本發(fā)明屬于有機(jī)化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種化合物的合成方法，尤其涉及一種益母草堿的合成方法。

背景技術(shù)：

益母草為唇形科植物L(fēng)eunornsheterophyLLus Sweet干燥地上部分，為中國(guó)藥典收載的中藥品種，具有調(diào)經(jīng)活血止痛等作用，是臨床上常用的婦科中藥，其發(fā)揮作用的主要成份為水蘇堿和益母草堿，近年來(lái)有關(guān)臨床實(shí)驗(yàn)還證明了其對(duì)心血管疾病的治療有顯著功效。

通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)關(guān)于益母草堿幾種合成方法的報(bào)道都存在不同程度的工藝擴(kuò)大的缺陷，比如：朱仁發(fā)，王效山等的工藝，用蓋布瑞爾法及水合聯(lián)胺還原制得益母草胺，實(shí)驗(yàn)過(guò)程中由于大量的副產(chǎn)物及中間體的溶解性差等問(wèn)題，給益母草堿的純化帶來(lái)極大的困難，經(jīng)濟(jì)性很差，造成大量試劑的浪費(fèi)，不利于社會(huì)的可持續(xù)發(fā)展，不利于益母草堿的大量制備。

《Tetrahedron》(25：5155，1969)公開(kāi)了益母草堿的三種合成方法：

(1)以4-氯-1-丁醇為原料得到4-鄰苯二甲酰亞胺基-1-丁醇，再與4-乙氧羰基-氧基-3，5-二甲氧基-苯甲酸反應(yīng)制成益母草胺，最后接上胍基生成益母草堿；

(2)以4-乙氧羰基-氧基-3，5-二甲氧基-苯甲酰氯為起始原料經(jīng)脂化，再接胍基生成益母草堿；

(3)古險(xiǎn)峰，朱依婷等以4氨基-丁醇為起始原料合成益母草堿。

以上的三種制備方法起始原料不容易得到，反應(yīng)條件要求高。

除此之外，曾有報(bào)道通過(guò)廉價(jià)的4-氨基丁酸經(jīng)過(guò)氨基保護(hù)還原制得，也只能是少量，很難實(shí)現(xiàn)大規(guī)模生產(chǎn)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本范明旨在提供一種合成益母草堿的新方法。為了解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：本發(fā)明提供的益母草堿的合成方法，采用γ-丁內(nèi)酯為起始原料，經(jīng)氨解得到γ-羥基丁酸酰胺，γ-羥基丁酸酰胺與式(I)結(jié)構(gòu)的乙?；∠闼岚l(fā)生縮合反應(yīng)，經(jīng)過(guò)脫水、還原反應(yīng)得到益母草胺，益母草胺與S-甲基異硫脲硫酸合成得到益母草堿。

進(jìn)一步地，所述的式(I)結(jié)構(gòu)的乙酰基丁香酸通過(guò)丁香酸與乙酸酐發(fā)生?；磻?yīng)制得。

具體地，本發(fā)明合成益母草堿的方法包括以下步驟：

步驟1，γ-丁內(nèi)酯的氨解反應(yīng)：將γ-丁內(nèi)酯分散于氨水中，發(fā)生氨解反應(yīng)，過(guò)濾，得到γ-羥基丁酸酰胺。

反應(yīng)式如下所示：

步驟2，丁香酸的?；磻?yīng)：將丁香酸分散于第一有機(jī)溶劑中，通過(guò)4-二甲基氨基吡啶的催化作用與乙酸酐發(fā)生?；磻?yīng)，得到式(I)結(jié)構(gòu)的乙酰基丁香酸。

反應(yīng)式如下所示：

步驟3，縮合反應(yīng)：將步驟1得到的γ-羥基丁酸酰胺與步驟2得到的式(I)結(jié)構(gòu)的乙酰基丁香酸溶解在第二有機(jī)溶劑中，在縮合劑的作用下發(fā)生縮合反應(yīng)，得式(II)結(jié)構(gòu)的化合物。

反應(yīng)式如下所示：

步驟4，脫水反應(yīng)：將步驟3得到的式(II)結(jié)構(gòu)的化合物溶解在第三有機(jī)溶劑中，在三乙胺的作用下與三氟甲磺酸酐發(fā)生反應(yīng)，得到式(III)結(jié)構(gòu)的化合物。

反應(yīng)式如下所示：

步驟5，還原反應(yīng)：將步驟4得到式(III)結(jié)構(gòu)的化合物溶解于第四有機(jī)溶劑中，與鋅粉發(fā)生還原反應(yīng)，得到益母草胺。

反應(yīng)式如下所示：

步驟6，將步驟5得到的益母草胺溶于第五有機(jī)溶劑中，與S-甲基異硫脲硫酸鹽反應(yīng)，得到益母草堿。

反應(yīng)式如下所示：

進(jìn)一步地，第一有機(jī)溶劑、第二有機(jī)溶劑和第三有機(jī)溶劑均為二氯甲烷，第四有機(jī)溶劑為冰乙酸，第五有機(jī)溶劑為DMF。

進(jìn)一步地，步驟3中的縮合劑包括EDCI、HOBt和DIPEA。

本發(fā)明的上述方法還可以包括從每個(gè)步驟中反應(yīng)所得產(chǎn)物中分離出下一步的反應(yīng)物的過(guò)程。所述分離的過(guò)程可以按照本領(lǐng)域常規(guī)的提純方法實(shí)施，例如可以為柱層析法、蒸餾法、萃取法、重結(jié)晶法等。

進(jìn)一步地，步驟2中將丁香酸分散于二氯甲烷中，加入4-二甲基氨基吡啶攪拌均勻，室溫下緩緩滴加乙酸酐后攪拌，旋干二氯甲烷后，加入無(wú)水乙醇熱溶解，再加入水?dāng)嚢杈鶆蜢o止結(jié)晶，抽濾，濾餅用水清洗，烘干后得到式(I)結(jié)構(gòu)的乙?；∠闼帷?/p>

進(jìn)一步地，在步驟3中，取步驟2得到的式(I)結(jié)構(gòu)的乙?；∠闼幔尤攵燃淄橹?，先后加入EDCI、HOBT和DIPEA室溫?cái)嚢?，緩慢加入?羥基丁酸酰胺，室溫?cái)嚢?，然后加入水淬滅反?yīng)，萃取，用飽和食鹽水洗滌，減壓濃縮得式(II)結(jié)構(gòu)的化合物。

進(jìn)一步地，在步驟4中，將步驟3得到的式(II)結(jié)構(gòu)的化合物溶解在二氯甲烷中，在二氯甲烷中滴加入三氟甲磺酸酐，同時(shí)滴加三乙胺，加畢室溫?cái)嚢?，然后加飽和食鹽水洗滌二氯甲烷，收集二氯甲烷，用硫酸鈉攪拌干燥，蒸干二氯甲烷即得式(III)結(jié)構(gòu)的化合物。

進(jìn)一步地，步驟5中，取式(III)結(jié)構(gòu)的化合物加入冰乙酸中，加入鋅粉，攪拌，反應(yīng)后過(guò)濾除去過(guò)量鋅粉，減壓濃縮得淡黃色油狀固體，通入氯化氫氣體，得益母草胺。

進(jìn)一步地，在步驟6中，取益母草胺溶于DMF中，加入S-甲基異硫脲硫酸鹽，攪拌加熱至140℃，反應(yīng)后經(jīng)過(guò)回收溶劑、鹽析、堿化后析出晶體，放入冰箱冷藏，然后抽濾得到紫灰色結(jié)晶，用甲醇重結(jié)晶，得到益母草堿。

本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有如下優(yōu)點(diǎn)：以便宜的工業(yè)化原料γ-丁內(nèi)酯和丁香酸為起始原料，經(jīng)氨解，酯化，脫水，還原等反應(yīng)而得目標(biāo)產(chǎn)物益母草堿，反應(yīng)條件溫和，更易控制，收率可達(dá)65％，產(chǎn)品純度98％以上，為生產(chǎn)提供了優(yōu)良的合成路線，適于大規(guī)模生產(chǎn)。

附圖說(shuō)明

圖1是本發(fā)明一種益母草堿的合成方法實(shí)施例的流程圖；

圖2為本發(fā)明實(shí)施例1中產(chǎn)物的核磁共振碳譜圖；

圖3為本發(fā)明實(shí)施例1中產(chǎn)物的核磁共振氫譜圖；

圖4為本發(fā)明實(shí)施例6中產(chǎn)物的核磁共振碳譜圖；

圖5為本發(fā)明實(shí)施例6中產(chǎn)物的核磁共振氫譜圖；

具體實(shí)施方式

本發(fā)明提供了益母草堿的一種新的合成方法，其合成的工藝流程如圖1所示，采用γ-丁內(nèi)酯為起始原料，經(jīng)氨解得到γ-羥基丁酸酰胺，γ-羥基丁酸酰胺與式(I)結(jié)構(gòu)的乙?；∠闼岚l(fā)生縮合反應(yīng)，經(jīng)過(guò)脫水、還原反應(yīng)得到益母草胺，益母草胺與S-甲基異硫脲硫酸合成得到益母草堿。其中，所述的式(I)結(jié)構(gòu)的乙?；∠闼嵬ㄟ^(guò)丁香酸與乙酸酐發(fā)生?；磻?yīng)制得。

更為具體地，上述的合成益母草堿的方法可以包括以下步驟：

步驟1，γ-丁內(nèi)酯的氨解反應(yīng)：將γ-丁內(nèi)酯分散于氨水中，發(fā)生氨解反應(yīng)，過(guò)濾，得到γ-羥基丁酸酰胺。

步驟2，丁香酸的?；磻?yīng)：將丁香酸分散于第一有機(jī)溶劑中，通過(guò)4-二甲基氨基吡啶的催化作用與乙酸酐發(fā)生?；磻?yīng)，得到式(I)結(jié)構(gòu)的乙?；∠闼?。其中第一有機(jī)溶劑可以選用二氯甲烷。

步驟3，縮合反應(yīng)：將步驟1得到的γ-羥基丁酸酰胺與步驟2得到的式(I)結(jié)構(gòu)的乙酰基丁香酸溶解在第二有機(jī)溶劑中，在縮合劑的作用下發(fā)生縮合反應(yīng)，得式(II)結(jié)構(gòu)的化合物。其中第二有機(jī)溶劑可以選用二氯甲烷，縮合劑可以包括EDCI、HOBt和DIPEA。

步驟4，脫水反應(yīng)：將步驟3得到的式(II)結(jié)構(gòu)的化合物溶解在第三有機(jī)溶劑中，在三乙胺的作用下與三氟甲磺酸酐發(fā)生反應(yīng)，得到式(III)結(jié)構(gòu)的化合物。其中第三有機(jī)溶劑可以選擇為二氯甲烷。

步驟5，還原反應(yīng)：將步驟4得到式(III)結(jié)構(gòu)的化合物溶解于第四有機(jī)溶劑中，與鋅粉發(fā)生還原反應(yīng)，得到益母草胺。其中第四有機(jī)溶劑可以選用冰醋酸。

步驟6，將步驟5得到的益母草胺溶于第五有機(jī)溶劑中，與S-甲基異硫脲硫酸鹽反應(yīng)，得到益母草堿。其中第五有機(jī)溶劑可以選用DMF。

需要說(shuō)明的是，上述步驟僅僅用于說(shuō)明本發(fā)明所提供的益母草堿的新的合成方法的工藝線路和制備原理，并不是對(duì)各步反應(yīng)時(shí)間、溫度、溶劑、催化劑種類(lèi)等合成條件的唯一限制，此外本發(fā)明的上述合成方法還可以包括從每個(gè)步驟中反應(yīng)所得產(chǎn)物中分離出下一步的反應(yīng)物的過(guò)程，所述分離的過(guò)程可以按照本領(lǐng)域常規(guī)的提純方法實(shí)施，例如可以為柱層析法、蒸餾法、萃取法、重結(jié)晶法等，凡是按照上述的原料和合成線路得出益母草堿，無(wú)論其反應(yīng)條件如何控制，中間產(chǎn)物以及終產(chǎn)物如何分離與提純，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。

當(dāng)然，為了更好的幫助理解本發(fā)明提供的益母草堿的新的合成工藝，將會(huì)結(jié)合具體的實(shí)施例來(lái)闡述一種較為優(yōu)選的制備方法，作為說(shuō)明，但不應(yīng)理解為對(duì)本發(fā)明保護(hù)范圍的限制，除了下述的實(shí)施方式之外，本領(lǐng)域技術(shù)人員還可以有其他在本發(fā)明工藝線路的精神原則之內(nèi)的具體實(shí)施方式。

實(shí)施例1：γ-羥基丁酸酰胺的合成

將γ-丁內(nèi)酯250g(3.0mol)分散于1000mL氨水(28％)中，攪拌過(guò)夜，TLC監(jiān)控反應(yīng)，過(guò)濾，得純白色固體，圖2和圖3分別為所得到的純白色固體的核磁共振碳譜圖和核磁共振氫譜圖，通過(guò)圖2和圖3確定純白色固體產(chǎn)物為γ-羥基丁酸酰胺。理論應(yīng)得產(chǎn)量為250g，實(shí)際得到230g，收率為92％。

實(shí)施例2：乙?；∠闼?I)的合成

將198g(1.0mol)丁香酸分散于1000mL二氯甲烷中，加入97.6g(0.8mol)4-二甲基氨基吡啶攪拌均勻，室溫緩緩滴加122.5g(1.2mol)乙酸酐后攪拌20h，旋干二氯甲烷后，加入900ml無(wú)水乙醇熱溶解后，再加入600ml水?dāng)嚢杈鶆蜢o止結(jié)晶，抽濾，濾餅用200ml水清洗一次，烘干共得208g淡褐色結(jié)晶的化合物(I)，理論應(yīng)得產(chǎn)量為240g，收率為86.6％。

實(shí)施例3：乙酰化丁香酯(II)的合成

取乙?；∠闼?I)0.2mol(48g)，加入500ml二氯甲烷，先后加入0.25mol(47.75g)EDCI、0.25mol(34g)HOBT和0.25mol(34g)DIPEA室溫?cái)嚢?h，緩慢加入γ-羥基丁酸酰胺0.25mol(26g)，室溫?cái)嚢?h，加入200ml水淬滅反應(yīng)，萃取，飽和食鹽水洗滌，減壓濃縮得淡黃色固體的化合物(II)57g。

實(shí)施例4：乙酰化丁香酸γ-氰基丁醇酯(III)的合成

將0.1mol乙?；∠沲?II)溶解在250ml二氯甲烷中，在二氯甲烷中滴加入三氟甲磺酸酐42g(0.12mol)，同時(shí)滴加24g(0.2mol)的三乙胺，加畢室溫?cái)嚢?h，加飽和食鹽水200ml洗滌二氯甲烷，收集二氯甲烷，用硫酸鈉攪拌干燥4h，蒸干二氯甲烷即得棕色油狀液體化合物(III)24g。

實(shí)施例5：益母草胺的合成

取乙?；∠闼幡?氰基丁醇酯(III)0.06mol 18g加入200ml冰乙酸，溶解該化合物，加入26克鋅粉，反應(yīng)攪拌2h，過(guò)濾除去過(guò)量鋅粉，減壓濃縮得淡黃色油狀固體。通入氯化氫氣體，得白色固體的益母草胺12g，理論產(chǎn)量應(yīng)為14.3g，產(chǎn)率為84％。

實(shí)施例6：益母草堿的合成

取益母草胺(11g)溶于150mL的DMF中，加入S一甲基異硫脲硫酸(50g)，攪拌加熱至140℃，反應(yīng)5h，TLC跟蹤?；厥杖軇?，加人氯化鈉水溶液進(jìn)行鹽析，再用碳酸氫鈉堿化，立即有大量晶體析出，放人冰箱冷藏，抽濾得到紫灰色結(jié)晶。用甲醇重結(jié)晶，得到白色結(jié)晶17g，其熔點(diǎn)為214～215℃。圖4和圖5分別為所得到的白色結(jié)晶的核磁共振碳譜圖和核磁共振氫譜圖，通過(guò)圖4和圖5確定白色結(jié)晶產(chǎn)物為益母草堿的鹽酸鹽，結(jié)構(gòu)式如下所示：

上述的產(chǎn)物經(jīng)過(guò)脫除氯化氫后便可得益母草堿。

以上所述僅為本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例而已，并不用于限制本發(fā)明，對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，本發(fā)明可以有各種更改和變化。凡在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)，所作的任何修改、等同替換、改進(jìn)等，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。