本發(fā)明涉及一種含氟有機化合物的合成方法，具體地說是一種二級三氟甲基炔丙基醇的合成方法。
背景技術(shù)：
有機分子中引入含氟官能團能夠顯著改變分子的物理、化學(xué)以及生物學(xué)性質(zhì)。比如，含氟官能團具有強吸電子誘導(dǎo)效應(yīng)、疏水效應(yīng)、穩(wěn)定的C-F鍵等特性，將其引入到有機分子中將顯著地改變分子的偶極矩、酸性、親脂性、化學(xué)及代謝穩(wěn)定性等。含氟功能有機分子的合成及其在能源、材料、醫(yī)藥等領(lǐng)域的應(yīng)用成為有機化學(xué)研究的重要內(nèi)容。其中，三氟甲基炔丙基醇類化合物是一類重要的含氟功能砌塊，可以進一步衍生化合成多樣化的含氟功能有機分子。因此，發(fā)展合成三氟甲基炔丙基醇類衍生物的合成方法具有重要的意義。
合成三氟炔醇類衍生物的方法比較多，但總結(jié)起來主要有兩大類，一種是炔酮與三氟甲基硅烷(TMSCF3)反應(yīng)合成三氟炔醇；另一種為三氟甲基酮與炔反應(yīng)生成產(chǎn)物。
美國《有機化學(xué)通訊》(Organic Letters，2016，第18卷，第5568-5571頁)采用的是炔酮與三氟甲基硅烷(TMSCF3)在催化劑反應(yīng)合成三氟炔丙基醇。德國《歐洲化學(xué)》(Chemistry-A European Journal，2016，第22卷，第16801-16804頁)采用的是三氟甲基酮與炔類化合物反應(yīng)生成三氟炔丙醇。
上述合成三氟甲基炔丙醇的方法有很大限制，它們只能用于合成三級三氟甲基炔丙基醇衍生物，而對于三氟甲基取代的二級炔丙醇的合成卻無能為力。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明針對上述現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供了一種二級三氟甲基炔丙基醇的合成方法，本發(fā)明方法可以有效的合成出二級三氟甲基炔丙基醇。
本發(fā)明二級三氟甲基炔丙基醇的合成方法，包括如下步驟：
1、2-碘苯甲酸和高碘酸鈉在醋酸水溶液中反應(yīng)生成1-(羥基)-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮
作為優(yōu)選，步驟1中，高碘酸鈉的物質(zhì)的量為2-碘苯甲酸的物質(zhì)的量的1～1.2倍。
作為優(yōu)選，步驟1中，反應(yīng)溫度為110～135℃，反應(yīng)時間為4～6h。
作為優(yōu)選，步驟1中，醋酸水溶液的體積與2-碘苯甲酸的物質(zhì)的量之比為1.0～1.5mL：1mmol。
作為優(yōu)選，步驟1中，所述醋酸水溶液中水與醋酸的體積比為2～2.5:1。
2、將三甲基硅基乙炔溶于溶劑中，在正丁基鋰作用下，與三異丙基氯硅烷反應(yīng)生成三甲基硅基(三異丙基硅基)乙炔
作為優(yōu)選，步驟2中，正丁基鋰的物質(zhì)的量為三甲基硅基乙炔的物質(zhì)的量的0.9～1.1倍，三異丙基氯硅烷的物質(zhì)的量為三甲基硅基乙炔的物質(zhì)的量的1～1.2倍。
作為優(yōu)選，步驟2中，所述溶劑為乙醚、氯仿、二氯甲烷、四氫呋喃中的一種或幾種。
作為優(yōu)選，步驟2中，溶劑的體積與三甲基硅基乙炔的物質(zhì)的量之比為1.5～2.0mL：1mmol。
作為優(yōu)選，步驟2中，將三甲基硅基乙炔溶于溶劑中，在-78～-65℃下向反應(yīng)液中加入正丁基鋰，反應(yīng)10～15min，隨后再向反應(yīng)液中加入三異丙基氯硅烷，繼續(xù)反應(yīng)生成三甲基硅基(三異丙基硅基)乙炔。
作為優(yōu)選，步驟2中，加入三異丙基氯硅烷后的反應(yīng)溫度控制在25～37℃，反應(yīng)時間為12～14h。
3、將步驟1制備的1-(羥基)-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮溶于溶劑中，在三氟甲磺酸三甲基硅酯作用下，與步驟2制備的三甲基硅基(三異丙基硅基)乙炔反應(yīng)，最后在吡啶作用下合成出1-[(三異丙基硅基)乙炔基]-1，2-苯碘酰-3(1H)-酮
作為優(yōu)選，步驟3中，三氟甲磺酸三甲基硅酯與1-(羥基)-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮的物質(zhì)的量之比為1.0～1.3：1，三甲基硅基(三異丙基硅基)乙炔與1-(羥基)-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮的物質(zhì)的量之比為1.0～1.3：1，吡啶與1-(羥基)-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮的物質(zhì)的量之比為1.0～1.3：1。
作為優(yōu)選，步驟3中，所述溶劑為二氯甲烷、乙醚、乙腈、氯仿中的一種或幾種。
作為優(yōu)選，步驟3中，所述溶劑的體積與1-(羥基)-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮的物質(zhì)的量之比為2.5～3.5mL：1mmol。
作為優(yōu)選，步驟3中，將步驟1制備的1-(羥基)-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮溶于溶劑中，在-5～5℃下向反應(yīng)液中加入三氟甲磺酸三甲基硅酯，攪拌反應(yīng)10～20min后向反應(yīng)液中加入步驟2制備的三甲基硅基(三異丙基硅基)乙炔，-5～5℃下攪拌反應(yīng)30～45min，最后向反應(yīng)液中加入吡啶，-5～5℃下攪拌反應(yīng)10～20min，獲得1-[(三異丙基硅基)乙炔基]-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮。
4、將步驟3制備的1-[(三異丙基硅基)乙炔基]-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮、三氟乙胺鹽酸鹽和亞硝酸鈉溶于溶劑中，在銅催化劑的作用下反應(yīng)生成三氟甲基炔丙基醇衍生物1,1,1-三氟-4-三異丙基硅基-3-丁炔-2-鄰碘苯甲酸甲酯
作為優(yōu)選，步驟4中，所述銅催化劑為氰化亞銅、硫氰化亞銅、四乙腈六氟磷酸亞銅、四乙腈四氟硼酸亞銅中的一種或幾種。
作為優(yōu)選，步驟4中，三氟乙胺鹽酸鹽與1-[(三異丙基硅基)乙炔基]-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮的物質(zhì)的量之比為2.5～3.5：1，亞硝酸鈉與1-[(三異丙基硅基)乙炔基]-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮的物質(zhì)的量之比為2.5～3.5：1，銅催化劑添加的物質(zhì)的量為1-[(三異丙基硅基)乙炔基]-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮的物質(zhì)的量的2～3％。
作為優(yōu)選，步驟4中，所述溶劑為二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、甲苯、水中的的一種或幾種。
作為優(yōu)選，步驟4中，所述溶劑的體積與1-[(三異丙基硅基)乙炔基]-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮的物質(zhì)的量之比為3～6mL：1mmol。
作為優(yōu)選，步驟4中，反應(yīng)溫度為0℃至室溫，反應(yīng)時間為5～12h。
5、將步驟4制備的三氟甲基炔丙基醇衍生物1,1,1-三氟-4-三異丙基硅基-3-丁炔-2-鄰碘苯甲酸甲酯加入溶劑中，在堿性條件下水解，得到1,1,1-三氟-4-三異丙基硅基-3-丁炔-2-醇
作為優(yōu)選，步驟5中，所述在堿性條件下水解是指向反應(yīng)體系中加入堿液，所述堿液為氫氧化鈉溶液、氫氧化鉀溶液、碳酸鈉溶液、碳酸氫鈉溶液、碳酸氫鉀溶液中的一種或幾種，所述堿液中堿與三氟甲基炔丙基醇衍生物1,1,1-三氟-4-三異丙基硅基-3-丁炔-2-鄰碘苯甲酸甲酯的物質(zhì)的量之比為1.5～2.5：1。
作為優(yōu)選，步驟5中，水解反應(yīng)的反應(yīng)溫度為15～30℃，反應(yīng)時間為2～6h。
作為優(yōu)選，步驟5中，所述溶劑為二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、四氫呋喃、水中的一種或幾種。
作為優(yōu)選，步驟5中，所述溶劑的體積與三氟甲基炔丙基醇衍生物1,1,1-三氟-4-三異丙基硅基-3-丁炔-2-鄰碘苯甲酸甲酯的物質(zhì)的量之比為5～7mL：1mmol。
與已有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果體現(xiàn)在：
1、本發(fā)明所提供的二級三氟甲基炔丙基醇方法，通過合成出1-[(三異丙基硅基)乙炔基]-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮，最后通過水解即可獲得二級三氟甲基炔丙基醇；
2、本發(fā)明所獲得的二級三氟甲基炔丙基醇的方法低毒且無其它污染性雜質(zhì)產(chǎn)生，副產(chǎn)物鄰碘苯甲酸鹽可回收利用；
3、本發(fā)明所合成的二級三氟甲基炔丙基醇，由于具有很好化學(xué)穩(wěn)定性、疏水性以及新陳代謝穩(wěn)定性，在藥物合成領(lǐng)域具有很多重要的應(yīng)用。
具體實施方式
為進一步說明本發(fā)明的特征和優(yōu)點，下面結(jié)合實施例對本發(fā)明優(yōu)選實施方案進行描述。但下列實施例僅為了進一步說明本發(fā)明，而不是限制本發(fā)明。
實施例1：
本實施例按如下步驟合成二級三氟甲基炔丙基醇1,1,1-三氟-4-三異丙基硅基-3-丁炔-2-醇：
a、制備1-(羥基)-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮
向裝有磁力攪拌子的干燥的250mL燒瓶中加入2-碘苯甲酸(8.00g,32.2mmol)和高碘酸鈉(7.24g,33.8mmol)，再加入30vt％(體積百分比)的醋酸水溶液(48mL)。將燒瓶固定在油浴鍋中，接上冷凝回流管并打開冷凝水。將油浴鍋升溫至120℃并回流反應(yīng)4小時；反應(yīng)結(jié)束后撤去油浴鍋和冷凝回流管，在避光條件下向燒瓶中加入180mL的冰水混合物(0℃)，冷卻至室溫，靜置1h后過濾，依次用水(3*20mL)、丙酮(3*20mL)洗滌，干燥后得到白色晶體8.3g，產(chǎn)率98％。
1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ8.02(dd,J＝7.7,1.4Hz,1H,ArH),7.97(m,1H,ArH),7.85(dd,J＝8.2,0.7Hz,1H,ArH),7.71(td,J＝7.6,1.2Hz,1H,ArH).13C NMR(100MHz,(CD3)2SO)δ167.7,134.5,131.5,131.1,130.4,126.3,120.4.IR ν3083(w),3060(w),2867(w),2402(w),1601(m),1585(m),1564(m),1440(m),1338(s),1302(m),1148(m),1018(w),834(m),798(w),740(s),694(s),674(m),649(m).
b、制備三甲基硅基(三異丙基硅基)乙炔
在N2保護下，向裝有磁力攪拌子的干燥的100mL燒瓶中加入三甲基硅基乙炔(4.2mL,30mmol)和THF(48mL)，然后在-78℃下加入正丁基鋰(12mL)并攪拌10min，隨后再加入三異丙基氯硅烷(6.4mL,30mmol)并攪拌5min，升溫至室溫并攪拌反應(yīng)12h；反應(yīng)結(jié)束后向反應(yīng)液中加入NH4Cl飽和溶液(40mL)，然后用Et2O(2*60mL)萃取，有機相用水萃取，鹵水洗，干燥，過濾，濃縮，柱層析分離(洗脫液為石油醚)，得到無色液體7.16g，產(chǎn)率92％。
c、制備1-[(三異丙基硅基)乙炔基]-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮
在N2保護下，向裝有磁力攪拌子的干燥的100mL燒瓶中加入1-(羥基)-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮(2.64g,10mmol)和無水CH3CN(45mL)，冷卻至0℃，然后向燒瓶中滴加入三氟甲磺酸三甲基硅酯(2mL)并攪拌15min，再向燒瓶中加入三甲基硅基(三異丙基硅基)乙炔(2.8g,11mmol)并攪拌30min，隨后向燒瓶中滴加吡啶(0.88mL)，攪拌15min，將反應(yīng)液轉(zhuǎn)移到100mL單口燒瓶中，濃縮至出現(xiàn)固體，固體用二氯甲烷(25mL)溶解，有機相用1M HCl(25mL)洗，水相用二氯甲烷(25mL)洗，合并有機相，用飽和NaHCO3(2*25mL)洗，干燥，過濾，濃縮，用乙腈(15mL)重結(jié)晶，得到白色晶體3.62g，產(chǎn)率85％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.37(m,1H,ArH),8.28(m,1H,ArH),7.72(m,2H,ArH),1.13(m,21H,TIPS).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ166.4,134.5,132.3,131.4,131.4,126.1,115.6,113.9,64.7,18.4,11.1.
d、制備三氟甲基炔丙基醇衍生物1,1,1-三氟-4-三異丙基硅基-3-丁炔-2-鄰碘苯甲酸甲酯
在N2保護下，向裝有磁力攪拌子的干燥的試管中加入硫氰化亞銅(0.7mg,0.00625mmol)、1-[(三異丙基硅基)乙炔基]-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮(105mg,0.25mmol)、三氟乙胺鹽酸鹽(101.3mg,0.75mmol)以及亞硝酸鈉(52.5mg,0.75mmol)，加入1mL氯仿和0.3mL水，0℃下攪拌5h，干燥，過濾，濃縮，柱層析分離(洗脫液為石油醚)，得到黃色油狀液體88mg，產(chǎn)率69％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(dd,J＝7.9,1.0Hz,1H),7.81(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.38(td,J＝7.7,1.1Hz,1H),7.15(td,J＝7.7,1.7Hz,1H),6.01(d,J＝5.7Hz,1H),1.01(s,21H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ166.32(s),144.43(s),136.27(s),135.35(s),134.28(s),130.75(s),125.33(s),123.47(s),97.33(d,J＝18.8Hz),95.16(s),79.90(s),79.69(s),79.48(s),65.57(s),65.32(s),65.07(s),64.82(s),32.39(s),21.48–20.92(m),13.82–13.31(m).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-76.26(d,J＝5.7Hz).
e、制備1,1,1-三氟-4-三異丙基硅基-3-丁炔-2-醇
在室溫下，向裝有磁力攪拌子的干燥的燒瓶中加入1,1,1-三氟-4-三異丙基硅基-3-丁炔-2-鄰碘苯甲酸甲酯(1.63g,3mmol)和四氫呋喃(15mL)，攪拌5min，滴加3mL 2M NaOH水溶液，反應(yīng)4h，反應(yīng)液用水稀釋，再用二氯甲烷(3*20mL)萃取，合并有機相，干燥，過濾，濃縮，柱層析分離(洗脫液為石油醚:乙酸乙酯＝20:1，v/v)，得到黃色油狀液體650mg，產(chǎn)率77％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.77–4.60(m,1H),2.83–2.59(m,1H),1.08(d,J＝2.1Hz,21H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ124.09(s),121.29(s),98.24(d,J＝2.0Hz),90.98(s),77.32(s),77.00(s),76.68(s),62.88(s),62.52(s),18.35(s),10.93(s).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-79.65(dd,J＝5.4,1.3Hz).
實施例2：
本實施例按如下步驟合成二級三氟甲基炔丙基醇1,1,1-三氟-4-苯基-3-丁炔-2-醇：
a、制備1-(羥基)-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮
b、制備三甲基硅基(苯基)乙炔
在N2保護下，向裝有磁力攪拌子的干燥的100mL燒瓶中加入三甲基硅基乙炔(4.2mL,30mmol)和THF(48mL)，然后在-78℃下加入正丁基鋰(12mL)并攪拌15min，隨后再加入碘苯(6.73g,33mmol)并攪拌5min，升溫至室溫并攪拌反應(yīng)6h；反應(yīng)結(jié)束后向反應(yīng)液中加入NH4Cl飽和溶液(40mL)，然后用CH2Cl2(2*60mL)萃取，有機相用水萃取，鹵水洗，干燥，過濾，濃縮，柱層析分離(洗脫液為石油醚)，得到無色液體3.65g，產(chǎn)率70％。
c、制備1-[(苯基)乙炔基]-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮
在N2保護下，向裝有磁力攪拌子的干燥的100mL燒瓶中加入1-(羥基)-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮(2.64g,10mmol)和CH2Cl2(40mL)，冷卻至0℃，然后向燒瓶中滴加入三氟甲磺酸三甲基硅酯(2mL)并攪拌15min，再向燒瓶中加入三甲基硅基(苯基)乙炔(1.9g,11mmol)并攪拌6h，隨后向燒瓶中滴加吡啶(0.88mL)，攪拌5min，將反應(yīng)液過濾，用飽和NaHCO3(50mL)萃取，干燥，過濾，濃縮，將之前過濾所得的固體與濃縮液合并，用乙腈(50mL)重結(jié)晶，得到無色晶體1.76g，產(chǎn)率46％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.46(m,1H,ArH),8.28(m,1H,ArH),7.80(m,2H,ArH),7.63(m,2H,ArH),7.48(m,3H,ArH).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ163.9,134.9,132.9,132.5,131.6,131.3.130.8,128.8,126.2,120.5,116.2,106.6,50.2.
d、制備三氟甲基炔丙基醇衍生物1,1,1-三氟-4-苯基-3-丁炔-2-鄰碘苯甲酸甲酯
在N2保護下，向裝有磁力攪拌子的干燥的試管中加入氰化亞銅(0.6mg,0.00625mmol)、1-[(苯基)乙炔基]-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮(87mg,0.25mmol)、三氟乙胺鹽酸鹽(101.3mg,0.75mmol)以及亞硝酸鈉(52.5mg,0.75mmol)，加入1mL氯仿和0.2mL水，室溫下攪拌12h，干燥，過濾，濃縮，柱層析分離(洗脫液為石油醚)，得到黃色油狀液體56mg，產(chǎn)率52％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.06(d,J＝8.0Hz,1H),7.97(d,J＝7.8Hz,1H),7.54–7.50(m,2H),7.46(t,J＝7.6Hz,1H),7.39(d,J＝7.2Hz,1H),7.34(t,J＝7.4Hz,2H),7.23(td,J＝7.9,1.3Hz,1H),6.32(q,J＝5.7Hz,1H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ166.24(s),144.54(d,J＝13.2Hz),136.43(s),136.29(s),134.91(s),134.52(s),134.28(s),132.38(s),131.08(s),130.78(d,J＝3.4Hz),125.46(s),123.59(s),123.27(s),97.65(s),91.25(s),79.96(d,J＝15.0Hz),79.70(s),79.49(s),65.85(s),65.60(s),65.34(s),65.10(s),63.67(s).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-76.26(d,J＝5.7Hz).
e、制備1,1,1-三氟-4-三異丙基硅基-3-丁炔-2-醇
在室溫下，向裝有磁力攪拌子的干燥的燒瓶中加入1,1,1-三氟-4-苯基-3-丁炔-2-鄰碘苯甲酸甲酯(0.86g,2mmol)和四氫呋喃(14mL)，攪拌5min，滴加3mL 2M KOH水溶液，反應(yīng)8h，反應(yīng)液用水稀釋，再用二氯甲烷(3*20mL)萃取，合并有機相，干燥，過濾，濃縮，柱層析分離(洗脫液為石油醚:乙酸乙酯＝20:1，v/v)，得到黃色油狀液體240mg，產(chǎn)率60％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40(d,J＝7.4Hz,2H),7.28(dd,J＝13.1,7.2Hz,3H),4.83(dd,J＝10.8,5.3Hz,1H),2.83(s,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ132.05(s),129.54(s),128.46(s),120.90(s),87.96(s),77.37(s),77.05(s),76.74(s),63.13(s),62.77(s)..19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-79.31(d,J＝5.7Hz).
以上對本發(fā)明提供的合成二級三氟甲基炔丙基醇的方法進行了詳細(xì)介紹。以上所述僅為本發(fā)明的實施例，并非因此限制本發(fā)明的專利范圍。在不脫離本發(fā)明原理的前提下，可對本發(fā)明進行改進和修飾，這些改進和修飾也包括在本發(fā)明的專利保護范圍內(nèi)。