本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種含苯環(huán)的化合物的晶型及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、式a所示的化合物具有高的p2x4拮抗活性，且具有較好的選擇性，毒性較低、代謝穩(wěn)定性好。

2、

3、化合物普遍存在多晶現(xiàn)象，一般藥物可能存在兩種或是兩種以上的不同晶型物質(zhì)狀態(tài)。多晶型化合物的存在形態(tài)和數(shù)量是不可預(yù)期的，同一藥物的不同晶型在溶解度、熔點(diǎn)、密度、穩(wěn)定性等方面有顯著的差異，從而不同程度地影響藥物的穩(wěn)定性、均一性、生物利用度、療效和安全性。因此，在新藥研發(fā)過(guò)程中需要對(duì)化合物進(jìn)行全面的多晶型篩選，選擇適合藥物制劑開(kāi)發(fā)的晶型具有重要的臨床意義。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題是現(xiàn)有技術(shù)中式a化合物缺乏穩(wěn)定的晶型的缺陷，本發(fā)明提供了一種含苯環(huán)的化合物的晶型及其制備方法和應(yīng)用。本發(fā)明的化合物a的晶型純度高，溶解度好，引濕性低，且在高溫、高濕條件下具有良好的穩(wěn)定性，對(duì)藥物的優(yōu)化和開(kāi)發(fā)具有重要的價(jià)值。

2、本發(fā)明提供了一種式a所示化合物的晶型i：

3、

4、其使用cu-kα輻射、以2θ表示的x射線粉末衍射圖(xrpd)在6.10°±0.20°、15.55±0.20°、19.41°±0.20°和25.25°±0.20°處具有特征峰。

5、在本發(fā)明某些優(yōu)選實(shí)施方案中，所述的晶型i，其使用cu-kα輻射、以2θ角表示的xrpd在6.10°±0.20°、15.55±0.20°、18.45°±0.20°、19.41°±0.20°、21.67°±0.20°、24.07°±0.20°、25.25°±0.20°處具有特征峰；更優(yōu)選地，在6.10°±0.20°、14.16°±0.20°、15.55±0.20°、15.80°±0.20°、17.23°±0.20°、18.45°±0.20°、19.41°±0.20°、20.22°±0.20°、21.67°±0.20°、23.26°±0.20°、24.07°±0.20°、24.29°±0.20°、25.25°±0.20°、27.86°±0.20°和28.62°±0.20°處具有特征峰。

6、在本發(fā)明某些優(yōu)選實(shí)施方案中，所述的晶型i，其使用cu-kα輻射、以2θ角表示的xrpd的特征峰及其相對(duì)強(qiáng)度如下表，更優(yōu)選地，所述的晶型i，其使用cu-kα輻射、以2θ角表示的xrpd圖基本如圖1所示。

7、

8、

9、在本發(fā)明某些優(yōu)選實(shí)施方案中，所述的晶型i的熱重分析圖譜(tga)中，在200℃前無(wú)失重，其tga圖譜優(yōu)選如圖2所示。

10、在本發(fā)明某些優(yōu)選實(shí)施方案中，所述的晶型i的示差掃描量熱圖譜(dsc)中，在231.7±4℃具有吸熱峰，熔化焓為134.32±5j/g，其dsc圖譜優(yōu)選如圖2所示。

11、在本發(fā)明某些優(yōu)選實(shí)施方案中，所述的晶型i在dvs測(cè)試前后的xrpd圖譜中沒(méi)有明顯變化，其dvs測(cè)試前后的xrpd對(duì)比圖譜優(yōu)選如圖2所示。

12、在本發(fā)明某些優(yōu)選實(shí)施方案中，所述的晶型i的偏光顯微鏡圖譜(plm)中，晶型是約2μm不規(guī)則晶體，團(tuán)聚為20-50μm，其plm圖優(yōu)選基本如圖4所示。

13、在本發(fā)明某些優(yōu)選實(shí)施方案中，所述的晶型i的純度一般為95％以上，優(yōu)選98％以上。

14、在本發(fā)明某些優(yōu)選實(shí)施方案中，所述晶型i的穩(wěn)定性研究實(shí)驗(yàn)中，其在80℃條件下放置24h或在60℃，25℃/60％rh，40℃/75％rh，25℃/90(±5)％rh條件下放置14天，主峰純度未發(fā)生明顯變化，晶型未改變，結(jié)晶度未見(jiàn)明顯下降。結(jié)合dsc和tga圖可知該產(chǎn)品為無(wú)水晶型。

15、在本發(fā)明某些優(yōu)選實(shí)施方案中，所述晶型i的引濕性實(shí)驗(yàn)中，晶型i從0-80％rh增重0.158％，幾乎無(wú)引濕性。經(jīng)dvs測(cè)試后，晶型未發(fā)生改變。

16、在本發(fā)明某些優(yōu)選實(shí)施方案中，所述晶型i研磨轉(zhuǎn)晶和壓片實(shí)驗(yàn)中，晶型i在干法研磨前后晶型未發(fā)生改變，隨研磨時(shí)間增加結(jié)晶度逐漸下降，研磨至10分鐘時(shí)，接近無(wú)定形。晶型i在水中研磨10分鐘后，晶型未發(fā)生改變，結(jié)晶度未見(jiàn)明顯下降；在乙醇中研磨2分鐘后，轉(zhuǎn)變?yōu)橐掖既軇┖衔?。將晶型i在40mpa壓力下壓片，晶型未改變，結(jié)晶度未見(jiàn)明顯降低。

17、本發(fā)明提供所述式a化合物的晶型ii，其使用cu-kα輻射、以2θ表示的x射線粉末衍射圖(xrpd)在17.75°±0.20°、21.13°±0.20°、22.42°±0.20°和24.78°±0.20°處具有特征峰。

18、在本發(fā)明某些優(yōu)選實(shí)施方案中，所述晶型ii，其使用cu-kα輻射、以2θ角表示的xrpd圖在13.43°±0.20°、17.75°±0.20°、22.42°±0.20°、21.13°±0.20°、23.43°±0.20°、24.78°±0.20°、25.18°±0.20°和25.99°±0.20°處有特征峰；更優(yōu)選地，在12.35°±0.20°、12.88°±0.20°、13.43°±0.20°、14.18°±0.20°、18.17°±0.20°、17.75°±0.20°、21.13°±0.20°、22.42°±0.20°、23.43°±0.20°、24.26°±0.20°、24.78°±0.20°、25.18°±0.20°、25.99°±0.20°、27.08°±0.20°和31.17°±0.20°處具有特征峰。

19、在本發(fā)明某些優(yōu)選實(shí)施方案中，所述的晶型ii，其使用cu-kα輻射、以2θ角表示的xrpd的特征峰及其相對(duì)強(qiáng)度如下表，更優(yōu)選地，所述的晶型ii以2θ角表示的xrpd圖基本如圖5所示。

20、

21、

22、在本發(fā)明某些優(yōu)選實(shí)施方案中，所述晶型ii的tga圖譜中，在rt-80℃溫度區(qū)間內(nèi)失重1.1％，其tga圖譜優(yōu)選如圖6所示。

23、在本發(fā)明某些優(yōu)選實(shí)施方案中，所述的晶型ii的dsc圖譜中，在66.7±4℃具有第一吸熱峰，熔化焓為15.19±5j/g，在234.6±4℃具有第二吸熱峰，熔化焓為116.82±5j/g，其dsc圖譜優(yōu)選如圖6所示。

24、本發(fā)明所述提供式a化合物的晶型iii，其使用cu-kα輻射、以2θ表示的x射線粉末衍射圖(xrpd)在9.49°±0.20°、12.19±0.20°、18.66°±0.20°和23.45°±0.20°處具有特征峰。

25、在本發(fā)明某些優(yōu)選實(shí)施方案中，所述的晶型iii，其使用cu-kα輻射、以2θ角表示的xrpd圖在9.49°±0.20°、12.19°±0.20°、17.81°±0.20°、18.66°±0.20°、20.64°±0.20°、23.14°±0.20°、23.45°±0.20°、24.43°±0.20°和26.54°±0.20°處有特征峰；更優(yōu)選地，在8.59°±0.20°、9.49°±0.20°、11.46°±0.20°、12.19°±0.20°、15.03°±0.20°、16.6°±0.20°、17.81°±0.20°、18.28°±0.20°、18.66°±0.20°、20.02°±0.20°、20.64°±0.20°、22.16°±0.20°、23.14°±0.20°、23.45°±0.20°、24.43°±0.20°、25.12°±0.20°、26.54°±0.20°、27.03°±0.20°和29.00°±0.20°處有特征峰。

26、在本發(fā)明某些優(yōu)選實(shí)施方案中，所述的晶型iii，其使用cu-kα輻射、以2θ角表示的xrpd的特征峰及其相對(duì)強(qiáng)度如下表，更優(yōu)選地，所述的晶型iii以2θ角表示的xrpd圖基本如圖9所示。

27、

28、

29、在本發(fā)明某些優(yōu)選實(shí)施方案中，所述的晶型iii的dsc圖中，在76.5±4℃具有第一吸熱峰，熔化焓為43.12±5j/g，在112.3℃±4具有第二吸熱峰，熔化焓為15.84±5j/g，在233.0±4℃具有第三吸熱峰，熔化焓為105.05±5j/g，其dsc圖譜優(yōu)選基本如圖10所示。

30、在本發(fā)明某些優(yōu)選實(shí)施方案中，所述的晶型iii的tga圖中，在室溫-90℃區(qū)間內(nèi)失重0.49％，在90-120℃區(qū)間內(nèi)失重0.45％，其tga圖譜優(yōu)選基本如圖10所示。

31、本發(fā)明提供所述式a化合物的晶型iv，其使用cu-kα輻射、以2θ表示的x射線粉末衍射圖(xrpd)在7.84°±0.20°、15.80°±0.20°、17.24°±0.20°和23.88°±0.20°處具有特征峰。

32、在本發(fā)明某些優(yōu)選實(shí)施方案中，所述晶型iv其使用cu-kα輻射、以2θ角表示的xrpd在7.84°±0.20°、12.85°±0.20°、15.80°±0.20°、17.24°±0.20°、18.38°±0.20°、18.97°±0.20°、22.02°±0.20°和23.88°±0.20°處具有特征峰；更優(yōu)選地，在7.84°±0.20°、12.85°±0.20°、15.80°±0.20°、17.24°±0.20°、18.38°±0.20°、18.97°±0.20°、20.15°±0.20°、22.02°±0.20°、23.88°±0.20°和27.27°±0.20°處具有特征峰。

33、在本發(fā)明某些優(yōu)選實(shí)施方案中，所述的晶型iv，其使用cu-kα輻射、以2θ角表示的xrpd的特征峰及其相對(duì)強(qiáng)度如下表，更優(yōu)選地，所述的晶型iv以2θ角表示的xrpd圖基本如圖12所示。

34、

35、

36、在本發(fā)明某些優(yōu)選實(shí)施方案中，所述晶型iv的tga圖譜中，在200℃前無(wú)失重，其tga圖譜優(yōu)選如圖13所示。

37、在本發(fā)明某些優(yōu)選實(shí)施方案中，所述的晶型iv的dsc圖譜中，在224.0±4℃區(qū)間內(nèi)有第一吸熱峰，熔化焓為114.93±5j/g，在233.4±4℃區(qū)間內(nèi)有第二吸熱峰，熔化焓為25.30±5j/g，在229.3℃處有放熱峰，焓值為2.36±5j/g，其dsc圖譜優(yōu)選如圖13所示。

38、本發(fā)明還提供了一種所述如式a所示化合物的晶型i的制備方法，所述制備方法為方案一、方案二、方案三或方案四；其中，

39、方案一，將式a所示化合物用丙酮溶清后，將溶液滴加到水中，攪拌2-4h后過(guò)濾，收集濾餅后干燥得晶型i；

40、方案二，將晶型ii加熱至200℃后，晶型ii轉(zhuǎn)變?yōu)榫蚷，或?qū)⒕蚷i在室溫(約22-25℃)條件下放置15天后，晶型ii轉(zhuǎn)變?yōu)榫蚷；

41、方案三，將晶型iv加熱至放熱峰后，晶型iv轉(zhuǎn)變?yōu)榫蚷；

42、方案四，室溫與50℃條件下，晶型i和晶型ii在水、正庚烷中競(jìng)爭(zhēng)打漿3天和7天，所得固體均為晶型i。

43、本發(fā)明還提供了一種所述的如式a所示化合物的晶型ii的制備方法，所述制備方法包括以下步驟：以所述晶型i為原料，采用冷卻結(jié)晶法(例如22～30℃)在乙腈、乙腈-甲苯、乙腈-甲基叔丁基醚、乙腈-水、乙腈-乙酸異丙酯、乙腈-乙酸乙酯和乙腈-甲醇溶劑體系中獲得。

44、本發(fā)明還提供了一種所述的如式a所示化合物的晶型iii的制備方法，所述制備方法包括以下步驟：以晶型i為原料，室溫條件下，在乙醇-乙酸乙酯(例如v:v＝1:1)或乙醇-乙酸異丙酯(例如v:v＝1:1)體系中混懸打漿獲得。

45、本發(fā)明還提供了一種所述的如式a所示化合物的晶型iv的制備方法，所述制備方法包括以下步驟：以所述晶型i為原料(例如18℃)，通過(guò)反溶劑結(jié)晶法(正滴)在丙酮-甲基叔丁基醚(例如v:v＝1:6)體系中獲得。

46、本發(fā)明提供了一種藥物組合物，其包括如上所述的如式a所示化合物的晶型(例如晶型i、晶型ii、晶型iii和晶型ⅳ中的一種或多種)和藥用輔料。其中，所述的晶型的劑量可為治療有效量。

47、所述的藥用輔料可為藥物生產(chǎn)領(lǐng)域中廣泛采用的那些輔料。輔料主要用于提供一個(gè)安全、穩(wěn)定和功能性的藥物組合物，還可以提供方法，使受試者接受給藥后活性成分以所期望速率溶出，或促進(jìn)受試者接受組合物給藥后活性成分得到有效吸收。所述的藥用輔料可以是惰性填充劑，或者提供某種功能，例如穩(wěn)定該組合物的整體ph值或防止組合物活性成分的降解。所述的藥用輔料可以包括下列輔料中的一種或多種：粘合劑、助懸劑、乳化劑、稀釋劑、填充劑、成粒劑、膠粘劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、抗粘著劑、助流劑、潤(rùn)濕劑、膠凝劑、吸收延遲劑、溶解抑制劑、增強(qiáng)劑、吸附劑、緩沖劑、螯合劑、防腐劑、著色劑、矯味劑和甜味劑。

48、可作為藥學(xué)上可接受輔料的物質(zhì)包括，但并不限于，離子交換劑，硬脂酸鋁，卵磷脂，血清蛋白(如人血清蛋白)，緩沖物質(zhì)如磷酸鹽，甘氨酸，山梨酸，山梨酸鉀，飽和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，鹽或電解質(zhì)，如硫酸魚(yú)精蛋白，磷酸氫二鈉，磷酸氫鉀，氯化鈉，鋅鹽，膠體硅，三硅酸鎂，聚乙烯吡咯烷酮，聚丙烯酸脂，蠟，聚乙烯-聚氧丙烯-阻斷聚合體，羊毛脂，糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和土豆淀粉；纖維素和它的衍生物如羧甲基纖維素鈉，乙基纖維素和乙酸纖維素；樹(shù)膠粉；麥芽；明膠；滑石粉；輔料如可可豆脂和栓劑蠟狀物；油如花生油，棉子油，紅花油，麻油，橄欖油，玉米油和豆油；二醇類化合物，如丙二醇和聚乙二醇；酯類如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯；瓊脂；緩沖劑如氫氧化鎂和氫氧化鋁；海藻酸；無(wú)熱原的水；等滲鹽；林格(氏)溶液；乙醇，磷酸緩沖溶液，和其他無(wú)毒的合適的潤(rùn)滑劑如月桂硫酸鈉和硬脂酸鎂，著色劑，釋放劑，包衣衣料，甜味劑，調(diào)味劑和香料，防腐劑和抗氧化劑。

49、本發(fā)明的藥物組合物可根據(jù)公開(kāi)的內(nèi)容使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何方法來(lái)制備。例如，常規(guī)混合、溶解、造粒、乳化、磨細(xì)、包封、包埋或凍干工藝。

50、本發(fā)明還提供了一種如上所述的如式a所示化合物的晶型(例如晶型i、晶型ii、晶型iii、晶型ⅳ中的一種或多種)在制備p2x4抑制劑中的應(yīng)用。在所述的應(yīng)用中，所述的p2x4抑制劑可用于哺乳動(dòng)物生物體內(nèi)；也可用于生物體外，主要作為實(shí)驗(yàn)用途，例如：作為標(biāo)準(zhǔn)樣或?qū)φ諛犹峁┍葘?duì)，或按照本領(lǐng)域常規(guī)方法制成試劑盒，為p2x4的抑制效果提供快速檢測(cè)。

51、本發(fā)明還提供了一種上述的如式a所示化合物的晶型(例如晶型i、晶型ii、晶型iii、晶型ⅳ中的一種或多種)或如上所述的藥物組合物在制備藥物中的應(yīng)用；所述的藥物為用于防護(hù)、處理、治療或減輕動(dòng)物的由p2x4介導(dǎo)的或活性相關(guān)的疾病的藥物；或者，所述的藥物為用于治療治療心腦血管系統(tǒng)疾病、泌尿道疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、心腦血管疾病、疼痛、眼科疾病、自身免疫病、子宮內(nèi)膜異位、慢性瘙癢、瘙癢、炎癥、睡眠障礙、癲癇、精神疾病、神經(jīng)退行性變、外傷性腦損傷、結(jié)腸綜合癥、炎性腸病、消化道疾病、胃腸功能紊亂、性功能障礙、關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、血液病、肌肉骨骼和結(jié)締組織發(fā)育障礙的藥物。

52、本發(fā)明的提供了一種上述的如式a所示化合物的晶型(例如晶型i、晶型ii、晶型iii、晶型ⅳ中的一種或多種)或如上所述的藥物組合物在用于防護(hù)、處理、治療或減輕動(dòng)物(例如人類)的由p2x4介導(dǎo)的或活性相關(guān)的疾病中的應(yīng)用。

53、所述的疾病包括但不限于，心腦血管系統(tǒng)疾病、泌尿道疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、疼痛、眼科疾病、自身免疫病、子宮內(nèi)膜異位、慢性瘙癢、瘙癢、炎癥、睡眠障礙、癲癇、精神疾病、神經(jīng)退行性變、外傷性腦損傷、結(jié)腸綜合癥、炎性腸病、消化道疾病、胃腸功能紊亂、性功能障礙、關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、血液病、肌肉骨骼和結(jié)締組織發(fā)育障礙；

54、在一些實(shí)施方案中，所述心腦血管系統(tǒng)疾病選自心衰、慢性心衰、高血壓、心肌梗死、腦卒中、血栓癥和動(dòng)脈粥樣硬化、

55、在一些實(shí)施方案中，所述的泌尿道疾病選自尿失禁、膀胱炎、膀胱過(guò)度活動(dòng)癥、排尿困難或膀胱炎、間質(zhì)性膀胱炎和膀胱疼痛綜合征；

56、在一些實(shí)施方案中，所述的呼吸系統(tǒng)疾病選自呼吸障礙，包括特發(fā)性肺纖維化、慢性阻塞性肺病(copd)、哮喘、支氣管痙攣、呼吸衰竭、咳嗽(例如急性咳嗽或慢性咳嗽)和閉塞性細(xì)支氣管炎綜合征；

57、在一些實(shí)施方案中，所述的疼痛選自炎性疼痛、手術(shù)疼痛、內(nèi)臟疼痛、牙痛、經(jīng)前期疼痛、中樞性疼痛、由灼傷所致疼痛、偏頭痛、簇性頭痛或慢性疼痛，疼痛綜合征(急性和慢性)、神經(jīng)性疼痛、糖尿病性神經(jīng)性疼痛、糖尿病性神經(jīng)病、癌癥相關(guān)疼痛、化學(xué)治療或中毒誘發(fā)的疼痛、盆腔痛和子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)疼痛；

58、在一些實(shí)施方案中，所述眼科疾病選自干眼癥、眼部神經(jīng)性疼痛，眼部外傷和術(shù)后眼部疼痛。

59、在一些實(shí)施方案中，所述急性咳嗽或慢性咳嗽包括由冠狀病毒感染所引起的咳嗽。

60、在符合本領(lǐng)域常識(shí)的基礎(chǔ)上，上述各優(yōu)選條件，可任意組合，即得本發(fā)明各較佳實(shí)例。

61、本發(fā)明中，rt表示15-30℃，例如20-25℃。

62、本發(fā)明中，術(shù)語(yǔ)“基本上”是指隨著測(cè)量設(shè)備、測(cè)量條件、待測(cè)產(chǎn)品批次間的輕微變化，圖中各峰的位置可以輕微變化，不視為絕對(duì)值。

63、本發(fā)明所用試劑和原料均市售可得。

64、本發(fā)明的積極進(jìn)步效果在于：

65、1、現(xiàn)有技術(shù)中并沒(méi)有報(bào)道該類化合物的晶型，本技術(shù)首次發(fā)現(xiàn)該化合物多種新晶型。通過(guò)大量的實(shí)驗(yàn)與篩選，本發(fā)明首次制備得到晶型i、晶型ii、晶型iii、晶型ⅳ并將其作為候選對(duì)象。

66、2、本發(fā)明制備得到的晶型i-iv的純度高，溶解度好，引濕性低，且在高溫、高濕條件下晶型穩(wěn)定性好，方便保存，能夠避免藥物開(kāi)發(fā)或是生產(chǎn)過(guò)程中發(fā)生轉(zhuǎn)晶的風(fēng)險(xiǎn)，避免生物利用度以及藥效發(fā)生改變，可以開(kāi)發(fā)成適合臨床使用的劑型，具有很強(qiáng)的經(jīng)濟(jì)價(jià)值。

67、3、本發(fā)明還同時(shí)提供了晶型i、晶型ii、晶型iii、晶型ⅳ的制備方法，操作簡(jiǎn)便且重現(xiàn)性高，溶劑不易殘留，對(duì)環(huán)境友好，適合不同規(guī)模化生產(chǎn)。