本發(fā)明涉及藥品的制備領(lǐng)域，尤其涉及一種雌二醇的制備工藝及其制備系統(tǒng)。

背景技術(shù)：

雌二醇是一種常用的藥品，為經(jīng)皮膚吸收的雌激素治療劑。補(bǔ)充女性卵巢分泌的17-β雌二醇的不足，同時(shí)又可避免因口服引起的副作用（乳房疼痛、體重增加、高血壓、膽結(jié)石及肝功能異常等）。雌激素能促使細(xì)胞合成DNA、RNA和相應(yīng)組織內(nèi)各種不同的蛋白質(zhì)。

而現(xiàn)有的雌二醇大多都是采用生物制備，即從生物中提取，產(chǎn)量低下，無法滿足大規(guī)模的需求，因此亟需一種能夠穩(wěn)定制備雌二醇的化學(xué)制備方法。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是提供一種雌二醇的制備工藝及其制備系統(tǒng)，通過縮酮反應(yīng)、芳構(gòu)化水解反應(yīng)、第一次脫色反應(yīng)、還原反應(yīng)以及第二次脫色反應(yīng)能夠穩(wěn)定的制備出雌二醇，并且能夠確保雌二醇的純度及色澤均滿足藥品使用要求。

為了實(shí)現(xiàn)以上目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案為：一種雌二醇的制備工藝，它包括下述工序：

①、縮酮反應(yīng)，在反應(yīng)釜中加入1、4-雄烯二酮、乙二醇、原甲酸三乙酯和PTS脫色劑，控制溫度為15-20℃，保溫反應(yīng)2.5-3.5h，之后加入三乙胺調(diào)PH至3.5-4.2，通過滴加的方式加水水析，經(jīng)過離心后水洗至中性，然后烘干；

②、芳構(gòu)化水解，將步驟①得到的物質(zhì)加入反應(yīng)釜中，之后再加入四氫呋喃、聯(lián)苯、二苯甲烷，通氮?dú)?，調(diào)節(jié)溫度至35-40℃，加入鋰粒調(diào)溫至40-50℃攪拌30min，降溫至20-25℃，滴加四氫呋喃縮酮物溶液，攪拌,36-40℃反應(yīng)2小時(shí)，降至10℃以下，滴加甲醇，控制溫度<35℃，加入鹽酸溶液，調(diào)PH=3-4，升溫回流2小時(shí)，反應(yīng)畢，減壓濃縮至無溶劑，離心、水洗、甩干入烘；

③、第一脫色精制，在精制釜中抽入乙醇，并投入步驟②得到的水解物粗品，加入活性炭，加熱回流30分鐘，過濾，減壓濃縮至3倍體積母液，降至5℃以下，離心，甩干入烘，得水解物精品；

④、還原反應(yīng)，在反應(yīng)釜中抽入甲醇，投入步驟③得到的水解物精品，攪拌，降溫至0-5℃，分次加入硼氫化鉀反應(yīng)4-5小時(shí)，反應(yīng)完，加入冰醋酸中和至PH為7，升溫至50-60℃負(fù)壓濃干甲醇，加水水析，離心甩干入烘得雌二醇粗品；

⑤、第二脫色精制，在脫色釜中抽入甲醇，加入步驟④得到的雌二醇粗品，升溫至60-65℃,加入活性炭，脫色2小時(shí)，過濾至結(jié)晶釜，控溫55-65℃，負(fù)壓至2（V）母液，降至0-5℃析晶2小時(shí)，離心，甩干入烘得雌二醇精品。

優(yōu)選的，步驟①加入的1、4-雄烯二酮、乙二醇、原甲酸三乙酯、PTS脫色劑、三乙胺和水的質(zhì)量份數(shù)分別為150份、180份、150份、3份、3份和900份；步驟②加入的四氫呋喃、聯(lián)苯、二苯甲烷、鋰粒、甲醇、鹽酸和水的質(zhì)量份數(shù)分別為1620份、50份、65份、8.1份、486份、162份和324份；步驟③加入的乙醇和活性炭的質(zhì)量份數(shù)為1050份和8份；步驟④加入的甲醇、硼氫化鉀、冰醋酸和水的質(zhì)量份數(shù)為1060份、9.6份、14.5份和1100份；步驟⑤加入的甲醇和活性炭的質(zhì)量份數(shù)為1140份和9.0份。

優(yōu)選的，步驟①離心烘干得到的水蒸氣的質(zhì)量份數(shù)為35份、廢水為1189份。

優(yōu)選的，步驟②離心烘干得到的水蒸氣的質(zhì)量份數(shù)為35份、廢水為826.1份。

優(yōu)選的，步驟③離心烘干得到的乙醇蒸汽質(zhì)量份數(shù)為22份、廢母液質(zhì)量份數(shù)為125份；

優(yōu)選的，步驟④離心烘干得到的水蒸氣的質(zhì)量份數(shù)為32份，廢水的質(zhì)量份數(shù)為1201.1份。

優(yōu)選的，步驟⑤離心烘干得到甲醇蒸汽的質(zhì)量份數(shù)為19份、廢母液的質(zhì)量份數(shù)為191份。

本發(fā)明的另一個(gè)技術(shù)方案為一種雌二醇的制備系統(tǒng)，它包括依次連接的縮酮反應(yīng)機(jī)構(gòu)、芳構(gòu)化水解機(jī)構(gòu)、第一脫色精制機(jī)構(gòu)、還原反應(yīng)機(jī)構(gòu)和第二脫色精制機(jī)構(gòu)，且上述機(jī)構(gòu)均包括相互連接反應(yīng)釜和離心烘干裝置，縮酮反應(yīng)機(jī)構(gòu)、芳構(gòu)化水解機(jī)構(gòu)和還原反應(yīng)機(jī)構(gòu)的離心烘干裝置通過蒸汽收集管和液體收集管連接到存水灌，第一脫色精制機(jī)構(gòu)和第二脫色精制機(jī)構(gòu)的離心烘干裝置通過蒸汽收集管和液體收集管分別連接到第一廢液收集箱和第二廢液收集箱，所述的第二廢液收集箱和第二廢液收集箱分別連接到第一分離裝置和第二分離裝置，所述的第一分離裝置連接有乙醇收集箱和儲水罐，第二分離裝置連接有甲醇收集箱和儲水罐。

優(yōu)選的，所述的所述的蒸汽收集管和液體收集管內(nèi)分別設(shè)置有蒸汽收集計(jì)量器和廢液收集計(jì)量器。

步驟①中加入的PTS脫色劑是專門針對工業(yè)廢水中色度難去除而特別研發(fā)的一種新型化學(xué)藥劑，該高分子陽離子聚合物富含有—NH、—NH2、—OH等基團(tuán)，不僅能像一般的無機(jī)鹽類混凝劑和染料分子起電性中和作用外，還能通過本身的基團(tuán)，與染料形成共價(jià)鍵、配位鍵和氫鍵等，使脫色效果更顯著。

本發(fā)明的有益效果為：

1、通過縮酮反應(yīng)、芳構(gòu)化水解反應(yīng)、第一次脫色反應(yīng)、還原反應(yīng)以及第二次脫色反應(yīng)能夠穩(wěn)定的制備出雌二醇，并且能夠確保雌二醇的純度及色澤均滿足藥品使用要求。

2、每個(gè)步驟所加入的原料的質(zhì)量份數(shù)，能夠很好的完成對應(yīng)的反應(yīng)，確保反應(yīng)的精準(zhǔn)進(jìn)行，同時(shí)不會造成多余的浪費(fèi)，同時(shí)還能確保制備出來的雌二醇的純度，并且能夠確保廢母液中不會有未反應(yīng)完全的原料，進(jìn)而能夠使廢母液中只含有甲醇或乙醇，方便甲醇和乙醇的分離回收利用，進(jìn)而節(jié)約材料成本。

3、每個(gè)步驟中的離心烘干裝置都能對蒸汽和廢液進(jìn)行收集和計(jì)量，進(jìn)而能夠通過蒸汽和廢液的收集量確保每步反應(yīng)的精準(zhǔn)進(jìn)行。

4、制備系統(tǒng)配合完全沒有雜物和殘留物產(chǎn)生的反應(yīng)，能夠?qū)U水進(jìn)行收集，能將甲醇和乙醇從廢母液中分離出來重復(fù)利用。

附圖說明

圖1為一種雌二醇的制備系統(tǒng)的連接關(guān)系圖。

具體實(shí)施方式

為了使本領(lǐng)域技術(shù)人員更好地理解本發(fā)明的技術(shù)方案，下面對本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)描述，本部分的描述僅是示范性和解釋性，不應(yīng)對本發(fā)明的保護(hù)范圍有任何的限制作用。

實(shí)施例1

一種雌二醇的制備工藝，它包括下述工序：

①、縮酮反應(yīng)，在反應(yīng)釜中加入150份1、4-雄烯二酮、180份乙二醇、150份原甲酸三乙酯和3份PTS脫色劑，控制溫度為15℃，保溫反應(yīng)3.5h，之后加入3份三乙胺調(diào)PH至3.5，通過滴加的方式加水水析，經(jīng)過離心后水洗至中性，加入水的總量為900份，然后烘干，得到35份水蒸氣、1189份廢水和162份縮酮物；

②、芳構(gòu)化水解，將步驟①得到的縮酮物加入反應(yīng)釜中，之后再加入1620份四氫呋喃、50份聯(lián)苯、65份二苯甲烷，通氮?dú)?，調(diào)節(jié)溫度至35℃，加入8.1份鋰粒調(diào)溫至50℃攪拌30min，降溫至20℃，滴加四氫呋喃縮酮物溶液，攪拌,40℃反應(yīng)2小時(shí)，降至10℃以下，滴加486份甲醇，控制溫度<35℃，加入162份鹽酸溶液，調(diào)PH=3，升溫回流2小時(shí)，反應(yīng)畢，減壓濃縮至無溶劑，離心、水洗、甩干入烘，回收四氫呋喃1880份、水蒸氣66份、廢水826.1份，同時(shí)得到105份水解物；

③、第一脫色精制，在精制釜中抽入1050份乙醇，并投入步驟②得到的水解物粗品，加入8份活性炭，加熱回流30分鐘，過濾，減壓濃縮至3倍體積母液，降至4℃，離心，甩干入烘，得91份水解物精品、22份乙醇蒸汽和125份廢液；

④、還原反應(yīng)，在反應(yīng)釜中抽入1060份甲醇，投入步驟③得到的水解物精品，攪拌，降溫至0℃，分次加入9.6份硼氫化鉀反應(yīng)5小時(shí)，反應(yīng)完，加入14.5份冰醋酸中和至PH為7，升溫至60℃負(fù)壓濃干甲醇，加水水析，離心甩干入烘得95份雌二醇粗品、32份水蒸氣和1201.1份廢水；

⑤、第二脫色精制，在脫色釜中抽入1140份甲醇，加入步驟④得到的雌二醇粗品，升溫至65℃,加入9份活性炭，脫色2小時(shí)，過濾至結(jié)晶釜，控溫55℃，負(fù)壓至2（V）母液，降至5℃析晶2小時(shí)，離心，甩干入烘得90份雌二醇精品、甲醇蒸汽19份和含有甲醇的廢母液191份。

實(shí)施例2

一種雌二醇的制備工藝，它包括下述工序：

①、縮酮反應(yīng)，在反應(yīng)釜中加入150份1、4-雄烯二酮、180份乙二醇、150份原甲酸三乙酯和3份PTS脫色劑，控制溫度為20℃，保溫反應(yīng)2.5h，之后加入3份三乙胺調(diào)PH至4.2，通過滴加的方式加水水析，經(jīng)過離心后水洗至中性，加入水的總量為900份，然后烘干，得到35份水蒸氣、1189份廢水和162份縮酮物；

②、芳構(gòu)化水解，將步驟①得到的縮酮物加入反應(yīng)釜中，之后再加入1620份四氫呋喃、50份聯(lián)苯、65份二苯甲烷，通氮?dú)猓{(diào)節(jié)溫度至40℃，加入8.1份鋰粒調(diào)溫至40℃攪拌30min，降溫至25℃，滴加四氫呋喃縮酮物溶液，攪拌,36℃反應(yīng)2小時(shí)，降至10℃以下，滴加486份甲醇，控制溫度<35℃，加入162份鹽酸溶液，調(diào)PH=4，升溫回流2小時(shí)，反應(yīng)畢，減壓濃縮至無溶劑，離心、水洗、甩干入烘，回收四氫呋喃1880份、水蒸氣66份、廢水826.1份，同時(shí)得到105份水解物；

③、第一脫色精制，在精制釜中抽入1050份乙醇，并投入步驟②得到的水解物粗品，加入8份活性炭，加熱回流30分鐘，過濾，減壓濃縮至3倍體積母液，降至3℃，離心，甩干入烘，得91份水解物精品、22份乙醇蒸汽和125份廢液；

④、還原反應(yīng)，在反應(yīng)釜中抽入1060份甲醇，投入步驟③得到的水解物精品，攪拌，降溫至5℃，分次加入9.6份硼氫化鉀反應(yīng)4小時(shí)，反應(yīng)完，加入14.5份冰醋酸中和至PH為7，升溫至50℃負(fù)壓濃干甲醇，加水水析，離心甩干入烘得95份雌二醇粗品、32份水蒸氣和1201.1份廢水；

⑤、第二脫色精制，在脫色釜中抽入1140份甲醇，加入步驟④得到的雌二醇粗品，升溫至60℃,加入9份活性炭，脫色2小時(shí)，過濾至結(jié)晶釜，控溫65℃，負(fù)壓至2（V）母液，降至0℃析晶2小時(shí)，離心，甩干入烘得90份雌二醇精品、甲醇蒸汽19份和含有甲醇的廢母液191份。

實(shí)施例3

一種雌二醇的制備工藝，它包括下述工序：

①、縮酮反應(yīng)，在反應(yīng)釜中加入150份1、4-雄烯二酮、180份乙二醇、150份原甲酸三乙酯和3份PTS脫色劑，控制溫度為18℃，保溫反應(yīng)3h，之后加入3份三乙胺調(diào)PH至4，通過滴加的方式加水水析，經(jīng)過離心后水洗至中性，加入水的總量為900份，然后烘干，得到35份水蒸氣、1189份廢水和162份縮酮物；

②、芳構(gòu)化水解，將步驟①得到的縮酮物加入反應(yīng)釜中，之后再加入1620份四氫呋喃、50份聯(lián)苯、65份二苯甲烷，通氮?dú)?，調(diào)節(jié)溫度至38℃，加入8.1份鋰粒調(diào)溫至45℃攪拌30min，降溫至22℃，滴加四氫呋喃縮酮物溶液，攪拌,38℃反應(yīng)2小時(shí)，降至10℃以下，滴加486份甲醇，控制溫度<35℃，加入162份鹽酸溶液，調(diào)PH=3.5，升溫回流2小時(shí)，反應(yīng)畢，減壓濃縮至無溶劑，離心、水洗、甩干入烘，回收四氫呋喃1880份、水蒸氣66份、廢水826.1份，同時(shí)得到105份水解物；

③、第一脫色精制，在精制釜中抽入1050份乙醇，并投入步驟②得到的水解物粗品，加入8份活性炭，加熱回流30分鐘，過濾，減壓濃縮至3倍體積母液，降至2℃以下，離心，甩干入烘，得91份水解物精品、22份乙醇蒸汽和125份廢液；

④、還原反應(yīng)，在反應(yīng)釜中抽入1060份甲醇，投入步驟③得到的水解物精品，攪拌，降溫至2℃，分次加入9.6份硼氫化鉀反應(yīng)4.5小時(shí)，反應(yīng)完，加入14.5份冰醋酸中和至PH為7，升溫至55℃負(fù)壓濃干甲醇，加水水析，離心甩干入烘得95份雌二醇粗品、32份水蒸氣和1201.1份廢水；

⑤、第二脫色精制，在脫色釜中抽入1140份甲醇，加入步驟④得到的雌二醇粗品，升溫至62℃,加入9份活性炭，脫色2小時(shí)，過濾至結(jié)晶釜，控溫60℃，負(fù)壓至2（V）母液，降至3℃析晶2小時(shí)，離心，甩干入烘得90份雌二醇精品、甲醇蒸汽19份和含有甲醇的廢母液191份。

通過上述實(shí)施例均能制備出具有藥用價(jià)值純度較高同時(shí)色澤合格的雌二醇，且產(chǎn)量穩(wěn)定，因此本發(fā)明的雌二醇制備方法具有可廣泛推廣性。

需要說明的是，在本文中，術(shù)語“包括”、“包含”或者其任何其他變體意在涵蓋非排他性的包含，從而使得包括一系列要素的過程、方法、物品或者設(shè)備不僅包括那些要素，而且還包括沒有明確列出的其他要素，或者是還包括為這種過程、方法、物品或者設(shè)備所固有的要素。

本文中應(yīng)用了具體個(gè)例對本發(fā)明的原理及實(shí)施方式進(jìn)行了闡述，以上實(shí)例的說明只是用于幫助理解本發(fā)明的方法及其核心思想。以上所述僅是本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，應(yīng)當(dāng)指出，由于文字表達(dá)的有限性，而客觀上存在無限的具體結(jié)構(gòu)，對于本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說，在不脫離本發(fā)明原理的前提下，還可以做出若干改進(jìn)、潤飾或變化，也可以將上述技術(shù)特征以適當(dāng)?shù)姆绞竭M(jìn)行組合；這些改進(jìn)潤飾、變化或組合，或未經(jīng)改進(jìn)將發(fā)明的構(gòu)思和技術(shù)方案直接應(yīng)用于其它場合的，均應(yīng)視為本發(fā)明的保護(hù)范圍。