本發(fā)明涉及一種殺螟丹中間體的合成工藝，屬于雜環(huán)化合物技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

殺螟丹是沙參毒素類殺蟲劑，具有殺蟲譜廣，殺蟲效果好等優(yōu)點，能夠有效防治半翅目，雙翅目等多種害蟲和線蟲。目前，殺螟丹的合成方法主要有兩種：

其一是氰化鈉路線，先得到關(guān)鍵中間體2-二甲氨基-1,3-二硫氰基丙烷，然后對其進行水解反應(yīng)得到殺螟丹，具體路線如式(1)所示。

該路線由于使用了劇毒氰化鈉，產(chǎn)生劇毒的含氰廢水，其廢水的處理成本高，使該合成方法的綠色性差和成本較高。

其二是硫氰酸鹽路線，通過1-二甲氨基-2,3-二氯丙烷與硫氰酸鹽(如NaSCN)進行親核取代反應(yīng)，該反應(yīng)容易得到正構(gòu)體2-二甲氨基-1,3-二硫氰基丙烷(正構(gòu)體)和異構(gòu)體1-二甲氨基-2,3-二硫氰基丙烷(異構(gòu)體)的混合物，異構(gòu)體轉(zhuǎn)化所得的產(chǎn)物沒有生物活性，具體路線如式(2)所示。

上述路線中，硫氰酸鹽路線產(chǎn)生不需要的異構(gòu)體即導致產(chǎn)物的產(chǎn)率降；雖然該無效異構(gòu)體能夠通過結(jié)晶分離，循環(huán)參與反應(yīng)，可部分轉(zhuǎn)化為正構(gòu)體至正構(gòu)體和異構(gòu)體達到動態(tài)平衡，但是增加了操作步驟，降低了合成效率。

基于此，做出本申請。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

針對現(xiàn)有合成工藝路線所存在的上述缺陷，本申請?zhí)峁┮环N綠色環(huán)保、合成效率高的殺螟丹合成中間體的制備方法。

為實現(xiàn)上述目的，本申請采取的技術(shù)方案如下：

一種殺螟丹中間體的合成工藝，包括如下步驟：

(1)有機溶劑中，1,3-二氯丙酮與硫氰酸鹽在一定溫度下反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后加入水和乙酸乙酯，分層，水相用乙酸乙酯萃取，有機相合并后減壓濃縮得到結(jié)構(gòu)式為的1,3-二硫氰基-2-丙酮粗產(chǎn)品；

(2)在高壓反應(yīng)釜中，依次加入有機溶劑，步驟(1)所得1,3-二硫氰基丙酮粗產(chǎn)品、二甲胺水溶液和催化劑，并通入一定壓力的氫氣進行催化氫化反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)混合液過濾回收催化劑，濾液加入水和乙酸乙酯，分層，水相用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌后用無水硫酸鈉干燥，經(jīng)減壓濃縮得到結(jié)構(gòu)式為的2-二甲氨基-1,3-二硫氰基丙烷粗產(chǎn)品，粗產(chǎn)品經(jīng)重結(jié)晶得到高純度的2-二甲氨基-1,3-二硫氰基丙烷。

上述過程的反應(yīng)式如式(3)所示。

，式中，X＝Br，Cl。

進一步的作為優(yōu)選：

步驟(1)中，所述的有機溶劑為非質(zhì)子性溶劑，更為優(yōu)選的，所述的有機溶劑為N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亞砜(DMSO)、乙腈(CH₃CN)、四氫呋喃(THF)中的任一種。

步驟(1)中，所述的1,3-二氯丙酮為1,3-二氯丙酮或1,3-二溴丙酮。

步驟(1)中，所述的硫氰酸鹽為硫氰酸鈉(NaSCN)、硫氰酸鉀(KSCN)或硫氰酸銨(NH₄SCN)；反應(yīng)過程中控制^-SCN過量，1,3-二氯丙酮：^-SCN的摩爾比為1：2-5，更優(yōu)選的，1,3-二氯丙酮：^-SCN的摩爾比為1：3。反應(yīng)過程中硫氰酸鹽過量，既可以確保反應(yīng)的正向進行，同時有保證了1,3-二氯丙酮反應(yīng)充分，并將其主鏈完全引入到中間體的成品中，有利于提高原料利用率和成品合成率。

步驟(1)中，所述反應(yīng)溫度為室溫至80℃。更優(yōu)選的，所述的反應(yīng)溫度為室溫到50℃。

步驟(2)中，所述的極性有機溶劑為THF、甲醇、乙醇或甲苯。

步驟(2)中，所述的催化劑為Pd/C，Ru/C。

步驟(2)中，所述的氫氣的壓力為0.1MPa～5Mpa。

步驟(2)中，所述的二甲胺為質(zhì)量百分含量為40％的二甲胺水溶液；二甲胺水溶液會發(fā)生可逆反應(yīng)，二甲胺過量，才能確保反應(yīng)的正向快速進行，減少并最大程度避免副產(chǎn)物的生產(chǎn)，從而提高中間體2-二甲氨基-1,3-二硫氰基丙烷的純度。

步驟(2)中，所述重結(jié)晶所用的溶劑為乙酸乙酯和石油醚。

上述制備方法具體過程如下：

(1)稱取一定量的1,3-二氯丙酮和NaSCN于圓底燒瓶中，加入一定量的極性溶劑。反應(yīng)混合液在一定溫度下攪拌至1,3-二氯丙酮反應(yīng)完全，向反應(yīng)液加入水和乙酸乙酯，分層后取有機相，水相用乙酸乙酯萃取兩次。合并有機相并飽和NaCl水溶液洗滌3次，無水Na₂SO₄干燥，減壓濃縮，得到高純度的1,3-二硫氰基丙酮。

(2)稱取一定量的反應(yīng)溶劑、1,3-二硫氰基丙酮、二甲胺、催化劑于高壓反應(yīng)釜中，沖入一定壓力的氫氣，在一定的溫度下反應(yīng)一定時間至1,3-二硫氰基丙酮反應(yīng)完全。反應(yīng)液經(jīng)過濾、濾液中加入一定量的水和乙酸乙酯，分層后水相用乙酸乙酯萃取、有機相合并后用飽和食鹽水洗滌、無水Na₂SO₄干燥、減壓濃縮后得到2-二甲氨基-1,3-二硫氰基丙烷粗產(chǎn)品，粗產(chǎn)品經(jīng)柱層析或重結(jié)晶提純后得到高純度2-二甲氨基-1,3-二硫氰基丙烷。

與常規(guī)殺螟丹中間體的制備方法相比，本申請的工作原理和有益效果如下：

(1)本申請以1,3-二氯丙酮作為起始原料，在有機溶劑存在氛圍下，使1,3-二氯丙酮與硫氰酸鹽直接進行反應(yīng)，反應(yīng)溫度控制在80℃以下，先得到粗品1,3-二硫氰基-2-鹵代丙烷，該1,3-二硫氰基-2-鹵代丙烷不論是與1-二甲氨基-2,3-二氯丙烷相比，還是與1,3-二氯丙酮相比，其反應(yīng)活性更強，反應(yīng)選擇性更直接，當其與二甲胺在本申請設(shè)定條件下進行親核取代時，可直接得到純度較高的2-二甲氨基-1,3-二硫氰基丙烷，反應(yīng)起始原料簡單易得，且價格低廉，反應(yīng)可以充分進行，合成率高。

(2)本申請在整個反應(yīng)過程中，主要使用了1,3-二氯丙酮、硫氰酸鹽、二甲胺等物質(zhì)，且使用醇和水的混合物為溶劑，所涉及到的物質(zhì)均為無毒、易去除的物質(zhì)，反應(yīng)過程中沒有如劇毒氰化鈉的使用，反應(yīng)綠色性好，且整個反應(yīng)都是在有機溶劑氛圍下進行，反應(yīng)條件溫和，合成成本低。

(3)在整個反應(yīng)過程中僅涉及到兩步反應(yīng)：第一步是1,3-二氯丙酮與硫氰酸鹽反應(yīng)得到1,3-二硫氰基-2-鹵代丙烷，第二步是1,3-二硫氰基-2-鹵代丙烷與二甲胺反應(yīng)得到2-二甲氨基-1,3-二硫氰基丙烷，反應(yīng)過程中只有1,3-二硫氰基-2-鹵代丙烷一個中間產(chǎn)物，且不會產(chǎn)生異構(gòu)體等無效中間體，解決了原工藝產(chǎn)生無效異構(gòu)體問題，提高了2-二甲氨基-1,3-二硫氰基丙烷的質(zhì)量。

附圖說明

圖1為本申請中粗品1,3-二硫氰基-2-丙酮的¹H-NMR譜圖；

圖2為本申請中粗品1,3-二硫氰基-2-丙酮的¹³C-NMR譜圖。

具體實施方式

在整個反應(yīng)過程中，反應(yīng)主要分為兩步，第一步是1,3-二氯丙酮與硫氰酸鹽反應(yīng)得到1,3-二硫氰基-2-鹵代丙烷，在該工序中，對反應(yīng)效果主要其影響作用的是1,3-二氯丙酮與硫氰酸鹽的投料比和反應(yīng)工藝條件，通過平行實驗的測定我們發(fā)現(xiàn)：當反應(yīng)溫度控制在室溫到80℃，1,3-二氯丙酮：^-SCN的摩爾比為1：2-5，即^-SCN過量時，反應(yīng)速率最快，反應(yīng)過程中的副產(chǎn)物如1-硫氰基-2,3-二溴丙烷、1,2,3-三硫氰基丙烷含量較低，尤其是當反應(yīng)溫度控制在室溫到50℃，1,3-二氯丙酮：^-SCN的摩爾比為1：3時，副產(chǎn)物最少，粗品得率最高，以下結(jié)合實施例1、3、5進行具體方案的闡述；第二步是1,3-二硫氰基-2-鹵代丙烷與二甲胺反應(yīng)得到2-二甲氨基-1,3-二硫氰基丙烷，二甲胺的投量同樣保持過量，以下結(jié)合實施例2、4、6和7進行具體闡述。

實施例1

向50mL圓底燒瓶依次加入DMF(10mL)、1,3-二氯丙酮(252mg，2mmol)和NaSCN(486mg，6mmol)。反應(yīng)混合物在室溫攪拌過夜至1,3-二氯丙酮反應(yīng)完全，向反應(yīng)液加入水(50mL)和乙酸乙酯(100mL)，分層后取有機相，水相用乙酸乙酯(50mL)萃取兩次。將有機相合并后用飽和NaCl水溶液(50mL)洗滌4次，無水Na₂SO₄干燥，減壓濃縮，得到1,3-二硫氰基丙酮(327mg，1.90mmol，95％產(chǎn)率)，從粗產(chǎn)品的¹H-NMR分析(見圖1)，所得粗產(chǎn)物具有很好的純度。1,3-二硫氰基丙酮的結(jié)構(gòu)及¹H-NMR，¹³C-NMR數(shù)據(jù)如下：

1,3-二硫氰基-2-丙酮

結(jié)構(gòu)：

¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz)ppm 4.40；

¹³C-NMR(acetone-d₆,100MHz)ppm 195.4,113.0,41.8。

實施例2

向100mL的高壓反應(yīng)釜中依次加入甲醇(10mL)、實施例1所得1,3-二硫氰基丙酮(327mg)、二甲胺(40％水溶液，427mg)和Pd/C(32.7mg，10wt％)。將高壓釜密封后沖入氫氣至5MPa，反應(yīng)混合物在100℃加熱24小時后過濾。濾液加入水(50mL)和乙酸乙酯(100mL)，分層后取有機相，水相用乙酸乙酯(50mL)萃取兩次。將有機相合并后經(jīng)飽和NaCl水溶液(50mL)洗滌1次，無水Na₂SO₄干燥，減壓濃縮，柱層析得到2-二甲氨基-1,3-二硫氰基丙烷(350mg)。計算可知，1,3-二氯丙酮為原料，經(jīng)實施例1和實施例2合成1,3-二硫氰基丙酮的兩步反應(yīng)總收率為87％。其結(jié)構(gòu)和¹H-NMR，¹³C-NMR，DEPT 135和DEPT 90數(shù)據(jù)如下：

2-二甲氨基-1,3-二硫氰基丙烷

結(jié)構(gòu)：

¹H-NMR(CDCl₃,400MHz)ppm 3.37-3.29(m,2H),3.17-3.08(m,3H),2.32(s,6H)；

¹³C-NMR(CDCl₃,100MHz)ppm 112.2,62.4,39.8,34.1；

Dept 135(CDCl₃,100MHz)ppm 112.2(C),62.4,39.8 34.1(CH₂)；

Dept 90(CDCl₃,100MHz)ppm 62.4(CH),39.8(CH₃)；

MS(m/z)202(M+H,62)，318(100)。

實施例3

向50mL圓底燒瓶依次加入DMF(10mL)、1,3-二氯丙酮(252mg，2mmol)和KSCN(582mg，6mmol)。反應(yīng)混合物在室溫攪拌過夜至1,3-二氯丙酮反應(yīng)完全，向反應(yīng)液加入水(50mL)和乙酸乙酯(100mL)，分層后取有機相，水相用乙酸乙酯(50mL)萃取兩次。將有機相合并后用飽和NaCl水溶液(50mL)洗滌4次，無水Na₂SO₄干燥，減壓濃縮，得到310mg 1,3-二硫氰基丙酮，從粗產(chǎn)品的¹H-NMR分析，所得粗產(chǎn)物具有很好的純度。

實施例4

向100mL的高壓反應(yīng)釜中依次加入甲醇(10mL)、實施例3所得1,3-二硫氰基丙酮(310mg)、二甲胺(40％水溶液，450mg)和Pd/C(34.4mg，10wt％)。將高壓釜密封后沖入氫氣至5MPa，反應(yīng)混合物在100℃加熱24小時后過濾。濾液加入水(50mL)和乙酸乙酯(100mL)，分層后取有機相，水相用乙酸乙酯(50mL)萃取兩次。將有機相合并后經(jīng)飽和NaCl水溶液(50mL)洗滌1次，無水Na₂SO₄干燥，減壓濃縮，柱層析得到2-二甲氨基-1,3-二硫氰基丙烷(330mg)。計算可知，1,3-二氯丙酮為原料，經(jīng)實施例3和實施例4合成1,3-二硫氰基丙酮的兩步反應(yīng)總收率為82％。

實施例5

向50mL圓底燒瓶依次加入CH₃CN(20mL)、1,3-二氯丙酮(504mg，4mmol)和NaSCN(972mg，12mmol)。反應(yīng)混合物在50℃攪拌過夜至1,3-二氯丙酮反應(yīng)完全，向反應(yīng)液加入水(30mL)和乙酸乙酯(200mL)，分層后取有機相，水相用乙酸乙酯(100mL)萃取2次。將有機相合并后用飽和NaCl水溶液(50mL)洗滌1次，無水Na₂SO₄干燥，減壓濃縮，得到1,3-二硫氰基丙酮粗產(chǎn)品(640mg，3.72mmol，93％產(chǎn)率)。

實施例6

向100mL的高壓反應(yīng)釜中依次加入甲醇(10mL)、實施例5所得1,3-二硫氰基丙酮(344mg)、二甲胺(40％水溶液，450mg)和Pd/C(34.4mg，10wt％)。將高壓釜密封后沖入氫氣至5MPa，反應(yīng)混合物在100℃加熱24小時后過濾。濾液加入水(50mL)和乙酸乙酯(100mL)，分層后取有機相，水相用乙酸乙酯(50mL)萃取兩次。將有機相合并后經(jīng)飽和NaCl水溶液(50mL)洗滌1次，無水Na₂SO₄干燥，減壓濃縮，用乙酸乙酯和石油醚重結(jié)晶得到2-二甲氨基-1,3-二硫氰基丙烷(300mg，1.49mmol)。計算可知，1,3-二氯丙酮為原料，經(jīng)實施例5和實施例6合成1,3-二硫氰基丙酮的兩步反應(yīng)總收率為69％。

實施例7

向100mL的高壓反應(yīng)釜中依次加入甲醇(10mL)、實施例5所得1,3-二硫氰基丙酮(296mg)、二甲胺(40％水溶液，388mg)和Ru/C(29.6mg，10wt％)。將高壓釜密封后沖入氫氣至5MPa，反應(yīng)混合物在100℃加熱24小時后過濾。濾液加入水(50mL)和乙酸乙酯(100mL)，分層后取有機相，水相用乙酸乙酯(50mL)萃取兩次。將有機相合并后經(jīng)飽和NaCl水溶液(50mL)洗滌1次，無水Na₂SO₄干燥，減壓濃縮，用乙酸乙酯和石油醚重結(jié)晶得到2-二甲氨基-1,3-二硫氰基丙烷(320mg)。計算可知，1,3-二氯丙酮為原料，經(jīng)實施例5和實施例7合成1,3-二硫氰基丙酮的兩步反應(yīng)總收率為86％。

以上內(nèi)容是結(jié)合本發(fā)明創(chuàng)造的優(yōu)選實施方式對所提供技術(shù)方案所作的進一步詳細說明，不能認定本發(fā)明創(chuàng)造具體實施只局限于上述這些說明，對于本發(fā)明創(chuàng)造所屬技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說，在不脫離本發(fā)明創(chuàng)造構(gòu)思的前提，還可以做出若干簡單推演或替換，都應(yīng)當視為屬于本發(fā)明創(chuàng)造的保護范圍。