本發(fā)明屬于獸藥合成領(lǐng)域，涉及一種奧美普林的合成方法。

背景技術(shù)：

奧美普林(ormetoprim，簡(jiǎn)稱omp)分子式：c14h18n4o2，是一廣譜、高效、低毒的抗菌藥和殺菌劑，抗菌譜與磺胺類藥物相近。20世紀(jì)70年代，發(fā)現(xiàn)它能大幅度地增強(qiáng)磺胺類藥物的效力，故其有磺胺增效劑之稱。奧美普林自上市以來(lái)，特別是它和磺胺地索辛配伍組成復(fù)方制劑，因配伍合理、效果明顯、價(jià)格低廉，在臨床上深受歡迎。

有關(guān)奧美普林合成的文獻(xiàn)報(bào)道不是很多，journaloforganicchemistry,44(26),4825-9；1979與57(13),3531-5；1992，bioorganic﹠medicinalchemistryletters,19(6),1628-1631；2009，us20050209260及cn104447574等報(bào)道的奧美普林合成方法所用起始原料價(jià)格都比較昂貴，生產(chǎn)成本高；cn104803924報(bào)道的奧美普林制備方法雖然所用起始原料易得但是工藝步驟比較繁瑣，共9步反應(yīng)，并且使用了劇毒化合物硫酸二甲酯。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明克服了上述現(xiàn)有技術(shù)中的不足，提供了一種工藝簡(jiǎn)單、起始原料易得、收率高、生產(chǎn)成本低的奧美普林合成方法。

實(shí)現(xiàn)本發(fā)明上述目的所采用的技術(shù)方案為：

一種奧美普林的合成方法，該方法包括下列步驟：

(1)化合物ⅰ的合成：將對(duì)甲苯酚與碳酸二甲酯進(jìn)行酚羥基甲基化反應(yīng)制得化合物ⅰ，所述化合物ⅰ的結(jié)構(gòu)式如下：

(2)化合物ⅱ的合成：在醋酸酐-硝酸體系下將化合物ⅰ與溴化鉀進(jìn)行溴代反應(yīng)制得化合物ⅱ，所述化合物ⅱ的結(jié)構(gòu)式如下：

(3)化合物ⅲ的合成：以氯化亞銅為催化劑，化合物ⅱ與甲醇鈉的甲醇溶液進(jìn)行甲氧基化反應(yīng)制得化合物ⅲ，所述化合物ⅲ的結(jié)構(gòu)式如下：

(4)化合物ⅳ的合成：化合物ⅲ與vha試劑進(jìn)行甲?；磻?yīng)制得化合物ⅳ，所述化合物ⅳ的結(jié)構(gòu)式如下：

(5)化合物ⅴ的合成：化合物ⅳ通過(guò)與甲醇鈉、丙烯腈的甲醇溶液反應(yīng)制得化合物ⅴ，所述化合物ⅴ的結(jié)構(gòu)式如下：

(6)化合物ⅵ的合成：化合物ⅴ先經(jīng)堿催化異構(gòu)化到烯醚結(jié)構(gòu)，再與甲醇加成，直接與胍縮合環(huán)化，最終制得化合物ⅵ，即最終產(chǎn)物奧美普林，其結(jié)構(gòu)式如下：

步驟(1)中化合物ⅰ的合成方法為：將對(duì)甲苯酚、1.5～2當(dāng)量的碳酸鉀、0.1～0.5當(dāng)量的非均相催化劑加入到它們質(zhì)量3～5倍的碳酸二甲酯中，加熱回流至反應(yīng)完全；反應(yīng)結(jié)束后蒸除過(guò)量的碳酸二甲酯，降至室溫，抽濾，加質(zhì)量濃度10％鹽酸調(diào)ph至5～6，用有機(jī)溶劑萃取，減壓除去溶劑得到化合物ⅰ。

步驟(2)中化合物ⅱ的合成方法為：將化合物ⅰ、1～2當(dāng)量的溴化鉀加入到它們質(zhì)量3～10倍的醋酸酐中，冰浴條件下滴加1～2當(dāng)量的濃硝酸，50～60℃反應(yīng)完全后，加質(zhì)量濃度30％氫氧化鈉調(diào)ph至2～3，用有機(jī)溶劑萃取，減壓除去溶劑得到化合物ⅱ。

步驟(3)中化合物ⅲ的合成方法為：將化合物ⅱ、0.1～0.5當(dāng)量的氯化亞銅與3～7當(dāng)量的甲醇鈉加入到它們質(zhì)量3～10倍的甲醇中，劇烈攪拌下升溫至回流反應(yīng)完全后，蒸出大部分甲醇、加水?dāng)嚢韬蟪闉V，用有機(jī)溶劑萃取母液，減壓除去溶劑得到化合物ⅲ。

步驟(4)中化合物ⅳ的合成方法為：先將2～5當(dāng)量的三氯氧磷在-10～0℃下滴加到其質(zhì)量3～10倍的n,n-二甲基甲酰胺中，再將化合物ⅲ滴加到上述試劑中，升溫至90～100℃反應(yīng)完全后，-10～0℃下加質(zhì)量濃度30％氫氧化鈉調(diào)ph至2～3，用有機(jī)溶劑萃取，減壓除去溶劑得到化合物ⅳ。

所述的有機(jī)溶劑是乙醚、叔丁基甲醚、二氯甲烷、乙酸乙酯及甲苯中的一種或兩種以上的組合。

步驟(5)中化合物ⅴ的合成方法為：將化合物ⅳ、3～5當(dāng)量的甲醇鈉溶于其質(zhì)量5～10倍的甲醇中，滴加2～3當(dāng)量的丙烯腈，30～50℃反應(yīng)完全后降至0～10℃攪拌0.5～1.5小時(shí)，有固體析出，抽濾，40～50℃真空干燥得到化合物ⅴ。

步驟(6)中化合物ⅵ的合成方法為：將化合物ⅴ溶于其質(zhì)量3～5倍的n,n-二甲基甲酰胺中，投入1～2當(dāng)量的甲醇鈉，升溫至100～110℃反應(yīng)完全后，再加入1～2當(dāng)量的碳酸胍，升溫至120～130℃繼續(xù)反應(yīng)，反應(yīng)完全后降至室溫，加水?dāng)嚢?，有大量固體析出，抽濾，70～90℃真空干燥得到化合物ⅵ。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明提供的奧美普林合成方法具有以下優(yōu)點(diǎn)：1、本發(fā)明所用的起始原料對(duì)甲苯酚廉價(jià)易得、工藝條件操作簡(jiǎn)單、有利于工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。2、本發(fā)明總摩爾收率高達(dá)57％以上，大大降低了奧美普林的生產(chǎn)成本。

具體實(shí)施方式

本發(fā)明提供的奧美普林合成工藝流程如下：

下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做詳細(xì)具體的說(shuō)明，本實(shí)施例只用于闡述本工藝，本發(fā)明的保護(hù)范圍并不局限于以下實(shí)施例。

實(shí)施例1

(1)化合物ⅰ的合成

在裝有回流冷凝裝置的1000ml圓底燒瓶中加入33ml對(duì)甲基苯酚，48.3g四丁基溴化銨，62.1gk2co3和450ml碳酸二甲酯，升溫至回流，tlc監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程；tlc監(jiān)測(cè)原料反應(yīng)完后，蒸出多余的碳酸二甲酯，降至室溫，抽濾，滴加質(zhì)量濃度10％鹽酸調(diào)ph至5～6，用二氯甲烷萃取，無(wú)水na2so4干燥，過(guò)濾，減壓除去溶劑，得到36.5g淡黃色特殊香味的油狀液體ⅰ，摩爾收率為99％。

(2)化合物ⅱ的合成

在裝有機(jī)械攪拌的1000ml三口圓底燒瓶中依次加入37.8ml化合物ⅰ，47.6g溴化鉀，300ml醋酸酐，在冰水浴中慢慢滴加22ml濃硝酸，滴加完畢后升溫至60℃，tlc監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程；原料反應(yīng)完后，換上冰水浴，滴加質(zhì)量濃度30％的氫氧化鈉溶液調(diào)ph至2～3左右，室溫下攪拌1h，二氯甲烷萃取，無(wú)水na2so4干燥，過(guò)濾，減壓除去溶劑，得到56.1g黃色油狀液體ⅱ，摩爾收率為93％。

(3)化合物ⅲ的合成

在裝有機(jī)械攪拌的1000ml三口圓底燒瓶中將81g甲醇鈉溶于400ml甲醇，慢慢將50g化合物ⅱ滴加到上述溶液中，加入5g氯化亞銅，劇烈攪拌下升溫至回流，tlc檢測(cè)反應(yīng)進(jìn)程；待原料反應(yīng)完全蒸出大部分甲醇，加入200ml水，攪拌1h左右，有大量褐色沉淀產(chǎn)生，抽濾，用叔丁基甲醚萃取母液，無(wú)水na2so4干燥，過(guò)濾，減壓蒸餾除去溶劑，得到36g油狀液體ⅲ，摩爾收率為95％。

(4)化合物ⅳ的合成

在冰浴條件下，將150ml三氯氧磷慢慢滴加到盛有500ml的dmf的圓底燒瓶中，溶液慢慢變成粉紅色粘稠狀，滴畢在冰浴下繼續(xù)攪拌半小時(shí)。將76g化合物ⅲ慢慢滴加到上述溶液中。滴畢，機(jī)械攪拌下慢慢升溫至100℃左右，tlc監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程；待原料反應(yīng)完后，將反應(yīng)液降至室溫，在冰水浴條件下，慢慢滴加質(zhì)量濃度30％氫氧化鈉調(diào)ph至2～3，甲苯萃取，無(wú)水na2so4干燥，過(guò)濾，減壓除去溶劑，得到76.5g化合物ⅳ，摩爾收率為85％。

(5)化合物ⅴ的合成

將9g化合物ⅳ、10.8g甲醇鈉溶于150ml甲醇中，慢慢滴加7.3ml丙烯腈，滴加完畢后升溫至50℃，tlc監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程；反應(yīng)完全后放入冰水浴中攪拌1小時(shí)左右，有淡黃色固體析出，抽濾，冷甲醇和冰水洗滌數(shù)次后得到白色針狀結(jié)晶物，40℃真空干燥得到11.2g化合物ⅴ，摩爾收率為90％。

(6)奧美普林的合成

將24.7g化合物ⅴ溶于100mln,n-二甲基甲酰胺中，慢慢將10.8g甲醇鈉加入到反應(yīng)液中，升溫至110℃，tlc監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程；反應(yīng)完全后，再加入18g碳酸胍，將溫度升至125℃繼續(xù)反應(yīng)，反應(yīng)完全后降至室溫，加水?dāng)嚢?，有大量固體析出，抽濾，80℃真空干燥，共得到23.3g，摩爾收率為85％。

實(shí)施例2

(1)化合物ⅰ的合成

在裝有回流冷凝裝置的1000ml圓底燒瓶中加入33ml對(duì)甲基苯酚，48.3g四丁基溴化銨，68.3gk2co3和450ml碳酸二甲酯，升溫至回流，tlc監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程；tlc監(jiān)測(cè)原料反應(yīng)完后，蒸出多余的碳酸二甲酯，降至室溫，抽濾，滴加質(zhì)量濃度10％鹽酸調(diào)ph至5～6，用二氯甲烷萃取，無(wú)水na2so4干燥，過(guò)濾，減壓除去溶劑，得到36g淡黃色特殊香味的油狀液體ⅰ，摩爾收率為98％。

(2)化合物ⅱ的合成

在裝有機(jī)械攪拌的1000ml三口圓底燒瓶中依次加入37.8ml化合物ⅰ，47.6g溴化鉀，300ml醋酸酐，在冰水浴中慢慢滴加33ml濃硝酸，滴加完畢后升溫至50℃，tlc監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程；原料反應(yīng)完后，換上冰水浴，滴加質(zhì)量濃度30％的氫氧化鈉溶液調(diào)ph至2～3左右，室溫下攪拌1h，二氯甲烷萃取，無(wú)水na2so4干燥，過(guò)濾，減壓除去溶劑，得到57.3g黃色油狀液體ⅱ，摩爾收率為95％。

(3)化合物ⅲ的合成

在裝有機(jī)械攪拌的1000ml三口圓底燒瓶中將89.1g甲醇鈉溶于400ml甲醇，慢慢將50g化合物ⅱ滴加到上述溶液中，加入5.5g氯化亞銅，劇烈攪拌下升溫至回流，tlc檢測(cè)反應(yīng)進(jìn)程；待原料反應(yīng)完全蒸出大部分甲醇，加入200ml水，攪拌1h左右，有大量褐色沉淀產(chǎn)生，抽濾，用叔丁基甲醚萃取母液，無(wú)水na2so4干燥，過(guò)濾，減壓蒸餾除去溶劑，得到36.4g油狀液體ⅲ，摩爾收率為96％。

(4)化合物ⅳ的合成

在冰浴條件下，將165ml三氯氧磷慢慢滴加到盛有500ml的dmf的圓底燒瓶中，溶液慢慢變成粉紅色粘稠狀，滴畢在冰浴下繼續(xù)攪拌半小時(shí)。將76g化合物ⅲ慢慢滴加到上述溶液中。滴畢，機(jī)械攪拌下慢慢升溫至90℃左右，tlc監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程；待原料反應(yīng)完后，將反應(yīng)液降至室溫，在冰水浴條件下，慢慢滴加質(zhì)量濃度30％氫氧化鈉調(diào)ph至2～3，甲苯萃取，無(wú)水na2so4干燥，過(guò)濾，減壓除去溶劑，得到81g化合物ⅳ，摩爾收率為90％。

(5)化合物ⅴ的合成

將9g化合物ⅳ、10.8g甲醇鈉溶于150ml甲醇中，慢慢滴加8.1ml丙烯腈，滴加完畢后升溫至50℃，tlc監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程；反應(yīng)完全后放入冰水浴中攪拌1小時(shí)左右，有淡黃色固體析出，抽濾，冷甲醇和冰水洗滌數(shù)次后得到白色針狀結(jié)晶物，40℃真空干燥得到11.5g化合物ⅴ，摩爾收率為92％。

(6)奧美普林的合成

將24.7g化合物ⅴ溶于100mln,n-二甲基甲酰胺中，慢慢將10.8g甲醇鈉加入到反應(yīng)液中，升溫至110℃，tlc監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程；反應(yīng)完全后，再加入19.8g碳酸胍，將溫度升至130℃繼續(xù)反應(yīng)，反應(yīng)完全后降至室溫，加水?dāng)嚢?，有大量固體析出，抽濾，80℃真空干燥，共得到24.7g，摩爾收率為90％。