本發(fā)明屬于化工技術(shù)領(lǐng)域，涉及對映體選擇性合成γ-取代-γ-丁內(nèi)酯及δ-取代-δ-戊內(nèi)酯的方法，更具體地涉及γ-(1-甲基-1-烴氧甲酰乙基)-γ-丁內(nèi)酯及δ-(1-甲基-1-烴氧甲酰乙基)-δ-戊內(nèi)酯的方法。
背景技術(shù)：
手性化合物廣泛存在于自然界及許多藥物中，具有相同原子連接順序但構(gòu)型不同的化合物即對映異構(gòu)體在生物體中常表現(xiàn)出不同的活性，為確保用藥安全，在使用含手性的藥物時，需清楚這些異構(gòu)體的活性差別或慎重起見，采用單一的對映體以避免其對映異構(gòu)體可能的毒副作用。
γ-丁內(nèi)酯及δ-戊內(nèi)酯結(jié)構(gòu)廣泛存在于天然產(chǎn)物中，具有重要的生物活性，這類結(jié)構(gòu)的化合物也是重要的合成中間體。對于β-位帶有烴甲?；?丁內(nèi)酯或羧基的上述內(nèi)酯類化合物已有許多有效的合成方法，但對γ-(1-甲基-1-烴氧甲酰乙基)-γ-丁內(nèi)酯及δ-(1-甲基-1-烴氧甲酰乙基)-δ-戊內(nèi)酯的合成方法則很少。最近，申請?zhí)枮?01410332641.7的中國專利公開了在非手性Cu催化劑作用下，由不飽和羧酸酯、氧代羧酸酯和硅氫化合物反應(yīng)合成了γ-烴氧?；谆?γ-丁內(nèi)酯及δ-烴氧?；谆?δ-戊內(nèi)酯的方法，過程簡潔。但產(chǎn)物中含有等量的對映體，反應(yīng)不具有對映體選擇性，無法得到單一的對映體或其中一個對映體優(yōu)勢的產(chǎn)物。由于手性構(gòu)型對環(huán)內(nèi)酯化合物生物活性有重要影響，開發(fā)具有對映體選擇性的合成上述γ-丁內(nèi)酯及δ-戊內(nèi)酯的方法具有重要意義。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
鑒于對映體中構(gòu)型對化合物生物活性有顯著影響，本發(fā)明提供了一種對映體選擇性合成γ-(1-甲基-1-烴氧甲酰乙基)-γ-丁內(nèi)酯及δ-(1-甲基-1-烴氧甲酰乙基)-δ-戊內(nèi)酯的方法，產(chǎn)物中互為對映體的化合物中的一個對映體占優(yōu)勢，顯著提高了目標(biāo)產(chǎn)物的價值，填補了本領(lǐng)域不對稱催化法合成γ-(1-甲基-1-烴氧甲酰乙基)-γ-丁內(nèi)酯、δ-(1-甲基-1-烴氧甲酰乙基)-δ-戊內(nèi)酯的空白。
本發(fā)明發(fā)現(xiàn)了合適的手性Cu催化劑，對映體選擇性地合成手性γ-(1-甲基-1-烴氧甲酰乙基)-γ-丁內(nèi)酯及δ-(1-甲基-1-烴氧甲酰乙基)-δ-戊內(nèi)酯，該方法可提供一個對映體為優(yōu)勢的產(chǎn)物。
本發(fā)明的技術(shù)方案為：采用Cu化合物與手性膦組成的催化劑促進硅氫化合物、甲基丙烯酸酯、3-?；狨ピ谟袡C溶劑中的串聯(lián)反應(yīng)，對映體選擇性地生成γ-(1-甲基-1-烴氧甲酰乙基)-γ-丁內(nèi)酯，如反應(yīng)式(1)所示。
其中，R為組成為C1～C12、且不含C-C三鍵的烴基或取代苯基；R1為(CH2)R3或苯基或取代苯基，其中R3為H、C1～C11的直鏈或支鏈烷基或苯基或取代苯基、或C2～C9的含有C-C雙鍵的烴基；R2為C1～C8且不含C-C三鍵的烴基、或C6-C8的苯基或苯基烷基；；
所述的Cu-手性膦催化劑為Cu鹽與手性膦配體的配合物；
所述的Cu-手性膦催化劑、硅氫化合物(以SiH鍵計)、甲基丙烯酸酯與3-?；狨サ哪柋葹?0.001～0.15)：(1～6)：(1～6)：1。
本發(fā)明另一個目的是：提供了一種對映體選擇性合成δ-(1-甲基-1-烴氧甲酰乙基)-δ-戊內(nèi)酯的方法，采用Cu-手性膦催化劑促進硅氫化合物，甲基丙烯酸酯，4-?；∷狨ピ谟袡C溶劑中進行反應(yīng)，于0～60℃下攪拌反應(yīng)合成手性δ-(1-甲基-1-烴氧甲酰乙基)-δ-戊內(nèi)酯，如反應(yīng)式(2)所示。
其中，R為組成為C1～C12、且不含C-C三鍵的烴基或取代苯基；R1為(CH2)R3或苯基或取代苯基，其中R3為H、C1～C11的直鏈或支鏈烷基或苯基或取代苯基、或C2～C9的含有C-C雙鍵的烴基；R2為C1～C8且不含C-C三鍵的烴基、或C6-C8的苯基或苯基烷基；；
所述的Cu-手性膦催化劑為Cu鹽與手性膦配體的配合物；
所述的Cu-手性膦催化劑、硅氫化合物、甲基丙烯酸酯與4-?；∷狨サ哪柋葹?0.001～0.15)：(1～6)：(1～6)：1。
優(yōu)選的，所述的Cu鹽為CuF(PPh3)3·2MeOH、Cu(CH3(CH2)nCOO)2·mH2O、CuOCpH2p+1、Cu(CH3-qXqCOO)2·mH2O或CuX、CuX2、CuI與C1-C4醇鈉或鉀鹽的混合物，其中X為F、Cl、Br中的一種；m＝1，2，3；n＝0，1，2，…，5的整數(shù)；p＝1，2，…,6的整數(shù)；q＝0，1，2，3。
所述的手性膦配體為有如下結(jié)構(gòu)的旋光純的膦化合物L(fēng)1-L7，或它們的對映異構(gòu)體；
其中，R4為Me、Et、t-Bu、c-C6H11、Ph、3,5-Me2Ph、2-Furanyl、4-CF3-Ph或3,5-Me2-4-MeO-Ph；R5為Me、Ph、2-MePh、4-MePh、t-Bu、c-C6H11、3,5-Me2-Ph、3,5-Me2-4-MeO-Ph、3,5-(t-Bu)2-Ph、4-MeO-3,5-(t-Bu)2-Ph或3,4,5-(MeO)3-Ph；R6為甲基、乙基、異丙基或苯基。
優(yōu)選的，所述的硅氫化合物包括PhSiH3、Ph2SiH2、Ph3SiH、Ph2MeSiH、(SiHMe2)2O、Et3SiH、(MeO)3SiH、(SiHMe2)2NH或R7(OSiHMe)nOR7、n＝1,2,3,…,100的整數(shù)；R7為H、Si(CH3)3或Si(CH3)2But。
所述的反應(yīng)溶劑為醚類或芳烴類或鹵代烷或酯類，包括乙醚、丁醚、四氫呋喃、1,4-二氧六環(huán)、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯中的一種或幾種的混合物，溶劑的體積用量(mL)為底物3-酰基丙酸酯或4-?；∷狨サ闹亓?g)的1-1000倍。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明提供的方法具有對映體選擇性，產(chǎn)物的ee值高達84％，通過調(diào)整配體的構(gòu)型可優(yōu)先得到對映體中的任何一個異構(gòu)體；本發(fā)明所得到的目標(biāo)化合物含有手性環(huán)內(nèi)酯結(jié)構(gòu)，具有應(yīng)用價值。
具體實施方式
下面通過具體實施例對本發(fā)明進行說明，但本發(fā)明并不局限于此。下述實施例中所述實驗方法，如無特殊說明，均為常規(guī)方法；所述試劑如無特殊說明，均可從商業(yè)途徑獲得。
實施例1
在氮氣保護下，向干燥的反應(yīng)瓶中加入(R)-(+)-SEGPHOS(L6,R5＝Ph)(7.4mg)、Cu(OAc)2·H2O(2.2mg)、甲苯(1.0mL)，充分?jǐn)嚢柚屑尤刖奂谆鶜涔柩跬?48μL)。攪拌下給上述溶液中滴入甲基丙烯酸甲酯(85μL)、3-苯甲酰丙酸甲酯(77mg)的甲苯(2.0mL)溶液，室溫攪拌反應(yīng)4h，然后加入飽和NH4F水溶液(2mL)，并繼續(xù)攪拌30min。分相，用二氯甲烷萃取水相(3×5mL)，合并后的有機相經(jīng)飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉干燥、濃縮后，再經(jīng)柱層析分離得到無色固體γ-苯基-γ-(1-甲基-1-甲氧甲酰乙基)-γ-環(huán)丁內(nèi)酯(102mg，產(chǎn)率97％)。產(chǎn)物經(jīng)手性HPLC分析，ee值為84％。
實施例2
在氮氣保護下，向干燥的反應(yīng)瓶中加入(R)-MeO-BIPHEP(L5,R5＝Ph)(7.5mg、Cu(OAc)2·H2O(2.2mgl)、苯(1.0mL)、充分?jǐn)嚢?、加入聚甲基氫硅氧?48μL)，室溫攪拌下給其中滴入甲基丙烯酸甲酯(85μL)、3-苯甲酰丙酸甲酯(77mg)在苯(2.0mL)中的溶液，再攪拌反應(yīng)4h。給反應(yīng)混合物中加入飽和NH4F水溶液(2mL)，并繼續(xù)攪拌30min。分相，用二氯甲烷萃取水相(3×5mL)，合并后的有機相經(jīng)飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉干燥、濃縮后，再經(jīng)柱層析分離得到無色固體γ-苯基-γ-(1-甲基-1-甲氧甲酰乙基)-γ-環(huán)丁內(nèi)酯(94mg，產(chǎn)率90％，對映異構(gòu)體比ee值82％)。
實施例3
在氮氣保護下，向干燥的反應(yīng)瓶中加入(S,S)-Ph-BPE(L7,R6＝Ph)(2.0mg，)、Cu(OAc)2·H2O(2.2mg)、甲苯(1.0mL)、充分?jǐn)嚢琛⒓尤刖奂谆鶜涔柩跬?30μL)。冷至0℃，加入甲基丙烯酸甲酯(53μL)、3-苯甲酰丙酸甲酯(77mg)的甲苯(2.0mL)溶液，0℃攪拌反應(yīng)24h，然后加入飽和NH4F水溶液(2mL)，并繼續(xù)攪拌30min，分相，用二氯甲烷萃取水相(3×5mL)，合并后的有機相經(jīng)飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉干燥、濃縮后，再經(jīng)柱層析分離得到無色固體γ-苯基-γ-(1-甲基-1-甲氧甲酰乙基)-γ-環(huán)丁內(nèi)酯(80mg，產(chǎn)率76％，ee值78％)。
實施例4
在氮氣氣氛下，向干燥的反應(yīng)瓶中加入(R)-(+)-SEGPHOS(L6,R5＝Ph2)(7.4mg)Cu(OAc)2·H2O(2.2mg)、甲苯(1.0mL)，充分?jǐn)嚢?。攪拌下給上述溶液中加入二(二甲基硅)胺(62μL)，升溫至30℃，再緩慢加入甲基丙烯酸甲酯(66μL)、3-苯甲酰丙酸甲酯(77mg)的甲苯(2mL)溶液，30℃攪拌反應(yīng)3h后冷至室溫，加入飽和NH4F水溶液(2mL)，并繼續(xù)攪拌30min。分相，用二氯甲烷萃取水相(3×5mL)，合并后的有機相經(jīng)飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉干燥、濃縮后，再經(jīng)柱層析分離得到無色固體γ-苯基-γ-(1-甲基-1-甲氧甲酰乙基)-γ-環(huán)丁內(nèi)酯(98mg，產(chǎn)率93％，ee值76％)。
實施例5
在氮氣保護和攪拌下，向干燥的反應(yīng)瓶中加入(R)-(+)-SEGPHOS(L6,R5＝Ph)(7.4mg)、氯化亞銅(1.2mg)、叔丁醇鉀(1.8mg)、四氫呋喃(1.0mL)、聚甲基氫硅氧烷(48μL)。20℃攪拌下給上述溶液中滴入甲基丙烯酸乙酯(99μL)、3-苯甲酰丙酸甲酯(77mg)的四氫呋喃溶液(5mL)，室溫攪拌反應(yīng)4h，然后加入飽和NH4F水溶液(2mL)，并繼續(xù)攪拌30min，分相，用二氯甲烷萃取水相(3×5mL)，合并后的有機相經(jīng)飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉干燥、濃縮后，再經(jīng)柱層析分離得到無色油狀液體γ-苯基-γ-(1-甲基-1-乙氧甲酰乙基)-γ-環(huán)丁內(nèi)酯(99mg，產(chǎn)率89％，ee值66％)。
實施例6
在氮氣保護下，向干燥的反應(yīng)瓶中加入(R)-(-)-N,N-二甲基-1-[(S)-2-(二苯基膦基)二茂鐵基]乙胺(L1，R4＝Ph，R5＝Me)(5.3mg)、Cu(OAc)2·H2O(2.2mg)、甲苯(3.0mL)，聚甲基氫硅氧烷(5μL)，充分?jǐn)嚢?。取上述溶?.1mL，加入到甲基丙烯酸烯丙酯(100μL)、3-苯甲酰丙酸甲酯(134mg)、聚甲基氫硅氧烷(50μL)的甲苯溶液(2.0mL)，在50℃攪拌反應(yīng)6h、冷至室溫。給反應(yīng)混合物中加入飽和NH4F水溶液(2mL)，攪拌30min后分相，用二氯甲烷萃取水相(3×5mL)，合并后的有機相經(jīng)飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉干燥、濃縮后，再經(jīng)柱層析分離得到無色油狀液體γ-苯基-γ-(1-甲基-1-丙烯氧甲酰乙基)-γ-環(huán)丁內(nèi)酯(186mg，產(chǎn)率92％，ee值19％)。
實施例7
在氮氣保護下，向干燥的反應(yīng)瓶中加入Taniaphos配體L3(R4＝R5＝Ph)(5.3mg)、Cu(OAc)2·H2O(3.0mg)、甲苯(1.0mL)，聚甲基氫硅氧烷(100μL)，充分?jǐn)嚢?。攪拌下給上述混合物中滴入甲基丙烯酸苯酯(200μL)、3-乙酰丙酸丙酯(128mg)的甲苯溶液(4.0mL)，加完后再攪拌反應(yīng)過夜。給反應(yīng)混合物中加入飽和NH4F水溶液(2mL)，攪拌30min后分相，用二氯甲烷萃取水相(3×5mL)，合并后的有機相經(jīng)飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉干燥、濃縮后，再經(jīng)柱層析分離得到無色油狀液體γ-甲基-γ-(1-甲基-1-苯氧甲酰乙基)-γ-環(huán)丁內(nèi)酯(203mg，產(chǎn)率77％，ee值16％)。
實施例8
在氮氣保護和攪拌下，向干燥的反應(yīng)瓶中加入(R)-(+)-SEGPHOS(L6,R5＝Ph)(7.4mg)、Cu(OAc)2·H2O(2.2mg)、乙醚(1.0mL)，聚甲基氫硅氧烷(48μL)。室溫攪拌下給上述溶液中滴入甲基丙烯酸叔丁酯(130μL)、3-苯甲酰丙酸甲酯(77mg)的乙醚(4.0mL)溶液，繼續(xù)反應(yīng)5h。然后加入飽和NH4F水溶液(2mL)，并繼續(xù)攪拌30min，分相，用乙醚萃取水相(3×10mL)，合并后的有機相經(jīng)飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉干燥、濃縮后，再經(jīng)柱層析分離得到無色液體γ-苯基-γ-(1-甲基-1-叔丁氧甲酰乙基)-γ-環(huán)丁內(nèi)酯(100mg，產(chǎn)率82％，ee值38％)。
實施例9
在氮氣保護和攪拌下，向干燥的反應(yīng)瓶中加入(R)-(+)-SEGPHOS(L6,R5＝Ph)(7.4mg)、Cu(OAc)2·H2O(2.2mg)、甲苯(1.0mL)、聚甲基氫硅氧烷(48μL)。攪拌下給上述溶液中滴入甲基丙烯酸苯酯(123μL)、3-苯甲酰丙酸甲酯(76mg)，室溫攪拌反應(yīng)5h，然后加入飽和NH4F水溶液(2mL)，并繼續(xù)攪拌30min。分相，用二氯甲烷萃取水相(3×5mL)，合并后的有機相經(jīng)飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉干燥、濃縮后，再經(jīng)柱層析分離得到無色油狀液體γ-苯基-γ-(1-甲基-1-苯氧甲酰乙基)-γ-環(huán)丁內(nèi)酯(68mg，產(chǎn)率52％，ee值54％)。
實施例10
在氮氣保護下，向干燥的反應(yīng)瓶中加入(R)-(+)-SEGPHOS(L6,R5＝Ph)(7.4mg)、Cu(OAc)2·H2O(2.2mg)、甲苯(1.0mL)、聚甲基氫硅氧烷(48μL)。攪拌下給上述溶液中滴入甲基丙烯酸芐基酯(135μL)、3-苯甲酰丙酸甲酯(77mg)，室溫攪拌反應(yīng)6h，然后加入飽和NH4F水溶液(2mL)，并繼續(xù)攪拌30min。分相，用二氯甲烷萃取水相(3×5mL)，合并后的有機相經(jīng)飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉干燥、濃縮后，再經(jīng)柱層析分離得到無色油狀液體γ-苯基-γ-(1-甲基-1-芐氧甲酰乙基)-γ-環(huán)丁內(nèi)酯(128mg，產(chǎn)率94％，ee值62％)。
實施例11
在氮氣保護下，向干燥的反應(yīng)瓶中加入(R)-(+)-SEGPHOS(L6,R5＝Ph)(7.4mg)、Cu(OAc)2·H2O(2.2mg)、甲苯(1.0mL)、聚甲基氫硅氧烷(48μL)，充分?jǐn)嚢?。攪拌下給上述溶液中滴入甲基丙烯酸月桂酯(175μL)、3-苯甲酰丙酸甲酯(76mg)的甲苯(3.0mL)溶液，室溫攪拌反應(yīng)6h，然后加入飽和NH4F水溶液(2mL)，攪拌30min后分相，用二氯甲烷萃取水相(3×5mL)，合并后的有機相經(jīng)飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉干燥、濃縮后，再經(jīng)柱層析分離得到無色油狀液體γ-苯基-γ-(1-甲基-1-十二氧甲酰乙基)-γ-環(huán)丁內(nèi)酯(116mg，產(chǎn)率70％，ee值58％)。
實施例12
在氮氣保護下，向干燥的反應(yīng)瓶中加入(R)-(+)-SEGPHOS(L6,R5＝Ph)(7.4mg)、Cu(OAc)2·H2O(2.2mg)、甲苯(1.0mL)，攪拌，加入聚甲基氫硅氧烷(30μL)。攪拌下滴入3-(4-甲氧基苯甲酰)丙酸甲酯(88mg)、甲基丙烯酸甲酯(85μL)，室溫攪拌反應(yīng)6h，然后加入飽和NH4F水溶液(2mL)，攪拌30min后分相，用二氯甲烷萃取水相(3×5mL)，合并后的有機相經(jīng)飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉干燥、濃縮后，再經(jīng)柱層析分離得到無色油狀液體γ-苯基間甲氧基-γ-(1-甲基-1-甲氧甲酰乙基)-γ-環(huán)丁內(nèi)酯(99mg，產(chǎn)率85％，ee值71％)。
實施例13
在氮氣保護下，向干燥的反應(yīng)瓶中加入(R)-(+)-SEGPHOS(L6,R5＝Ph)(7.4mg)、Cu(OAc)2·H2O(2.2mg)、甲苯(1.0mL)，攪拌，加入1,1,3,3-四甲基二硅氧烷(142μLl)。攪拌30min后給上述溶液中滴入3-(4-甲氧基苯甲酰)丙酸甲酯(89mg)、甲基丙烯酸甲酯(85μL)的甲苯(2.0mL)溶液，室溫攪拌反應(yīng)6h，然后加入飽和NH4F水溶液(2mL)，并繼續(xù)攪拌30min，分相，用二氯甲烷萃取水相(3×5mL)，合并后的有機相經(jīng)飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉干燥、濃縮后，再經(jīng)柱層析分離得到γ-苯基對甲氧基-γ-(1-甲基-1-甲氧甲酰乙基)-γ-環(huán)丁內(nèi)酯(94mg，產(chǎn)率80％，ee值56％)。
實施例14
在氮氣保護下，向干燥的反應(yīng)瓶中加入(R)-(+)-SEGPHOS(L6,R5＝Ph)(7.4mg)、Cu(OAc)2·H2O(2.2mg)、甲苯(1.0mL)、聚甲基氫硅氧烷(48μL)，攪拌，接著滴入甲基丙烯酸甲酯(85μL)、3-苯甲酰丙酸乙酯(82mg)的甲苯(2.0mL)溶液，室溫攪拌反應(yīng)4h。加入飽和NH4F水溶液(2mL)，并繼續(xù)攪拌30min，分相，用二氯甲烷萃取水相(3×5mL)，合并后的有機相經(jīng)飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉干燥、濃縮后，再經(jīng)柱層析分離得到無色固體γ-苯基-γ-(1-甲基-1-甲氧甲酰乙基)-γ-環(huán)丁內(nèi)酯(101mg，產(chǎn)率90％，ee值77％)。
實施例15
在氮氣保護下，向干燥的反應(yīng)瓶中加入L2(R4＝R5＝Ph)(7.4mg)、Cu(OAc)2·H2O(2.2mg)、1,2-二氯乙烷(1.0mL)，聚甲基氫硅氧烷(48μL)、攪拌溶解。攪拌下給上述溶液中滴入甲基丙烯酸甲酯(85μL)、4-苯甲酰丁酸甲酯(82mg)的1,2-二氯乙烷(3.0mL)溶液，室溫攪拌反應(yīng)4h，然后加入飽和NH4F水溶液(2mL)，并繼續(xù)攪拌30min，分相，用1,2-二氯乙烷萃取水相(3×5mL)，合并后的有機相經(jīng)飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉干燥、濃縮后，再經(jīng)柱層析分離得到無色固體γ-苯基-γ-(1-甲基-1-甲氧甲酰乙基)-γ-環(huán)戊內(nèi)酯(93mg，產(chǎn)率85％，ee值25％)。
實施例16
在氮氣保護下，向干燥的反應(yīng)瓶中加入(R)-(+)-BINAP(L4,R5＝Ph)(7.4mg)、Cu(OAc)2·H2O(2.2mg)、甲苯(1.0mL)、二苯基硅烷(74μL)，充分?jǐn)嚢琛嚢柘陆o上述溶液中滴入甲基丙烯酸甲酯(85μL)、4-(4-甲基苯甲酰丁酸乙酯(94mg)的甲苯溶液(5.0mL)，室溫攪拌反應(yīng)4h。加入飽和NH4F水溶液(2mL)，并繼續(xù)攪拌30min。分相，用二氯甲烷萃取水相(3×5mL)，合并后的有機相經(jīng)飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉干燥、濃縮后，再經(jīng)柱層析分離得到無色固體γ-苯基-γ-(1-甲基-1-甲氧甲酰乙基)-γ-環(huán)戊內(nèi)酯(99mg，產(chǎn)率80％，ee值62％)。