本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，涉及一種甲苯磺酸索拉非尼晶型化合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
：對(duì)甲苯磺酸索拉非尼(sorafenib)，化學(xué)名稱(chēng)為：N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-N′-[4-[2-(N-甲基氨甲?；?-4-吡啶基氧基]苯基]脲對(duì)甲苯磺酸鹽，具有式1所示的化學(xué)結(jié)構(gòu)，是由德國(guó)拜耳公司和Onxy公司共同研制開(kāi)發(fā)的新型信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑和多靶點(diǎn)抗腫瘤藥物。索拉非尼具有雙重的抗腫瘤作用：既可通過(guò)阻斷由RAF/MEK/ERK介導(dǎo)的細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路而直接抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，還可通過(guò)作用于VEGFR，抑制新生血管的形成和切斷腫瘤細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)而達(dá)到遏制腫瘤生長(zhǎng)的目的。2006年在中國(guó)上市，2008年中國(guó)批準(zhǔn)其用于晚期肝癌的治療。2005年12月索拉非尼以其甲苯磺酸鹽的形式被美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，用于先前使用α-干擾素或IL-2沒(méi)有應(yīng)答或者不適于這些療法的晚期腎細(xì)胞癌(RCC)患者，商品名為Nexavar；2006年被批準(zhǔn)進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)；2006年7月，索拉非尼獲得歐盟的上市批準(zhǔn)；2007年被歐盟批準(zhǔn)用于肝細(xì)胞癌的治療。甲苯磺酸索拉非尼是無(wú)味、介于白色和棕色之間的固體。熱穩(wěn)定性良好，不吸水。甲苯磺酸索拉非尼在N，N-二甲基甲酰胺中易溶解，在甲醇中微溶，在乙腈、無(wú)水乙醇中極微溶解，在水、二氯甲烷中幾乎不溶，溶于聚乙二醇400。拜爾公司公開(kāi)了甲苯磺酸索拉非尼化合物專(zhuān)利(CN00802685.8)，然后又公開(kāi)了甲苯磺酸索拉非尼多晶型物I、多晶型物II、多晶型物III、甲醇溶劑化物和乙醇溶劑化物等5種晶型(CN200580040775.0)，限定了多晶型物I的X射線(xiàn)衍射2θ的值(55個(gè))，同時(shí)也公開(kāi)了由多晶型物II制備多晶型物I、多晶型物III、甲醇溶劑化物和乙醇溶劑化物的方法。隨后浙江華海藥業(yè)股份有限公司公開(kāi)了多晶型A(CN201210190995.3)和索拉非尼游離堿多晶型I(201210249228.5)，齊魯制藥有限公司公開(kāi)了索拉非尼晶型A(CN201210349476.7)，上海創(chuàng)諾制藥有限公司公開(kāi)了索拉非尼對(duì)甲苯磺酸鹽N-甲基吡咯烷酮溶劑化物的多晶型物(NMP-1，NMP-2，NMP-3)。上海北卡醫(yī)藥技術(shù)有限公司對(duì)甲苯磺酸索拉非尼一水合物的多晶型(CN201511018488.1)。一個(gè)原料藥的不同多晶型可以有不同的化學(xué)和物理特性，包括熔點(diǎn)、化學(xué)反應(yīng)性、表觀(guān)溶解度、溶解速率、光學(xué)和機(jī)械性質(zhì)、蒸氣壓和密度。這些特性可以直接影響原料藥和制劑的處理和/或生產(chǎn)，并且會(huì)影響制劑的穩(wěn)定性、溶解度和生物利用度。當(dāng)化合物存在多晶型時(shí)，由于特定多晶型物具有特異性的熱力學(xué)性質(zhì)和穩(wěn)定性，因此在制備的過(guò)程中，了解在各個(gè)劑型中應(yīng)用的化合物的晶型是重要的，以保證生產(chǎn)過(guò)程應(yīng)用相同形態(tài)的藥物活性化合物。因此，保持藥物活性化合物是單一的晶型或是一些晶型的已知混合物是必要的。甲苯磺酸索拉非尼在結(jié)晶時(shí)，如果采用不同的溶劑和工藝條件，則其分子在各晶型晶胞的排列數(shù)目和位置及點(diǎn)陣形式不一樣，形成不同的晶體結(jié)構(gòu)，甲苯磺酸索拉非尼多晶型的變化會(huì)改變其性質(zhì)，質(zhì)量和藥效。因此，制備甲苯磺酸索拉非尼的穩(wěn)定結(jié)晶，對(duì)于進(jìn)一步研究該化合物的物理化學(xué)性質(zhì)，研究其藥物組合及臨床應(yīng)用，具有十分重要的意義。采用本發(fā)明的方法制備的甲苯磺酸索拉非尼無(wú)水晶型在晶型轉(zhuǎn)化穩(wěn)定性，物理穩(wěn)定性和化學(xué)穩(wěn)定性方面有助于提高其生物利用度，降低不良反應(yīng)，增加臨床療效。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的首要發(fā)明目的在于提出了一種甲苯磺酸索拉非尼晶型化合物及其制備方法。為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，采用的技術(shù)方案為：本發(fā)明提供一種甲苯磺酸索拉非尼晶型化合物，該化合物以2θ±0.2°衍射角表示的X-射線(xiàn)粉末衍射圖譜在3.12°、3.81°、4.78°、5.54°、6.82°、7.57°、9.72°、10.63°、11.81°、12.90°、14.23°、16.13°、16.90°、17.52°、18.34°、19.24°、21.15°、22.21°、23.81°、24.76°、25.86°、28.42°、28.75°、29.12°、30.63°和34.35°處顯示有特征衍射峰。本發(fā)明提供的甲苯磺酸索拉非尼晶型化合物使用Cu-Kα射線(xiàn)測(cè)量得到的X-射線(xiàn)粉末衍射圖如圖1所示。本發(fā)明還提供了一種甲苯磺酸索拉非尼晶型化合物的制備方法，具體步驟為：a)將甲苯磺酸索拉非尼粗品溶于混合溶劑A，溶液攪拌加熱后使甲苯磺酸索拉非尼粗品全部溶解，至溶液澄清，趁熱過(guò)濾；b)將上述得到的溶液降溫，當(dāng)降至20～30℃時(shí)向溶液中按1.0～2.0mL/min的流速加入預(yù)冷的混合溶劑B至出晶，析出晶體，繼續(xù)降溫至-10℃～-5℃，保溫?cái)嚢桊B(yǎng)晶至析晶完全；c)抽濾，收集晶體，少量乙醇洗滌，真空干燥，得到甲苯磺酸索拉非尼結(jié)晶。優(yōu)選地，步驟a)中，所述混合溶劑A為二甲基亞砜和乙醇的混合溶劑，二甲基亞砜和乙醇的體積比為2～3:1；甲苯磺酸索拉非尼和混合溶劑A的質(zhì)量體積比為1:10～20。優(yōu)選地，步驟b)中，所述的混合溶劑B為乙醇和石油醚的混合溶劑，乙醇和石油醚的體積比為1:3～5；混合溶劑A與混合溶劑B的體積比為1:2～5。更優(yōu)選地，步驟b)中，降溫幅度為每10分鐘1℃～5℃，養(yǎng)晶溫度為-10℃～-5℃，養(yǎng)晶時(shí)間為0.5～3h。本發(fā)明還提供了一種含有本發(fā)明甲苯磺酸索拉非尼晶型化合物的藥物組合物，該藥物組合物為含有甲苯磺酸索拉非尼晶體的片劑。研究表明，在X-射線(xiàn)粉末衍射圖譜中，由新晶型得到的衍射譜圖對(duì)于特定的晶型往往是特征性的，其中譜帶(尤其是在低角度)的相對(duì)強(qiáng)度可能會(huì)因?yàn)榻Y(jié)晶條件、粒徑和其它測(cè)定條件的差異而產(chǎn)生的優(yōu)勢(shì)取向效果而變化。因此，衍射峰的相對(duì)強(qiáng)度對(duì)所針對(duì)的晶型并非是特征性的，判斷是否與已知的晶型相同時(shí)，更應(yīng)該注意的是峰的相對(duì)位置而不是它們的相對(duì)強(qiáng)度。本發(fā)明所提供的甲苯磺酸索拉非尼結(jié)晶其粉末X-射線(xiàn)衍射圖譜與現(xiàn)有技術(shù)具有明顯不同的峰的相對(duì)位置，可見(jiàn)其是一種與現(xiàn)有技術(shù)不同的新晶型。下面通過(guò)對(duì)本發(fā)明提供的甲苯磺酸索拉非尼晶型化合物進(jìn)行研究來(lái)解釋和說(shuō)明本發(fā)明技術(shù)方案：1、晶型檢測(cè)取本發(fā)明制備得到的甲苯磺酸索拉非尼結(jié)晶，使用Cu-Kα射線(xiàn)測(cè)量得到的X-射線(xiàn)粉末衍射圖如圖1所示，其以2θ±0.2衍射角表示的X-射線(xiàn)粉末衍射圖在3.12°、3.81°、4.78°、5.54°、6.82°、7.57°、9.72°、10.63°、11.81°、12.90°、14.23°、16.13°、16.90°、17.52°、18.34°、19.24°、21.15°、22.21°、23.81°、24.76°、25.86°、28.42°、28.75°、29.12°、30.63°和34.35°處顯示有特征峰。2、差熱分析及熱重分析對(duì)本發(fā)明制備的甲苯磺酸索拉非尼晶體進(jìn)行差熱和熱重分析，結(jié)果如附圖2所示；結(jié)果表明，本品在150℃前沒(méi)有吸收峰，說(shuō)明樣品中無(wú)結(jié)晶水或結(jié)晶溶劑；本品在242℃處有吸熱峰。本品經(jīng)熔點(diǎn)測(cè)定：241～243℃，從側(cè)面證明了其為一種不同的晶型。3、水分分析采用卡式水分測(cè)定儀測(cè)定，本發(fā)明的甲苯磺酸索拉非尼結(jié)晶的含水量為0.05％。4、純度檢測(cè)經(jīng)HPLC純度檢測(cè)，本發(fā)明制備得到的甲苯磺酸索拉非尼結(jié)晶的純度可達(dá)到99.7～99.9％。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下優(yōu)點(diǎn)：(1)本發(fā)明所提供的甲苯磺酸索拉非尼晶型化合物是一種不同于現(xiàn)有技術(shù)的新晶型；(2)本發(fā)明所提供的甲苯磺酸索拉非尼晶型化合物引濕性得到了改善，穩(wěn)定性、流動(dòng)性好，很好地改善了甲苯磺酸索拉非尼在水中的溶解度，提高了生物利用度，有助于藥物給藥途徑的選擇設(shè)計(jì)和藥物制劑工藝參數(shù)的確定，從而提高藥品生產(chǎn)質(zhì)量；(3)本發(fā)明所提供的甲苯磺酸索拉非尼晶型化合物制備方法簡(jiǎn)單易操作，反應(yīng)條件溫和，適合大規(guī)模生產(chǎn)。附圖說(shuō)明圖1為本發(fā)明實(shí)施例1制備的甲苯磺酸索拉非尼晶型化合物的X-射線(xiàn)粉末衍射圖譜。圖2本發(fā)明實(shí)施例1制備的甲苯磺酸索拉非尼晶型化合物的TG-DSC圖譜。圖3是采用本發(fā)明甲苯磺酸索拉非尼晶型的片劑的自制制劑和進(jìn)口制劑在水-1％SDS、pH1.0HCl-1％SDS、pH4.0ABS-1％SDS、pH6.8PBS-1％SDS四種溶出介質(zhì)中的溶出曲線(xiàn)。具體實(shí)施例以下用實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明，將有助于對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案的優(yōu)點(diǎn)、效果有更進(jìn)一步的了解，實(shí)施例不限定本發(fā)明的保護(hù)范圍，本發(fā)明的保護(hù)范圍由權(quán)利要求來(lái)決定。實(shí)施例1：甲苯磺酸索拉非尼晶型化合物的制備取甲苯磺酸索拉非尼100g于反應(yīng)瓶中，加入1000ml二甲基亞砜和乙醇的混合溶液(二甲基亞砜和乙醇的體積比為3:1)，加熱至50℃，攪拌溶清，趁熱過(guò)濾；邊攪拌，邊降溫至20℃(降溫幅度為每10分鐘5℃)，向溶液中按1.0mL/min的流速加入預(yù)冷的混合溶劑B(乙醇和石油醚的體積比為1:3)2000ml至出晶，繼續(xù)降溫至-5℃(降溫幅度為每10分鐘1℃)，攪拌3h。真空抽濾，濾餅于50℃真空干燥6h，得90.3g類(lèi)白色固體，收率90.3％。實(shí)施例2：甲苯磺酸索拉非尼晶型化合物的制備取甲苯磺酸索拉非尼100g于反應(yīng)瓶中，加入1500ml二甲基亞砜和乙醇的混合溶液(二甲基亞砜和乙醇的體積比為2:1)，加熱至60℃，攪拌溶清，趁熱過(guò)濾；邊攪拌，邊降溫至25℃(降溫幅度為每10分鐘5℃)，向溶液中按1.5mL/min的流速加入預(yù)冷的混合溶劑B(乙醇和石油醚的體積比為1:5)3000ml至出晶，繼續(xù)降溫至-10℃(降溫幅度為每10分鐘1℃)，攪拌2h。真空抽濾，濾餅于50℃真空干燥4h，得88.6g類(lèi)白色固體，收率88.6％。所制得晶體的使用Cu-Kα射線(xiàn)測(cè)量得到的X-射線(xiàn)粉末衍射譜圖與實(shí)施例1相似。實(shí)施例3：甲苯磺酸索拉非尼晶型化合物的制備取甲苯磺酸索拉非尼150g于反應(yīng)瓶中，加入1500ml二甲基亞砜和乙醇的混合溶液(二甲基亞砜和乙醇的體積比為2:1)，加熱至45℃，攪拌溶清，趁熱過(guò)濾；邊攪拌，邊降溫至30℃(降溫幅度為每10分鐘5℃)，向溶液中按2mL/min的流速加入預(yù)冷的混合溶劑B(乙醇和石油醚的體積比為1:5)3000ml至出晶，繼續(xù)降溫至-5℃(降溫幅度為每10分鐘1℃)，攪拌2h。真空抽濾，濾餅于50℃真空干燥5h，得137.3g類(lèi)白色固體，收率91.5％。所制得的甲苯磺酸索拉非尼晶體使用Cu-Kα射線(xiàn)測(cè)量得到的X-射線(xiàn)粉末衍射譜圖與實(shí)施例1相似。實(shí)施例4：甲苯磺酸索拉非尼晶型化合物的制備取甲苯磺酸索拉非尼80g于反應(yīng)瓶中，加入800ml二甲基亞砜和乙醇的混合溶液(二甲基亞砜和乙醇的體積比為3:1)，加熱至45℃，攪拌溶清，趁熱過(guò)濾；邊攪拌，邊降溫至30℃(降溫幅度為每10分鐘5℃)，向溶液中按2mL/min的流速加入預(yù)冷的混合溶劑B(乙醇和石油醚的體積比為1:4)4000ml至出晶，繼續(xù)降溫至-5℃(降溫幅度為每10分鐘1℃)，攪拌2h。真空抽濾，濾餅于50℃真空干燥5h，得74g類(lèi)白色固體，收率92.4％。所制得的甲苯磺酸索拉非尼晶體使用Cu-Kα射線(xiàn)測(cè)量得到的X-射線(xiàn)粉末衍射譜圖與實(shí)施例1相似。實(shí)施例5：甲苯磺酸索拉非尼晶型化合物的制備取甲苯磺酸索拉非尼80g于反應(yīng)瓶中，加入1600ml二甲基亞砜和乙醇的混合溶液(二甲基亞砜和乙醇的體積比為2:1)，加熱至45℃，攪拌溶清，趁熱過(guò)濾；邊攪拌，邊降溫至30℃(降溫幅度為每10分鐘5℃)，向溶液中按2mL/min的流速加入預(yù)冷的混合溶劑B(乙醇和石油醚的體積比為1:5)3200ml至出晶，繼續(xù)降溫至-5℃(降溫幅度為每10分鐘1℃)，攪拌2h。真空抽濾，濾餅于50℃真空干燥5h，得72.6g類(lèi)白色固體，收率90.8％。所制得的甲苯磺酸索拉非尼晶體使用Cu-Kα射線(xiàn)測(cè)量得到的X-射線(xiàn)粉末衍射譜圖與實(shí)施例1相似。下面通過(guò)實(shí)驗(yàn)例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明：實(shí)驗(yàn)例1：流動(dòng)性實(shí)驗(yàn)本實(shí)驗(yàn)例采用固定漏斗法測(cè)定各實(shí)施例樣品的休止角，從而評(píng)價(jià)本發(fā)明提供的甲苯磺酸索拉非尼結(jié)晶的流動(dòng)性。具體方法如下：將漏斗置于坐標(biāo)紙上的適宜高度，取實(shí)施例1-5批制備的樣品，從固定的漏斗中自由留下，直到形成的圓錐體頂部與漏斗口接觸，測(cè)算物料堆積層的斜邊與水平線(xiàn)的夾角度數(shù)(休止角θ)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表1所示。表1：流動(dòng)性實(shí)驗(yàn)結(jié)果樣品12345平均值θ(°)35.734.834.635.635.535.2從表1的實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析，本發(fā)明實(shí)施例1-5制備得到的甲苯磺酸索拉非尼結(jié)晶的流動(dòng)性很好，有利于提高分裝的準(zhǔn)確性，并且與其他成分混合時(shí)易于混合均勻。實(shí)驗(yàn)例2：溶解度測(cè)定試驗(yàn)品：本發(fā)明實(shí)施例1-3所制備的樣品；對(duì)照品1是市售甲苯磺酸索拉非尼原料藥；對(duì)照品2是參照專(zhuān)利CN201210349476.7實(shí)施例2制備的甲苯磺酸索拉非尼晶型；對(duì)照品3是參照專(zhuān)利CN201410003888.4實(shí)施例2制備的甲苯磺酸索拉非尼晶型；對(duì)照品4是參照專(zhuān)利CN201210190995.3實(shí)施例一制備的甲苯磺酸索拉非尼多晶型；對(duì)照品5是參照專(zhuān)利CN201210249228.5實(shí)施例一制備的甲苯磺酸索拉非尼多晶型；對(duì)照品6是參照專(zhuān)利CN201210581826.2實(shí)施例3制備的甲苯磺酸索拉非尼多晶型；對(duì)照品7是參照專(zhuān)利CN201511018488.1實(shí)施例1制備的甲苯磺酸索拉非尼一水物；對(duì)照品8是參照專(zhuān)利CN201410717357.1實(shí)施例1制備的甲苯磺酸索拉非尼晶型；對(duì)照品9是參照專(zhuān)利CN201410390897.3實(shí)施例1制備的甲苯磺酸索拉非尼多晶型。參照中國(guó)藥典2015年版二部凡例測(cè)定其溶解性，方法：取本品適量，分別加入水，每隔5分鐘強(qiáng)力振搖30秒鐘，觀(guān)察30分鐘內(nèi)的溶解情況，即得，結(jié)果見(jiàn)表2。表2本發(fā)明的晶型和對(duì)照品在水中溶解性試驗(yàn)結(jié)果將上述實(shí)施例1-3溶解的水溶液樣品在25℃恒溫?cái)嚢?2小時(shí)，取樣5ml。樣品經(jīng)0.45μm微孔濾膜過(guò)濾，棄去初濾液，取續(xù)濾液20μL測(cè)定藥物含量即為水中溶解度(mg/ml)。結(jié)果見(jiàn)表3：表3本發(fā)明晶型與現(xiàn)有技術(shù)晶型在水中的溶解度對(duì)比從表2-3可以看出，25℃下，本發(fā)明甲苯磺酸索拉非尼晶體化合物的在水中的溶解度與現(xiàn)有技術(shù)相比，有顯著提高。實(shí)驗(yàn)例3：有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)本實(shí)驗(yàn)例對(duì)實(shí)施例1～5所制備的甲苯磺酸索拉非尼結(jié)晶中的有關(guān)物質(zhì)雜質(zhì)進(jìn)行檢測(cè)分析，按照中國(guó)藥典2015版第二部附錄ⅪⅩF藥品雜質(zhì)分析指導(dǎo)原則進(jìn)行，結(jié)果見(jiàn)表4。表4：各實(shí)施例樣品雜質(zhì)檢測(cè)分析結(jié)果樣品總雜(％)最大單雜(％)含量(％)實(shí)施例10.470.2499.91實(shí)施例20.450.2399.90實(shí)施例30.460.2599.88實(shí)施例40.480.2499.89實(shí)施例50.470.2599.85實(shí)驗(yàn)例4、穩(wěn)定性試驗(yàn)本實(shí)驗(yàn)例通過(guò)加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)，考察本發(fā)明提供的甲苯磺酸索拉非尼結(jié)晶的穩(wěn)定性。1、加速試驗(yàn)取實(shí)施例1-3制備的樣品，于溫度40±2℃、相對(duì)濕度75±5％的條件下放置6個(gè)月，分別于0、1、2、3、6個(gè)月末取樣測(cè)定性狀、有關(guān)物質(zhì)、含量，結(jié)果見(jiàn)表5。表5：加速試驗(yàn)結(jié)果(溫度40±2℃，相對(duì)濕度75±5％)從表5看出，本發(fā)明甲苯磺酸索拉非尼結(jié)晶在溫度40±2℃、相對(duì)濕度75±5％的條件下放置6個(gè)月，有關(guān)物質(zhì)含量沒(méi)有明顯升高，各指標(biāo)均無(wú)明顯變化，說(shuō)明本品穩(wěn)定性好。2、長(zhǎng)期試驗(yàn)取實(shí)施例1-3制備的樣品，于溫度25±2℃、相對(duì)濕度60±5％的條件下放置6個(gè)月，分別于0、3、6、9、12、18、24個(gè)月末取樣測(cè)定性狀、有關(guān)物質(zhì)、含量，結(jié)果見(jiàn)表6。表6：長(zhǎng)期試驗(yàn)結(jié)果(溫度25±2℃，相對(duì)濕度60±5％)從表6看出，本發(fā)明甲苯磺酸索拉非尼結(jié)晶在溫度25±2℃、相對(duì)濕度60±5％的條件下放置24個(gè)月穩(wěn)定，各指標(biāo)均無(wú)明顯變化。實(shí)施例8：溶出度一致性評(píng)價(jià)甲苯磺酸索拉非尼是多晶型藥物，不同企業(yè)原料由于晶型不同，其在水中溶解特性也有差異，為避免由于同一藥物不同晶型的特性導(dǎo)致溶出速率、溶解度存在差異，而影響生物利用度或治療的有效性，通常對(duì)制劑進(jìn)行體內(nèi)外溶出度一致性評(píng)價(jià)，以確保藥品使用的安全性和有效性。將本發(fā)明的甲苯磺酸索拉非尼晶型用普通的萬(wàn)能粉碎機(jī)粉碎，過(guò)120目篩，按專(zhuān)利200680007187.1的處方制備片劑(規(guī)格:200mg，原研制劑的原料采用微粉法制備)，按照文獻(xiàn)的方法(吳曉剛，等.甲苯磺酸索拉非尼片的制備及體外溶出行為考察.藥學(xué)及臨床研究.2015，23(2):144-146.)，分別以水溶液(含1％SDS)、0.1mol·L-1鹽酸溶液(含1％SDS)、pH4.0醋酸鹽緩沖液(含1％SDS)和pH6.8磷酸鹽緩沖液(含1％SDS)為溶出介質(zhì)，分別于5、10、15、30、45、60、90min時(shí)取樣用微孔濾膜濾過(guò)續(xù)濾液作為供試品溶液取20μL進(jìn)樣按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算溶出度并計(jì)算累積溶出度自制制劑和進(jìn)口制劑在不同介質(zhì)中的溶出曲線(xiàn)見(jiàn)圖3。經(jīng)結(jié)果比對(duì)，采用本發(fā)明晶型的甲苯磺酸索拉非尼片，原料過(guò)120目篩的自制制劑和原料微粉化的進(jìn)口制劑的溶出度相似說(shuō)明自制制劑和參比制劑基本達(dá)到了體外溶出一致，說(shuō)明采用本發(fā)明的甲苯磺酸索拉非尼晶型制備的甲苯磺酸索拉非尼口服固體制劑在水中溶出速度快，大大提高了索拉非尼的生物利用度。當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3