,其特征在于,步驟(d)中,

所述第一取代反應(yīng)的溫度為25℃~110℃;

所述第一取代反應(yīng)的時(shí)間為1小時(shí)~4小時(shí);

所述第一取代反應(yīng)中,無(wú)色油狀液體與Wittig試劑Ph3P=CHCO2Me的摩爾比為1:1.5~2;優(yōu)選地,為1:1.5、1:2;進(jìn)一步優(yōu)選地,最佳摩爾比為1:1.5。

8.如權(quán)利要求1所述的方法,其特征在于,步驟(d)中,

所述第二還原反應(yīng)和第二取代反應(yīng)中,溫度為25℃;

所述第二還原反應(yīng)和第二取代反應(yīng)中,時(shí)間為5小時(shí)~10小時(shí);

(3aR,4R,7R,7aS)-5-溴-7-乙基-4-羥基-7-(3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-吲哚-1-羧酸芐基酯、三乙胺和鈀/碳的摩爾比為1:5:0.2~0.5。

9.如權(quán)利要求1所述的方法,其特征在于,步驟(e)中,

所述還原反應(yīng)的溫度為25℃~70℃;

所述還原反應(yīng)的時(shí)間為5小時(shí)~15小時(shí);

所述還原反應(yīng)中,式(7)化合物與四氫鋁鋰的摩爾比為1:5~10。

10.如權(quán)利要求1所述的方法,其特征在于,步驟(e)中,

所述氧化反應(yīng)的溫度為0℃~25℃;

所述氧化反應(yīng)的時(shí)間為30分鐘~2小時(shí);

淡黃色油狀液體和戴斯-馬丁氧化劑的摩爾比為1:1.5~5。

11.一種白堅(jiān)木屬生物堿中的合成方法,其特征在于,包括以下步驟:

步驟i):將式(1)化合物、苯肼溶于第一有機(jī)溶劑中,進(jìn)行取代反應(yīng),得到苯腙中間體;

將苯腙中間體溶于第二有機(jī)溶劑中,得到式(8)化合物;

步驟ii):將式(8)化合物溶于有機(jī)溶劑中,加入四氫鋁鋰,進(jìn)行還原反應(yīng),得到式(9)化合物(+)-Aspidospermidine;

反應(yīng)如路線(2)所示:

12.如權(quán)利要求11所述的方法,其特征在于,步驟i)中,

所述取代反應(yīng)的溫度為25℃~80℃;

所述取代反應(yīng)的時(shí)間為1小時(shí)~4小時(shí);

式(1)化合物與苯肼的摩爾比為1:1.2~2。

13.如權(quán)利要求11所述的方法,其特征在于,步驟i)中,所述重排反應(yīng)的溫度為90℃~120℃;所述重排反應(yīng)的時(shí)間為1小時(shí)~5小時(shí)。

14.如權(quán)利要求11所述的方法,其特征在于,步驟ii)中,所述還原反應(yīng)的溫度為25℃~70℃;所述還原反應(yīng)的時(shí)間為5小時(shí)~15小時(shí);式(1)化合物與苯肼的摩爾比為1:5~10。

15.一類生物堿化合物,其特征在于,其結(jié)構(gòu)如式(4)化合物、式(5)化合物、式(6)化合物、式(7)化合物所示:

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