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用于制備取代的5?氟?1H?吡唑并吡啶類(lèi)化合物的方法與流程

文檔序號(hào):12776624閱讀:來(lái)源:國(guó)知局

技術(shù)特征:

1.用于制備式(VI)的化合物的方法,

其特征在于,式(V)的化合物

通過(guò)式(IVa)的酯與甲酰胺的反應(yīng)來(lái)制備,

其中

T1是(C1-C4)-烷基。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法,其特征在于,式(IVa)的酯通過(guò)5-氨基吡唑衍生物(IIa)

其中

T1 是(C1-C4)-烷基,

在堿金屬鹽和酸的存在下與式(III)的醛通過(guò)環(huán)化反應(yīng)來(lái)制備,

其中R1和R2各自獨(dú)立地是甲基、乙基、異丙基、苯基或,與它們所鍵接至的氮原子一起,是

3.根據(jù)權(quán)利要求1和2所述的方法,其特征在于,在所述環(huán)化反應(yīng)中所使用的醛是式(IIIa)的化合物

。

4.制備式(III)的醛類(lèi)的方法,

其中R1和R2各自獨(dú)立地是甲基、乙基、異丙基、苯基或,與它們所鍵接至的氮原子一起,是

其特征在于,三氟甲磺酸酐在沒(méi)有溶劑的條件下與2,2,3,3-四氟-1-丙醇反應(yīng),并且得到的2,2,3,3-四氟丙基三氟甲磺酸酯與式(XIIa)的化合物反應(yīng),

其中R1和R2各自如上所定義,以獲得式(XIIIa)的化合物,

其中R1和R2 各自如上所定義,

和與甲磺酸甲酯反應(yīng)以獲得式(XIVa)的化合物,

其中R1和R2 各自如上所定義,

和與氫氧化鈉反應(yīng)以獲得式(XVa)的化合物,

其中R1和R2 各自如上所定義,

并且最后與式(XIIa)的化合物反應(yīng)以獲得式(III)的化合物。

5.用于制備式(IIIa)的化合物的方法,

其中,式(X)的三氟甲磺酸酐在沒(méi)有溶劑的條件下與式XI 的2,2,3,3-四氟-1-丙醇反應(yīng),并且得到的式XII 的2,2,3,3-四氟丙基三氟甲磺酸酯與嗎啉反應(yīng)以獲得式(XIII)的化合物,

和與甲磺酸甲酯反應(yīng)以獲得式(XIV)的化合物,

和與氫氧化鈉反應(yīng)以獲得式(XV)的化合物,

和最后加入嗎啉以獲得式(IIIa)的化合物。

6.用于制備式(I)的化合物的方法,

其特征在于,使用式(VI)的化合物,

式(VI)的化合物的特征在于,它們通過(guò)權(quán)利要求1所述的方法制備,并任選地用合適的(i)溶劑和/或(ii)酸類(lèi)或堿類(lèi)任選地將得到的式(I)的化合物轉(zhuǎn)化為其溶劑合物、鹽類(lèi)和/或鹽類(lèi)的溶劑合物。

7.用于制備式(I)的化合物的方法,其特征在于,使用式(VI)的化合物,

式(VI)的化合物的特征在于,它們通過(guò)權(quán)利要求1和2所述的方法制備,并任選地用合適的(i)溶劑和/或(ii)酸類(lèi)或堿類(lèi)任選地將得到的式(I)的化合物轉(zhuǎn)化為其溶劑合物、鹽類(lèi)和/或鹽類(lèi)的溶劑合物。

8.用于制備式(I)的化合物的方法,其特征在于,使用(VI)的化合物,

式(VI)的化合物的特征在于,它們通過(guò)權(quán)利要求1-3所述的方法制備,并任選地用合適的(i)溶劑和/或(ii)酸類(lèi)或堿類(lèi)任選地將得到的式(I)的化合物轉(zhuǎn)化為其溶劑合物、鹽類(lèi)和/或鹽類(lèi)的溶劑合物。

9.用于制備化合物(I)的方法,其特征在于,使用式(VI)的化合物,式(VI)的化合物根據(jù)權(quán)利要求1-3制備,其中將式(VI)的化合物轉(zhuǎn)化為式(VII)的化合物,

接著在惰性溶劑中在合適的堿的存在下式(VII)的化合物與式(VIIIa)的化合物反應(yīng),

以獲得式(VIII)的化合物,

然后在惰性溶劑中在合適的還原劑的存在下還原式(VIII)的化合物以獲得(IX)的化合物,

隨后式(IX)的化合物在有或沒(méi)有溶劑的條件下在合適的堿的存在下與氯甲酸甲酯或與二碳酸二甲酯反應(yīng)以獲得式(I)的化合物,并任選地用合適的(i)溶劑和/或(ii)酸類(lèi)或堿類(lèi)任選地將得到的式(I)的化合物轉(zhuǎn)化為其溶劑合物、鹽類(lèi)和/或鹽類(lèi)的溶劑合物。

10.以多晶型物I的結(jié)晶形式存在的式(I)的化合物,

其特征在于,在該化合物的X射線衍射圖中顯示出在5.9、6.9、22.7處具有2θ角的最大波峰。

11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的化合物,其特征在于,在該化合物的X射線衍射圖中顯示出在5.9、6.9、16.2、16.5、24.1、22.7、24.7處具有2θ角的最大波峰。

12.以多晶型物I的結(jié)晶形式存在的式(I)的化合物,

其特征在于,在該化合物的IR光譜中顯示出在1707、1633、1475 cm-1處具有最大譜帶。

13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的化合物,其特征在于,在該化合物的IR光譜中顯示出在1707、1633、1566、1475、1255、1223cm-1處具有最大譜帶。

14.用于制備以多晶型物I的結(jié)晶形式存在的式(I)的化合物的方法,其特征在于,以一種或多種多晶型物存在或作為溶劑合物存在于惰性溶劑中的式(I)的化合物在20℃-120℃的溫度下攪拌,并以結(jié)晶多晶型物I的形式分離出式(I)的化合物。

15.根據(jù)權(quán)利要求10-13任一項(xiàng)所述的化合物用于治療疾病。

16.藥物,所述藥物包括根據(jù)權(quán)利要求10-13任一項(xiàng)所述的化合物和無(wú)更大含量的任何其它形式的式(I)的化合物。

17.藥物,以含有的式(I)的化合物的總重量為基準(zhǔn),所述藥物包括大于90重量%的根據(jù)權(quán)利要求10-13任一項(xiàng)所述的化合物。

18.根據(jù)權(quán)利要求10-13任一項(xiàng)所述的化合物用于生產(chǎn)用于治療心血管疾病的藥物的用途。

19.通過(guò)施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求10-13任一項(xiàng)所述的化合物用于治療心血管疾病的方法。

20.式(I)的化合物以二-二甲基亞砜-溶劑合物形式存在的結(jié)晶物質(zhì),

其特征在于,在該化合物的X射線衍射圖中顯示出在18.8、20.3、21.7處具有2θ角的最大波峰。

21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的化合物,其特征在于,在該化合物的X射線衍射圖中顯示出在12.0、16.6、17.8、18.8、20.3、21.7處具有2θ角的最大波峰。

22.式(I)的化合物以二-二甲基亞砜-溶劑合物形式存在的結(jié)晶物質(zhì),

其特征在于,在該化合物的IR光譜中顯示出在1720、1628、1481 cm-1處具有最大譜帶。

23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的化合物,其特征在于,在該化合物的IR光譜中顯示出在1720、1628、1481、1234、1041、1017 cm-1處具有最大譜帶。

24.用于制備作為二-二甲基亞砜-溶劑合物的以結(jié)晶形式存在的式(I)的化合物的方法,其特征在于,以一種或多種多晶型物存在或作為溶劑合物存在于二甲基亞砜或二甲基亞砜和惰性溶劑的混合物中的式(I)的化合物在20℃-120℃的溫度下攪拌,并分離出二-二甲基亞砜-溶劑合物。

25.式(XIV)的化合物

及其鹽類(lèi)、溶劑合物和鹽類(lèi)的溶劑合物。

26.式(XV)的化合物

及其鹽類(lèi)、溶劑合物和鹽類(lèi)的溶劑合物。

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