本發(fā)明涉及針對(duì)人細(xì)胞毒性t淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(ctla-4)的抗體及其使用方法。

背景技術(shù)：

1、ctla-4是充當(dāng)t細(xì)胞應(yīng)答的主要負(fù)調(diào)節(jié)因子的抑制性受體。ctla4針對(duì)其天然b7家族配體cd80和cd86的親和力強(qiáng)于它們的同源刺激輔助受體cd28的親和力。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明提供了人細(xì)胞毒性t淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(ctla-4)及其使用方法。

2、實(shí)施方案涉及與人細(xì)胞毒性t淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(ctla-4)結(jié)合的分離的抗體或其片段，該分離的抗體或其片段包含：(a)包含seq?id?no:25的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?id?no:26的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?id?no:27的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?id?no:61的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seq?id?no:62的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seq?id?no:63的氨基酸序列的vl?cdr3；或(b)包含seq?id?no:28的氨基酸序列的vhcdr1、包含seq?id?no:29的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?id?no:30的氨基酸序列的vhcdr3、包含seq?id?no:64的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seq?id?no:65的氨基酸序列的vlcdr2以及包含seq?id?no:66的氨基酸序列的vl?cdr3；或(c)包含seq?id?no:31的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?id?no:32的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?id?no:33的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?id?no:67的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seq?id?no:68的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seq?id?no:69的氨基酸序列的vl?cdr3；或(d)包含seq?id?no:34的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?id?no:35的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?id?no:36的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?id?no:70的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seq?id?no:71的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seq?id?no:72的氨基酸序列的vl?cdr3；或(e)包含seq?idno:37的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?id?no:38的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?idno:39的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?id?no:73的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seq?idno:74的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seq?id?no:75的氨基酸序列的vl?cdr3；或(f)包含seq?id?no:40的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?id?no:41的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?id?no:42的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?id?no:76的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seq?id?no:77的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seq?id?no:78的氨基酸序列的vl?cdr3；或(g)包含seq?id?no:43的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?id?no:44的氨基酸序列的vhcdr2、包含seq?id?no:45的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?id?no:79的氨基酸序列的vlcdr1、包含seq?id?no:80的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seq?id?no:81的氨基酸序列的vl?cdr3；或(h)包含seq?id?no:46的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?id?no:47的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?id?no:48的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?id?no:82的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seq?id?no:83的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seq?id?no:84的氨基酸序列的vl?cdr3；或(i)包含seq?id?no:49的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?id?no:50的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?id?no:51的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?id?no:85的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seq?id?no:86的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seq?id?no:87的氨基酸序列的vl?cdr3；或(j)包含seq?id?no:52的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?id?no:53的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?id?no:54的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?id?no:88的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seq?id?no:89的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seq?idno:90的氨基酸序列的vl?cdr3；或(k)包含seq?id?no:55的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seqid?no:56的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?id?no:57的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seqid?no:91的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seq?id?no:92的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seq?id?no:93的氨基酸序列的vl?cdr3；或(l)包含seq?id?no:58的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?id?no:59的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?id?no:60的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?id?no:94的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seq?id?no:95的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seq?id?no:96的氨基酸序列的vl?cdr3；或(m)包含seq?id?no:413的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?id?no:414的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?id?no:415的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?id?no:455的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seq?id?no:456的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seq?id?no:457的氨基酸序列的vl?cdr3；或(n)包含seq?id?no:416的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?id?no:417的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?id?no:418的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?id?no:458的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seq?idno:459的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seq?id?no:460的氨基酸序列的vl?cdr3；或(o)包含seq?id?no:419的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?id?no:420的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?id?no:421的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?id?no:461的氨基酸序列的vlcdr1、包含seq?id?no:462的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seq?id?no:463的氨基酸序列的vl?cdr3；或(p)包含seq?id?no:422的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?id?no:423的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?id?no:424的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?id?no:464的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seq?id?no:465的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seq?id?no:466的氨基酸序列的vl?cdr3；或(q)包含seq?id?no:425的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?idno:426的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?id?no:427的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?idno:467的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seq?id?no:468的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seqid?no:469的氨基酸序列的vl?cdr3；或(r)包含seq?id?no:428的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?id?no:429的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?id?no:430的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?id?no:470的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seq?id?no:471的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seq?id?no:472的氨基酸序列的vl?cdr3；或(s)包含seq?id?no:431的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?id?no:432的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?id?no:433的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?id?no:473的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seq?id?no:474的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seq?id?no:475的氨基酸序列的vl?cdr3；或(t)包含seq?id?no:434的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?id?no:435的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?idno:436的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?id?no:476的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seq?idno:477的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seq?id?no:478的氨基酸序列的vl?cdr3；或(u)包含seq?id?no:437的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?id?no:438的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?id?no:439的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?id?no:479的氨基酸序列的vlcdr1、包含seq?id?no:480的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seq?id?no:481的氨基酸序列的vl?cdr3；或(v)包含seq?id?no:440的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?id?no:441的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?id?no:442的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?id?no:482的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seq?id?no:483的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seq?id?no:484的氨基酸序列的vl?cdr3；或(w)包含seq?id?no:443的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?idno:444的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?id?no:445的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?idno:485的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seq?id?no:486的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seqid?no:487的氨基酸序列的vl?cdr3；或(x)包含seq?id?no:446的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?id?no:447的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?id?no:448的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?id?no:488的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seq?id?no:489的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seq?id?no:490的氨基酸序列的vl?cdr3；或(y)包含seq?id?no:449的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?id?no:450的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?id?no:451的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?id?no:491的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seq?id?no:492的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seq?id?no:493的氨基酸序列的vl?cdr3；或(z)包含seq?id?no:452的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?id?no:453的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?idno:454的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?id?no:494的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seq?idno:495的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seq?id?no:496的氨基酸序列的vl?cdr3；或(aa)包含seq?id?no:857的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?id?no:858的氨基酸序列的vhcdr2、包含seq?id?no:859的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?id?no:892的氨基酸序列的vlcdr1、包含seq?id?no:893的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seq?id?no:894的氨基酸序列的vl?cdr3；或(bb)包含seq?id?no:860的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?id?no:861的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?id?no:862的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?id?no:895的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seq?id?no:896的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seq?id?no:897的氨基酸序列的vl?cdr3；或(cc)包含seq?id?no:863的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seqid?no:864的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?id?no:865的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seqid?no:898的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seq?id?no:899的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seq?id?no:900的氨基酸序列的vl?cdr3；或(dd)包含seq?id?no:866的氨基酸序列的vhcdr1、包含seq?id?no:867的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?id?no:868的氨基酸序列的vhcdr3、包含seq?id?no:901的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seq?id?no:902的氨基酸序列的vlcdr2以及包含seq?id?no:903的氨基酸序列的vl?cdr3；或(ee)包含seq?id?no:869的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?id?no:870的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?id?no:871的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?id?no:904的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seq?id?no:905的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seq?id?no:906的氨基酸序列的vl?cdr3；或(ff)包含seqid?no:872的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?id?no:873的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seqid?no:874的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?id?no:907的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seqid?no:908的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seq?id?no:909的氨基酸序列的vl?cdr3；或(gg)包含seq?id?no:875的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?id?no:876的氨基酸序列的vhcdr2、包含seq?id?no:877的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?id?no:910的氨基酸序列的vlcdr1、包含seq?id?no:911的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seq?id?no:912的氨基酸序列的vl?cdr3；或(hh)包含seq?id?no:878的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?id?no:1000的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?id?no:879的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?id?no:913的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seq?id?no:914的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seq?id?no:915的氨基酸序列的vl?cdr3；或(ii)包含seq?id?no:880的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seqid?no:881的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?id?no:882的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seqid?no:916的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seq?id?no:917的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seq?id?no:918的氨基酸序列的vl?cdr3；或(jj)包含seq?id?no:883的氨基酸序列的vhcdr1、包含seq?id?no:884的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?id?no:885的氨基酸序列的vhcdr3、包含seq?id?no:919的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seq?id?no:920的氨基酸序列的vlcdr2以及包含seq?id?no:921的氨基酸序列的vl?cdr3；或(kk)包含seq?id?no:886的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?id?no:887的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?id?no:888的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?id?no:922的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seq?id?no:923的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seq?id?no:924的氨基酸序列的vl?cdr3；或(ll)包含seqid?no:889的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?id?no:890的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seqid?no:891的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?id?no:925的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seqid?no:926的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seq?id?no:927的氨基酸序列的vl?cdr3。

3、本發(fā)明的方面還涉及與人細(xì)胞毒性t淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(ctla-4)結(jié)合的分離的scfv抗體，該分離的scfv抗體包含：(a)包含seq?id?no:25的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?id?no:26的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?id?no:27的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?id?no:61的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seq?id?no:62的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seq?id?no:63的氨基酸序列的vl?cdr3；或(b)包含seq?id?no:28的氨基酸序列的vhcdr1、包含seq?id?no:29的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?id?no:30的氨基酸序列的vhcdr3、包含seq?id?no:64的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seq?id?no:65的氨基酸序列的vlcdr2以及包含seq?id?no:66的氨基酸序列的vl?cdr3；或(c)包含seq?id?no:31的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?id?no:32的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?id?no:33的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?id?no:67的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seq?id?no:68的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seq?id?no:69的氨基酸序列的vl?cdr3；或(d)包含seq?id?no:34的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?id?no:35的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?id?no:36的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?id?no:70的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seq?id?no:71的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seq?id?no:72的氨基酸序列的vl?cdr3；或(e)包含seq?idno:37的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?id?no:38的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?idno:39的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?id?no:73的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seq?idno:74的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seq?id?no:75的氨基酸序列的vl?cdr3；或(f)包含seq?id?no:40的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?id?no:41的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?id?no:42的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?id?no:76的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seq?id?no:77的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seq?id?no:78的氨基酸序列的vl?cdr3；或(g)包含seq?id?no:43的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?id?no:44的氨基酸序列的vhcdr2、包含seq?id?no:45的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?id?no:79的氨基酸序列的vlcdr1、包含seq?id?no:80的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seq?id?no:81的氨基酸序列的vl?cdr3；或(h)包含seq?id?no:46的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?id?no:47的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?id?no:48的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?id?no:82的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seq?id?no:83的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seq?id?no:84的氨基酸序列的vl?cdr3；或(i)包含seq?id?no:49的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?id?no:50的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?id?no:51的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?id?no:85的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seq?id?no:86的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seq?id?no:87的氨基酸序列的vl?cdr3；或(j)包含seq?id?no:52的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?id?no:53的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?id?no:54的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?id?no:88的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seq?id?no:89的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seq?idno:90的氨基酸序列的vl?cdr3；或(k)包含seq?id?no:55的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seqid?no:56的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?id?no:57的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seqid?no:91的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seq?id?no:92的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seq?id?no:93的氨基酸序列的vl?cdr3；或(l)包含seq?id?no:58的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?id?no:59的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?id?no:60的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?id?no:94的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seq?id?no:95的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seq?id?no:96的氨基酸序列的vl?cdr3；或(m)包含seq?id?no:413的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?id?no:414的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?id?no:415的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?id?no:455的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seq?id?no:456的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seq?id?no:457的氨基酸序列的vl?cdr3；或(n)包含seq?id?no:416的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?id?no:417的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?id?no:418的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?id?no:458的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seq?idno:459的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seq?id?no:460的氨基酸序列的vl?cdr3；或(o)包含seq?id?no:419的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?id?no:420的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?id?no:421的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?id?no:461的氨基酸序列的vlcdr1、包含seq?id?no:462的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seq?id?no:463的氨基酸序列的vl?cdr3；或(p)包含seq?id?no:422的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?id?no:423的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?id?no:424的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?id?no:464的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seq?id?no:465的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seq?id?no:466的氨基酸序列的vl?cdr3；或(q)包含seq?id?no:425的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?idno:426的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?id?no:427的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?idno:467的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seq?id?no:468的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seqid?no:469的氨基酸序列的vl?cdr3；或(r)包含seq?id?no:428的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?id?no:429的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?id?no:430的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?id?no:470的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seq?id?no:471的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seq?id?no:472的氨基酸序列的vl?cdr3；或(s)包含seq?id?no:431的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?id?no:432的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?id?no:433的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?id?no:473的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seq?id?no:474的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seq?id?no:475的氨基酸序列的vl?cdr3；或(t)包含seq?id?no:434的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?id?no:435的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?idno:436的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?id?no:476的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seq?idno:477的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seq?id?no:478的氨基酸序列的vl?cdr3；或(u)包含seq?id?no:437的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?id?no:438的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?id?no:439的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?id?no:479的氨基酸序列的vlcdr1、包含seq?id?no:480的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seq?id?no:481的氨基酸序列的vl?cdr3；或(v)包含seq?id?no:440的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?id?no:441的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?id?no:442的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?id?no:482的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seq?id?no:483的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seq?id?no:484的氨基酸序列的vl?cdr3；或(w)包含seq?id?no:443的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?idno:444的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?id?no:445的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?idno:485的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seq?id?no:486的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seqid?no:487的氨基酸序列的vl?cdr3；或(x)包含seq?id?no:446的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?id?no:447的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?id?no:448的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?id?no:488的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seq?id?no:489的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seq?id?no:490的氨基酸序列的vl?cdr3；或(y)包含seq?id?no:449的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?id?no:450的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?id?no:451的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?id?no:491的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seq?id?no:492的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seq?id?no:493的氨基酸序列的vl?cdr3；或(z)包含seq?id?no:452的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?id?no:453的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?idno:454的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?id?no:494的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seq?idno:495的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seq?id?no:496的氨基酸序列的vl?cdr3；或(aa)包含seq?id?no:857的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?id?no:858的氨基酸序列的vhcdr2、包含seq?id?no:859的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?id?no:892的氨基酸序列的vlcdr1、包含seq?id?no:893的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seq?id?no:894的氨基酸序列的vl?cdr3；或(bb)包含seq?id?no:860的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?id?no:861的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?id?no:862的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?id?no:895的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seq?id?no:896的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seq?id?no:897的氨基酸序列的vl?cdr3；或(cc)包含seq?id?no:863的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seqid?no:864的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?id?no:865的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seqid?no:898的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seq?id?no:899的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seq?id?no:900的氨基酸序列的vl?cdr3；或(dd)包含seq?id?no:866的氨基酸序列的vhcdr1、包含seq?id?no:867的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?id?no:868的氨基酸序列的vhcdr3、包含seq?id?no:901的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seq?id?no:902的氨基酸序列的vlcdr2以及包含seq?id?no:903的氨基酸序列的vl?cdr3；或(ee)包含seq?id?no:869的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?id?no:870的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?id?no:871的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?id?no:904的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seq?id?no:905的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seq?id?no:906的氨基酸序列的vl?cdr3；或(ff)包含seqid?no:872的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?id?no:873的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seqid?no:874的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?id?no:907的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seqid?no:908的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seq?id?no:909的氨基酸序列的vl?cdr3；或(gg)包含seq?id?no:875的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?id?no:876的氨基酸序列的vhcdr2、包含seq?id?no:877的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?id?no:910的氨基酸序列的vlcdr1、包含seq?id?no:911的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seq?id?no:912的氨基酸序列的vl?cdr3；或(hh)包含seq?id?no:878的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?id?no:1000的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?id?no:879的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?id?no:913的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seq?id?no:914的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seq?id?no:915的氨基酸序列的vl?cdr3；或(ii)包含seq?id?no:880的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seqid?no:881的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?id?no:882的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seqid?no:916的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seq?id?no:917的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seq?id?no:918的氨基酸序列的vl?cdr3；或(jj)包含seq?id?no:883的氨基酸序列的vhcdr1、包含seq?id?no:884的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?id?no:885的氨基酸序列的vhcdr3、包含seq?id?no:919的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seq?id?no:920的氨基酸序列的vlcdr2以及包含seq?id?no:921的氨基酸序列的vl?cdr3；或(kk)包含seq?id?no:886的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?id?no:887的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?id?no:888的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?id?no:922的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seq?id?no:923的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seq?id?no:924的氨基酸序列的vl?cdr3；或(ll)包含seqid?no:889的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?id?no:890的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seqid?no:891的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?id?no:925的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seqid?no:926的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seq?id?no:927的氨基酸序列的vl?cdr3。

4、更進(jìn)一步地，本發(fā)明的方面涉及一種與人細(xì)胞毒性t淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(ctla-4)結(jié)合的分離的抗體或其片段，該分離的抗體或其片段包含：重鏈可變區(qū)，該重鏈可變區(qū)包含選自由以下項(xiàng)組成的組的氨基酸序列：seq?id?no:1、3、5、7、9、11、13、15、17、19、21、23、385、387、389、391、393、395、397、399、401、403、405、407、409、411、1001、1003、1005、1007、1009、1011、1013、1015、1017、1019、1021和1023；以及輕鏈可變區(qū)，該輕鏈可變區(qū)包含選自由以下項(xiàng)組成的組的氨基酸序列：seq?id?no:2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、368、388、390、392、394、396、398、400、402、404、406、408、410、412、1002、1004、1006、1008、1010、1012、1014、1016、1018、1020、1022和1024。

5、另外，本發(fā)明的方面涉及一種與人細(xì)胞毒性t淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(ctla-4)結(jié)合的分離的scfv抗體，該分離的scfv抗體包含：重鏈可變區(qū)，該重鏈可變區(qū)包含選自由以下項(xiàng)組成的組的氨基酸序列：seq?id?no:1、3、5、7、9、11、13、15、17、19、21、23、385、387、389、391、393、395、397、399、401、403、405、407、409、411、1001、1003、1005、1007、1009、1011、1013、1015、1017、1019、1021和1023；以及輕鏈可變區(qū)，該輕鏈可變區(qū)包含選自由以下項(xiàng)組成的組的氨基酸序列：seq?id?no:2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、368、388、390、392、394、396、398、400、402、404、406、408、410、412、1002、1004、1006、1008、1010、1012、1014、1016、1018、1020、1022和1024。

6、例如，實(shí)施方案涉及一種與人細(xì)胞毒性t淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(ctla-4)結(jié)合的分離的單克隆抗體或其抗原結(jié)合片段，該分離的單克隆抗體或其抗原結(jié)合片段包含重鏈、輕鏈或它們的組合，其中重鏈包含與seq?id?no:1約95％相同的氨基酸序列，并且輕鏈包含與seq?id?no:2約95％相同的氨基酸序列。

7、另一個(gè)實(shí)施方案涉及一種與人細(xì)胞毒性t淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(ctla-4)結(jié)合的分離的scfv抗體，該分離的scfv抗體包含重鏈、輕鏈或它們的組合，其中重鏈包含與seq?idno:1約95％相同的氨基酸序列，并且輕鏈包含與seq?id?no:2約95％相同的氨基酸序列。

8、另一個(gè)實(shí)施方案涉及一種與人細(xì)胞毒性t淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(ctla-4)結(jié)合的分離的單克隆抗體或其抗原結(jié)合片段，該分離的單克隆抗體或其抗原結(jié)合片段包含重鏈、輕鏈或它們的組合，其中重鏈包含與seq?id?no:3約95％相同的氨基酸序列，并且輕鏈包含與seq?id?no:4約95％相同的氨基酸序列。

9、實(shí)施方案也涉及一種與人細(xì)胞毒性t淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(ctla-4)結(jié)合的分離的scfv抗體，該分離的scfv抗體包含重鏈、輕鏈或它們的組合，其中重鏈包含與seq?id?no:3約95％相同的氨基酸序列，并且輕鏈包含與seq?id?no:4約95％相同的氨基酸序列。

10、實(shí)施方案涉及一種與人細(xì)胞毒性t淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(ctla-4)結(jié)合的分離的單克隆抗體或其抗原結(jié)合片段，該分離的單克隆抗體或其抗原結(jié)合片段包含重鏈、輕鏈或它們的組合，其中重鏈包含與seq?id?no:5約95％相同的氨基酸序列，并且輕鏈包含與seq?idno:6約95％相同的氨基酸序列。

11、另外，實(shí)施方案涉及一種與人細(xì)胞毒性t淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(ctla-4)結(jié)合的分離的scfv抗體，該分離的scfv抗體包含重鏈、輕鏈或它們的組合，其中重鏈包含與seq?id?no:5約95％相同的氨基酸序列，并且輕鏈包含與seq?id?no:6約95％相同的氨基酸序列。

12、更進(jìn)一步地，實(shí)施方案涉及一種與人細(xì)胞毒性t淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(ctla-4)結(jié)合的分離的單克隆抗體或其抗原結(jié)合片段，該分離的單克隆抗體或其抗原結(jié)合片段包含重鏈、輕鏈或它們的組合，其中重鏈包含與seq?id?no:7約95％相同的氨基酸序列，并且輕鏈包含與seq?id?no:8約95％相同的氨基酸序列。

13、另外，實(shí)施方案涉及一種與人細(xì)胞毒性t淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(ctla-4)結(jié)合的分離的scfv抗體，該分離的scfv抗體包含重鏈、輕鏈或它們的組合，其中重鏈包含與seq?id?no:7約95％相同的氨基酸序列，并且輕鏈包含與seq?id?no:8約95％相同的氨基酸序列。

14、另外的實(shí)施方案涉及一種與人細(xì)胞毒性t淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(ctla-4)結(jié)合的分離的單克隆抗體或其抗原結(jié)合片段，該分離的單克隆抗體或其抗原結(jié)合片段包含重鏈、輕鏈或它們的組合，其中重鏈包含與seq?id?no:9約95％相同的氨基酸序列，并且輕鏈包含與seq?id?no:10約95％相同的氨基酸序列。

15、另外，實(shí)施方案涉及一種與人細(xì)胞毒性t淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(ctla-4)結(jié)合的分離的scfv抗體，該分離的scfv抗體包含重鏈、輕鏈或它們的組合，其中重鏈包含與seq?id?no:9約95％相同的氨基酸序列，并且輕鏈包含與seq?id?no:10約95％相同的氨基酸序列。

16、實(shí)施方案涉及一種與人細(xì)胞毒性t淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(ctla-4)結(jié)合的分離的單克隆抗體或其抗原結(jié)合片段，該分離的單克隆抗體或其抗原結(jié)合片段包含重鏈、輕鏈或它們的組合，其中重鏈包含與seq?id?no:11約95％相同的氨基酸序列，并且輕鏈包含與seqid?no:12約95％相同的氨基酸序列。

17、實(shí)施方案也涉及一種與人細(xì)胞毒性t淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(ctla-4)結(jié)合的分離的scfv抗體，該分離的scfv抗體包含重鏈、輕鏈或它們的組合，其中重鏈包含與seq?id?no:11約95％相同的氨基酸序列，并且輕鏈包含與seq?id?no:12約95％相同的氨基酸序列。

18、另外，實(shí)施方案涉及一種與人細(xì)胞毒性t淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(ctla-4)結(jié)合的分離的單克隆抗體或其抗原結(jié)合片段，該分離的單克隆抗體或其抗原結(jié)合片段包含重鏈、輕鏈或它們的組合，其中重鏈包含與seq?id?no:13約95％相同的氨基酸序列，并且輕鏈包含與seq?id?no:14約95％相同的氨基酸序列。

19、更進(jìn)一步地，實(shí)施方案涉及一種與人細(xì)胞毒性t淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(ctla-4)結(jié)合的分離的scfv抗體，該分離的scfv抗體包含重鏈、輕鏈或它們的組合，其中重鏈包含與seqid?no:13約95％相同的氨基酸序列，并且輕鏈包含與seq?id?no:14約95％相同的氨基酸序列。

20、另外，實(shí)施方案涉及一種與人細(xì)胞毒性t淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(ctla-4)結(jié)合的分離的單克隆抗體或其抗原結(jié)合片段，該分離的單克隆抗體或其抗原結(jié)合片段包含重鏈、輕鏈或它們的組合，其中重鏈包含與seq?id?no:15約95％相同的氨基酸序列，并且輕鏈包含與seq?id?no:16約95％相同的氨基酸序列。

21、更進(jìn)一步地，實(shí)施方案涉及一種與人細(xì)胞毒性t淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(ctla-4)結(jié)合的分離的scfv抗體，該分離的scfv抗體包含重鏈、輕鏈或它們的組合，其中重鏈包含與seqid?no:15約95％相同的氨基酸序列，并且輕鏈包含與seq?id?no:16約95％相同的氨基酸序列。

22、實(shí)施方案也涉及一種與人細(xì)胞毒性t淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(ctla-4)結(jié)合的分離的單克隆抗體或其抗原結(jié)合片段，該分離的單克隆抗體或其抗原結(jié)合片段包含重鏈、輕鏈或它們的組合，其中重鏈包含與seq?id?no:17約95％相同的氨基酸序列，并且輕鏈包含與seqid?no:18約95％相同的氨基酸序列。

23、另外，實(shí)施方案涉及一種與人細(xì)胞毒性t淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(ctla-4)結(jié)合的分離的scfv抗體，該分離的scfv抗體包含重鏈、輕鏈或它們的組合，其中重鏈包含與seq?id?no:17約95％相同的氨基酸序列，并且輕鏈包含與seq?id?no:18約95％相同的氨基酸序列。

24、實(shí)施方案也涉及一種與人細(xì)胞毒性t淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(ctla-4)結(jié)合的分離的單克隆抗體或其抗原結(jié)合片段，該分離的單克隆抗體或其抗原結(jié)合片段包含重鏈、輕鏈或它們的組合，其中重鏈包含與seq?id?no:19約95％相同的氨基酸序列，并且輕鏈包含與seqid?no:20約95％相同的氨基酸序列。

25、實(shí)施方案也涉及一種與人細(xì)胞毒性t淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(ctla-4)結(jié)合的分離的scfv抗體，該分離的scfv抗體包含重鏈、輕鏈或它們的組合，其中重鏈包含與seq?id?no:19約95％相同的氨基酸序列，并且輕鏈包含與seq?id?no:20約95％相同的氨基酸序列。

26、實(shí)施方案也涉及一種與人細(xì)胞毒性t淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(ctla-4)結(jié)合的分離的單克隆抗體或其抗原結(jié)合片段，該分離的單克隆抗體或其抗原結(jié)合片段包含重鏈、輕鏈或它們的組合，其中重鏈包含與seq?id?no:21約95％相同的氨基酸序列，并且輕鏈包含與seqid?no:22約95％相同的氨基酸序列。

27、實(shí)施方案也涉及一種與人細(xì)胞毒性t淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(ctla-4)結(jié)合的分離的scfv抗體，該分離的scfv抗體包含重鏈、輕鏈或它們的組合，其中重鏈包含與seq?id?no:21約95％相同的氨基酸序列，并且輕鏈包含與seq?id?no:22約95％相同的氨基酸序列。

28、實(shí)施方案也涉及一種與人細(xì)胞毒性t淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(ctla-4)結(jié)合的分離的單克隆抗體或其抗原結(jié)合片段，該分離的單克隆抗體或其抗原結(jié)合片段包含重鏈、輕鏈或它們的組合，其中重鏈包含與seq?id?no:23約95％相同的氨基酸序列，并且輕鏈包含與seqid?no:24約95％相同的氨基酸序列。

29、實(shí)施方案也涉及一種與人細(xì)胞毒性t淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(ctla-4)結(jié)合的分離的scfv抗體，該分離的scfv抗體包含重鏈、輕鏈或它們的組合，其中重鏈包含與seq?id?no:23約95％相同的氨基酸序列，并且輕鏈包含與seq?id?no:24約95％相同的氨基酸序列。

30、實(shí)施方案也涉及一種與人細(xì)胞毒性t淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(ctla-4)結(jié)合的分離的單克隆抗體或其抗原結(jié)合片段，該分離的單克隆抗體或其抗原結(jié)合片段包含重鏈、輕鏈或它們的組合，其中重鏈包含與seq?id?no:385約95％相同的氨基酸序列，并且輕鏈包含與seq?id?no:386約95％相同的氨基酸序列。

31、實(shí)施方案也涉及一種與人細(xì)胞毒性t淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(ctla-4)結(jié)合的分離的scfv抗體，該分離的scfv抗體包含重鏈、輕鏈或它們的組合，其中重鏈包含與seq?id?no:385約95％相同的氨基酸序列，并且輕鏈包含與seq?id?no:386約95％相同的氨基酸序列。

32、實(shí)施方案也涉及一種與人細(xì)胞毒性t淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(ctla-4)結(jié)合的分離的單克隆抗體或其抗原結(jié)合片段，該分離的單克隆抗體或其抗原結(jié)合片段包含重鏈、輕鏈或它們的組合，其中重鏈包含與seq?id?no:387約95％相同的氨基酸序列，并且輕鏈包含與seq?id?no:388約95％相同的氨基酸序列。

33、實(shí)施方案也涉及一種與人細(xì)胞毒性t淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(ctla-4)結(jié)合的分離的scfv抗體，該分離的scfv抗體包含重鏈、輕鏈或它們的組合，其中重鏈包含與seq?id?no:387約95％相同的氨基酸序列，并且輕鏈包含與seq?id?no:388約95％相同的氨基酸序列。

34、實(shí)施方案也涉及一種與人細(xì)胞毒性t淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(ctla-4)結(jié)合的分離的單克隆抗體或其抗原結(jié)合片段，該分離的單克隆抗體或其抗原結(jié)合片段包含重鏈、輕鏈或它們的組合，其中重鏈包含與seq?id?no:389約95％相同的氨基酸序列，并且輕鏈包含與seq?id?no:390約95％相同的氨基酸序列。

35、實(shí)施方案也涉及一種與人細(xì)胞毒性t淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(ctla-4)結(jié)合的分離的scfv抗體，該分離的scfv抗體包含重鏈、輕鏈或它們的組合，其中重鏈包含與seq?id?no:389約95％相同的氨基酸序列，并且輕鏈包含與seq?id?no:390約95％相同的氨基酸序列。

36、實(shí)施方案也涉及一種與人細(xì)胞毒性t淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(ctla-4)結(jié)合的分離的單克隆抗體或其抗原結(jié)合片段，該分離的單克隆抗體或其抗原結(jié)合片段包含重鏈、輕鏈或它們的組合，其中重鏈包含與seq?id?no:391約95％相同的氨基酸序列，并且輕鏈包含與seq?id?no:392約95％相同的氨基酸序列。

37、實(shí)施方案也涉及一種與人細(xì)胞毒性t淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(ctla-4)結(jié)合的分離的scfv抗體，該分離的scfv抗體包含重鏈、輕鏈或它們的組合，其中重鏈包含與seq?id?no:391約95％相同的氨基酸序列，并且輕鏈包含與seq?id?no:392約95％相同的氨基酸序列。

38、實(shí)施方案也涉及一種與人細(xì)胞毒性t淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(ctla-4)結(jié)合的分離的單克隆抗體或其抗原結(jié)合片段，該分離的單克隆抗體或其抗原結(jié)合片段包含重鏈、輕鏈或它們的組合，其中重鏈包含與seq?id?no:393約95％相同的氨基酸序列，并且輕鏈包含與seq?id?no:394約95％相同的氨基酸序列。

39、實(shí)施方案也涉及一種與人細(xì)胞毒性t淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(ctla-4)結(jié)合的分離的scfv抗體，該分離的scfv抗體包含重鏈、輕鏈或它們的組合，其中重鏈包含與seq?id?no:393約95％相同的氨基酸序列，并且輕鏈包含與seq?id?no:394約95％相同的氨基酸序列。

40、實(shí)施方案也涉及一種與人細(xì)胞毒性t淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(ctla-4)結(jié)合的分離的單克隆抗體或其抗原結(jié)合片段，該分離的單克隆抗體或其抗原結(jié)合片段包含重鏈、輕鏈或它們的組合，其中重鏈包含與seq?id?no:395約95％相同的氨基酸序列，并且輕鏈包含與seq?id?no:396約95％相同的氨基酸序列。

41、實(shí)施方案也涉及一種與人細(xì)胞毒性t淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(ctla-4)結(jié)合的分離的scfv抗體，該分離的scfv抗體包含重鏈、輕鏈或它們的組合，其中重鏈包含與seq?id?no:395約95％相同的氨基酸序列，并且輕鏈包含與seq?id?no:396約95％相同的氨基酸序列。

42、實(shí)施方案也涉及一種與人細(xì)胞毒性t淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(ctla-4)結(jié)合的分離的單克隆抗體或其抗原結(jié)合片段，該分離的單克隆抗體或其抗原結(jié)合片段包含重鏈、輕鏈或它們的組合，其中重鏈包含與seq?id?no:397約95％相同的氨基酸序列，并且輕鏈包含與seq?id?no:398約95％相同的氨基酸序列。

43、實(shí)施方案也涉及一種與人細(xì)胞毒性t淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(ctla-4)結(jié)合的分離的scfv抗體，該分離的scfv抗體包含重鏈、輕鏈或它們的組合，其中重鏈包含與seq?id?no:397約95％相同的氨基酸序列，并且輕鏈包含與seq?id?no:398約95％相同的氨基酸序列。

44、實(shí)施方案也涉及一種與人細(xì)胞毒性t淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(ctla-4)結(jié)合的分離的單克隆抗體或其抗原結(jié)合片段，該分離的單克隆抗體或其抗原結(jié)合片段包含重鏈、輕鏈或它們的組合，其中重鏈包含與seq?id?no:399約95％相同的氨基酸序列，并且輕鏈包含與seq?id?no:400約95％相同的氨基酸序列。

45、實(shí)施方案也涉及一種與人細(xì)胞毒性t淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(ctla-4)結(jié)合的分離的scfv抗體，該分離的scfv抗體包含重鏈、輕鏈或它們的組合，其中重鏈包含與seq?id?no:399約95％相同的氨基酸序列，并且輕鏈包含與seq?id?no:400約95％相同的氨基酸序列。

46、實(shí)施方案也涉及一種與人細(xì)胞毒性t淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(ctla-4)結(jié)合的分離的單克隆抗體或其抗原結(jié)合片段，該分離的單克隆抗體或其抗原結(jié)合片段包含重鏈、輕鏈或它們的組合，其中重鏈包含與seq?id?no:401約95％相同的氨基酸序列，并且輕鏈包含與seq?id?no:402約95％相同的氨基酸序列。

47、實(shí)施方案也涉及一種與人細(xì)胞毒性t淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(ctla-4)結(jié)合的分離的scfv抗體，該分離的scfv抗體包含重鏈、輕鏈或它們的組合，其中重鏈包含與seq?id?no:401約95％相同的氨基酸序列，并且輕鏈包含與seq?id?no:402約95％相同的氨基酸序列。

48、實(shí)施方案也涉及一種與人細(xì)胞毒性t淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(ctla-4)結(jié)合的分離的單克隆抗體或其抗原結(jié)合片段，該分離的單克隆抗體或其抗原結(jié)合片段包含重鏈、輕鏈或它們的組合，其中重鏈包含與seq?id?no:403約95％相同的氨基酸序列，并且輕鏈包含與seq?id?no:404約95％相同的氨基酸序列。

49、實(shí)施方案也涉及一種與人細(xì)胞毒性t淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(ctla-4)結(jié)合的分離的scfv抗體，該分離的scfv抗體包含重鏈、輕鏈或它們的組合，其中重鏈包含與seq?id?no:403約95％相同的氨基酸序列，并且輕鏈包含與seq?id?no:404約95％相同的氨基酸序列。

50、實(shí)施方案也涉及一種與人細(xì)胞毒性t淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(ctla-4)結(jié)合的分離的單克隆抗體或其抗原結(jié)合片段，該分離的單克隆抗體或其抗原結(jié)合片段包含重鏈、輕鏈或它們的組合，其中重鏈包含與seq?id?no:405約95％相同的氨基酸序列，并且輕鏈包含與seq?id?no:406約95％相同的氨基酸序列。

51、實(shí)施方案也涉及一種與人細(xì)胞毒性t淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(ctla-4)結(jié)合的分離的scfv抗體，該分離的scfv抗體包含重鏈、輕鏈或它們的組合，其中重鏈包含與seq?id?no:405約95％相同的氨基酸序列，并且輕鏈包含與seq?id?no:406約95％相同的氨基酸序列。

52、實(shí)施方案也涉及一種與人細(xì)胞毒性t淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(ctla-4)結(jié)合的分離的單克隆抗體或其抗原結(jié)合片段，該分離的單克隆抗體或其抗原結(jié)合片段包含重鏈、輕鏈或它們的組合，其中重鏈包含與seq?id?no:407約95％相同的氨基酸序列，并且輕鏈包含與seq?id?no:408約95％相同的氨基酸序列。

53、實(shí)施方案也涉及一種與人細(xì)胞毒性t淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(ctla-4)結(jié)合的分離的scfv抗體，該分離的scfv抗體包含重鏈、輕鏈或它們的組合，其中重鏈包含與seq?id?no:407約95％相同的氨基酸序列，并且輕鏈包含與seq?id?no:408約95％相同的氨基酸序列。

54、實(shí)施方案也涉及一種與人細(xì)胞毒性t淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(ctla-4)結(jié)合的分離的單克隆抗體或其抗原結(jié)合片段，該分離的單克隆抗體或其抗原結(jié)合片段包含重鏈、輕鏈或它們的組合，其中重鏈包含與seq?id?no:409約95％相同的氨基酸序列，并且輕鏈包含與seq?id?no:410約95％相同的氨基酸序列。

55、實(shí)施方案也涉及一種與人細(xì)胞毒性t淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(ctla-4)結(jié)合的分離的scfv抗體，該分離的scfv抗體包含重鏈、輕鏈或它們的組合，其中重鏈包含與seq?id?no:409約95％相同的氨基酸序列，并且輕鏈包含與seq?id?no:410約95％相同的氨基酸序列。

56、實(shí)施方案也涉及一種與人細(xì)胞毒性t淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(ctla-4)結(jié)合的分離的單克隆抗體或其抗原結(jié)合片段，該分離的單克隆抗體或其抗原結(jié)合片段包含重鏈、輕鏈或它們的組合，其中重鏈包含與seq?id?no:411約95％相同的氨基酸序列，并且輕鏈包含與seq?id?no:412約95％相同的氨基酸序列。

57、實(shí)施方案也涉及一種與人細(xì)胞毒性t淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(ctla-4)結(jié)合的分離的scfv抗體，該分離的scfv抗體包含重鏈、輕鏈或它們的組合，其中重鏈包含與seq?id?no:411約95％相同的氨基酸序列，并且輕鏈包含與seq?id?no:412約95％相同的氨基酸序列。

58、實(shí)施方案也涉及一種與人細(xì)胞毒性t淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(ctla-4)結(jié)合的分離的單克隆抗體或其抗原結(jié)合片段，該分離的單克隆抗體或其抗原結(jié)合片段包含重鏈、輕鏈或它們的組合，其中重鏈包含與seq?id?no:1001約95％相同的氨基酸序列，并且輕鏈包含與seq?id?no:1002約95％相同的氨基酸序列。

59、實(shí)施方案也涉及一種與人細(xì)胞毒性t淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(ctla-4)結(jié)合的分離的scfv抗體，該分離的scfv抗體包含重鏈、輕鏈或它們的組合，其中重鏈包含與seq?id?no:1001約95％相同的氨基酸序列，并且輕鏈包含與seq?id?no:1002約95％相同的氨基酸序列。

60、實(shí)施方案也涉及一種與人細(xì)胞毒性t淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(ctla-4)結(jié)合的分離的單克隆抗體或其抗原結(jié)合片段，該分離的單克隆抗體或其抗原結(jié)合片段包含重鏈、輕鏈或它們的組合，其中重鏈包含與seq?id?no:1003約95％相同的氨基酸序列，并且輕鏈包含與seq?id?no:1004約95％相同的氨基酸序列。

61、實(shí)施方案也涉及一種與人細(xì)胞毒性t淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(ctla-4)結(jié)合的分離的scfv抗體，該分離的scfv抗體包含重鏈、輕鏈或它們的組合，其中重鏈包含與seq?id?no:1003約95％相同的氨基酸序列，并且輕鏈包含與seq?id?no:1004約95％相同的氨基酸序列。

62、實(shí)施方案也涉及一種與人細(xì)胞毒性t淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(ctla-4)結(jié)合的分離的單克隆抗體或其抗原結(jié)合片段，該分離的單克隆抗體或其抗原結(jié)合片段包含重鏈、輕鏈或它們的組合，其中重鏈包含與seq?id?no:1005約95％相同的氨基酸序列，并且輕鏈包含與seq?id?no:1006約95％相同的氨基酸序列。

63、實(shí)施方案也涉及一種與人細(xì)胞毒性t淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(ctla-4)結(jié)合的分離的scfv抗體，該分離的scfv抗體包含重鏈、輕鏈或它們的組合，其中重鏈包含與seq?id?no:1005約95％相同的氨基酸序列，并且輕鏈包含與seq?id?no:1006約95％相同的氨基酸序列。

64、實(shí)施方案也涉及一種與人細(xì)胞毒性t淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(ctla-4)結(jié)合的分離的單克隆抗體或其抗原結(jié)合片段，該分離的單克隆抗體或其抗原結(jié)合片段包含重鏈、輕鏈或它們的組合，其中重鏈包含與seq?id?no:1007約95％相同的氨基酸序列，并且輕鏈包含與seq?id?no:1008約95％相同的氨基酸序列。

65、實(shí)施方案也涉及一種與人細(xì)胞毒性t淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(ctla-4)結(jié)合的分離的scfv抗體，該分離的scfv抗體包含重鏈、輕鏈或它們的組合，其中重鏈包含與seq?id?no:1007約95％相同的氨基酸序列，并且輕鏈包含與seq?id?no:1008約95％相同的氨基酸序列。

66、實(shí)施方案也涉及一種與人細(xì)胞毒性t淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(ctla-4)結(jié)合的分離的單克隆抗體或其抗原結(jié)合片段，該分離的單克隆抗體或其抗原結(jié)合片段包含重鏈、輕鏈或它們的組合，其中重鏈包含與seq?id?no:1009約95％相同的氨基酸序列，并且輕鏈包含與seq?id?no:1010約95％相同的氨基酸序列。

67、實(shí)施方案也涉及一種與人細(xì)胞毒性t淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(ctla-4)結(jié)合的分離的scfv抗體，該分離的scfv抗體包含重鏈、輕鏈或它們的組合，其中重鏈包含與seq?id?no:1009約95％相同的氨基酸序列，并且輕鏈包含與seq?id?no:1010約95％相同的氨基酸序列。

68、實(shí)施方案也涉及一種與人細(xì)胞毒性t淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(ctla-4)結(jié)合的分離的單克隆抗體或其抗原結(jié)合片段，該分離的單克隆抗體或其抗原結(jié)合片段包含重鏈、輕鏈或它們的組合，其中重鏈包含與seq?id?no:1011約95％相同的氨基酸序列，并且輕鏈包含與seq?id?no:1012約95％相同的氨基酸序列。

69、實(shí)施方案也涉及一種與人細(xì)胞毒性t淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(ctla-4)結(jié)合的分離的scfv抗體，該分離的scfv抗體包含重鏈、輕鏈或它們的組合，其中重鏈包含與seq?id?no:1011約95％相同的氨基酸序列，并且輕鏈包含與seq?id?no:1012約95％相同的氨基酸序列。

70、實(shí)施方案也涉及一種與人細(xì)胞毒性t淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(ctla-4)結(jié)合的分離的單克隆抗體或其抗原結(jié)合片段，該分離的單克隆抗體或其抗原結(jié)合片段包含重鏈、輕鏈或它們的組合，其中重鏈包含與seq?id?no:1013約95％相同的氨基酸序列，并且輕鏈包含與seq?id?no:1014約95％相同的氨基酸序列。

71、實(shí)施方案也涉及一種與人細(xì)胞毒性t淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(ctla-4)結(jié)合的分離的scfv抗體，該分離的scfv抗體包含重鏈、輕鏈或它們的組合，其中重鏈包含與seq?id?no:1013約95％相同的氨基酸序列，并且輕鏈包含與seq?id?no:1014約95％相同的氨基酸序列。

72、實(shí)施方案也涉及一種與人細(xì)胞毒性t淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(ctla-4)結(jié)合的分離的單克隆抗體或其抗原結(jié)合片段，該分離的單克隆抗體或其抗原結(jié)合片段包含重鏈、輕鏈或它們的組合，其中重鏈包含與seq?id?no:1015約95％相同的氨基酸序列，并且輕鏈包含與seq?id?no:1016約95％相同的氨基酸序列。

73、實(shí)施方案也涉及一種與人細(xì)胞毒性t淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(ctla-4)結(jié)合的分離的scfv抗體，該分離的scfv抗體包含重鏈、輕鏈或它們的組合，其中重鏈包含與seq?id?no:1015約95％相同的氨基酸序列，并且輕鏈包含與seq?id?no:1016約95％相同的氨基酸序列。

74、實(shí)施方案也涉及一種與人細(xì)胞毒性t淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(ctla-4)結(jié)合的分離的單克隆抗體或其抗原結(jié)合片段，該分離的單克隆抗體或其抗原結(jié)合片段包含重鏈、輕鏈或它們的組合，其中重鏈包含與seq?id?no:1017約95％相同的氨基酸序列，并且輕鏈包含與seq?id?no:1018約95％相同的氨基酸序列。

75、實(shí)施方案也涉及一種與人細(xì)胞毒性t淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(ctla-4)結(jié)合的分離的scfv抗體，該分離的scfv抗體包含重鏈、輕鏈或它們的組合，其中重鏈包含與seq?id?no:1017約95％相同的氨基酸序列，并且輕鏈包含與seq?id?no:1018約95％相同的氨基酸序列。

76、實(shí)施方案也涉及一種與人細(xì)胞毒性t淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(ctla-4)結(jié)合的分離的單克隆抗體或其抗原結(jié)合片段，該分離的單克隆抗體或其抗原結(jié)合片段包含重鏈、輕鏈或它們的組合，其中重鏈包含與seq?id?no:1019約95％相同的氨基酸序列，并且輕鏈包含與seq?id?no:1020約95％相同的氨基酸序列。

77、實(shí)施方案也涉及一種與人細(xì)胞毒性t淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(ctla-4)結(jié)合的分離的scfv抗體，該分離的scfv抗體包含重鏈、輕鏈或它們的組合，其中重鏈包含與seq?id?no:1019約95％相同的氨基酸序列，并且輕鏈包含與seq?id?no:1020約95％相同的氨基酸序列。

78、實(shí)施方案也涉及一種與人細(xì)胞毒性t淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(ctla-4)結(jié)合的分離的單克隆抗體或其抗原結(jié)合片段，該分離的單克隆抗體或其抗原結(jié)合片段包含重鏈、輕鏈或它們的組合，其中重鏈包含與seq?id?no:1021約95％相同的氨基酸序列，并且輕鏈包含與seq?id?no:1022約95％相同的氨基酸序列。

79、實(shí)施方案也涉及一種與人細(xì)胞毒性t淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(ctla-4)結(jié)合的分離的scfv抗體，該分離的scfv抗體包含重鏈、輕鏈或它們的組合，其中重鏈包含與seq?id?no:1021約95％相同的氨基酸序列，并且輕鏈包含與seq?id?no:1022約95％相同的氨基酸序列。

80、實(shí)施方案也涉及一種與人細(xì)胞毒性t淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(ctla-4)結(jié)合的分離的單克隆抗體或其抗原結(jié)合片段，該分離的單克隆抗體或其抗原結(jié)合片段包含重鏈、輕鏈或它們的組合，其中重鏈包含與seq?id?no:1023約95％相同的氨基酸序列，并且輕鏈包含與seq?id?no:1024約95％相同的氨基酸序列。

81、實(shí)施方案也涉及一種與人細(xì)胞毒性t淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(ctla-4)結(jié)合的分離的scfv抗體，該分離的scfv抗體包含重鏈、輕鏈或它們的組合，其中重鏈包含與seq?id?no:1023約95％相同的氨基酸序列，并且輕鏈包含與seq?id?no:1024約95％相同的氨基酸序列。

82、本發(fā)明的方面也涉及根據(jù)權(quán)利要求1、3、5、7、9、11、13、15、17、19、21、23、25、27、29、31、33、35、37、39、41、43、45、47、49、51、53、55、57、59、61、63、65、67、69、71、73、75、77或79所述的分離的單克隆抗體或抗原結(jié)合片段，其中分離的單克隆抗體或抗原結(jié)合片段包含野生型fc或經(jīng)修飾的fc。

83、另外，本發(fā)明的方面涉及一種分離的雙特異性抗體，該分離的雙特異性抗體包含如本文所述的抗體或片段以及對(duì)免疫細(xì)胞上的分子具有特異性的第二抗原結(jié)合片段。例如，該分子選自由以下項(xiàng)組成的組：ccr4、b7h3、b7h4、cd27、cd28、cd40、cd40l、cd47、cd122、ctla-4、gitr、gitrl、icos、icosl、lag-3、light、ox-40、ox40l、pd-1、tim3、4-1bb、tigit、vista、hevm、btla、cd47、pdl1、mica、micb和kir。

84、在實(shí)施方案中，該片段和該第二片段各自獨(dú)立地選自fab片段、單鏈可變片段(scfv)或單結(jié)構(gòu)域抗體。

85、實(shí)施方案還可包括fc片段。例如，fc片段包括野生型fc片段或經(jīng)修飾的fc片段。

86、本發(fā)明的方面涉及一種核酸，該核酸編碼如本文所述的抗體。

87、更進(jìn)一步地，本發(fā)明的方面涉及一種核酸，該核酸編碼如本文所述的雙特異性抗體。

88、另外，本發(fā)明的方面涉及一種藥物組合物，該藥物組合物包含如本文所述的抗體或其片段以及藥學(xué)上可接受的載劑或賦形劑。

89、實(shí)施方案還可包含至少一種附加的治療劑。例如，治療劑可以為毒素、放射標(biāo)記物、sirna、小分子或細(xì)胞因子。

90、本發(fā)明的方面涉及一種藥物組合物，該藥物組合物包含如本文所述的雙特異性抗體以及藥學(xué)上可接受的載劑或賦形劑。

91、在實(shí)施方案中，藥物組合物還可包含至少一種附加的治療劑。例如，治療劑可以為毒素、放射標(biāo)記物、sirna、小分子或細(xì)胞因子。

92、另外，本發(fā)明的方面涉及一種分離的細(xì)胞，該分離的細(xì)胞包含編碼如本文所述的抗體或片段的一種或多種多核苷酸。

93、另外，本發(fā)明的方面涉及一種分離的細(xì)胞，該分離的細(xì)胞包含編碼如本文所述的雙特異性抗體或其片段的一種或多種多核苷酸。

94、另外，本發(fā)明的方面涉及一種載體，該載體包含如本文所述的核酸。

95、另外，本發(fā)明的方面涉及一種細(xì)胞，該細(xì)胞包含如本文所述的載體。

96、本發(fā)明的方面涉及治療受試者的癌癥的方法。例如，該方法包括向受試者施用治療有效量的如本文所述的ctla-4抗體或其片段。例如，該方法包括向受試者施用治療有效量的如本文所述的ctla-4雙特異性抗體。

97、本發(fā)明的方面也涉及一種嵌合抗原受體(car)。在實(shí)施方案中，該car包含細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)結(jié)構(gòu)域、跨膜結(jié)構(gòu)域和細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域，其中細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域?yàn)榕c人細(xì)胞毒性t淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(ctla-4)結(jié)合的分離的單克隆抗體或其抗原結(jié)合片段，其中單克隆抗體或其片段包含重鏈、輕鏈或它們的組合，其中重鏈包含：(a)包含seq?id?no:25的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?id?no:26的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?id?no:27的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?id?no:61的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seq?id?no:62的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seq?id?no:63的氨基酸序列的vl?cdr3；或(b)包含seq?id?no:28的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?id?no:29的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?id?no:30的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?id?no:64的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seq?id?no:65的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seq?id?no:66的氨基酸序列的vl?cdr3；或(c)包含seq?id?no:31的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?id?no:32的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?id?no:33的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?id?no:67的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seq?id?no:68的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seq?id?no:69的氨基酸序列的vl?cdr3；或(d)包含seqid?no:34的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?id?no:35的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seqid?no:36的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?id?no:70的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seqid?no:71的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seq?id?no:72的氨基酸序列的vl?cdr3；或(e)包含seq?id?no:37的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?id?no:38的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?id?no:39的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?id?no:73的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seq?id?no:74的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seq?id?no:75的氨基酸序列的vlcdr3；或(f)包含seq?id?no:40的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?id?no:41的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?id?no:42的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?id?no:76的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seq?id?no:77的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seq?id?no:78的氨基酸序列的vl?cdr3；或(g)包含seq?id?no:43的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?id?no:44的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?id?no:45的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?id?no:79的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seq?id?no:80的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seq?id?no:81的氨基酸序列的vl?cdr3；或(h)包含seq?id?no:46的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?id?no:47的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?id?no:48的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?id?no:82的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seq?id?no:83的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seq?id?no:84的氨基酸序列的vl?cdr3；或(i)包含seq?id?no:49的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?idno:50的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?id?no:51的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?idno:85的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seq?id?no:86的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seqid?no:87的氨基酸序列的vl?cdr3；或(j)包含seq?id?no:52的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?id?no:53的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?id?no:54的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?id?no:88的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seq?id?no:89的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seq?id?no:90的氨基酸序列的vl?cdr3；或(k)包含seq?id?no:55的氨基酸序列的vhcdr1、包含seq?id?no:56的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?id?no:57的氨基酸序列的vhcdr3、包含seq?id?no:91的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seq?id?no:92的氨基酸序列的vlcdr2以及包含seq?id?no:93的氨基酸序列的vl?cdr3；或(l)包含seq?id?no:58的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?id?no:59的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?id?no:60的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?id?no:94的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seq?id?no:95的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seq?id?no:96的氨基酸序列的vl?cdr3；或(m)包含seq?id?no:413的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?id?no:414的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?id?no:415的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?id?no:455的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seq?id?no:456的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seq?id?no:457的氨基酸序列的vl?cdr3；或(n)包含seq?id?no:416的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?id?no:417的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?id?no:418的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?id?no:458的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seq?id?no:459的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seq?id?no:460的氨基酸序列的vlcdr3；或(o)包含seq?id?no:419的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?id?no:420的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?id?no:421的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?id?no:461的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seq?id?no:462的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seq?id?no:463的氨基酸序列的vl?cdr3；或(p)包含seq?id?no:422的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?id?no:423的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?id?no:424的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?idno:464的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seq?id?no:465的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seqid?no:466的氨基酸序列的vl?cdr3；或(q)包含seq?id?no:425的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?id?no:426的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?id?no:427的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?id?no:467的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seq?id?no:468的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seq?id?no:469的氨基酸序列的vl?cdr3；或(r)包含seq?id?no:428的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?id?no:429的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?id?no:430的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?id?no:470的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seq?id?no:471的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seq?id?no:472的氨基酸序列的vl?cdr3；或(s)包含seq?id?no:431的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?id?no:432的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?idno:433的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?id?no:473的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seq?idno:474的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seq?id?no:475的氨基酸序列的vl?cdr3；或(y)包含seq?id?no:434的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?id?no:435的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?id?no:436的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?id?no:476的氨基酸序列的vlcdr1、包含seq?id?no:477的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seq?id?no:478的氨基酸序列的vl?cdr3；或(u)包含seq?id?no:437的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?id?no:438的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?id?no:439的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?id?no:479的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seq?id?no:480的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seq?id?no:481的氨基酸序列的vl?cdr3；或(v)包含seq?id?no:440的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?idno:441的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?id?no:442的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?idno:482的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seq?id?no:483的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seqid?no:484的氨基酸序列的vl?cdr3；或(w)包含seq?id?no:443的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?id?no:444的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?id?no:445的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?id?no:485的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seq?id?no:486的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seq?id?no:487的氨基酸序列的vl?cdr3；或(x)包含seq?id?no:446的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?id?no:447的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?id?no:448的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?id?no:488的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seq?id?no:489的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seq?id?no:490的氨基酸序列的vl?cdr3；或(y)包含seq?id?no:449的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?id?no:450的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?idno:451的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?id?no:491的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seq?idno:492的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seq?id?no:493的氨基酸序列的vl?cdr3；或(z)包含seq?id?no:452的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?id?no:453的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?id?no:454的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?id?no:494的氨基酸序列的vlcdr1、包含seq?id?no:495的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seq?id?no:496的氨基酸序列的vl?cdr3；或(aa)包含seq?id?no:857的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?id?no:858的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?id?no:859的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?id?no:892的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seq?id?no:893的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seq?id?no:894的氨基酸序列的vl?cdr3；或(bb)包含seq?id?no:860的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seqid?no:861的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?id?no:862的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seqid?no:895的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seq?id?no:896的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seq?id?no:897的氨基酸序列的vl?cdr3；或(cc)包含seq?id?no:863的氨基酸序列的vhcdr1、包含seq?id?no:864的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?id?no:865的氨基酸序列的vhcdr3、包含seq?id?no:898的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seq?id?no:899的氨基酸序列的vlcdr2以及包含seq?id?no:900的氨基酸序列的vl?cdr3；或(dd)包含seq?id?no:866的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?id?no:867的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?id?no:868的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?id?no:901的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seq?id?no:902的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seq?id?no:903的氨基酸序列的vl?cdr3；或(ee)包含seqid?no:869的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?id?no:870的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seqid?no:871的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?id?no:904的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seqid?no:905的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seq?id?no:906的氨基酸序列的vl?cdr3；或(ff)包含seq?id?no:872的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?id?no:873的氨基酸序列的vhcdr2、包含seq?id?no:874的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?id?no:907的氨基酸序列的vlcdr1、包含seq?id?no:908的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seq?id?no:909的氨基酸序列的vl?cdr3；或(gg)包含seq?id?no:875的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?id?no:876的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?id?no:877的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?id?no:910的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seq?id?no:911的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seq?id?no:912的氨基酸序列的vl?cdr3；或(hh)包含seq?id?no:878的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seqid?no:1000的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?id?no:879的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?id?no:913的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seq?id?no:914的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seq?id?no:915的氨基酸序列的vl?cdr3；或(ii)包含seq?id?no:880的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?id?no:881的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?id?no:882的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?id?no:916的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seq?id?no:917的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seq?id?no:918的氨基酸序列的vl?cdr3；或(jj)包含seq?id?no:883的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?id?no:884的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?id?no:885的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?id?no:919的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seq?idno:920的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seq?id?no:921的氨基酸序列的vl?cdr3；或(kk)包含seq?id?no:886的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?id?no:887的氨基酸序列的vhcdr2、包含seq?id?no:888的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?id?no:922的氨基酸序列的vlcdr1、包含seq?id?no:923的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seq?id?no:924的氨基酸序列的vl?cdr3；或(ll)包含seq?id?no:889的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?id?no:890的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?id?no:891的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?id?no:925的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seq?id?no:926的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seq?id?no:927的氨基酸序列的vl?cdr3。例如，跨膜結(jié)構(gòu)域包含cd28。

98、在實(shí)施方案中，跨膜結(jié)構(gòu)域還包含定位在細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域與跨膜結(jié)構(gòu)域之間的莖區(qū)。

99、實(shí)施方案還可包括定位在跨膜結(jié)構(gòu)域與細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)結(jié)構(gòu)域之間的一種或多種附加的共刺激分子。例如，共刺激分子為cd28、4-1bb、icos或ox40。例如，細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)結(jié)構(gòu)域包含cd3ζ鏈。

100、在實(shí)施方案中，抗體為fab或scfv。

101、本發(fā)明的方面也涉及一種核酸，該核酸編碼如本文所述的car。在實(shí)施方案中，該核酸還可包括編碼定位在細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)結(jié)構(gòu)域之后的多肽的核酸。例如，該多肽為抗體或細(xì)胞因子，諸如scfv。

102、本發(fā)明的方面涉及一種核酸，該核酸編碼car，其中該car包含細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)結(jié)構(gòu)域、跨膜結(jié)構(gòu)域和細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域，該核酸還包括編碼定位在細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)結(jié)構(gòu)域之后的多肽的核酸，其中多肽包括與人細(xì)胞毒性t淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(ctla-4)結(jié)合的分離的單克隆抗體或其抗原結(jié)合片段，其中單克隆抗體或其片段包含重鏈、輕鏈或它們的組合，其中重鏈包含：(a)包含seq?id?no:25的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?id?no:26的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?id?no:27的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?id?no:61的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seq?id?no:62的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seq?id?no:63的氨基酸序列的vl?cdr3；或(b)包含seq?id?no:28的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?id?no:29的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?id?no:30的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?id?no:64的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seq?id?no:65的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seq?id?no:66的氨基酸序列的vl?cdr3；或(c)包含seq?id?no:31的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?id?no:32的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?id?no:33的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?id?no:67的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seq?id?no:68的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seq?idno:69的氨基酸序列的vl?cdr3；或(d)包含seq?id?no:34的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seqid?no:35的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?id?no:36的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seqid?no:70的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seq?id?no:71的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seq?id?no:72的氨基酸序列的vl?cdr3；或(e)包含seq?id?no:37的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?id?no:38的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?id?no:39的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?id?no:73的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seq?id?no:74的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seq?id?no:75的氨基酸序列的vl?cdr3；或(f)包含seq?id?no:40的氨基酸序列的vhcdr1、包含seq?id?no:41的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?id?no:42的氨基酸序列的vhcdr3、包含seq?id?no:76的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seq?id?no:77的氨基酸序列的vlcdr2以及包含seq?id?no:78的氨基酸序列的vl?cdr3；或(g)包含seq?id?no:43的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?id?no:44的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?id?no:45的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?id?no:79的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seq?id?no:80的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seq?id?no:81的氨基酸序列的vl?cdr3；或(h)包含seq?id?no:46的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?id?no:47的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?id?no:48的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?id?no:82的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seq?id?no:83的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seq?id?no:84的氨基酸序列的vl?cdr3；或(i)包含seq?idno:49的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?id?no:50的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?idno:51的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?id?no:85的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seq?idno:86的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seq?id?no:87的氨基酸序列的vl?cdr3；或(j)包含seq?id?no:52的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?id?no:53的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?id?no:54的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?id?no:88的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seq?id?no:89的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seq?id?no:90的氨基酸序列的vl?cdr3；或(k)包含seq?id?no:55的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?id?no:56的氨基酸序列的vhcdr2、包含seq?id?no:57的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?id?no:91的氨基酸序列的vlcdr1、包含seq?id?no:92的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seq?id?no:93的氨基酸序列的vl?cdr3；或(l)包含seq?id?no:58的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?id?no:59的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?id?no:60的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?id?no:94的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seq?id?no:95的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seq?id?no:96的氨基酸序列的vl?cdr3；或(m)包含seq?id?no:413的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?id?no:414的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?id?no:415的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?id?no:455的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seq?id?no:456的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seq?idno:457的氨基酸序列的vl?cdr3；或(n)包含seq?id?no:416的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?id?no:417的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?id?no:418的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?id?no:458的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seq?id?no:459的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seq?id?no:460的氨基酸序列的vl?cdr3；或(o)包含seq?id?no:419的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?id?no:420的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?id?no:421的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?id?no:461的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seq?id?no:462的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seq?id?no:463的氨基酸序列的vl?cdr3；或(p)包含seq?id?no:422的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?id?no:423的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?id?no:424的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?id?no:464的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seq?idno:465的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seq?id?no:466的氨基酸序列的vl?cdr3；或(q)包含seq?id?no:425的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?id?no:426的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?id?no:427的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?id?no:467的氨基酸序列的vlcdr1、包含seq?id?no:468的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seq?id?no:469的氨基酸序列的vl?cdr3；或(r)包含seq?id?no:428的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?id?no:429的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?id?no:430的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?id?no:470的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seq?id?no:471的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seq?id?no:472的氨基酸序列的vl?cdr3；或(s)包含seq?id?no:431的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?idno:432的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?id?no:433的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?idno:473的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seq?id?no:474的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seqid?no:475的氨基酸序列的vl?cdr3；或(t)包含seq?id?no:434的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?id?no:435的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?id?no:436的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?id?no:476的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seq?id?no:477的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seq?id?no:478的氨基酸序列的vl?cdr3；或(u)包含seq?id?no:437的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?id?no:438的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?id?no:439的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?id?no:479的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seq?id?no:480的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seq?id?no:481的氨基酸序列的vl?cdr3；或(v)包含seq?id?no:440的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?id?no:441的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?idno:442的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?id?no:482的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seq?idno:483的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seq?id?no:484的氨基酸序列的vl?cdr3；或(w)包含seq?id?no:443的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?id?no:444的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?id?no:445的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?id?no:485的氨基酸序列的vlcdr1、包含seq?id?no:486的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seq?id?no:487的氨基酸序列的vl?cdr3；或(x)包含seq?id?no:446的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?id?no:447的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?id?no:448的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?id?no:488的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seq?id?no:489的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seq?id?no:490的氨基酸序列的vl?cdr3；或(y)包含seq?id?no:449的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?idno:450的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?id?no:451的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?idno:491的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seq?id?no:492的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seqid?no:493的氨基酸序列的vl?cdr3；或(z)包含seq?id?no:452的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?id?no:453的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?id?no:454的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?id?no:494的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seq?id?no:495的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seq?id?no:496的氨基酸序列的vl?cdr3；或(aa)包含seq?id?no:857的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?id?no:858的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?id?no:859的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?id?no:892的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seq?id?no:893的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seq?id?no:894的氨基酸序列的vl?cdr3；或(bb)包含seq?idno:860的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?id?no:861的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?idno:862的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?id?no:895的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seq?idno:896的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seq?id?no:897的氨基酸序列的vl?cdr3；或(cc)包含seq?id?no:863的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?id?no:864的氨基酸序列的vhcdr2、包含seq?id?no:865的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?id?no:898的氨基酸序列的vlcdr1、包含seq?id?no:899的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seq?id?no:900的氨基酸序列的vl?cdr3；或(dd)包含seq?id?no:866的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?id?no:867的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?id?no:868的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?id?no:901的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seq?id?no:902的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seq?id?no:903的氨基酸序列的vl?cdr3；或(ee)包含seq?id?no:869的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seqid?no:870的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?id?no:871的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seqid?no:904的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seq?id?no:905的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seq?id?no:906的氨基酸序列的vl?cdr3；或(ff)包含seq?id?no:872的氨基酸序列的vhcdr1、包含seq?id?no:873的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?id?no:874的氨基酸序列的vhcdr3、包含seq?id?no:907的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seq?id?no:908的氨基酸序列的vlcdr2以及包含seq?id?no:909的氨基酸序列的vl?cdr3；或(gg)包含seq?id?no:875的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?id?no:876的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?id?no:877的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?id?no:910的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seq?id?no:911的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seq?id?no:912的氨基酸序列的vl?cdr3；或(hh)包含seqid?no:878的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?id?no:1000的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?id?no:879的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?id?no:913的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seq?id?no:914的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seq?id?no:915的氨基酸序列的vlcdr3；或(ii)包含seq?id?no:880的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?id?no:881的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?id?no:882的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?id?no:916的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seq?id?no:917的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seq?id?no:918的氨基酸序列的vl?cdr3；或(jj)包含seq?id?no:883的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?id?no:884的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?id?no:885的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?idno:919的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seq?id?no:920的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seqid?no:921的氨基酸序列的vl?cdr3；或(kk)包含seq?id?no:886的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?id?no:887的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?id?no:888的氨基酸序列的vhcdr3、包含seq?id?no:922的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seq?id?no:923的氨基酸序列的vlcdr2以及包含seq?id?no:924的氨基酸序列的vl?cdr3；或(ll)包含seq?id?no:889的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?id?no:890的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?id?no:891的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?id?no:925的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seq?id?no:926的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seq?id?no:927的氨基酸序列的vl?cdr3。。

103、本發(fā)明的方面涉及一種載體，該載體包含如本文所述的核酸。

104、本發(fā)明的方面也涉及一種細(xì)胞，該細(xì)胞包含如本文所述的載體。

105、本發(fā)明的方面涉及一種遺傳工程細(xì)胞，該遺傳工程細(xì)胞在細(xì)胞表面膜上表達(dá)和承載如本文所述的嵌合抗原受體。例如，該細(xì)胞為t細(xì)胞或nk細(xì)胞。例如，t細(xì)胞為cd4+或cd8+。

106、實(shí)施方案還可包括cd4+和cd8細(xì)胞+的混合群體。

107、本發(fā)明的方面也涉及一種遺傳工程細(xì)胞，該遺傳工程細(xì)胞在細(xì)胞表面膜上表達(dá)和承載嵌合抗原受體，并且該遺傳工程細(xì)胞還經(jīng)工程化以表達(dá)和分泌多肽，其中多肽為與人細(xì)胞毒性t淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(ctla-4)結(jié)合的分離的單克隆抗體或其抗原結(jié)合片段，其中單克隆抗體或其片段包含重鏈、輕鏈或它們的組合，其中重鏈包含：(a)包含seq?id?no:25的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?id?no:26的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?id?no:27的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?id?no:61的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seq?id?no:62的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seq?id?no:63的氨基酸序列的vl?cdr3；或(b)包含seqid?no:28的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?id?no:29的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seqid?no:30的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?id?no:64的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seqid?no:65的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seq?id?no:66的氨基酸序列的vl?cdr3；或(c)包含seq?id?no:31的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?id?no:32的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?id?no:33的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?id?no:67的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seq?id?no:68的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seq?id?no:69的氨基酸序列的vlcdr3；或(d)包含seq?id?no:34的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?id?no:35的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?id?no:36的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?id?no:70的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seq?id?no:71的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seq?id?no:72的氨基酸序列的vl?cdr3；或(e)包含seq?id?no:37的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?id?no:38的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?id?no:39的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?id?no:73的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seq?id?no:74的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seq?id?no:75的氨基酸序列的vl?cdr3；或(f)包含seq?id?no:40的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?id?no:41的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?id?no:42的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?id?no:76的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seq?id?no:77的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seq?id?no:78的氨基酸序列的vl?cdr3；或(g)包含seq?id?no:43的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?idno:44的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?id?no:45的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?idno:79的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seq?id?no:80的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seqid?no:81的氨基酸序列的vl?cdr3；或(h)包含seq?id?no:46的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?id?no:47的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?id?no:48的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?id?no:82的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seq?id?no:83的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seq?id?no:84的氨基酸序列的vl?cdr3；或(i)包含seq?id?no:49的氨基酸序列的vhcdr1、包含seq?id?no:50的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?id?no:51的氨基酸序列的vhcdr3、包含seq?id?no:85的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seq?id?no:86的氨基酸序列的vlcdr2以及包含seq?id?no:87的氨基酸序列的vl?cdr3；或(j)包含seq?id?no:52的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?id?no:53的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?id?no:54的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?id?no:88的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seq?id?no:89的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seq?id?no:90的氨基酸序列的vl?cdr3；或(k)包含seq?id?no:55的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?id?no:56的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?id?no:57的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?id?no:91的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seq?id?no:92的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seq?id?no:93的氨基酸序列的vl?cdr3；或(l)包含seq?idno:58的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?id?no:59的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?idno:60的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?id?no:94的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seq?idno:95的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seq?id?no:96的氨基酸序列的vl?cdr3；或(m)包含seq?id?no:413的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?id?no:414的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?id?no:415的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?id?no:455的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seq?id?no:456的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seq?id?no:457的氨基酸序列的vlcdr3；或(n)包含seq?id?no:416的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?id?no:417的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?id?no:418的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?id?no:458的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seq?id?no:459的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seq?id?no:460的氨基酸序列的vl?cdr3；或(o)包含seq?id?no:419的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?id?no:420的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?id?no:421的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?idno:461的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seq?id?no:462的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seqid?no:463的氨基酸序列的vl?cdr3；或(p)包含seq?id?no:422的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?id?no:423的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?id?no:424的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?id?no:464的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seq?id?no:465的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seq?id?no:466的氨基酸序列的vl?cdr3；或(q)包含seq?id?no:425的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?id?no:426的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?id?no:427的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?id?no:467的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seq?id?no:468的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seq?id?no:469的氨基酸序列的vl?cdr3；或(r)包含seq?id?no:428的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?id?no:429的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?idno:430的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?id?no:470的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seq?idno:471的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seq?id?no:472的氨基酸序列的vl?cdr3；或(s)包含seq?id?no:431的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?id?no:432的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?id?no:433的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?id?no:473的氨基酸序列的vlcdr1、包含seq?id?no:474的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seq?id?no:475的氨基酸序列的vl?cdr3；或(t)包含seq?id?no:434的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?id?no:435的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?id?no:436的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?id?no:476的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seq?id?no:477的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seq?id?no:478的氨基酸序列的vl?cdr3；或(u)包含seq?id?no:437的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?idno:438的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?id?no:439的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?idno:479的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seq?id?no:480的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seqid?no:481的氨基酸序列的vl?cdr3；或(v)包含seq?id?no:440的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?id?no:441的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?id?no:442的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?id?no:482的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seq?id?no:483的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seq?id?no:484的氨基酸序列的vl?cdr3；或(w)包含seq?id?no:443的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?id?no:444的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?id?no:445的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?id?no:485的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seq?id?no:486的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seq?id?no:487的氨基酸序列的vl?cdr3；或(x)包含seq?id?no:446的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?idno:447的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?id?no:448的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?id?no:488的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seq?idno:489的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seq?id?no:490的氨基酸序列的vl?cdr3；或(y)包含seq?id?no:449的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?id?no:450的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?id?no:451的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?id?no:491的氨基酸序列的vlcdr1、包含seq?id?no:492的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seq?id?no:493的氨基酸序列的vl?cdr3；或(z)包含seq?id?no:452的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?id?no:453的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?id?no:454的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?id?no:494的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seq?id?no:495的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seq?id?no:496的氨基酸序列的vl?cdr3；或(aa)包含seq?id?no:857的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?idno:858的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?id?no:859的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?idno:892的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seq?id?no:893的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seqid?no:894的氨基酸序列的vl?cdr3；或(bb)包含seq?id?no:860的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?id?no:861的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?id?no:862的氨基酸序列的vhcdr3、包含seq?id?no:895的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seq?id?no:896的氨基酸序列的vlcdr2以及包含seq?id?no:897的氨基酸序列的vl?cdr3；或(cc)包含seq?id?no:863的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?id?no:864的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?id?no:865的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?id?no:898的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seq?id?no:899的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seq?id?no:900的氨基酸序列的vl?cdr3；或(dd)包含seqid?no:866的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?id?no:867的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seqid?no:868的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?id?no:901的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seqid?no:902的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seq?id?no:903的氨基酸序列的vl?cdr3；或(ee)包含seq?id?no:869的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?id?no:870的氨基酸序列的vhcdr2、包含seq?id?no:871的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?id?no:904的氨基酸序列的vlcdr1、包含seq?id?no:905的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seq?id?no:906的氨基酸序列的vl?cdr3；或(ff)包含seq?id?no:872的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?id?no:873的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?id?no:874的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?id?no:907的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seq?id?no:908的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seq?id?no:909的氨基酸序列的vl?cdr3；或(gg)包含seq?id?no:875的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seqid?no:876的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?id?no:877的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seqid?no:910的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seq?id?no:911的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seq?id?no:912的氨基酸序列的vl?cdr3；或(hh)包含seq?id?no:878的氨基酸序列的vhcdr1、包含seq?id?no:1000的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?id?no:879的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?id?no:913的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seq?id?no:914的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seq?id?no:915的氨基酸序列的vl?cdr3；或(ii)包含seq?id?no:880的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?id?no:881的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?id?no:882的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?id?no:916的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seq?id?no:917的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seq?id?no:918的氨基酸序列的vl?cdr3；或(jj)包含seq?id?no:883的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?id?no:884的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?id?no:885的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?id?no:919的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seq?id?no:920的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seq?id?no:921的氨基酸序列的vlcdr3；或(kk)包含seq?id?no:886的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?id?no:887的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?id?no:888的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?id?no:922的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seq?id?no:923的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seq?id?no:924的氨基酸序列的vl?cdr3；或(ll)包含seq?id?no:889的氨基酸序列的vh?cdr1、包含seq?id?no:890的氨基酸序列的vh?cdr2、包含seq?id?no:891的氨基酸序列的vh?cdr3、包含seq?idno:925的氨基酸序列的vl?cdr1、包含seq?id?no:926的氨基酸序列的vl?cdr2以及包含seqid?no:927的氨基酸序列的vl?cdr3。

108、本發(fā)明的其他目的和優(yōu)點(diǎn)根據(jù)隨后的描述是顯而易見(jiàn)的。