本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，具體涉及一種維生素k2及其中間體的制備方法。

背景技術(shù)：

1、親脂疏水(或者可以說(shuō)，脂溶性)的維生素k族化合物，主要是在血液凝固中所需的特定蛋白的翻譯后修飾需要的維生素(參見(jiàn)：cn?102216248?a，公開(kāi)日：2011.10.12)；其母核結(jié)構(gòu)為2-甲基-1，4-萘醌，主要包括以下幾種：維生素k1、k2、k3和k4等；其中，維生素k1和k2主要是天然存在的維生素，維生素k3和k4主要是人工合成的維生素(參見(jiàn)：cn?101092340a，公開(kāi)日：2007.12.26)。

2、經(jīng)過(guò)廣泛研究發(fā)現(xiàn)，維生素k1有促進(jìn)鈣化作用，維生素k2這方面的作用更強(qiáng)，而維生素k3則沒(méi)有這一作用。尤其是，維生素k2可抑制骨吸收，調(diào)節(jié)骨代謝，能夠有效預(yù)防骨折的發(fā)生。此外，維生素k2在改善動(dòng)脈硬化以及對(duì)肝癌、白血病的抑制等方面也有相關(guān)的研究報(bào)道，因而對(duì)維生素k2的需求比較大，在某些情況下可能會(huì)面臨這方面的原料藥、制劑等產(chǎn)品供應(yīng)不足局面。

3、維生素k2代表的是系列化合物，外觀為淡黃色固體或油狀液體，根據(jù)異戊烯側(cè)鏈的長(zhǎng)短不同有多種形式，以mk-n表示，n是指?jìng)?cè)鏈上異戊烯單位的個(gè)數(shù)，一般地n＝3、4、5、6、7、8、9、10等；其中，以mk4、mk7的活性最強(qiáng)。

4、

5、其中，維生素k2(mk4)的合成路線，主要包括以下幾種：

6、(1)烷基化反應(yīng)：無(wú)水氯化鋅、三氟化硼乙醚和溴化亞銅(組合)作為催化劑

7、

8、維生素k2(20)(mk4)：n＝3(參見(jiàn)：cn?101092340?a；公開(kāi)日：2007.12.26)；

9、(2)烷基化反應(yīng)：銅、鎳或鈀作為催化劑

10、

11、r是烷基；lg是離去基團(tuán)；m是從0到8的整數(shù)；n是從0到9的整數(shù)；x是氫、鹵化物、羥基或經(jīng)保護(hù)的羥基；所述反應(yīng)在銅、鎳或鈀催化劑存在下進(jìn)行(參見(jiàn)：cn?102216248a，公開(kāi)日：2011.10.12；以及cn?104725205?a、wo2011117324a2等)；

12、(3)烷基化反應(yīng)：鈀金屬化合物或鎳金屬化合物作為催化劑c2

13、

14、式4化合物與長(zhǎng)鏈烯萜溴化物(式6化合物)在堿b2和和催化劑c2(鈀金屬化合物或鎳金屬化合物)作用下于s2溶劑中，溫度t2下發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)得到式7化合物(參見(jiàn)：cn112209814?a，公開(kāi)日：2021.01.12)。

15、氟硼酸，是一種無(wú)機(jī)化合物，化學(xué)式為hbf4，屬于強(qiáng)無(wú)機(jī)酸，為無(wú)色透明液體，能與水、醇等混溶，主要用于金屬表面氧化物、硅酸鹽膜的清潔和腐蝕劑等(參見(jiàn)：百度百科https://baike.baidu.com/item/％e6％b0％9f％e7％a1％bc％e9％85％b8/8143614？fr＝aladdin)。

16、截止到目前為止，并未檢索到有將氟硼酸或其水溶液作為烷基化反應(yīng)的催化劑用于制備維生素k2和/或其中間體的相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。

17、有鑒于此，特提出本發(fā)明。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)存在的問(wèn)題和/或不足，本發(fā)明的目的是提供一種維生素k2及其中間體(下述式ⅱ所示化合物)的制備方法。該制備方法，采用氟硼酸或其水溶液作為催化劑，可以提高式ⅰ所示化合物與香葉基芳樟醇的反應(yīng)選擇性，有效提升反應(yīng)產(chǎn)物中式ⅱ所示化合物產(chǎn)物的純度，減少z式異構(gòu)體雜質(zhì)的生成，進(jìn)而可用于制備維生素k2，能夠獲得高收率、高純度的維生素k2產(chǎn)品，降低了維生素k2單位產(chǎn)品的物耗和能耗等成本，具有良好的產(chǎn)業(yè)化推廣應(yīng)用價(jià)值。

2、本發(fā)明提供了式ⅱ所示化合物(維生素k2(mk-n,n＝4)中間體)的制備方法，包括以下步驟：

3、

4、式中，r0為c1～c4烷基；優(yōu)選的，r0為甲基；

5、使用或不使用惰性氣體(例如，所述的惰性氣體為氮?dú)饣驓鍤?保護(hù)下，以氟硼酸或其水溶液作為催化劑，式ⅰ所示化合物與香葉基芳樟醇在芳烴類(lèi)溶劑中發(fā)生烷基化反應(yīng)，生成式ⅱ所示化合物。

6、上述的任一技術(shù)方案(式ⅱ所示化合物的制備方法)中，所述的催化劑為濃度至少是30wt％的氟硼酸水溶液；優(yōu)選的，所述的催化劑為30wt％～75wt％(例如，35wt％、40wt％、45wt％、50wt％、55wt％、60wt％、65wt％等)的氟硼酸水溶液；更優(yōu)選的，所述的催化劑為45wt％～60wt％的氟硼酸水溶液。

7、上述的任一技術(shù)方案(式ⅱ所示化合物的制備方法)中，式ⅰ所示化合物與香葉基芳樟醇的摩爾比為1:0.8～1(例如，1:0.8、1:0.85、1:0.9等)；和/或，式ⅰ所示化合物與氟硼酸的摩爾比為1:0.05～0.5(例如，1:0.1、1:0.2、1:0.3、1:0.4等)；

8、優(yōu)選的，式ⅰ所示化合物與香葉基芳樟醇的摩爾比為1:0.8～0.95；和/或，式ⅰ所示化合物與氟硼酸的摩爾比為1:0.05～0.3。

9、上述的任一技術(shù)方案(式ⅱ所示化合物的制備方法)中，所述的芳烴類(lèi)溶劑為甲苯或乙苯；和/或，式ⅰ所示化合物與芳烴類(lèi)溶劑的質(zhì)量體積比為1:10～20g/ml(例如，1:12g/ml、1:15g/ml、1:18g/ml等)；

10、優(yōu)選的，所述的芳烴類(lèi)溶劑為甲苯；和/或，式ⅰ所示化合物與芳烴類(lèi)溶劑的質(zhì)量體積比為1:10～15g/ml。

11、上述的任一技術(shù)方案(式ⅱ所示化合物的制備方法)中，所述烷基化反應(yīng)的反應(yīng)溫度為45～60℃；和/或，所述烷基化反應(yīng)的反應(yīng)時(shí)間為8～12h；

12、優(yōu)選的，所述烷基化反應(yīng)的反應(yīng)溫度為48～52℃；和/或，所述烷基化反應(yīng)的反應(yīng)時(shí)間為9.5～11h。

13、上述的任一技術(shù)方案(式ⅱ所示化合物的制備方法)中，還包括后處理步驟：所述的烷基化反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至室溫，加水淬滅反應(yīng)，靜置，分層，取有機(jī)相，用飽和食鹽水洗滌一次，加水，減壓蒸餾除去芳烴類(lèi)溶劑，之后加入正庚烷，冷卻至5℃，過(guò)濾，得到濾液，靜置，分層，取正庚烷層，用飽和食鹽水洗滌一次，加入二甲基亞砜，靜置，分層，取二甲基亞砜層，加入正庚烷和水，靜置，分層，取正庚烷層，二甲基亞砜/水層用正庚烷萃取一次，合并正庚烷層，即得式ⅱ所示化合物的正庚烷溶液；之后可選擇地除去正庚烷，得到包含式ⅱ所示化合物的產(chǎn)物。

14、上述的任一技術(shù)方案(式ⅱ所示化合物的制備方法)中，還包括制備式ⅰ所示化合物的下述步驟：

15、

16、式中，r0為c1～c4烷基；優(yōu)選的，r0為甲基；

17、使用或不使用惰性氣體(例如，所述的惰性氣體為氮?dú)饣驓鍤?保護(hù)下，化合物x在醇類(lèi)溶劑中以及碳酸鹽水溶液和保險(xiǎn)粉存在的條件下發(fā)生水解反應(yīng)，之后加入鹽酸，生成式ⅰ所示化合物；其中，所述的碳酸鹽為碳酸鉀和/或碳酸鈉；

18、優(yōu)選的，化合物x與碳酸鹽的摩爾比為1:0.2～0.8；和/或，化合物x與保險(xiǎn)粉的摩爾比為1:0.1～0.5；和/或，化合物x與鹽酸的摩爾比為1:0.5～1；

19、更優(yōu)選的，化合物x與碳酸鹽的摩爾比為1:0.25～0.6；和/或，化合物x與保險(xiǎn)粉的摩爾比為1:0.1～0.2；和/或，化合物x與鹽酸的摩爾比為1:0.5～0.7。

20、進(jìn)一步的，制備式ⅰ所示化合物的步驟中，

21、所述的醇類(lèi)溶劑為甲醇和/或乙醇；

22、和/或，化合物x與醇類(lèi)溶劑的質(zhì)量體積比為1:8～15g/ml；

23、和/或，所述碳酸鹽水溶液的濃度為25wt％～35wt％；優(yōu)選的，所述碳酸鹽水溶液的濃度為28wt％～32wt％；

24、和/或，所述鹽酸的濃度為0.5wt％～1.5wt％；優(yōu)選的，所述鹽酸的濃度為0.5wt％～1wt％；

25、和/或，所述水解反應(yīng)的反應(yīng)溫度為10～30℃；

26、和/或，所述水解反應(yīng)的反應(yīng)時(shí)間為5～12h。

27、本發(fā)明還提供了一種維生素k2(mk-n,n＝4)的制備方法，包括以下步驟：

28、①按照前面任意一項(xiàng)所述式ⅱ所示化合物的制備方法，制得式ⅱ所示化合物或其正庚烷溶液；

29、②使用或不使用惰性氣體(例如，所述的惰性氣體為氮?dú)饣驓鍤?保護(hù)下，式ⅱ所示化合物在醇類(lèi)溶劑和正庚烷的混合溶劑中以及氫氧化物水溶液存在的條件下發(fā)生水解反應(yīng)，之后加入鹽酸，鼓入空氣或氧氣，生成維生素k2(mk-n,n＝4)；其中，所述的氫氧化物為氫氧化鈉、氫氧化鉀和氫氧化鋰中的一種或多種；

30、優(yōu)選的，

31、所述的醇類(lèi)溶劑為甲醇和/或乙醇；和/或，所述混合溶劑中醇類(lèi)溶劑和正庚烷的體積比為1:4～15；和/或，所述氫氧化物水溶液的濃度為5wt％～15wt％(例如，6wt％、7wt％、8wt％、9wt％、10wt％、11wt％、12wt％等)。

32、上述的任一技術(shù)方案(維生素k2(mk-n,n＝4)的制備方法)中，步驟②中，所述水解反應(yīng)的反應(yīng)溫度為10～30℃；和/或，所述水解反應(yīng)的反應(yīng)時(shí)間為5～12h；和/或，加入鹽酸至料液的ph值為6.2～6.8；和/或，鼓入空氣或氧氣的時(shí)間為1.2～3h。

33、術(shù)語(yǔ)定義：

34、本發(fā)明中，所述“惰性氣體”是指一般不會(huì)或很難發(fā)生化學(xué)反應(yīng)的氣體，包括氮?dú)夂?族的惰性氣體，例如氮?dú)?、氬氣等?/p>

35、在不違背本領(lǐng)域常識(shí)的情況下，上述各優(yōu)選條件，可進(jìn)行組合，得到本發(fā)明各較佳的實(shí)施例。

36、本發(fā)明的積極進(jìn)步效果，主要在于：

37、(1)本發(fā)明，采用氟硼酸或其水溶液作為催化劑，可以提高式ⅰ所示化合物與香葉基芳樟醇的反應(yīng)選擇性，有效提升反應(yīng)產(chǎn)物中式ⅱ所示化合物產(chǎn)物的純度，減少z式異構(gòu)體雜質(zhì)的生成，制備得到式ⅱ所示化合物或其正庚烷溶液；

38、例如，采用氟硼酸或其水溶液作為催化劑，式ⅱ所示化合物(如，化合物02)的hplc純度為75.18％，z式異構(gòu)體雜質(zhì)含量18.10％，而采用三氟化硼乙醚作為催化劑，所得的產(chǎn)物中z式異構(gòu)體雜質(zhì)的含量大幅增加至51.4％左右；

39、(2)本發(fā)明，將前述所得的式ⅱ所示化合物或其正庚烷溶液用于制備維生素k2，能夠獲得高收率、高純度的維生素k2產(chǎn)品，降低了維生素k2單位產(chǎn)品的物耗和能耗等成本，工藝條件溫和，便于操作和控制，具有良好的產(chǎn)業(yè)化推廣應(yīng)用價(jià)值。