本技術(shù)涉及醫(yī)藥，特別是涉及一種作為hif2a抑制劑的三氟甲硫醚分子。

背景技術(shù)：

1、缺氧誘導(dǎo)因子(hif)是控制細(xì)胞在缺氧狀態(tài)下基因表達(dá)的關(guān)鍵因子。hif因子有α(alfa)和β(beta)兩個(gè)亞基，其中beta亞基為結(jié)構(gòu)性單元芳香烴受體核轉(zhuǎn)位子(anrt)蛋白，而alfa亞基為氧感應(yīng)單元。hif的alfa亞基分為hif1a,hif2a和hif3a三種類型。在功能方面，hif-1a和hif-2a促進(jìn)缺氧狀態(tài)下的血管發(fā)育，hif-3a可以限制hif-1a和hif-2a的表達(dá)。研究表明，短期，高度缺氧情況下，hif1-a容易被激活；而長(zhǎng)期，低度缺氧情況下，hif-2a起主導(dǎo)作用。

2、vhl(von?hippel-lindau)基因是e3泛素連接酶復(fù)合物的一個(gè)成員，負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)hif2a因子的降解，抑癌基因vhl表達(dá)的蛋白可以誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子hif泛素化降解，而vhl突變會(huì)導(dǎo)致hif2a持續(xù)激活，進(jìn)而導(dǎo)致對(duì)腫瘤增值有促進(jìn)作用的g1/s-特異性周期蛋白-d1(cyclin?d1)、a型血管表皮生長(zhǎng)因子(vegf-a)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子a(tgf-a)等上調(diào)。vhl突變或甲基化會(huì)造成細(xì)胞內(nèi)hif2a的積累，引發(fā)血管增生，在腦、眼、脊髓、胰腺、腎臟中引發(fā)各種良性和惡性的腫瘤。

3、peloton公司開發(fā)的hif2a抑制劑pt2977用于治療vhl綜合征已獲臨床批準(zhǔn)；nikang?thereputics開發(fā)的hif2a抑制劑nkt2152，和貝達(dá)藥業(yè)開發(fā)的hif2a抑制劑bpi-452080用于晚期實(shí)體瘤也進(jìn)入了臨床實(shí)驗(yàn)階段。臨床上仍需要開發(fā)新的分子結(jié)構(gòu)，以獲得具有更好的藥效的hif2a抑制劑。

4、目前，眼科很多新生血管相關(guān)的疾病，如長(zhǎng)期佩戴角膜接觸鏡(隱形眼鏡)引起的角膜血管增生，年齡相關(guān)性黃斑變性(干性或濕性)，糖尿病性視網(wǎng)膜病變，視網(wǎng)膜靜脈阻塞，糖尿病性黃斑水腫等，主要是因?yàn)榫植拷M織(如角膜或視網(wǎng)膜)長(zhǎng)期缺氧誘導(dǎo)產(chǎn)生。長(zhǎng)期低度缺氧會(huì)激活hif2a，誘導(dǎo)細(xì)胞表達(dá)血管表皮生長(zhǎng)因子(vegf)、血管生成素-2(ang2)等血管增生因子。因此抑制hif-2a有可能為眼科血管增生疾病的患者帶來(lái)好的治療效果。

5、hif2a抑制劑能夠通過(guò)改變hif2a構(gòu)象，阻止hif2a與arnt結(jié)合，抑制vhl基因缺失造成的hif2a過(guò)度表達(dá)，從而可用于治療vhl相關(guān)疾病和眼科新生血管相關(guān)疾病。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本技術(shù)的目的在于提供一種可作為hif2a抑制劑的三氟甲硫醚分子，具有較強(qiáng)的hif2a-arnt結(jié)合抑制作用，能夠發(fā)揮hif2a抑制劑的作用，從而用于預(yù)防和/或治療由hif2a過(guò)度表達(dá)誘導(dǎo)的相關(guān)疾病。具體技術(shù)方案如下：

2、本技術(shù)第一方面提供了一種式(i)所示的化合物、其光學(xué)異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接收的鹽，

3、

4、其中，x選自ch或n；

5、l選自-o-，-nh-，-s-，-ch2-，-cf2-，-ch(f)-，-(c1-c3亞烷基)o-，-ch(cn)o-；

6、a選自c1-c6烷基，c2-c6烯基，c6-c12芳基，c3-c8環(huán)烷基，c3-c10環(huán)烯基，3-8元雜環(huán)烷基，5-10元雜芳基；

7、b，c分別獨(dú)立地選自-ch2-，-chf-，-cf2-；

8、r1，r2，r3分別獨(dú)立地選自氫，鹵素，氰基，異氰基，羥基，c1-c6烷基，c2-c6烯基，c2-c6炔基，鹵代c2-c6烯基，-c1-c3亞烷基-oh，c1-c6雜烷基，一氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，-nhcho；

9、所述c1-c6雜烷基選自-och3、-och2ch3、-och2ch2ch3、-och2(ch3)2、-ch2-o-ch3、-nhch3、-n(ch3)2、-nhch2ch3、-n(ch3)(ch2ch3)、-sch3、-sch2ch3、-soch3；

10、所述3-8元雜環(huán)烷基，5-10元雜芳基包含1-3個(gè)各自獨(dú)立地選自o，n的雜原子或雜原子基團(tuán)。

11、在第一方面的一些實(shí)施方式中，所述化合物為式(ii)所示的化合物：

12、

13、在第一方面的一些實(shí)施方式中，所述化合物為式(iia)所示的化合物：

14、

15、在第一方面的一些實(shí)施方式中，r1和r2分別獨(dú)立地選自h，cn，f，cl，ch3，cf3。

16、在第一方面的一些實(shí)施方式中，所述化合物為式(iib)所示的化合物：

17、

18、其中，a2選自環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，氧雜環(huán)丁烷基，四氫呋喃基，四氫吡喃基。

19、在第一方面的一些實(shí)施方式中，所述式(iib)所示的化合物中，選自

20、在第一方面的一些實(shí)施方式中，所述式(iib)所示的化合物中，選自

21、在第一方δ面的一些實(shí)施方式中，所述化合物為式(iic)所示的化合物：

22、

23、在第一方面的一些實(shí)施方式中，所述化合物為式(iii)所示的化合物：

24、

25、在第一方面的一些實(shí)施方式中，所述化合物為式(iv)所示的化合物：

26、

27、在第一方面的一些實(shí)施方式中，所述化合物為式(v)所示的化合物：

28、

29、在第一方面的一些實(shí)施方式中，所述化合物選自以下化合物中的任一種：

30、

31、

32、在第一方面的一些實(shí)施方式中，所述化合物選自以下化合物中的任一種：

33、

34、本技術(shù)第二方面提供了一種藥物組合物，其中，所述藥物組合物包含本技術(shù)第一方面所述的化合物、其光學(xué)異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接收的鹽。

35、在第二方面的一些實(shí)施方式中，所述藥物組合物還包含一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。

36、本技術(shù)第三方面提供了本技術(shù)第一方面所述的化合物、其光學(xué)異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接收的鹽，或本技術(shù)第二方面所述的藥物組合物，在制備預(yù)防和/或治療vhl相關(guān)疾病的藥物中的用途。

37、在第三方面的一些實(shí)施方式中，所述vhl相關(guān)疾病選自腎癌、腦膠質(zhì)瘤、肺癌、結(jié)直腸癌、卵巢癌、乳腺癌、宮頸癌、胃癌、肝癌、甲狀腺癌、多發(fā)性骨髓瘤、胰腺導(dǎo)管癌、肺鱗狀細(xì)胞癌、結(jié)腸癌、血管瘤中的至少一種。

38、本技術(shù)第四方面提供了本技術(shù)第一方面所述的化合物、其光學(xué)異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接收的鹽，或本技術(shù)第二方面所述的藥物組合物，在制備預(yù)防和/或治療眼科新生血管相關(guān)疾病的藥物中的用途，所述眼科新生血管相關(guān)疾病選自角膜新生血管、視網(wǎng)膜新生血管、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、糖尿病性黃斑水腫、年齡相關(guān)性黃斑變性、視網(wǎng)膜靜脈阻塞、干性眼底黃斑變性、濕性眼底黃斑變性中的至少一種。

39、本技術(shù)第五方面提供了本技術(shù)第一方面所述的化合物、其光學(xué)異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接收的鹽，或本技術(shù)第二方面所述的藥物組合物，在制備hif2α抑制劑中的用途。

40、在第五方面的一些實(shí)施方式中，所述hif2α抑制劑用于預(yù)防和/或治療由hif2a過(guò)度表達(dá)誘導(dǎo)的相關(guān)疾病。

41、在第五方面的一些實(shí)施方式中，所述由hif2a過(guò)度表達(dá)誘導(dǎo)的相關(guān)疾病選自腎癌、腦膠質(zhì)瘤、肺癌、結(jié)直腸癌、卵巢癌、乳腺癌、宮頸癌、胃癌、肝癌、甲狀腺癌、多發(fā)性骨髓瘤、肝癌、胰腺導(dǎo)管癌、肺鱗狀細(xì)胞癌、結(jié)腸癌、血管瘤、角膜血管增生、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜靜脈阻塞、糖尿病性黃斑水腫、干性眼底黃斑變性、濕性眼底黃斑變性中的至少一種。

42、本技術(shù)第六方面提供了一種預(yù)防和/或治療vhl相關(guān)疾病的方法，包括向有需要的患者施用治療有效量的式(i)化合物、其光學(xué)異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽。

43、本技術(shù)第七方面提供了一種預(yù)防和/或治療眼科新生血管相關(guān)疾病的方法，包括向有需要的患者施用治療有效量的式(i)化合物、其光學(xué)異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽。

44、本技術(shù)第八方面提供了一種預(yù)防和/或治療由hif2a過(guò)度表達(dá)誘導(dǎo)的相關(guān)疾病的方法，包括向有需要的患者施用治療有效量的式(i)化合物、其光學(xué)異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽。

45、本技術(shù)第九方面提供了一種用作藥物或用于治療的如本技術(shù)第一方面所述的化合物、其光學(xué)異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接收的鹽，或本技術(shù)第二方面所述的藥物組合物。

46、定義和說(shuō)明

47、除非另有說(shuō)明，本文所用的下列術(shù)語(yǔ)和短語(yǔ)旨在具有下列含義。一個(gè)特定的術(shù)語(yǔ)或短語(yǔ)在沒有特別定義的情況下不應(yīng)該被認(rèn)為是不確定的或不清楚的，而應(yīng)該按照普通的含義去理解。當(dāng)本文中出現(xiàn)商品名時(shí)，意在指代其對(duì)應(yīng)的商品或其活性成分。

48、術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的”，是針對(duì)那些化合物、材料、組合物和/或劑型而言，它們?cè)诳煽康尼t(yī)學(xué)判斷的范圍之內(nèi)，適用于與人類和動(dòng)物的組織接觸使用，而沒有過(guò)多的毒性、刺激性、過(guò)敏性反應(yīng)或其它問(wèn)題或并發(fā)癥，與合理的利益/風(fēng)險(xiǎn)比相稱。

49、術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的鹽”是指本發(fā)明化合物的鹽，由本發(fā)明發(fā)現(xiàn)的化合物與相對(duì)無(wú)毒的酸或堿制備。當(dāng)本發(fā)明的化合物中含有相對(duì)酸性的功能團(tuán)時(shí)，可以通過(guò)在純的溶液或合適的惰性溶劑中用足夠量的堿與這類化合物的中性形式接觸的方式獲得堿加成鹽。藥學(xué)上可接受的堿加成鹽包括鈉、鉀、鈣、銨、有機(jī)胺或鎂鹽或類似的鹽。當(dāng)本發(fā)明的化合物中含有相對(duì)堿性的官能團(tuán)時(shí)，可以通過(guò)在純的溶液或合適的惰性溶劑中用足夠量的酸與這類化合物的中性形式接觸的方式獲得酸加成鹽。藥學(xué)上可接受的酸加成鹽的實(shí)例包括無(wú)機(jī)酸鹽，所述無(wú)機(jī)酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸、碳酸氫根、磷酸、磷酸一氫根、磷酸二氫根、硫酸、硫酸氫根、氫碘酸、亞磷酸等；以及有機(jī)酸鹽，所述有機(jī)酸包括如乙酸、丙酸、異丁酸、馬來(lái)酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、檸檬酸、酒石酸和甲磺酸等類似的酸；還包括氨基酸(如精氨酸等)的鹽，以及如葡糖醛酸等有機(jī)酸的鹽。本發(fā)明的某些特定的化合物含有堿性和酸性的官能團(tuán)，從而可以被轉(zhuǎn)換成任一堿或酸加成鹽。

50、本發(fā)明的化合物可以存在特定的光學(xué)異構(gòu)體。本發(fā)明設(shè)想所有的這類化合物的光學(xué)異構(gòu)體，包括化合物的順反異構(gòu)體、對(duì)映體、非對(duì)映異構(gòu)體、單一構(gòu)型化合物，及其外消旋混合物和其他混合物，例如對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映體富集的混合物，所有這些混合物都屬于本發(fā)明的范圍之內(nèi)。烷基等取代基中可存在另外的不對(duì)稱碳原子。所有這些異構(gòu)體以及它們的混合物，均包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。

51、除非另有說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)“對(duì)映體”是指互為鏡像關(guān)系的立體異構(gòu)體。

52、除非另有說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)“非對(duì)映異構(gòu)體”是指當(dāng)分子存在1個(gè)以上不對(duì)稱碳原子時(shí)，其中若干個(gè)不對(duì)稱碳原子構(gòu)型不同，但互相間不構(gòu)成鏡像關(guān)系的立體異構(gòu)體。

53、除非另有說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)“順反異構(gòu)體”系由因雙鍵或者成環(huán)碳原子單鍵不能自由旋轉(zhuǎn)而引起。

54、當(dāng)所列舉的取代基中沒有指明其通過(guò)哪一個(gè)原子連接到被取代的基團(tuán)上時(shí)，這種取代基可以通過(guò)其任何原子相鍵合，例如，吡啶基作為取代基可以通過(guò)吡啶環(huán)上任意一個(gè)碳原子連接到被取代的基團(tuán)上。

55、當(dāng)所列舉的取代基中沒有指明其連在被取代的基團(tuán)上的哪一個(gè)原子上時(shí)，這種取代基可以連接到被取代基團(tuán)的任何原子上，例如，吡啶基作為被取代基可以在任意一個(gè)位置被取代。

56、當(dāng)所列舉的連接基團(tuán)l沒有指明其連接方向，其連接方向是任意的，例如：在苯環(huán)和環(huán)丁基a之間的l選自-ch2o-時(shí)，既可以選擇碳原子連苯環(huán)，氧原子連環(huán)丁基，也可以選擇氧原子連苯環(huán)，碳原子連環(huán)丁基。

57、除非另有規(guī)定，術(shù)語(yǔ)“c1-c6烷基”用于表示直鏈或支鏈的由1至6個(gè)碳原子組成的飽和碳?xì)浠鶊F(tuán)。所述c1-c6烷基實(shí)例包括但不限于甲基、乙基、丙基(包括η-丙基和異丙基)、丁基(包括正丁基，異丁基，仲丁基和叔丁基)、戊基(包括正戊基，異戊基和新戊基)、己基等。

58、除非另有規(guī)定，術(shù)語(yǔ)“c2-c6烯基”用于表示直鏈或支鏈的由1至6個(gè)碳原子組成的含1-3個(gè)雙鍵的碳?xì)浠鶊F(tuán)。所述c2-c6烯基實(shí)例包括但不限于乙烯基、丙烯基，烯丙基，丁烯基，戊烯基，己烯基等。

59、除非另有規(guī)定，術(shù)語(yǔ)“c2-c6炔基”用于表示直鏈或支鏈的由1至6個(gè)碳原子組成的含1-3個(gè)雙鍵的碳?xì)浠鶊F(tuán)。所述c2-c6炔基實(shí)例包括但不限于乙炔基、丙炔基，炔丙基，丁炔基，戊炔基，己炔基等。

60、除非另有規(guī)定，“c3-c8環(huán)烷基”表示由3至8個(gè)碳原子組成的飽和環(huán)狀碳?xì)浠鶊F(tuán)，其為單環(huán)或雙環(huán)體系，其中雙環(huán)體系包括螺環(huán)、并環(huán)和橋環(huán)。所述c3-c8環(huán)烷基的實(shí)例包括，但不限于，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基，螺[3,3]庚烷基等。

61、除非另有規(guī)定，“c3-c10環(huán)烯基”表示由3至10個(gè)碳原子組成的含有1-3個(gè)雙鍵的環(huán)狀碳?xì)浠鶊F(tuán)，其為單環(huán)或雙環(huán)體系，其中雙環(huán)體系包括螺環(huán)、并環(huán)和橋環(huán)。c3-c10環(huán)烯基的實(shí)例包括，但不限于，環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基等。

62、除非另有規(guī)定，“鹵素“表示氟，氯，溴或碘。

63、除非另有規(guī)定，術(shù)語(yǔ)“3-8元雜環(huán)烷基”本身或者與其他術(shù)語(yǔ)聯(lián)合分別表示由3至8個(gè)環(huán)原子組成的飽和環(huán)狀基團(tuán)，其1、2、3或4個(gè)環(huán)原子為獨(dú)立選自o、s和n的雜原子，其余為碳原子，其中氮原子任選地被季銨化，氮和硫雜原子可任選被氧化。其包括單環(huán)、雙環(huán)和三環(huán)體系，其中雙環(huán)體系包括螺環(huán)、并環(huán)和橋環(huán)。此外，就該“3-8元雜環(huán)烷基”而言，雜原子可以占據(jù)雜環(huán)烷基與分子其余部分的連接位置。3-8元雜環(huán)烷基的實(shí)例包括但不限于氮雜環(huán)丁基、氧雜環(huán)丁基、硫雜環(huán)丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氫噻吩基(包括四氫噻吩-2-基和四氫噻吩-3-基等)、四氫呋喃基(包括四氫呋喃-2-基等)、四氫吡喃基、哌啶基(包括1-哌啶基、2-哌啶基和3-哌啶基等)、哌嗪基(包括1-哌嗪基和2-哌嗪基等)、嗎啉基(包括3-嗎啉基和4-嗎啉基等)、二噁烷基、二噻烷基、異噁唑烷基、異噻唑烷基、1,2-噁嗪基、1,2-噻嗪基、六氫噠嗪基、高哌嗪基、高哌啶基或二氧雜環(huán)庚烷基等。

64、除非另有規(guī)定，術(shù)語(yǔ)“5-10元雜芳基”本身或者與其他術(shù)語(yǔ)聯(lián)合分別表示由5至10個(gè)環(huán)原子組成的具有共軛π電子體系的環(huán)狀基團(tuán)，其1、2、3或4個(gè)環(huán)原子為獨(dú)立選自氧，氮或硫的雜原子，其余為碳原子。其可以是單環(huán)、稠合雙環(huán)或稠合三環(huán)體系，其中各個(gè)環(huán)均為芳香性的。其中氮原子任選地被季銨化，氮和硫雜原子可任選被氧化。5-10元雜芳基可通過(guò)雜原子或碳原子連接到分子的其余部分。所述5-10元雜芳基的實(shí)例包括但不限于吡咯基(包括n-吡咯基、2-吡咯基和3-吡咯基等)、吡唑基(包括2-吡唑基和3-吡唑基等)、咪唑基(包括n-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基和5-咪唑基等)、噁唑基(包括2-噁唑基、4-噁唑基和5-噁唑基等)、三唑基(1h-1，2,3-三唑基、2h-1，2,3-三唑基、1h-1，2,4-三唑基和4h-1,2,4-三唑基等)、四唑基、異噁唑基(3-異噁唑基、4-異噁唑基和5-異噁唑基等)、噻唑基(包括2-噻唑基、4-噻唑基和5-噻唑基等)、呋喃基(包括2-呋喃基和3-呋喃基等)、噻吩基(包括2-噻吩基和3-噻吩基等)、吡啶基(包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基等)、吡嗪基、嘧啶基(包括2-嘧啶基和4-嘧啶基等)、苯并噻唑基(包括5-苯并噻唑基等)、嘌呤基、苯并咪唑基(包括2-苯并咪唑基等)、苯并噁唑基、吲哚基(包括5-吲哚基等)、異喹啉基(包括1-異喹啉基和5-異喹啉基等)、喹喔啉基(包括2-喹喔啉基和5-喹喔啉基等)或喹啉基(包括3-喹啉基和6-喹啉基等)。

65、除非另有規(guī)定，術(shù)語(yǔ)“c1-c6雜烷基”本身或者與另一術(shù)語(yǔ)聯(lián)合，表示由一定數(shù)目碳原子和至少一個(gè)雜原子或雜原子團(tuán)組成的，穩(wěn)定的直鏈或支鏈的烷基原子團(tuán)或其組合物。在一些實(shí)施方案中，雜原子選自氧，氮，磷和硫，其中氮，磷和硫原子任選地被氧化，氮，磷雜原子任選地被季銨化。雜原子或雜原子團(tuán)可以位于雜烷基的任何內(nèi)部位置，包括該烷基與分子其余部分的連接位置。c1-c6雜烷基的實(shí)例包括但不限于-och3、-och2ch3、-och2ch2ch3、-och2(ch3)2、-ch2-o-ch3、-nhch3、-n(ch3)2、-nhch2ch3、-n(ch3)(ch2ch3)、-sch3、-sch2ch3、-soch3等。

66、除非另有規(guī)定，cn-n+m或cn-cn+m包括n至n+m個(gè)碳的任何一種具體情況，例如c1-6包括c1、c2、c3、c4、c5和c6，也包括n至n+m中的任何一個(gè)范圍，例如c1-c6包括c2-c6等；同理，n至n+m元表示環(huán)上原子數(shù)為n至n+m個(gè)，例如3-10元環(huán)包括3元環(huán)、4元環(huán)、5元環(huán)、6元環(huán)、7元環(huán)、8元環(huán)、9元環(huán)、10元環(huán)，也包括n至n+m中的任何一個(gè)范圍，例如3-10元環(huán)包括3-6元環(huán)、3-9元環(huán)等。

67、本技術(shù)化合物、其光學(xué)異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接收的鹽，可以與一種或多種藥用載體或賦形劑形成適合的劑型施用。這些劑型適用于口服、直腸給藥、局部給藥、口內(nèi)給藥以及其他非胃腸道施用(例如，皮下、肌肉、靜脈、玻璃體內(nèi)、視網(wǎng)膜下腔、脈絡(luò)膜上腔等)。例如，適合口服給藥的劑型包括膠囊、片劑、顆粒劑以及糖漿等。這些制劑中包含的本技術(shù)的化合物可以是固體粉末或顆粒；水性或非水性液體中的溶液或是混懸液；油包水或水包油的乳劑等。上述劑型可由活性化合物與一種或多種載體或輔料經(jīng)由通用的藥劑學(xué)方法制成。上述的載體需要與活性化合物或其他輔料兼容。對(duì)于固體制劑，常用的無(wú)毒載體包括但不限于甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、纖維素、葡萄糖、蔗糖等。用于液體制劑的載體包括水、生理鹽水、葡萄糖水溶液、乙二醇和聚乙二醇等。活性化合物可與上述載體形成溶液或是混懸液。

68、“藥學(xué)上可接受的載體”是指無(wú)毒、惰性、固態(tài)、半固態(tài)的物質(zhì)或液體灌裝機(jī)、稀釋劑、封裝材料或輔助制劑或任何類型輔料，其與患者相兼容，最好為哺乳動(dòng)物，更優(yōu)選為人，其適合將活性試劑輸送到目標(biāo)靶點(diǎn)而不終止試劑的活性。

69、“本技術(shù)的活性物質(zhì)”或“本技術(shù)的活性化合物”是指本技術(shù)式(i)化合物、或其光學(xué)異構(gòu)體、或其藥學(xué)上可接收的鹽，其具有較高的hif2α選擇抑制活性。

70、本技術(shù)的組合物以符合醫(yī)學(xué)實(shí)踐規(guī)范的方式配制，定量和給藥。給予化合物的“治療有效量”由要治療的具體病癥、治療的個(gè)體、病癥的起因、藥物的靶點(diǎn)以及給藥方式等因素決定。

71、“治療有效量”是指將引起個(gè)體的生物學(xué)或醫(yī)學(xué)響應(yīng)，例如降低或抑制酶或蛋白質(zhì)活性或改善癥狀、緩解病癥、減緩或延遲疾病進(jìn)程或預(yù)防疾病等的本技術(shù)化合物的量。

72、本技術(shù)的所述藥物組合物或所述藥用組合物中含有的本技術(shù)化合物或其光學(xué)異構(gòu)體、或其藥學(xué)上可接收的鹽的治療有效量?jī)?yōu)選為0.1mg/kg～5g/kg(體重)。

73、“患者”是指一種動(dòng)物，最好為哺乳動(dòng)物，更好的為人。術(shù)語(yǔ)“哺乳動(dòng)物”是指溫血脊椎類哺乳動(dòng)物，包括如貓、狗、兔、熊、狐貍、狼、猴子、鹿、鼠、豬和人類。

74、“治療”是指減輕、延緩進(jìn)展、衰減、預(yù)防，或維持現(xiàn)有疾病或病癥(例如癌癥)。治療還包括將疾病或病癥的一個(gè)或多個(gè)癥狀治愈、預(yù)防其發(fā)展或減輕到某種程度。

75、所述“藥學(xué)上可接受的鹽”包括藥學(xué)可接受的酸加成鹽和藥學(xué)可接受的堿加成鹽。藥學(xué)上可接受的酸加成鹽是指能夠保留游離堿的生物有效性而無(wú)其他副作用的，與無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸所形成的鹽。這些鹽可通過(guò)本專業(yè)已知的方法制備。

76、“藥學(xué)上可接受的堿加成鹽”，包括但不限于無(wú)機(jī)堿的鹽如鈉鹽，鉀鹽，鈣鹽和鎂鹽等。包括但不限于有機(jī)堿的鹽，比如銨鹽，三乙胺鹽，賴氨酸鹽，精氨酸鹽等。這些鹽可通過(guò)本專業(yè)已知的方法制備。

77、本技術(shù)提供了一種可作為hif2a抑制劑的三氟甲硫醚分子，所述hif2a抑制劑為式(i)所示的化合物、其光學(xué)異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接收的鹽；本技術(shù)還提供了一種包含式(i)所示的化合物、其光學(xué)異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接收的鹽的藥物組合物；及其用途。本技術(shù)的化合物具有較強(qiáng)的hif2a-arnt結(jié)合抑制作用，能夠發(fā)揮hif2a抑制劑的作用，從而用于預(yù)防和/或治療由hif2a過(guò)度表達(dá)誘導(dǎo)的相關(guān)疾病。