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一種益母草堿的合成方法與流程

文檔序號:12690484閱讀:來源:國知局

技術(shù)特征:

1.一種益母草堿的合成方法,其特征在于,采用γ-丁內(nèi)酯為起始原料,經(jīng)氨解得到γ-羥基丁酸酰胺,γ-羥基丁酸酰胺與式(I)結(jié)構(gòu)的乙?;∠闼岚l(fā)生縮合反應(yīng),經(jīng)過脫水、還原反應(yīng)得到益母草胺,益母草胺與S-甲基異硫脲硫酸合成得到益母草堿。

。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的益母草堿的合成方法,其特征在于,所述的式(I)結(jié)構(gòu)的乙?;∠闼嵬ㄟ^丁香酸與乙酸酐發(fā)生?;磻?yīng)制得。

3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的益母草堿的合成方法,其特征在于,包括以下步驟:

步驟1,γ-丁內(nèi)酯的氨解反應(yīng):將γ-丁內(nèi)酯分散于氨水中,發(fā)生氨解反應(yīng),過濾,得到γ-羥基丁酸酰胺;

步驟2,丁香酸的酰基化反應(yīng):將丁香酸分散于第一有機(jī)溶劑中,通過4-二甲基氨基吡啶的催化作用與乙酸酐發(fā)生?;磻?yīng),得到式(I)結(jié)構(gòu)的乙?;∠闼幔?/p>

步驟3,縮合反應(yīng):將步驟1得到的γ-羥基丁酸酰胺與步驟2得到的式(I)結(jié)構(gòu)的乙?;∠闼崛芙庠诘诙袡C(jī)溶劑中,在縮合劑的作用下發(fā)生縮合反應(yīng),得式(II)結(jié)構(gòu)的化合物。

步驟4,脫水反應(yīng):將步驟3得到的式(II)結(jié)構(gòu)的化合物溶解在第三有機(jī)溶劑中,在三乙胺的作用下與三氟甲磺酸酐發(fā)生反應(yīng),得到式(III)結(jié)構(gòu)的化合物;

步驟5,還原反應(yīng):將步驟4得到式(III)結(jié)構(gòu)的化合物溶解于第四有機(jī)溶劑中,與

鋅粉發(fā)生還原反應(yīng),得到益母草胺;

步驟6,將步驟5得到的益母草胺溶于第五有機(jī)溶劑中,與S-甲基異硫脲硫酸鹽反應(yīng),得到益母草堿。

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的益母草堿的合成方法,其特征在于,第一有機(jī)溶劑、第二有機(jī)溶劑和第三有機(jī)溶劑均為二氯甲烷,第四有機(jī)溶劑為冰乙酸,第五有機(jī)溶劑為DMF。

5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的益母草堿的合成方法,其特征在于,步驟3中的縮合劑包括EDCI、HOBt和DIPEA。

6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的益母草堿的合成方法,其特征在于,步驟2中將丁香酸分散于二氯甲烷中,加入4-二甲基氨基吡啶攪拌均勻,室溫下緩緩滴加乙酸酐后攪拌,旋干二氯甲烷后,加入無水乙醇熱溶解,再加入水?dāng)嚢杈鶆蜢o止結(jié)晶,抽濾,濾餅用水清洗,烘干后得到式(I)結(jié)構(gòu)的乙?;∠闼?。

7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的益母草堿的合成方法,其特征在于,在步驟3中,取步驟2得到的式(I)結(jié)構(gòu)的乙酰基丁香酸,加入二氯甲烷中,先后加入EDCI、HOBT和DIPEA室溫攪拌,緩慢加入γ-羥基丁酸酰胺,室溫攪拌,然后加入水淬滅反應(yīng),萃取,用飽和食鹽水洗滌,減壓濃縮得式(II)結(jié)構(gòu)的化合物。

8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的益母草堿的合成方法,其特征在于,在步驟4中,將步驟3得到的式(II)結(jié)構(gòu)的化合物溶解在二氯甲烷中,在二氯甲烷中滴加入三氟甲磺酸酐,同時滴加三乙胺,加畢室溫攪拌,然后加飽和食鹽水洗滌二氯甲烷,收集二氯甲烷,用硫酸鈉攪拌干燥,蒸干二氯甲烷即得式(III)結(jié)構(gòu)的化合物。

9.根據(jù)權(quán)利要求5所述的益母草堿的合成方法,其特征在于,步驟5中,取式(III)結(jié)構(gòu)的化合物加入冰乙酸中,加入鋅粉,攪拌,反應(yīng)后過濾除去過量鋅粉,減壓濃縮得淡黃色油狀固體,通入氯化氫氣體,得益母草胺。

10.根據(jù)權(quán)利要求5所述的益母草堿的合成方法,其特征在于,在步驟6中,取益母草胺溶于DMF中,加入S-甲基異硫脲硫酸鹽,攪拌加熱至140℃,反應(yīng)后經(jīng)過回收溶劑、鹽析、堿化后析出晶體,放入冰箱冷藏,然后抽濾得到紫灰色結(jié)晶,用甲醇重結(jié)晶,得到益母草堿。

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