本發(fā)明屬于制藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及稀有糖及其制備方法，具體涉及脫氧糖及其制備方法以及此方法在合成OrsellidesC上的應(yīng)用，尤其涉及一種4,6-二脫氧吡喃型糖苷及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)：

稀有糖廣泛存在于天然產(chǎn)物,尤其是很多已經(jīng)廣為人知的藥物分子中,它們?cè)诨衔锝Y(jié)構(gòu)中起著不可取代的生物作用。世界上大量藥物先導(dǎo)化合物是直接從天然產(chǎn)物中衍生出來(lái)的，并且大部分是含糖化合物的二級(jí)代謝物。許多抗生素藥物中都含有一個(gè)或多個(gè)稀有糖結(jié)構(gòu)。稀有糖在抗生素藥物中對(duì)其生物活性具有十分重要的影響,具有多種功能,從影響藥物動(dòng)力學(xué)到直接與細(xì)胞靶標(biāo)如蛋白質(zhì),DNA和RNA等相互作用。已確定的稀有糖起著重要作用的方面包括:細(xì)胞的粘合與細(xì)胞-細(xì)胞識(shí)別作用、受精、蛋白質(zhì)折疊、神經(jīng)生物學(xué)、外源移植和免疫應(yīng)答中的靶識(shí)別作用。[(a)Acc.Chem.Res.1999,32(7).579；(b)Int.J.Radiat.Oncol.,Biol.,Phys.1994,30(3),643；(c)Nat.Prod.Rep.1999,16,283；(d)Top.Curr.Chem.1997,188,1.]

由于稀有糖的特殊生物作用,利用稀有糖修飾現(xiàn)有藥物和天然產(chǎn)物已成為新藥開發(fā)研究的前沿和熱點(diǎn)研究領(lǐng)域之一,也是最有希望獲得具有更高臨床應(yīng)用價(jià)值的新藥的方法之一。將分子中的糖基用其他糖基取代，或在原糖基上引入新的糖基形成二糖或多糖結(jié)構(gòu)類似物,以及在不含糖基的藥物分子中對(duì)活性影響較小的位點(diǎn)引入糖基的方法,被稱為糖基多樣化方法(Glycorandomazition)。通過(guò)糖基多樣化方法對(duì)某些藥物的糖基結(jié)構(gòu)修飾已被證明能提高活性、降低毒性和克服抗藥性。對(duì)紅霉素、萬(wàn)可霉素(Vancomycin)、柔紅霉素和蝴蝶霉素(Rebeccamycin)的糖基改造已經(jīng)取得了進(jìn)展。事實(shí)證明,以藥物分子中的糖基作為切入點(diǎn)進(jìn)行藥物的修飾可以獲得更“像藥的”(drug-like)結(jié)構(gòu)類似物,因而具有很高的應(yīng)用價(jià)值。

盡管糖基多樣化方法在新藥研究中取得了重要進(jìn)展,但如何獲得結(jié)構(gòu)多樣性的稀有糖是該領(lǐng)域極具挑戰(zhàn)性的工作。糖基多樣化方法的發(fā)展必然對(duì)稀有糖的合成提出越來(lái)越高的要求,稀有糖的合成必須克服結(jié)構(gòu)多樣性和成本高兩大難題才能滿足越來(lái)越豐富的糖基多樣化的發(fā)展要求。早期的稀有糖合成方法多是通過(guò)多級(jí)化學(xué)轉(zhuǎn)化普通單糖或非糖的前體物質(zhì)[(1)J.Org.Chem.1993,58,385.(2)J.Am.Chem.Soc.1994,116,9363.(3)Angew.Chem.,Int.Ed.Engl.1995,34,350.(4)J.Am.Chem.Soc.1996,118,6648.(5)Tetrahedron 1997,53,11061.(6)Org.Lett.2002,4,3875.]，但此種方法所涉及到的多次的保護(hù)和脫保護(hù)操作會(huì)導(dǎo)致收率偏低，且合成過(guò)程繁雜，這類方法只適合于固定的原材料合成單一的稀有糖，存在很大的局限性。為此,人們一直在不斷地研究稀有糖的合成方法,其合成方法逐漸體現(xiàn)出反應(yīng)簡(jiǎn)單、適用范圍廣、合成產(chǎn)物多樣等優(yōu)點(diǎn)，雖然并沒(méi)有找到一種廉價(jià)高效的方法來(lái)系統(tǒng)地合成稀有糖,但已經(jīng)涌現(xiàn)出了許多激動(dòng)人心的成果。[(1)TetrahedronLett.1987,28,1327.(2)Tetrahedron Lett.1990,31,1195.(3)Carbohydr.Res.1984,132,C1.(4)Tetrahedron Lett.2007,48,3413；Tetrahedron 2007,63,9705.(5)Carbohydr.Res.2000,329,861.(6)J.Org.Chem.2006,71,8059.]

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是提供一種稀有糖及其制備方法以及此方法在合成天然產(chǎn)物中的應(yīng)用，涉及稀有糖及其制備方法，具體涉及脫氧糖及其制備方法以及此方法在合成OrsellidesC上的應(yīng)用，尤其涉及一種4,6-二脫氧吡喃型糖及其制備方法和應(yīng)用。

本發(fā)明的具體技術(shù)方案是：

一種4,6-二脫氧吡喃型糖苷包括式1和式2兩種化合物

其中，式Ⅰ、式Ⅱ中R¹、R²的定義如下：

R¹基團(tuán)可以為甲基、對(duì)甲氧基苯基、烯丙基或其它保護(hù)基。

R²基團(tuán)可以為氫原子、乙?；⒈郊柞；蚱渌Ｗo(hù)基。

所述兩種化合物的制備方法以廉價(jià)易得的鼠李糖甲基苷或甘露糖甲基苷為起始原料，經(jīng)過(guò)簡(jiǎn)單高效的的反應(yīng)制得4,6-二脫氧吡喃型糖苷，然后將此方法應(yīng)用于OrsellidesC的合成中。所述OrsellidesC具有式III的結(jié)構(gòu)：

本發(fā)明中式Ⅰ所示L型4,6-二脫氧吡喃型糖苷的制備方法按方案1所示，以L型鼠李糖甲基苷1)為起始原料，在質(zhì)子酸或路易斯酸存在條件下與2-甲氧基丙烯在干燥DMF中反應(yīng)制得中間體L型2,3-O-異丙叉基-鼠李糖甲基苷，在堿性條件下與苯甲酰氯反應(yīng)將鼠李糖4位進(jìn)行苯甲?；笤谠谒嵝约訜釛l件下脫除異丙叉基得到化合物2)，此三步反應(yīng)可進(jìn)行一鍋法操作，適宜于大量制備?；衔?)在堿性條件下與乙酰氯反應(yīng)將鼠李糖3位進(jìn)行乙?；玫交衔?)?；衔?)在PDC、乙酸酐、二氯甲烷回流的條件下制得化合物4)，然后在NaBH₄、CH₃COONH₄存在條件下反應(yīng)制得化合物5)，化合物5)在堿性條件下脫除2位保護(hù)基團(tuán)即可得到式Ⅰ所示化合物。

本發(fā)明中式Ⅱ所示的D型4,6-二脫氧吡喃型糖苷的制備方法按方案2所示，以D型鼠李糖甲基苷6)為起始原料，在質(zhì)子酸或路易斯酸存在條件下與2-甲氧基丙烯在干燥DMF中反應(yīng)制得中間體L型2,3-O-異丙叉基-鼠李糖甲基苷，在堿性條件下與苯甲酰氯反應(yīng)將鼠李糖4位進(jìn)行苯甲?；?，后在酸性加熱條件下脫除異丙叉基得到化合物7)，此三步反應(yīng)可進(jìn)行一鍋法操作，適宜于大量制備?；衔?)在堿性條件下與乙酰氯反應(yīng)將鼠李糖3位進(jìn)行乙酰化得到化合物8)?；衔?)在PDC、乙酸酐、二氯甲烷回流條件下制得化合物9)，然后在NaBH₄和CH₃COONH₄存在條件下反應(yīng)制得化合物10)，化合物10)在堿性條件下脫除2位保護(hù)基團(tuán)即可得到式Ⅱ所示化合物。

本發(fā)明中式Ⅲ所示化合物的合成方法按方案3所示，式Ⅱ所示化合物在有機(jī)溶劑中與2,4-二羥基-6-甲基苯甲酸進(jìn)行縮合反應(yīng)形成酯鍵即可制得式Ⅲ所示化合物。

本發(fā)明中，步驟a中所述的質(zhì)子酸是對(duì)甲苯磺酸或是對(duì)甲苯磺酸一水合物，所述質(zhì)子酸催化劑的用量為糖苷的1％～50％。所述的路易斯酸是溴化二甲基溴硫(BDMS)，所述的路易斯酸催化劑用量為糖苷的1％～50％。所述的堿為吡啶、三乙胺、DMAP等，所述堿的用量為糖苷的50％～500％。在脫除異丙叉基反應(yīng)過(guò)程中所述的酸為60％～80％乙酸水溶液，反應(yīng)溫度為50～80℃，反應(yīng)時(shí)間為2～6小時(shí)。

步驟b中所述的堿為吡啶、三乙胺、DMAP等，所述堿的用量為糖苷的50％～500％，所述酰氯的用量為糖苷的110％～150％，反應(yīng)溫度為-10℃～30℃，反應(yīng)時(shí)間為2～4小時(shí)。

步驟c中所述的PDC為重鉻酸吡啶，用量為糖苷的110％～200％，所述乙酸酐用量為糖苷的200％～400％。反應(yīng)溫度為40℃～70℃，反應(yīng)時(shí)間為4～8小時(shí)。

步驟d中所述的NaBH₄用量為糖苷的100％～400％，CH₃COONH₄用量為糖苷的100％～300％，反應(yīng)溫度為0℃～40℃，反應(yīng)時(shí)間為4～8小時(shí)。

步驟e中所述的堿可為甲醇鈉、乙醇鈉、飽和甲醇氨、碳酸鉀等，以甲醇鈉為最佳，反應(yīng)溫度為0℃～50℃，反應(yīng)時(shí)間為2～8小時(shí)。

所述的縮合反應(yīng)體系為DCC-DMAP或是EDCI-DMAP用量為糖苷的100％～300％，反應(yīng)溶劑可為DMF、THF、CH₂Cl₂或是DMF-THF(v/v 1:1)混合溶劑，反應(yīng)溫度20℃～80℃，反應(yīng)時(shí)間為4～8小時(shí)。

本發(fā)明的有益效果，本申請(qǐng)對(duì)稀有糖的研究與應(yīng)用包括各種脫氧糖的合成與應(yīng)用，具有重要的現(xiàn)實(shí)意義與價(jià)值。本發(fā)明在脫氧糖的合成研究過(guò)程中設(shè)計(jì)發(fā)展了一種簡(jiǎn)單高效的脫氧糖合成方法，并將此方法應(yīng)用于天然脫氧糖化合物OrsellidesC的合成中，此方法條件溫和，收率高，純化方法簡(jiǎn)單，適宜于大量制備。

附圖說(shuō)明

圖1為化合物OrsellidesC的核磁共振氫譜圖。

圖2為化合物OrsellidesC的核磁共振碳譜圖。

具體實(shí)施方式

下面通過(guò)附圖和具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行說(shuō)明。應(yīng)當(dāng)注意到，這里給出的描述和實(shí)施例僅僅是為了描述本發(fā)明的具體實(shí)施方式，使技術(shù)人員更容易理解本發(fā)明，它們并非意欲限定本發(fā)明的范圍。

下述實(shí)施例中所述實(shí)驗(yàn)方法，如無(wú)特殊說(shuō)明，均為常規(guī)方法；所述試劑和材料，如無(wú)特殊說(shuō)明，均可從商業(yè)途徑獲得。

實(shí)施例1式Ⅰ所示化合物的制備(方案1)

(a)將化合物1)(35.6g，0.2mol)溶解在300mL無(wú)水DMF中，攪拌下加入一水合對(duì)甲苯磺酸(0.76g，2mmol)和2-甲氧基丙烯(21mL，0.22mol)。室溫下4小時(shí)后，反應(yīng)完全。直接向反應(yīng)體系中加入吡啶(48mL，0.6mol)，然后滴加苯甲酰氯(25.5mL，0.22mol)，室溫下2小時(shí)后TLC檢測(cè)，反應(yīng)完全后將反應(yīng)體系依次用1M鹽酸、飽和NaHCO₃溶液、飽和食鹽水洗滌,CH₂Cl₂萃取、無(wú)水Na₂SO₄干燥，濃縮后將所得產(chǎn)物溶于500mL70％AcOH，70℃下反應(yīng)3小時(shí)，反應(yīng)完全后濃縮除去溶劑，然后進(jìn)行柱層析純化，得到化合物2)(36.7g，三步收率65％)。

結(jié)構(gòu)確證如下：¹H NMR(300MHz,CDCl₃):8.04-7.99(m,2H,HMp),7.57-7.38(m,3H,HMp),5.11(t,J_3,4＝J_4,5＝9.6Hz,1H,H-4),4.72(s,1H,H-1),4.01-3.88(m,3H,H-2,H-3,H-5),3.73-3.64(m,2H,2×OH),3.37(s,3H,OCH₃),1.26(d,J＝6.2Hz,H-6).

(b)將化合物2)(28.2g,0.1mol)溶解在400mL干燥的CH₂Cl₂中，加入Py(40mL,0.5mol)，冰浴冷卻至–10℃，30分鐘內(nèi)滴加AcCl(7.5mL,0.11mol)的40mLCH₂Cl₂溶液，滴加完畢撤去冰浴，室溫?cái)嚢?h，TLC(3:1石油醚-乙酸乙酯)檢測(cè)反應(yīng)完全。將反應(yīng)體系依次用1M鹽酸、飽和NaHCO₃溶液、飽和食鹽水洗滌,CH₂Cl₂萃取、無(wú)水Na₂SO₄干燥、濃縮柱層析(石油醚：乙酸乙酯＝4/1)分離得淺黃色粘稠狀液體3)(29.5g,91％)。

結(jié)構(gòu)確證如下：¹H NMR(300MHz,CDCl₃):8.03-7.99(m,2H,HMp),7.61-7.42(m,3H,HMp),5.44-5.35(m,2H,H-3,H-4),4.76(d,J_1,2＝1.7Hz,1H,H-1),4.15-3.97(m,2H,H-2,H-5),3.43(s,3H,OCH₃),2.79(br,1H,OH),1.97(s,3H,OAc),1.29(d,J＝4.2Hz,H-6).

(c)將化合物3)(15.6g,48mmol)溶解在200mL干燥的CH₂Cl₂中，依次向體系中加入PDC(20g,52.8mmol)、乙酸酐(15.1mL,192mmol)，將反應(yīng)體系升溫至60℃，反應(yīng)5小時(shí)，TLC(4:1石油醚-乙酸乙酯)檢測(cè)反應(yīng)完全。濃縮除去二氯甲烷后加100mL乙酸乙酯稀釋，抽濾除去不溶固體，濾液濃縮柱層析純化，得到淺白色固體化合物4)(8.5g,88％)。

結(jié)構(gòu)確證如下：¹H NMR(300MHz,CDCl₃):6.56(d,J_1,2＝1.7Hz,1H,H-1),4.91-4.83(m,2H,H-4,H-5),3.55(s,3H,OCH₃),2.23(s,3H,OAc),1.45(d,J＝7.0Hz,H-6).

(d)將化合物4)(6.8g,34mmol)溶解在200mL EtOAc-H₂O(v/v 7:3)中，依次向體系中加入醋酸銨(2.9g,37.4mmol)、硼氫化鈉(3.0g，81.6mmol)，室溫下反應(yīng)3小時(shí)，TLC(2:1石油醚-乙酸乙酯)檢測(cè)反應(yīng)完全。乙酸乙酯、水萃取后有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮后柱層析純化得到淺黃色粘稠狀液體5(6.3g,92％)。

結(jié)構(gòu)確證如下：¹H NMR(300MHz,CDCl₃):5.28(d,J_1,2＝4.0Hz,1H,H-1),5.09(d,J_1,2＝4.0Hz,1H,H-2),4.22-4.11(m,1H,H-5),3.40(s,3H,OCH₃),2.55-2.38(m,2H,H-4),2.18(s,3H,OAc),1.33(d,J＝6.2Hz,H-6).

(e)將化合物5)(2.02g,10mmol)溶解在100mL甲醇中，向體系中加入甲醇鈉溶液調(diào)節(jié)體系pH至10，室溫下反應(yīng)2小時(shí)，TLC(2:1石油醚-乙酸乙酯)檢測(cè)反應(yīng)完全。向體系中加入酸性樹脂調(diào)pH至中性，抽濾除去樹脂，濾液濃縮后柱層析純化得到淺黃色粘稠狀液體式Ⅰ所示化合物(1.5g,95％)。

結(jié)構(gòu)確證如下：¹H NMR(300MHz,CDCl₃):5.08(d,J_1,2＝4.2Hz,1H,H-1),4.29(d,J_1,2＝4.2Hz,1H,H-2),4.21-4.11(m,1H,H-5),3.41(s,3H,OCH₃),3.32(br,1H,OH),2.59-2.53(m,1H,H-4),2.45-2.36(m,1H,H-4),1.36(d,J＝6.2Hz,H-6).

實(shí)施例2式Ⅱ所示化合物的制備(方案2)

(a)將化合物6)(35.6g，0.2mol)溶解在300mL無(wú)水DMF中，攪拌下加入一水合對(duì)甲苯磺酸(0.76g，2mmol)和2-甲氧基丙烯(21mL，0.22mol)。室溫下4小時(shí)后，反應(yīng)完全。直接向反應(yīng)體系中加入吡啶(48mL，0.6mol)，然后滴加苯甲酰氯(25.5mL，0.22mol)，室溫下2小時(shí)后TLC檢測(cè)，反應(yīng)完全后將反應(yīng)體系依次用1M鹽酸、飽和NaHCO₃溶液、飽和食鹽水洗滌,CH₂Cl₂萃取、無(wú)水Na₂SO₄干燥，濃縮后將所得產(chǎn)物溶于500mL70％AcOH，70℃下反應(yīng)3小時(shí)，反應(yīng)完全后濃縮除去溶劑，然后進(jìn)行柱層析純化，得到化合物7)(39.5g，三步收率70％)。

結(jié)構(gòu)確證如下：¹H NMR(300MHz,CDCl₃):8.04-7.99(m,2H,HMp),7.57-7.38(m,3H,HMp),5.11(t,J_3,4＝J_4,5＝9.6Hz,1H,H-4),4.72(s,1H,H-1),4.01-3.88(m,3H,H-2,H-3,H-5),3.73-3.64(m,2H,2×OH),3.37(s,3H,OCH₃),1.26(d,J＝6.2Hz,H-6).

(b)將化合物7)(28.2g,0.1mol)溶解在400mL干燥的CH₂Cl₂中，加入Py(40mL,0.5mol)，冰浴冷卻至–10℃，30分鐘內(nèi)滴加AcCl(7.5mL,0.11mol)的40mLCH₂Cl₂溶液，滴加完畢撤去冰浴，室溫?cái)嚢?h，TLC(3:1石油醚-乙酸乙酯)檢測(cè)反應(yīng)完全。將反應(yīng)體系依次用1M鹽酸、飽和NaHCO₃溶液、飽和食鹽水洗滌,CH₂Cl₂萃取、無(wú)水Na₂SO₄干燥、濃縮柱層析(石油醚：乙酸乙酯＝4/1)分離得淺黃色粘稠狀液體8)(28.5g,88％)。

結(jié)構(gòu)確證如下：¹H NMR(300MHz,CDCl₃):8.02-7.99(m,2H,HMp),7.60-7.42(m,3H,HMp),5.44-5.34(m,2H,H-3,H-4),4.76(d,J_1,2＝1.5Hz,1H,H-1),4.13-3.97(m,2H,H-2,H-5),3.43(s,3H,OCH₃),2.70(br,1H,OH),2.04(s,3H,OAc),1.29(d,J＝6.3Hz,H-6).

(c)將化合物8)(15.6g,48mmol)溶解在200mL干燥的CH₂Cl₂中，依次向體系中加入PDC(20g,52.8mmol)、乙酸酐(15.1mL,192mmol)，將反應(yīng)體系升溫至60℃，反應(yīng)5小時(shí)，TLC(4:1石油醚-乙酸乙酯)檢測(cè)反應(yīng)完全。濃縮除去二氯甲烷后加100mL乙酸乙酯稀釋，抽濾除去不溶固體，濾液濃縮柱層析純化，得到淺白色固體化合物9)(8.1g,84％)。

結(jié)構(gòu)確證如下：¹H NMR(300MHz,CDCl₃):6.55(d,J_1,2＝1.7Hz,1H,H-1),4.92-4.83(m,2H,H-4,H-5),3.54(s,3H,OCH₃),2.24(s,3H,OAc),1.45(d,J＝7.0Hz,H-6).

(d)將化合物9)(6.8g,34mmol)溶解在200mL EtOAc-H₂O(v/v 7:3)中，依次向體系中加入醋酸銨(2.9g,37.4mmol)、硼氫化鈉(3.0g，81.6mmol)，室溫下反應(yīng)3小時(shí)，TLC(2:1石油醚-乙酸乙酯)檢測(cè)反應(yīng)完全。乙酸乙酯、水萃取后有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮后柱層析純化得到淺黃色粘稠狀液體10(5.9g,8.7％)。

結(jié)構(gòu)確證如下：¹H NMR(300MHz,CDCl₃):5.31(d,J_1,2＝4.0Hz,1H,H-1),5.10(d,J_1,2＝4.0Hz,1H,H-2),4.23-4.16(m,1H,H-5),3.42(s,3H,OCH₃),2.57-2.41(m,2H,H-4),2.20(s,3H,OAc),1.36(d,J＝6.2Hz,H-6).

(e)將化合物10)(2.02g,10mmol)溶解在100mL甲醇中，向體系中加入甲醇鈉溶液調(diào)節(jié)體系pH至10，室溫下反應(yīng)2小時(shí)，TLC(2:1石油醚-乙酸乙酯)檢測(cè)反應(yīng)完全。向體系中加入酸性樹脂調(diào)pH至中性，抽濾除去樹脂，濾液濃縮后柱層析純化得到淺黃色粘稠狀液體式Ⅱ所示化合物(1.4g,90％)。

結(jié)構(gòu)確證如下：¹H NMR(300MHz,CDCl₃):5.08(d,J_1,2＝4.2Hz,1H,H-1),4.31(d,J_1,2＝4.2Hz,1H,H-2),4.18-4.11(m,1H,H-5),3.41(s,3H,OCH₃),3.38(br,1H,OH),2.59-2.53(m,1H,H-4),2.45-2.36(m,1H,H-4),1.36(d,J＝6.2Hz,H-6)。

實(shí)施例3式Ⅲ所示化合物的制備(方案3)

將式Ⅱ所示化合物(0.8g,5mmol)、2,4-二羥基-6-甲基苯甲酸(0.92g,5.5mmol)溶于50mL干燥CH₂Cl₂中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下依次向反應(yīng)體系中加入DCC(1.2g,6mmol)、DMAP(30mg)，室溫下反應(yīng)3小時(shí)，TLC(2:1石油醚-乙酸乙酯)檢測(cè)反應(yīng)完全。抽濾除去不溶物后濾液濃縮后柱層析純化得到淺黃色粘稠狀液體式Ⅲ所示化合物(1.3g,86％)。

結(jié)構(gòu)確證如下：¹H NMR(300MHz,CDCl₃):11.03(s,1H,OH),6.25-6.23(m,2H,Ar),5.59(dd,J＝0.7Hz,4.1Hz,1H,H-2’),5.22(d,J_1,2＝4.1Hz,1H,H-1’),4.28-4.23(m,1H,H-5’),3.44(s,3H,OCH₃),2.64-2.51(m,5H,H-4,CH₃),1.39(d,J＝6.2Hz,H-6).

¹³C NMR(75MHz,CDCl₃):198.53,169.42,165.07,161.07,145.06,111.72,104.92,101.27,100.30,76.00,65.98,55.44,48.49,24.08,21.20.

上述實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行了詳細(xì)說(shuō)明。顯然，本發(fā)明并不局限于所描述的實(shí)施例?；诒景l(fā)明中的實(shí)施例，熟悉本技術(shù)領(lǐng)域的人員還可據(jù)此做出多種變化，但任何與本發(fā)明等同或相類似的變化都屬于本發(fā)明保護(hù)的范圍。