本申請(qǐng)涉及用于制備新型的式(VI)的取代的5-氟-1H-吡唑并吡啶類化合物的新穎和有效的方法,
該化合物作為中間體用于制備藥物和制備用于治療和/或預(yù)防心血管疾病的藥物。
更具體地,式(VI)的5-氟-1H-吡唑并吡啶類化合物適用于制備式(I)的化合物,
該化合物用于制備藥物和制備用于治療和/或預(yù)防心血管疾病的藥物。
式⑴的化合物起到可溶性鳥苷酸環(huán)化酶刺激劑的作用,并可用作預(yù)防和/或治療心血管疾病的藥劑,例如用于治療高血壓和心臟衰竭、穩(wěn)定型和不穩(wěn)定型心絞痛、外周和心血管病癥、心律不齊、用于治療血栓栓塞性病癥和缺血例如心肌梗塞、中風(fēng)、短暫性和缺血性發(fā)作、外周灌注紊亂、預(yù)防再狹窄例如血栓療法、經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)(PTA)、經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動(dòng)脈成形術(shù)(PTCA)、分流術(shù),和用于治療動(dòng)脈硬化、哮喘病癥和泌尿生殖系統(tǒng)疾病,例如前列腺肥大、勃起功能障礙、女性性功能障礙、骨質(zhì)疏松癥、青光眼、肺動(dòng)脈高壓、胃輕癱、硬皮病和尿失禁。
式⑴化合物可以以不同的晶型和溶劑合物存在。式⑴化合物以具有熔點(diǎn)257℃ (多晶型物(Modifikation)I)、253℃ (多晶型物II)、247℃ (多晶型物III)、246℃ (多晶型物IV)、234℃ (多晶型物V)的五種多晶型物,以及以二甲基甲酰胺/水-溶劑合物(DMF含量13.6%,水含量0.9%)、二-二甲基亞砜-溶劑合物(化學(xué)計(jì)量值: 26.8% DMSO)、三乙酸-溶劑合物(29.7% 乙酸酯)、單水合物(4.1% 水)和二水合物(7.8% 水)存在?,F(xiàn)有技術(shù)WO 2011/147809在實(shí)施例1的物質(zhì)中描述了式(I)的化合物。
以多晶型物(I)存在的式(I)的化合物的結(jié)晶多晶型物以穩(wěn)定性引人注目,特別是其甚至在微粒化過程中保持穩(wěn)定因此不會(huì)發(fā)生轉(zhuǎn)化和重結(jié)晶。
式(I)的化合物的二-二甲基亞砜-溶劑合物比現(xiàn)有技術(shù)中的物質(zhì)具有明顯更好的可過濾性的優(yōu)點(diǎn)。此外,通過式(I)的化合物的二-二甲基亞砜-溶劑合物的制備方法可以獲得非常高純度的式(I)的化合物。
WO 03/095451、WO 2011/064156和WO 2011/064171中公開了在吡啶環(huán)上未取代的吡唑并吡啶類化合物的合成。在這些公開文件中,雙環(huán)環(huán)體系通過苯基芐基肼與氰基丙酮酸乙酯的反應(yīng)建立。這種合成方法不適用于形成5-氟-1H-吡唑并吡啶類化合物。
WO 2009/018415描述了5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺E的合成。通過將煙酸A選擇性脫氯獲得化合物B,隨后轉(zhuǎn)化為酰胺C,將其還原為腈并最后用肼水合物環(huán)化形成5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶核。以下示意圖1說明了該合成。
示意圖1:
。
這種方法的缺點(diǎn)是,為了獲得所希望的式(VI)的5-氟-1H-吡唑并吡啶類化合物,從5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶 E開始,需要其它步驟例如重氮化反應(yīng)以及轉(zhuǎn)化為碘化合物,接著通過用芐基衍生物烷基化以及隨后功能化以引入氰基基團(tuán)。示意圖2中通過示例的方式說明了該方法。
示意圖2:
另一個(gè)缺點(diǎn)是,重氮化在無水條件下實(shí)施并且必須分離重氮鹽,在將其轉(zhuǎn)換為工業(yè)規(guī)模時(shí),大量的安全性預(yù)防措施是必需的,因此會(huì)導(dǎo)致高的生產(chǎn)成本。
另一個(gè)缺點(diǎn)是,用芐基衍生物烷基化非選擇性地進(jìn)行,并且在復(fù)雜的純化和分離異構(gòu)體后僅得到低產(chǎn)率的產(chǎn)物。
再一個(gè)缺點(diǎn)是,在氰化過程中,必須處理有毒的氰化銅,在制備中和在母液以及水相的處理中都必須采取另外的安全預(yù)防措施,因此導(dǎo)致高的生產(chǎn)成本。
再另一個(gè)缺點(diǎn)是,根據(jù)示意圖1中描述的方法制備式(VI)的5-氟-1H-吡唑并吡啶類化合物,必須制備和純化七個(gè)中間體并僅得到小的總產(chǎn)率。
本發(fā)明的目的是提供用于制備式(VI)的5-氟-1H-吡唑并吡啶類化合物的高產(chǎn)率有效方法,
式(VI)的5-氟-1H-吡唑并吡啶類化合物是用于制備式(I)的化合物
及其N-氧化物、鹽類、溶劑合物、N-氧化物的鹽類和N-氧化物的溶劑合物和鹽類的溶劑合物的高產(chǎn)率有效方法的關(guān)鍵組分。
此目的根據(jù)本發(fā)明的如下內(nèi)容實(shí)現(xiàn)。以下示意圖3通過示例的方式說明每個(gè)反應(yīng)步驟。
示意圖3:
[a): LiCl, MeSO3H, EtOH; b)甲酰胺, NaOMe/MeOH, EtOH; c) POCl3, CH3CN, 環(huán)丁砜; d) 1. NaOMe/MeOH, 2. NH4Cl/EtOH; e) DMF, NEt3, 苯基偶氮基丙二腈; f) Pd/C, H2, DMF; g) iPrOH, 氯甲酸甲酯, NEt3]。
通過(WO 03/004503 (實(shí)施例 IIIb)和WO 03/095451 (實(shí)施例 2A)),已知步驟a)已經(jīng)用于未取代的吡唑并吡啶類化合物:
[aa): CF3SO3H, 回流三天, 層析, 產(chǎn)率49.9%]。
與現(xiàn)有技術(shù)相比(WO 03/004503, 實(shí)施例 IIIb 和WO 03/095451, 實(shí)施例 2A),IV的制備產(chǎn)生更高的產(chǎn)率。
另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是,不使用腐蝕性的三氟乙酸,而使用便宜得多的乙醇作為溶劑。
另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是,與現(xiàn)有技術(shù)相比,反應(yīng)時(shí)間相當(dāng)短。
另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是,IV的制備具有高選擇性,并且產(chǎn)物以高純度形成而沒有大量的副產(chǎn)物形成,以及不需要復(fù)雜的純化程序。
另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是,以結(jié)晶得到高產(chǎn)率和高純度的IV。
通過WO 03/095451、WO 2011/064156和WO 2011/064171,已知步驟d)–g)已經(jīng)用于未取代的吡唑并吡啶類化合物,并且可以類似地使用。
特別地,根據(jù)本發(fā)明用于制備式(VI)的化合物的方法
包括5-氨基吡唑衍生物 (IIa)
其中
T1 是(C1-C4)-烷基,
在適當(dāng)?shù)乃岬拇嬖谙屡c醛(III)環(huán)化
其中,R1和R2各自獨(dú)立地是甲基、乙基、異丙基、苯基或與它們所鍵接至的氮原子一起,是
以獲得式(IVa)的酯,
其中T1如上所定義,
其后續(xù)與氨或甲酰胺反應(yīng)以獲得式(V)的酰胺
以及隨后脫水以獲得腈(VI)。
本發(fā)明還提供式(VI)的化合物
用于制備(I)的化合物
及其N-氧化物、鹽類、溶劑合物、N-氧化物的鹽類和N-氧化物的溶劑合物和鹽類的溶劑合物的用途。
本發(fā)明還提供式(III)的化合物
其中 R1和R2 各自獨(dú)立地是甲基、乙基、異丙基、苯基或,與它們所鍵接至的氮原子一起,是
用于制備式(I)的化合物
及其N-氧化物、鹽類、溶劑合物、N-氧化物的鹽類和N-氧化物的溶劑合物和鹽類的溶劑合物的用途。
本發(fā)明進(jìn)一步提供式(VI)的化合物用于制備如上所述的式(I)的化合物的用途,其中,將式(VI)的化合物轉(zhuǎn)化為式(VII)的化合物,
式(VII)的化合物隨后在惰性溶劑中在合適的堿的存在下與式(VIIIa)的化合物反應(yīng)
以獲得式(VIII)的化合物,
然后,式(VIII)的化合物在惰性溶劑中在合適的還原劑的存在下被還原,以獲得化合物(IX),
然后化合物 (IX)在合適的堿的存在下,在有或沒有溶劑的情況下,與氯甲酸甲酯或與二碳酸二甲酯反應(yīng),以獲得式(I)的化合物,
得到的式(I)的化合物任選地用合適的(i)溶劑和/或(ii)酸或堿任選地轉(zhuǎn)化為其溶劑合物、鹽類和/或鹽類的溶劑合物。
(VI) → (VII)的轉(zhuǎn)化通過本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的方法以兩步法來實(shí)施,首先在甲醇中在0℃至+40℃下與甲醇鈉形成亞氨酯,然后在+50至+150℃下,在乙酸或醇中與氨同等物,例如氨或氯化銨進(jìn)行親核加成以形成脒(VII)。
用于(VI) → (VII)轉(zhuǎn)化的合適的醇是醇類,例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇或叔丁醇。
用于(VII) + (VIIIa) → (VIII)方法步驟的惰性溶劑是醇類,例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇或叔丁醇,醚類,例如乙醚、二氧六環(huán)、四氫呋喃、乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚,烴類,例如苯、二甲苯、甲苯、己烷、環(huán)己烷或石油餾份,或其它溶劑,例如二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜(DMSO)、環(huán)丁砜、N,N'-二甲基亞丙基脲(DMPU)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、吡啶、乙腈或水。同樣可以使用所述溶劑的混合物。優(yōu)選使用的是DMF和環(huán)丁砜。
用于(VII) + (VIIIa) → (VIII)方法步驟的合適的堿為堿金屬氫氧化物,例如氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀,堿金屬碳酸鹽例如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫,堿金屬碳酸氫鹽,例如碳酸氫鈉或碳酸氫鉀,堿金屬醇鹽,例如甲醇鈉或甲醇鉀、乙醇鈉或乙醇鉀或叔丁醇鉀,或有機(jī)胺類例如三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶、1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(DBU)或1,5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯(DBN)。優(yōu)選使用的是三乙胺。
反應(yīng)(VII) + (VIIIa) → (VIII)一般在+20℃至+150℃,優(yōu)選在 +80℃至+120℃下,任選在微波中實(shí)施。該轉(zhuǎn)化可在標(biāo)準(zhǔn)、升高或降低的壓力(例如0.5-5巴)下實(shí)施。通常使用標(biāo)準(zhǔn)壓力。
式(VIIIa)的化合物可以類似于文獻(xiàn)L. F. Cavalieri, J. F. Tanker, A. Bendich, J. Am. Chem. Soc., 1949, 71, 533來制備。
還原反應(yīng)(VIII) → (IX)在合適的催化劑的存在下,在惰性溶劑中,在+20℃至+100℃的溫度范圍內(nèi),在氫氣壓力(例如1-100巴)下實(shí)施。優(yōu)選使用40℃ 至 80℃的溫度范圍和5-70巴的氫氣壓力范圍。
用于還原反應(yīng)(VIII) → (IX)的惰性溶劑為,例如,醇類例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇或叔丁醇,醚類,例如乙醚、二氧六環(huán)、四氫呋喃、乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚,或其它溶劑,例如二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜(DMSO)、N,N'-二甲基亞丙基脲(DMPU)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、吡啶、乙腈或水。同樣可以使用所述溶劑的混合物。優(yōu)選使用的是DMF和吡啶。
用于轉(zhuǎn)化(VIII) → (IX)的合適的催化劑為,例如,活性炭載鈀、炭載鉑、氫氧化鈀或Raney鎳。
還原反應(yīng)(VIII) → (IX)可供選擇地用金屬或金屬鹽,例如鐵、鋅或氯化錫(II),在合適的酸,例如鹽酸、硫酸、磷酸或乙酸中在+20℃至+140℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
用于方法步驟(IX) → (I)的惰性溶劑是,例如,醇類例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇或叔丁醇,醚類,例如乙醚、二異丙基醚、二氧六環(huán)、四氫呋喃、乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚,鹵代烴類,例如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、三氯乙烷或氯苯,烴類,例如苯、二甲苯、甲苯、己烷、環(huán)己烷或石油餾份,或其它溶劑,例如二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜(DMSO)、N,N'-二甲基亞丙基脲(DMPU)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、乙腈、乙酸乙酯或水。同樣可以使用所述溶劑的混合物。優(yōu)選使用的是異丙醇和四氫呋喃以及異丙醇和四氫呋喃的混合物。
用于方法步驟(IX) → (I)的合適的堿為堿金屬氫化物,例如氫化鈉,堿金屬氫氧化物,例如氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀,堿金屬碳酸鹽例如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫,堿金屬碳酸氫鹽,例如碳酸氫鈉或碳酸氫鉀,堿金屬醇鹽,例如甲醇鈉或甲醇鉀、乙醇鈉或乙醇鉀或叔丁醇鉀,或有機(jī)胺類例如三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(DBU)或1,5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯(DBN)。優(yōu)選使用的是三乙胺。
反應(yīng)(IX) → (I)通常在-10℃至+70℃,優(yōu)選0℃至+50℃的溫度范圍內(nèi)實(shí)施。該轉(zhuǎn)化可以在標(biāo)準(zhǔn)、升高或降低的壓力(例如0.5-5巴)下實(shí)施。通常使用標(biāo)準(zhǔn)壓力。
式(IIa)的化合物從文獻(xiàn)中是已知的,并且可以類似于WO 00/06569中實(shí)施例20A來制備。
式(III)的化合物從文獻(xiàn)H. Yamanaka, S. Yamashita和T. Ishihara, Synlett 353-354 (1993)中是已知的。示意圖4中說明了其中公開的合成。
示意圖4:
[k) 3當(dāng)量 二甲基芐基胺, 130-140℃; l) 10當(dāng)量 CH3I, 回流; m) 1M NaOH, 20℃; n) DMSO-H2O (1:1), 嗎啉, 40℃, 3h]。
這種方法的缺點(diǎn)是,根據(jù)H. Yamanaka, M. Kuwabara, M. Okudo, K. Fukunishi和M. Nomura, Nippon Kagaku Kaishi (10) 1988-1994 (1985),在(XVIb)的制備中,僅達(dá)到66%的產(chǎn)率,并且在此方法中,得到非常大量(每kg的(XVIb)得到2.79 kg)的副產(chǎn)物(硝基苯磺酸二甲基二芐基酯),所述副產(chǎn)物必須移除和處理掉。
此方法的另一缺點(diǎn)是,根據(jù)Yamanaka, H. Ganbayashi, M. Kuwabara, K. Fukunishi和M. Nomura, Nippon Kagaku Kaishi (7) 1036-1043 (1988),從(XVIb)開始,烷基化作用要求10當(dāng)量的致癌的烷基化試劑碘甲烷。
此方法的另一缺點(diǎn)是,根據(jù)H. Yamanaka, S. Yamashita和T. Ishihara, Synlett 353-354 (1993),O與嗎啉的反應(yīng)不僅形成所希望的產(chǎn)物(IIIb),而且還形成11%的副產(chǎn)物(IIIa),其需要復(fù)雜的純化,結(jié)果是,用于制備(IIIb)的總合成僅得到低的總產(chǎn)率,并導(dǎo)致高的生產(chǎn)成本。
然而,其中所述的合成不適合在工業(yè)規(guī)模中用于制備式(III)的醛類,所以已經(jīng)開發(fā)出一種新穎和有效的合成,所述合成在示意圖5中通過示例的方式來說明。
示意圖5:
[o)無溶劑; p) 二氯甲烷或無溶劑, 嗎啉; q) 無溶劑, 甲磺酸甲酯; r) NaOH, 水; s) 嗎啉/三乙胺]。
式(XIII)的化合物由文獻(xiàn)Markovskii, L. N.; Kolesnik, N. P.; Shermolovich, Yu. G Zhurnal Obshchei Khimii (1980), 50(4), 826-829是已知的。其中所公開的合成在示意圖6中說明。
示意圖6:
然而,其中所述的合成,主要出于低產(chǎn)率的原因,不適合在工業(yè)規(guī)模上制備式(III)的醛類。
本發(fā)明還提供用于制備式(III)的化合物的方法,
其中R1 和R2各自獨(dú)立地是甲基、乙基、異丙基、苯基或,與它們所鍵接至的氮原子一起,是
其中式(X)的三氟甲磺酸酐是在無溶劑的條件下與式(XI) 的2,2,3,3-四氟-1-丙醇反應(yīng)并將得到的式(XII)的2,2,3,3-四氟丙基三氟甲磺酸酯與式(XIIa)的化合物反應(yīng),
其中R1和R2各自如上所定義,
以獲得式(XIIIa)的化合物,
其中R1和R2各自如上所定義,
和與甲磺酸甲酯反應(yīng)以獲得式(XIVa)的化合物,
其中R1和R2各自如上所定義,
和與氫氧化鈉反應(yīng)以獲得式(XVa)的化合物,
其中R1和R2各自如上所定義,
和最后在堿性條件下轉(zhuǎn)化以獲得式(III)的化合物。
本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選提供用于制備式(IIIa)的化合物的方法,
其中式(X)的三氟甲磺酸酐在無溶劑的條件下與式(XI)的2,2,3,3-四氟-1-丙醇反應(yīng),并將得到的式(XII) 2,2,3,3-四氟丙基三氟甲磺酸酯與嗎啉反應(yīng)以獲得式(XIII)的化合物,
以及與甲磺酸甲酯反應(yīng)以獲得式(XIV)的化合物,
以及與氫氧化鈉反應(yīng)以獲得式(XV)的化合物,
以及最后加入嗎啉以獲得式(III)的化合物。
此新合成優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)的優(yōu)點(diǎn)是,中間體(XII)和當(dāng)前未知的中間體 (XIV)和(XV)不需要分離,這大大降低了合成的工業(yè)復(fù)雜性。
用新的合成方法獲得的式(III)的醛類的產(chǎn)率比現(xiàn)有技術(shù)要高很多。
用于(XIVa)至(XVa)方法步驟的本發(fā)明的上下文中的“堿性條件”是指在該反應(yīng)中所形成的酸被輔助堿類,例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉或三乙胺所清除,以形成對(duì)應(yīng)的鹽類。
與現(xiàn)有技術(shù)相比,(XIII)的制備以明顯更高的產(chǎn)率進(jìn)行。有利的是,(XII)的制備不需要溶劑,而且在后續(xù)階段中不需要進(jìn)一步純化地使用中間體XII從而獲得(XIII)。
此方法的另一優(yōu)點(diǎn)是,在(XIII)的制備中沒有形成明顯的廢物。還有利的是,三氟甲磺酸和嗎啉可從所形成的三氟甲磺酸嗎啉鎓中回收。
與現(xiàn)有技術(shù)相比,(XIV)的制備僅需要一當(dāng)量的烷基化試劑。此反應(yīng)在無溶劑下實(shí)施并且實(shí)質(zhì)上定量實(shí)施,其獲得了高的時(shí)空產(chǎn)率。
此方法的另一優(yōu)點(diǎn)是,不用分離產(chǎn)物(XIV),將(XIV)溶解于水中,并使該溶液與氫氧化鈉溶液反應(yīng)以獲得(XV)。
此方法的另一優(yōu)點(diǎn)是,產(chǎn)物(XV)也不用分離,其水溶液與嗎啉的反應(yīng)得到高產(chǎn)率的單一產(chǎn)物(IIIa)。
此方法的另一優(yōu)點(diǎn)是,(IIIa) 通過結(jié)晶以高的總產(chǎn)率和純度獲得。
化合物(IIa)的5-氨基吡唑衍生物與化合物 (III)的醛獲得式(IV)的化合物的環(huán)化反應(yīng)在惰性溶劑中,在+10℃至+200℃,優(yōu)選在+20℃至+100℃的溫度范圍內(nèi),在標(biāo)準(zhǔn)壓力下,在例如2-50小時(shí),優(yōu)選2-20小時(shí)內(nèi),任選地在酸和任選的堿金屬鹽的存在下實(shí)施。
酸是,例如,鹽酸、三氟乙酸和甲磺酸。優(yōu)選使用甲磺酸和鹽酸。
堿金屬鹽類是氯化鈉或氯化鋰。優(yōu)選的堿金屬鹽是氯化鋰。
惰性溶劑為,例如,醇類例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇,醚類,例如乙醚、二氧六環(huán)、四氫呋喃、乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚,烴類,例如苯、甲苯、二甲苯、己烷、環(huán)己烷或石油餾份,或其它溶劑,乙腈或N,N'-二甲基甲酰胺,或溶劑的混合物。優(yōu)選使用的是乙醇、二乙二醇二甲醚或二氧六環(huán)。
酰胺(IVa) → (V)的優(yōu)選形成通過在惰性溶劑中,在堿的存在下,在0℃至+150℃, 優(yōu)選+20℃至+130℃的溫度范圍內(nèi),在標(biāo)準(zhǔn)壓力或升高的壓力下,在2-24小時(shí)內(nèi)與甲酰胺反應(yīng)來實(shí)施。
惰性溶劑是,例如醇類如甲醇、乙醇、正丙醇或異丙醇。優(yōu)選使用乙醇。
用于優(yōu)選方法步驟(IVa) → (V)的合適的堿是堿金屬碳酸鹽例如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫,堿金屬碳酸氫鹽,例如碳酸氫鈉或碳酸氫鉀,堿金屬醇鹽,例如甲醇鈉或甲醇鉀、乙醇鈉或乙醇鉀或叔丁醇鉀,或有機(jī)胺類例如三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶、1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(DBU)或1,5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯(DBN)。優(yōu)選使用的是甲醇鈉和乙醇鈉。
酰胺(IVa) → (V)的形成可供選擇地在0℃至+50℃,優(yōu)選+20℃至+30℃的溫度范圍內(nèi),在標(biāo)準(zhǔn)壓力或升高的壓力下,在24-72小時(shí)內(nèi)與氨反應(yīng)來實(shí)施。
惰性溶劑是,例如,醇類例如甲醇、乙醇、正丙醇或異丙醇。優(yōu)選使用氨在甲醇中濃度為5N-7N的溶液。
酰胺(V)脫水以形成腈(VI)的反應(yīng)在惰性溶劑中,任選在合適的堿的存在下,在0℃至+150℃,優(yōu)選+50℃至+110℃的溫度范圍內(nèi),在1-12小時(shí)內(nèi),與合適的脫水劑例如氧氯化磷、三氟乙酸酐、乙酸酐或三氟甲磺酸酐反應(yīng)來實(shí)施。
優(yōu)選使用的是氧氯化磷。
惰性溶劑為醚類,例如乙醚、二氧六環(huán)、四氫呋喃(THF)、乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚,烴類,例如苯、甲苯、二甲苯、己烷、環(huán)己烷或石油餾份,或其它溶劑,吡啶、環(huán)丁砜、乙腈或N,N'-二甲基甲酰胺,或溶劑的混合物。優(yōu)選使用的是環(huán)丁砜和乙腈。
合適的堿是,例如,有機(jī)胺類例如三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶、1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(DBU)或1,5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯(DBN)。優(yōu)選使用的是吡啶。
在根據(jù)本發(fā)明的方法的上下文中所描述的化合物還可以是其鹽類、溶劑合物或鹽類的溶劑合物的形式。
在根據(jù)本發(fā)明的方法的上下文中所描述的化合物,取決于結(jié)構(gòu),還可以是其互變異構(gòu)體的形式。
在本發(fā)明的上下文中優(yōu)選的鹽類是在根據(jù)本發(fā)明的方法中所使用和制備的化合物的生理上可接受的鹽類。
在根據(jù)本發(fā)明的方法中所使用和制備的化合物的生理上可接受的鹽類包括無機(jī)酸、羧酸和磺酸的酸加成鹽類,例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、富馬酸、馬來酸和苯甲酸的鹽類。
在根據(jù)本發(fā)明的方法中所使用和制備的化合物的生理上可接受的鹽類還包括慣用堿的鹽類,示例和優(yōu)選的是,堿金屬鹽類(例如鈉鹽和鉀鹽)、堿土金屬鹽類(例如鈣鹽和鎂鹽)以及衍生自氨或具有 1至16個(gè)碳原子的有機(jī)胺的銨鹽類,示例和優(yōu)選的是,乙胺、二乙 胺、三乙胺、乙基二異丙基胺、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環(huán)己胺、二甲基氨基乙醇、普魯卡因、二芐基胺、N-甲基嗎啉、二氫松香胺、精氨酸、賴氨酸、乙二胺和甲基哌啶。
在本發(fā)明的上下文中,溶劑合物是指在根據(jù)本發(fā)明的方法中所使用和制備的化合物的那些形式,其以固態(tài)或液態(tài)通過與溶劑分子配位形成配合物。水合物是溶劑合物的特定形式,其中與水進(jìn)行配位。
在本發(fā)明的上下文中,除非另有說明,否則取代基各自如下所定義::
烷基在本發(fā)明的上下文中是指具有1至4個(gè)碳原子的直鏈或支化烷基。優(yōu)選的實(shí)例包括:甲基、乙基、正丙基、異丙基、 正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。
下面通過非限制性的優(yōu)選實(shí)施例和比較實(shí)施例詳細(xì)說明本發(fā)明。除非另有說明,否則所有給出的量都是指重量百分比。
本發(fā)明提供用于制備式(VI)的化合物的方法,
其特征在于式(V)的化合物
通過式(IVa)的酯與甲酰胺的反應(yīng)來制備,
其中,
T1是(C1-C4)-烷基。
本發(fā)明進(jìn)一步提供如上所述的方法,其特征在于,式(IVa)的酯通過5-氨基吡唑衍生物 (IIa)
其中
T1是(C1-C4)-烷基,
在酸和堿金屬鹽的存在下與式(III)的醛
其中 R1和R2各自獨(dú)立地是甲基、乙基、異丙基、苯基或,與它們所鍵接至的氮原子一起,是
進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)來制備。
本發(fā)明進(jìn)一步提供如上所述的方法,其特征在于,在環(huán)化反應(yīng)中所使用的醛是式(IIIa)的化合物
。
本發(fā)明進(jìn)一步提供用于制備式(III)的醛類的方法,
其中R1和R2各自獨(dú)立地是甲基、乙基、異丙基、苯基或,與它們所鍵接至的氮原子一起,是
其特征在于,三氟甲磺酸酐在沒有溶劑的條件下與2,2,3,3-四氟-1-丙醇反應(yīng)并且得到的2,2,3,3-四氟丙基三氟甲磺酸酯與式(XIIa)的化合物反應(yīng),
其中R1和R2 各自如上所定義,以獲得式(XIIIa)的化合物,
其中R1和R2 各自如上所定義,
和與甲磺酸甲酯反應(yīng)以獲得式(XIVa)的化合物,
其中 R1和R2 各自如上所定義,
和與氫氧化鈉反應(yīng)以獲得式(XVa)的化合物,
其中R1和R2 各自如上所定義,
并最終在堿性條件下轉(zhuǎn)化以獲得式(III)的化合物。
本發(fā)明進(jìn)一步提供用于制備式(IIIa)的化合物的方法,
其中式(X)的三氟甲磺酸酐在沒有溶劑的條件下與式(XI) 的2,2,3,3-四氟-1-丙醇反應(yīng),并且得到的式(XII)的2,2,3,3-四氟丙基三氟甲磺酸酯與嗎啉反應(yīng)以獲得式(XIII)的化合物,
和與甲磺酸甲酯反應(yīng)以獲得式(XIV)的化合物,
和與氫氧化鈉反應(yīng)以獲得式(XV)的化合物,
和最后通過加入嗎啉反應(yīng)以獲得式(IIIa)的化合物。
本發(fā)明進(jìn)一步提供用于制備式(I)的化合物的方法,
其特征在于,使用式(VI)的化合物,
式(VI)的化合物的特征在于,它們通過如上詳述的方法制備,并任選地用合適的(i)溶劑和/或(ii)酸類或堿類任選地將得到的式(I)的化合物轉(zhuǎn)化為其溶劑合物、鹽類和/或鹽類的溶劑合物。
本發(fā)明進(jìn)一步提供用于制備式(I)的化合物的方法,其特征在于,使用式(VI)的化合物,
式(VI)的化合物的特征在于,它們通過如上詳述的方法制備,并任選地用合適的(i)溶劑和/或(ii)酸類或堿類任選地將得到的式(I)的化合物轉(zhuǎn)化為其溶劑合物、鹽類和/或鹽類的溶劑合物。
本發(fā)明進(jìn)一步提供用于制備式(I)的化合物的方法,其特征在于,使用式(VI)的化合物,
式(VI)的化合物的特征在于,它們通過如上詳述的方法制備,并任選地用合適的(i)溶劑和/或(ii)酸類或堿類任選地將得到的式(I)的化合物轉(zhuǎn)化為其溶劑合物、鹽類和/或鹽類的溶劑合物。
本發(fā)明進(jìn)一步提供用于制備式(I)的化合物的方法,其特征在于,使用式(VI)的化合物,式(VI)的化合物通過如上詳述的方法制備,其中將式(VI)的化合物轉(zhuǎn)化為式(VII)的化合物,
隨后將式(VII)的化合物在惰性溶劑中,在合適的堿的存在下,與式(VIIIa)的化合物反應(yīng)
以獲得式(VIII)的化合物,
然后在惰性溶劑中,在合適的還原劑的存在下,還原式(VIII)的化合物以獲得化合物(IX),
然后式(IX)的化合物在有或沒有溶劑的條件下,在合適的堿的存在下,與氯甲酸甲酯或二碳酸二甲酯反應(yīng)得到式(I)的化合物,并任選地用合適的(i)溶劑和/或(ii)酸類或堿類任選地將所得到的式(I)的化合物轉(zhuǎn)化為其溶劑合物、鹽類和/或鹽類的溶劑合物。
本發(fā)明進(jìn)一步提供以多晶型物I的結(jié)晶形式存在的式(I)的化合物,
其特征在于,該化合物的X射線衍射圖在5.9、6.9、22.7處具有2θ角的最大波峰。
本發(fā)明進(jìn)一步提供如上所描述的以多晶型物(I)存在的式(I)的化合物,其特征在于,該化合物的X射線衍射圖在5.9、6.9、16.2、16.5、24.1、22.7、24.7處具有2θ角的最大波峰。
本發(fā)明進(jìn)一步提供以多晶型物I的結(jié)晶形式存在的式(I)的化合物,
其特征在于該化合物的IR光譜在1707、1633、1475 cm-1處具有最大譜帶。
本發(fā)明進(jìn)一步提供如上所描述的以多晶型物(I)存在的式(I)的化合物,其特征在于,該化合物的IR光譜在1707、1633、1566、1475、1255、1223 cm-1處具有最大譜帶。
本發(fā)明進(jìn)一步提供用于制備以多晶型物I的結(jié)晶形式存在的式(I)的化合物的方法,其特征在于,以一種或多種多晶型物存在或作為溶劑合物存在于惰性溶劑中的式(I)的化合物在20℃-120℃的溫度下攪拌,并且分離結(jié)晶多晶型物I形式的式(I)的化合物。
用于制備以多晶型物I的結(jié)晶形式存在的式(I)化合物的方法的優(yōu)選溶劑為乙酸乙酯/乙醇/水的混合物、異丙醇、異丙醇/水的混合物、甲醇、甲醇/水的混合物、乙腈、丙酮、四氫呋喃和甲基叔丁基醚。
用于制備以多晶型物I的結(jié)晶形式存在的式(I)化合物的方法的優(yōu)選溫度范圍是20℃至90℃。
本發(fā)明進(jìn)一步提供用于治療疾病的如上所述的以多晶型物(I)存在的式(I)的化合物。
本發(fā)明進(jìn)一步提供藥物,所述藥物包括如上所述以多晶型物(I)存在的式(I)的化合物和無更大比例的另一形式的如上所述以多晶型物(I)存在的式(I)的化合物。本發(fā)明進(jìn)一步提供藥物,基于如上所述以多晶型物(I)所含的中式(I)的化合物的總重量,所述藥物包括大于90重量%的如上所述以多晶型物(I)存在的式(I)的化合物。
本發(fā)明進(jìn)一步提供如上所述以多晶型物(I)存在的式(I)的化合物用于制造治療心血管疾病的藥物的用途。
本發(fā)明進(jìn)一步提供通過施用有效量的如上所述以多晶型物(I)存在的式(I)的化合物來治療心血管疾病的方法。
本發(fā)明進(jìn)一步提供作為二-二甲基亞砜-溶劑合物的式(I)化合物,
其特征在于,該化合物的X射線衍射圖在18.8、20.3、21.7處具有2θ角的最大波峰。
本發(fā)明進(jìn)一步提供作為二-二甲基亞砜-溶劑合物的式(I)化合物,其特征在于,該化合物的X射線衍射圖在12.0、16.6、17.8、18.8、20.3、21.7處具有2θ角的最大波峰。
本發(fā)明進(jìn)一步提供作為二-二甲基亞砜-溶劑合物的式(I)化合物,
其特征在于該化合物的IR光譜在1720、1628、1481 cm-1處具有最大譜帶。
本發(fā)明進(jìn)一步提供作為二-二甲基亞砜-溶劑合物的式(I)化合物,其特征在于,該化合物的IR光譜在1720、1628、1481、1234、1041、1017 cm-1處具有最大譜帶。
本發(fā)明進(jìn)一步提供用于制備結(jié)晶形式的作為二-二甲基亞砜-溶劑合物的式(I)化合物的方法,其特征在于,以一種或多種多晶型物存在或作為溶劑合物存在于二甲基亞砜或二甲基亞砜和惰性溶劑(例如乙酸乙酯)的混合物中的式(I)的化合物在20℃-120℃的溫度下攪拌,并分離所述二-二甲基亞砜-溶劑合物。優(yōu)選使用的溫度范圍是20℃-90℃。
本發(fā)明進(jìn)一步提供式(XIV)的化合物
及其鹽類、溶劑合物和鹽類的溶劑合物。
本發(fā)明進(jìn)一步提供式(XV)的化合物
及其鹽類、溶劑合物和鹽類的溶劑合物。
A.實(shí)施例
縮寫:
Ac 乙?;?/p>
CI 化學(xué)電離 (在MS中)
DCI 直接化學(xué)電離 (在MS中)
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亞砜
d.Th. 理論值的(產(chǎn)率)
eq. 當(dāng)量
ESI 電噴射電離(在MS中)
Et 乙基
GC/MS 氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)動(dòng)
sat. 飽和的
h 小時(shí)
HPLC 高壓高效液相色譜
HV 高真空
conc. 濃縮的
LC/MS 液相色譜質(zhì)譜聯(lián)動(dòng)
Me 甲基
min 分鐘
MS 質(zhì)譜法
NMR 核磁共振波譜法
rac 外消旋的/消旋體
Rf 保留因子 (在硅膠柱上的薄層色譜中)
RT 室溫
Rt 保留時(shí)間 (在HPLC中)
SFC 超臨界流體色譜法
THF 四氫呋喃
UV 紫外光譜法
v/v 體積/體積比(溶液的)。
所有X射線衍射數(shù)據(jù)用以下采集參數(shù)獲得:
衍射儀系統(tǒng) PANalyticalXPERT-PRO
掃描軸 Gonio
陽極材料 Cu
K-α1 [?] 1.54060
Kα2 [?] 1.54443
K-A2 / K-A1比例 0.50000
掃描模式: 透射
掃描類型: 2θ:Ω
2θ值: ±0.2°。
所有紅外光譜數(shù)據(jù)用以下采集參數(shù)獲得:
光譜儀: 帶有鉆石ATR單元的Perkin Elmer Spectrum One
參數(shù): 32 次掃描
分辨率: 2 cm-1。
實(shí)施例1
2,2,3,3-四氟丙基三氟甲磺酸酯
方法A:
將252.5 g (0.895 mol)三氟甲磺酸酐加熱至40℃以及在此溫度下計(jì)量加入130.0 g (0.984 mol)2,2,3,3-四氟-1-丙醇,同時(shí)冷卻。計(jì)量添加結(jié)束后,將反應(yīng)混合物加熱至70-75℃并攪拌2 h。將混合物冷卻至20℃并在實(shí)施例2的反應(yīng)中使用該反應(yīng)溶液而無需進(jìn)一步純化。
方法B:
將50.0 g (0.379 mol) 2,2,3,3-四氟-1-丙醇冷卻至0℃并在0-4℃下逐滴加入106.8 g (0.379 mol)三氟甲磺酸酐。隨后,在25℃下攪拌反應(yīng)混合物2 h,加熱至70-75℃并攪拌2 h。將反應(yīng)混合物冷卻至20℃,并將反應(yīng)溶液在116-118℃下蒸餾,由此得到85.1 g (理論值的85.1 %) 的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例2
4-(2,2,3,3-四氟丙基)嗎啉
方法A:
將311.9 g (3.58 mol)嗎啉溶解于290 ml的二氯甲烷中,并冷卻至-15℃。在-15-0℃下,逐滴加入 371.4 g (最多0.895 mol) 實(shí)施例1 的反應(yīng)溶液,同時(shí)冷卻,然后將反應(yīng)混合物在0-5℃ 下攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物加熱至40℃并攪拌4.5 h。冷卻至20℃后,加入320 ml的水并分離各相。將有機(jī)相洗滌三次,每次用190 ml的水,并在30℃/30 毫巴下在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮。殘余物 (160.7 g)在67-68℃/18 毫巴下蒸餾。由此獲得151.7 g (理論值的84.3 %)的標(biāo)題化合物。
方法B:
將158.5 g (1.82 mol) 的嗎啉冷卻至5℃。在5-10℃下,逐滴加入189.5 g (最多0.455 mol)實(shí)施例1的反應(yīng)溶液,同時(shí)冷卻,然后將混合物在5-10℃下攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物加熱至40℃并攪拌1 h 。冷卻至20℃后,加入160 ml 的水和160 ml 的甲苯并分離各相。有機(jī)相用160 ml 的水洗滌并在50℃/50 毫巴下在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸餾。在67-68℃/18 毫巴下蒸餾殘余物(81.0 g) 由此獲得77.0 g (理論值的84.1 %) 的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例3
4-甲基-4-(2,2,3,3-四氟丙基)嗎啉-4-鎓甲磺酸鹽
方法A:
將143.7 g (1.31 mol)的甲磺酸甲酯加熱至135℃,并在此溫度下逐滴加入250.0 g (1.243 mol) 的實(shí)施例2的化合物。隨后,在100℃下攪拌該混合物22 h.。將反應(yīng)混合物冷卻至85℃,并加入375 ml 的異丙醇。冷卻至0-5℃后,另外攪拌該混合物30分鐘,并通過抽氣將產(chǎn)物濾出。產(chǎn)物用異丙醇洗滌三次,每次用異丙醇125 ml,在真空干燥箱中在45℃以及溫和的氮?dú)饬飨赂稍?。由此獲得 336.8 g (理論值的87.1% ) 的標(biāo)題化合物。
方法B:
將20.0 g (181.3 mmol)的甲磺酸甲酯加熱至135℃,并在此溫度下逐滴加入35.1g (172.7 mmol) 的實(shí)施例2的化合物。該混合物在135℃下攪拌3 h,然后加入40 ml的水。冷卻至50℃后,在后續(xù)階段(參見實(shí)施例4)中使用標(biāo)題化合物的水溶液。
實(shí)施例4
4-甲基-4-[2,3,3-三氟丙-1-烯-1-基]嗎啉-4-鎓甲磺酸鹽
將16.9 g (189.9 mmol)45%的氫氧化鈉溶液在50-55℃下計(jì)量加入實(shí)施例3方法B化合物的水溶液(最多172.7 mmol)中,并在50℃下攪拌該混合物1 h。將反應(yīng)混合物冷卻至20℃,沉淀的鹽類通過抽氣濾出,并用5 ml的水洗滌。在后續(xù)階段(參見實(shí)施例5)中使用該產(chǎn)物的水溶液(102.1 g;最多172.7 mmol)。
出于分析目的,濃縮并干燥樣品。
實(shí)施例5
2-氟-3-(嗎啉-4-基)丙烯醛
方法A:
將實(shí)施例4的化合物的水溶液(最多251.5 mmol)加熱至75℃。隨后,逐滴加入43.8 g (503 mmol) 的嗎啉和76.3 g (755 mmol)的三乙胺。在75℃下攪拌該混合物2 h并冷卻至23℃,加入290 ml的二氯甲烷和100 ml的三乙胺。分離各相,用290 ml 二氯甲烷和100 ml三乙胺的混合物洗滌水相,過濾合并的有機(jī)相,用250 ml的飽和碳酸鉀水溶液洗滌并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上在40℃下濃縮。加入 50 ml的甲苯,并進(jìn)一步濃縮混合物。由此得到 34.2 g (理論值的81.9%) 的標(biāo)題化合物。
方法B:
將43.8 g (503 mmol)嗎啉和76.3 g (755 mmol)三乙胺的混合物加熱至75℃,并在25分鐘內(nèi)逐滴加入實(shí)施例4 的化合物的水溶液(最多251.5 mmol)。隨后,在75℃下攪拌混合物2 h并冷卻至23℃,加入290 ml的二氯甲烷和100 ml的三乙胺。過濾混合物,分離各相,用290 ml 二氯甲烷和100 ml三乙胺的混合物洗滌水相,合并的有機(jī)相用250 ml的飽和碳酸鉀水溶液洗滌并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上在40℃下濃縮。加入 50 ml的甲苯,并進(jìn)一步濃縮。由此得到35.3 g (理論值的83.4%) 的標(biāo)題化合物。
方法C:
將30.2 g (345.3 mmol)嗎啉和52.5 g (518.0 mmol)三乙胺的混合物加熱至75℃,并在75-80℃下逐滴加入實(shí)施例4方法B 的化合物的水溶液(最多172.7mmol)。將混合物在回流下攪拌2 h,冷卻至23℃,并用100 ml的二氯甲烷洗滌。水相用100 ml二氯甲烷和15 ml三乙胺的混合物洗滌二次,合并的有機(jī)相用85 ml的飽和碳酸鉀水溶液洗滌并在真空下在45-50℃下濃縮。加入 120 ml的甲苯,并將60 ml的甲苯蒸餾出。懸浮液在室溫下攪拌過夜,產(chǎn)物通過抽氣濾出,并在真空干燥箱中在50℃以及溫和的氮?dú)饬飨赂稍?。由此得?9.2 g (理論值的68.3%) 的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例6
5-氟-1-(2-氟芐基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸乙酯
方法A:
先將22.3 g (84.8 mmol)的5-氨基-1-(2-氟芐基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(通過WO 00/06569實(shí)施例20A中所描述的方法制備)加入59.5 ml的乙醇中,并在RT下加入11.0 ml (169.6 mmol) 的甲磺酸、9.0 g (212.1 mmol) 的氯化鋰和15.0 g (84.8 mmol)的實(shí)施例5的化合物。將混合物在回流溫度下攪拌4.5 h。冷卻至室溫后,產(chǎn)物通過抽氣濾出,用 4.5 ml的乙醇洗滌二次并與325 ml的水?dāng)嚢? h。固體通過抽氣濾出,用11.5 ml的水洗滌二次,并在真空干燥箱中在50℃以及溫和的氮?dú)饬飨赂稍铩S纱说玫?21.8 g (理論值的81.0%)的標(biāo)題化合物。
方法B:
先將27.0 g (635.2 mmol)的氯化鋰和42.2 g (254.1 mmol) 的實(shí)施例5 的化合物加入75 ml的乙醇中并加熱至回流溫度。在此溫度下,在10分鐘內(nèi)加入66.9 g (254.1 mmol)的5-氨基-1-(2-氟芐基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(通過WO 00/06569實(shí)施例20A中所描述的方法制備)和33.0 ml (508.2 mmol) 甲磺酸在180 ml乙醇中的溶液。將混合物在回流溫度下攪拌2 h,然后加入120 ml 的異丙醇,將混合物冷卻至62℃,將0.6 g的標(biāo)題化合物用作晶種并將混合物在4 h內(nèi)冷卻至5℃ 。產(chǎn)物通過抽氣濾出,與120 ml的異丙醇攪拌,抽氣過濾,用180 ml的水洗滌,與300 ml的水?dāng)嚢?.5 h,抽氣過濾,用300 ml的水洗滌,并在真空干燥箱中在50℃以及溫和的氮?dú)饬飨赂稍铩S纱双@得65.1 g (理論值的80.7%) 的標(biāo)題化合物。
方法C:
先將5.42 g (20.6 mmol) 的5-氨基-1-(2-氟芐基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(通過WO 00/06569實(shí)施例20A中所描述的方法制備)加入20 ml的乙醇中,并導(dǎo)入1.5 g (41.1 mmol) 的氯化氫。在10分鐘內(nèi)在回流溫度下,將該溶液中計(jì)量加入到3.42 g (20.6 mmol) 的實(shí)施例5化合物在50 ml的乙醇中的溶液。將該混合物在回流溫度下攪拌2 h,然后加入10 ml的異丙醇,并將該混合物冷卻至5℃。產(chǎn)物通過抽氣濾出,用10 ml的異丙醇洗滌,并在真空干燥箱中在50℃以及溫和的氮?dú)饬飨赂稍?。由此獲得4.84 g (理論值的74.2%) 的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例7
5-氟-1-(2-氟芐基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酰胺
將10 ml的乙醇、14.9 ml (441.2 mmol) 的甲酰胺和3.6 g (66.2 mmol) 的甲醇鈉在甲醇中的溶液 (30%) 加入到在實(shí)施例6中獲得的7.0 g (22.1 mmol)化合物中. 將反應(yīng)混合物加熱至95-100℃并將低沸物蒸餾出?;旌衔镌?25℃下攪拌1.5 h,加入30 ml 的水,冷卻至室溫以及攪拌1 h。沉淀的固體通過抽氣濾出,每次用 8.5 ml的水洗滌三次,并在真空干燥箱中在 45℃以及溫和的氮?dú)饬飨赂稍?。由此獲得6.2 g (理論值的97.5%) 的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例8
5-氟-1-(2-氟芐基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲腈
將17.3 g (60.0 mmol) 在實(shí)施例7中獲得的化合物在40.5 ml環(huán)丁砜和5.4 ml乙腈中加熱至103-107℃。之后,緩慢逐滴加入6.9 g (45.0 mmol)的氧氯化磷,同時(shí)攪拌,用2.8 ml的乙腈沖洗滴液漏斗,然后在107℃下攪拌該混合物1.5 h,直至轉(zhuǎn)化完成(HPLC)。之后,將混合物冷卻至室溫并逐滴加入2.8 ml的環(huán)丁砜/乙腈(5:1 v/v),然后是17.8 ml的水。攪拌混合物0.5 h,逐滴加入 9.4 g 氨水(28%)在22.7 ml水中的溶液并另外再攪拌2 h。沉淀的固體通過抽氣濾出,每次用20.5 ml的水洗滌三次,并在真空干燥箱中在50℃以及溫和的氮?dú)饬飨赂稍?。由此獲得14.7 g (理論值的91.9%) 的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例9
5-氟-1-(2-氟芐基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酰亞胺酰胺-鹽酸鹽
將406.0 g (1.50 mol)實(shí)施例8的化合物懸浮在2.08 l 的乙醇中。隨后,加入54.1 g (0.30 mol) 甲醇鈉在甲醇中的溶液(30%),并在室溫下攪拌該混合物過夜。 加入88.4 g (1.65 mol)的氯化銨,將混合物加熱至65℃并在65℃下攪拌3.5 h。蒸餾出溶劑并將殘余物和 1.6 l的乙酸乙酯攪拌過夜。沉淀的固體通過抽氣濾出,每次用140 ml的乙酸乙酯洗滌二次,并在真空干燥箱中在50℃以及溫和的氮?dú)饬飨赂稍?。由此獲得 441.4 g (理論值的90.7%) 的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例10
[(E)-苯基二氮烯基]丙二腈
方法A:
在0-5℃下將262 g的濃鹽酸(2.59 mol)和117.5 ml的水逐滴加至1525 ml的水和117.5 g (1.26 mol)的苯胺中。隨后,在1 h內(nèi)逐滴加入87.1 g (1.26 mol)亞硝酸鈉在222.5 ml的水中的溶液,并用60 ml的水沖洗,和在0-5℃下攪拌該混合物15分鐘。之后,在此溫度下,在45分鐘內(nèi)逐滴加入131.4 g (1.60 mol)乙酸鈉在665 ml水(19 ml)中的溶液,并用 60 ml的水沖洗,在1 h內(nèi)逐滴加入83.4 g (1.26 mol) 丙二腈在233 ml乙醇中的溶液。對(duì)其使用68.5 ml的乙醇沖洗,并在0-5℃下攪拌該混合物2 h。黃色固體通過抽氣濾出,并每次用625 ml的水和488 ml的冷甲苯洗滌三次。將仍潮濕的殘余物溶解在872 g的DMF中。由此獲得1117.0 g標(biāo)題化合物的DMF溶液。
方法B:
在0-5℃下將87.4 g的濃鹽酸 (0.86 mol)和39.5 ml的水逐滴加至508.5 ml的水和39.2 g (0.42 mol)的苯胺中。隨后,在1 h內(nèi)逐滴加入29.0 g (0.42 mol)亞硝酸鈉在74.5 ml的水中的溶液,并用20 ml的水沖洗,和在0-5℃下攪拌該混合物15分鐘。之后,在此溫度下,在45分鐘內(nèi)逐滴加入43.8 g (0.54 mol)乙酸鈉在221.5 ml水中的溶液,并用 20 ml的水沖洗,在1 h內(nèi)逐滴加入27.8 g (0.42 mol)丙二腈在77.5 ml乙醇中的溶液。對(duì)其使用23 ml的乙醇沖洗,并在0-5℃下攪拌該混合物2 h。黃色固體通過抽氣濾出,并每次用208.5 ml的水和162.5 ml的冷甲苯洗滌三次。獲得103.1 g潮濕的產(chǎn)物。將13.8 g潮濕的產(chǎn)物溶解在13.9 g的環(huán)丁砜中。由此獲得27.7 g標(biāo)題化合物的環(huán)丁砜溶液。
實(shí)施例11
2-[5-氟-1-(2-氟芐基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-[(E)-苯基二氮烯基]嘧啶-4,6-二胺
方法A:
將448.2 g (1.38 mol) 實(shí)施例9的化合物懸浮在1059 ml的DMF中。將混合物加熱至85℃,并在此溫度下逐滴加入212 ml (1.52 mol) 的三乙胺。隨后,在20分鐘內(nèi)逐滴加入1751 g實(shí)施例10的DMF溶液,并用490 ml的DMF沖洗,和在100℃下攪拌該混合物過夜。將反應(yīng)混合物冷卻至RT,逐滴加入656 ml的水,并將混合物在RT下攪拌0.5 h,然后冷卻至0-5℃并另外再攪拌1 h。固體通過抽氣濾出,洗滌兩次,每次用1443 g水和236 g甲醇的溶液,然后用586 ml 的甲醇洗滌,抽氣干燥并在真空干燥箱中在50℃以及溫和的氮?dú)饬飨赂稍铩S纱双@得522.2 g (理論值的82.5%) 的標(biāo)題化合物。
方法B:
將30.0 g (92.7 mmol)實(shí)施例9的化合物懸浮在72 ml的DMF中。將混合物加熱至100℃,并在此溫度下在30分鐘內(nèi)逐滴加入14.2 ml (101.9 mmol)的三乙胺和150 g實(shí)施例10的DMF溶液的混合物。將其使用30 ml的DMF沖洗,并在100℃下攪拌該混合物20 h。將反應(yīng)混合物冷卻至95-90℃,在10分鐘內(nèi)逐滴加入24 ml的水,然后在1.5 h內(nèi)將混合物冷卻至0-5℃并再攪拌1 h。固體通過抽氣濾出,用60 g的水和60 g的二甲基甲酰胺的溶液洗滌,每次用50 g水和50 g甲醇的溶液洗滌二次,然后用40 ml的甲醇洗滌,抽氣干燥,并在真空干燥箱中在50℃以及溫和的氮?dú)饬飨赂稍?。由此獲得35.5 g (理論值的83.7%) 的標(biāo)題化合物。
方法C:
將11.7 g (36.0 mmol)實(shí)施例9的化合物懸浮在15.6 ml的環(huán)丁砜中。將混合物加熱至100℃,并在此溫度下在35分鐘內(nèi)逐滴加入5.5 ml (39.6 mmol)的三乙胺和27.7 g實(shí)施例10方法B的環(huán)丁砜溶液的混合物。將其使用2 ml的環(huán)丁砜沖洗,并在100℃下攪拌該混合物2.5 h。將反應(yīng)混合物冷卻至60℃,逐滴加入90 ml的異丙醇,然后在15分鐘內(nèi)將混合物冷卻至0-5℃并再攪拌2.5 h。固體通過抽氣濾出,洗滌三次,每次用50 g的水和24 ml的異丙醇,抽氣干燥,并在真空干燥箱中在50℃以及溫和的氮?dú)饬飨赂稍?。由此獲得14.2 g (理論值的85.9%) 的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例12
2-[5-氟-1-(2-氟芐基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-4,5,6-三胺
方法A:
先將182.0 g (0.39 mol)實(shí)施例11的化合物加入1.82 l的DMF中,然后加入 4.2 g 的鈀 (5%在炭上,50% 水-濕度)。 在60℃和60 巴氫氣壓下進(jìn)行氫化,同時(shí)攪拌過夜。將混合物通過硅藻土過濾,并用150 ml的DMF洗滌,和然后用150 ml的甲醇洗滌,并在60-70℃下濃縮至425 g重量的蒸餾殘余物。將殘余物加熱至75-80℃,在此溫度下逐滴加入300 ml的甲醇,并攪拌該混合物15分鐘。在1 h內(nèi)將該混合物冷卻至RT,然后逐滴加入1290 ml的水,并攪拌混合物過夜。固體通過抽氣濾出,每次用500 ml水洗滌二次,抽氣干燥,并在真空干燥箱中在50℃以及溫和的氮?dú)饬飨赂稍?。由此獲得159.7 g 的標(biāo)題化合物。產(chǎn)物具有73.7重量%的含量和12.4重量%的DMF(理論值的80.3%),并由此直接用在后續(xù)階段中。根據(jù)水洗的強(qiáng)度,DMF含量在10-17重量%的范圍內(nèi)。
方法B:
將25.0 g來自方法A的含DMF的固體懸浮在220 ml的水中,并通過抽濾器用抽氣過濾。固體在抽濾器上洗滌四次,每次用100 ml的95℃的水,抽氣干燥,并在真空干燥箱中在50℃以及溫和的氮?dú)饬飨赂稍?。由此獲得21.2 g的無DMF的標(biāo)題化合物。
出于分析的目的,通過硅膠過濾的方法純化樣品:
。
實(shí)施例13
{4,6-二氨基-2-[5-氟-1-(2-氟芐基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}氨基甲酸甲酯
方法A:
將4.0 g (77.0重量%,8.36 mmol)實(shí)施例12的化合物在37.9 ml 異丙醇中加熱至35℃,然后逐滴加入0.84 ml (10.87 mmol) 的氯甲酸甲酯。在35-40℃下攪拌該混合物20 h,并加熱至50℃,以及加入9.5 ml的甲醇。隨后,在0.5 h內(nèi),逐滴加入1.9 ml的三乙胺并用1.3 ml的甲醇沖洗,和在50℃下攪拌該混合物1 h。之后,將反應(yīng)混合物冷卻至RT,并在RT下攪拌1 h,固體通過抽氣濾出,每次用8 ml乙醇洗滌三次,抽氣干燥并在真空干燥箱中在50℃以及溫和的氮?dú)饬飨赂稍?。由此獲得3.4 g的粗產(chǎn)物。將3.0 g的粗產(chǎn)物置于8 ml的DMSO中攪拌5分鐘,加入13.0 ml的乙酸乙酯和50 mg的活性炭,并將混合物加熱回流(84℃)15分鐘。將此懸浮液熱過濾并用1.9 ml的乙酸乙酯洗滌過濾殘余物1)。將60 ml的乙酸乙酯和16 ml的乙醇加熱至60℃,并逐滴加入合并的濾液,在60℃下再攪拌1.5 h。在25分鐘內(nèi)將懸浮液冷卻至RT,再攪拌1.5 h,之后冷卻至0-5℃,并另外再攪拌1 h。固體通過抽氣濾出,每次用6.4 ml的乙酸乙酯洗滌二次,抽氣干燥并在真空干燥箱中在50℃以及溫和的氮?dú)饬飨赂稍铩S纱说玫?.2 g (理論值的70.0%) 的標(biāo)題化合物。
1)根據(jù)所述的制備方法,在此時(shí)得到二-二甲基亞砜-溶劑合物,其通過在X射線衍射圖中的反射和IR光譜中的譜帶表征在表2和表4中。
式(I)化合物的二-二甲基亞砜-溶劑合物比現(xiàn)有技術(shù)中的物質(zhì)具有明顯更好的可過濾性的優(yōu)點(diǎn)。此外,通過式(I)化合物的二-二甲基亞砜-溶劑合物的制備方法獲得了非常高純度的式(I)的化合物。
方法B:
將4.0 g (10.8 mmol) 實(shí)施例12 方法B的化合物在37.9 ml的異丙醇中加熱至35℃,然后逐滴加入1.1 ml (14.1 mmol)的氯甲酸甲酯。在35-40℃ 下攪拌16.5 h并冷卻至RT,加入2.1 ml的氨水 (28%)。隨后加入4.2 ml的水,并攪拌該混合物2.5 h。固體通過抽氣濾出,每次用5 ml的水洗滌二次,抽氣干燥并在真空干燥箱中在50℃以及溫和的氮?dú)饬飨赂稍?。由此獲得4.4 g的粗產(chǎn)物。
方法C:
將4.0 g (10.8 mmol) 實(shí)施例12 方法B的化合物在37.9 ml的異丙醇中加熱至35℃,然后逐滴加入1.1 ml (14.1 mmol)的氯甲酸甲酯。在35-40℃ 下攪拌該混合物16.5 h,并在50 ℃下加入9.5 ml的甲醇。隨后,在20分鐘內(nèi)逐滴加入2.42 ml的三乙胺并用1.3 ml的甲醇沖洗,在50 ℃下攪拌該混合物1 h。之后,將反應(yīng)混合物冷卻至RT,并在RT下攪拌1 h,固體通過抽氣濾出,每次用8 ml的甲醇洗滌三次,抽氣干燥并在真空干燥箱中在50℃以及溫和的氮?dú)饬飨赂稍铩S纱双@得4.3 g的粗產(chǎn)物。
方法D:
將6.9 g的粗產(chǎn)物在18.4 ml的DMSO中攪拌5分鐘,加入30.0 ml的乙酸乙酯和115 mg活性炭并加熱回流該混合物(84℃)15分鐘。熱過濾懸浮液并用4.4 ml的乙酸乙酯洗滌過濾器殘余物。將138 ml的乙酸乙酯加熱至50 ℃,逐滴加入合并的濾液并在45-50℃下再攪拌1 h。將懸浮液在1.5 h內(nèi)冷卻至0-5℃,并另外再攪拌1 h。固體通過抽氣濾出,每次用14.8 ml的乙酸乙酯洗滌二次和抽氣干燥1 h。得到6.4 g的二-二甲基亞砜-溶劑合物潮濕產(chǎn)物1)。
方法E:
將2.0 g的二-二甲基亞砜-溶劑合物在回流溫度下在 40 ml乙酸乙酯和11.1 ml 乙醇中攪拌17 h,冷卻至RT,并另外再攪拌1 h。固體通過抽氣濾出,每次用1.4 ml乙酸乙酯洗滌四次,并在真空干燥箱中在50℃以及溫和的氮?dú)饬飨赂稍?。由此獲得1.4 g 以多晶型物I存在的標(biāo)題化合物。
方法F:
將0.5 g的二-二甲基亞砜-溶劑合物在回流溫度下在12.5 ml的溶劑中攪拌17 h,冷卻至RT并另外再攪拌1 h。固體通過抽氣濾出,用2 ml溶劑洗滌并抽氣干燥30分鐘。由此獲得0.3 g以多晶型物I存在的標(biāo)題化合物。
使用以下溶劑:
1.) 9 ml 乙酸乙酯/3.5 ml乙醇/0.3 ml水
2.) 12.5 ml 異丙醇
3.) 12.5 ml 異丙醇/0.3 ml水
4.) 12.5 ml 甲醇
5.) 12.5 ml 甲醇/0.3 ml水
6.) 12.5 ml 乙腈
7.) 12.5 ml 丙酮
8.) 12.5 ml 四氫呋喃
9.) 12.5 ml 甲基叔丁基醚。
表1顯示了X射線衍射圖的反射。表3顯示了IR光譜的譜帶。
以結(jié)晶多晶型物I存在的化合物(I)以較高的穩(wěn)定性而引人注目,更特別地是,其在微粒化過程中仍是穩(wěn)定的,因此不會(huì)發(fā)生轉(zhuǎn)化和重結(jié)晶。
式(I)的化合物可通過上述方法來制備。由此提供的以結(jié)晶多晶型物存在的式(I)的化合物在下文中被稱為多晶型物I。多晶型物I具有257℃的熔點(diǎn),在特性X射線衍射圖中具有(2 θ) 5.9、6.9、16.2、16.5、24.1和24.7的特征反射,并且在特性IR光譜中具有(用cm-1表示) 1707、1633、1566、1475、1255和1223的特征最大譜帶 (表1和3,圖1和5)。
令人驚訝的是,發(fā)現(xiàn)式(I)化合物的四種其它的多晶型物、單水合物、二水合物、DMF/水-溶劑合物和二-二甲基亞砜-溶劑合物,以及三乙酸-溶劑合物。以多晶型物II存在的式(I)的化合物在約253℃熔化;以多晶型物III存在的式(I)的化合物具有約127℃的熔點(diǎn)。式(I)的化合物的多晶型物IV在246℃的溫度熔化,而多晶型物V具有234℃的熔點(diǎn)。單水合物含有約4.1% 水,二水合物含有7.8% 水,DMF/水-溶劑合物含有13.6% 二甲基甲酰胺和0.9 % 水,二-DMSO-溶劑合物含有26.8%二甲基亞砜,而三乙酸-溶劑合物含有29.7%乙酸酯。所提及的每種結(jié)晶形式具有各自的特征X射線衍射圖和IR光譜(表2和3,圖1 – 4,6 - 14)。
表1:多晶型物I至V的X射線衍射
表2:多晶型物水合物和溶劑合物的X射線衍射
表3:多晶型物I至V的IR光譜
表4:水合物和溶劑合物的IR光譜
圖1: 以多晶型物I、II和III存在的式(I)的化合物的IR光譜
圖2: 以多晶型物IV、V存在和作為三乙酸-溶劑合物的式(I)的化合物的IR光譜
圖3: 作為二-DMSO-溶劑合物、DMF/水-溶劑合物和單水合物的式(I)的化合物的IR光譜
圖4: 作為二水合物的式(I)的化合物的IR光譜
圖5: 以多晶型物I存在的式(I)的化合物的X射線衍射圖
圖6: 以多晶型物II存在的式(I)的化合物的X射線衍射圖
圖7: 以多晶型物III存在的式(I)的化合物的X射線衍射圖
圖8: 以多晶型物IV存在的式(I)的化合物的X射線衍射圖
圖9: 以多晶型物V存在的式(I)的化合物的X射線衍射圖
圖10: 作為三乙酸-溶劑合物的式(I)的化合物的X射線衍射圖
圖11: 作為二-DMSO-溶劑合物的式(I)的化合物的X射線衍射圖
圖12: 作為DMF-水-溶劑合物的式(I)的化合物的X射線衍射圖
圖13: 作為單水合物的式(I)的化合物的X射線衍射圖
圖14: 作為二水合物的式(I)的化合物的X射線衍射圖。