1.一種雙特異性抗體，其包含可結合人類表皮生長因子受體(egfr)的胞外部分的第一可變結構域和可結合人類met原致癌基因受體酪氨酸激酶(cmet)的胞外部分的第二可變結構域，其中所述第一可變結構域包含重鏈可變區(qū)，其具有cdr1序列sygis；cdr2序列wisayx1x2ntnyaqklqg和包含序列x3x4x5x6hwwlx7a的cdr3，其中x1＝n或s；x2＝a或g；x3＝d或g；x4＝r、s或y；x5＝h、l或y；x6＝d或w、及x7＝d或g；在x1至x7以外的位置具有0至5個氨基酸插入、缺失、取代、添加或其組合，且其中所述第二可變結構域包含重鏈可變區(qū)，所述第二可變結構域的所述重鏈可變區(qū)具有seq?id?no:1-23序列之一的氨基酸序列產生0至10個、優(yōu)選0至5個氨基酸插入、缺失、取代、添加或其組合的氨基酸序列，所述雙特異性抗體供使用于個體癌癥的治療方法中，所述個體已接受過用i)第三代egfr酪氨酸激酶抑制劑或ii)化療和酪氨酸激酶抑制劑或iii)cmet酪氨酸激酶抑制劑的先前治療。
2.一種治療個體的癌癥的方法，所述個體已接受過用i)第三代egfr酪氨酸激酶抑制劑或ii)化療和egfr酪氨酸激酶抑制劑或iii)cmet酪氨酸激酶抑制劑的先前治療，所述治療包括向所述個體施用有效量的雙特異性抗體，其包含可結合人類表皮生長因子受體(egfr)的胞外部分的第一可變結構域和可結合人類met原致癌基因受體酪氨酸激酶(cmet)的胞外部分的第二可變結構域，其中所述第一可變結構域包含重鏈可變區(qū)，其具有cdr1序列sygis；cdr2序列wisayx1x2ntnyaqklqg和包含序列x3x4x5x6hwwlx7a的cdr3，其中x1＝n或s；x2＝a或g；x3＝d或g；x4＝r、s或y；x5＝h、l或y；x6＝d或w、及x7＝d或g；在x1-x7以外的位置具有0至5個氨基酸插入、缺失、取代、添加或其組合，且其中所述第二可變結構域包含重鏈可變區(qū)，所述第二可變結構域的所述重鏈可變區(qū)具有seq?id?no:1-23序列之一的氨基酸序列產生0至10個、優(yōu)選0至5個氨基酸插入、缺失、取代、添加或其組合的氨基酸序列。
3.一種雙特異性抗體在制備治療個體的癌癥的藥物中的用途，所述個體已接受過用i)第三代egfr酪氨酸激酶抑制劑或ii)化療和egfr酪氨酸激酶抑制劑或iii)cmet酪氨酸激酶抑制劑的先前治療，所述雙特異性抗體包含可結合人類表皮生長因子受體(egfr)的胞外部分的第一可變結構域和可結合人類met原致癌基因受體酪氨酸激酶(cmet)的胞外部分的第二可變結構域，其中所述第一可變結構域包含重鏈可變區(qū)，其具有cdr1序列sygis；cdr2序列wisayx1x2ntnyaqklqg和包含序列x3x4x5x6hwwlx7a的cdr3，其中x1＝n或s；x2＝a或g；x3＝d或g；x4＝r、s或y；x5＝h、l或y；x6＝d或w、及x7＝d或g；在x1-x7以外的位置具有0至5個氨基酸插入、缺失、取代、添加或其組合，且其中所述第二可變結構域包含重鏈可變區(qū)，所述第二可變結構域的所述重鏈可變區(qū)具有seq?id?no:1-23序列之一的氨基酸序列產生0至10個、優(yōu)選0至5個氨基酸插入、缺失、取代、添加或其組合的氨基酸序列。
4.如前述權利要求中任一項所述的用途或方法，其中已接受過根據i)的先前治療的所述個體或癌癥對第三代egfr酪氨酸激酶抑制劑的治療具有抗性。
5.如權利要求1至3中任一項所述的用途或方法，其中已接受過根據ii)的先前治療的所述個體或癌癥對第一代、第二代和/或第三代酪氨酸激酶抑制劑的治療具有抗性。
6.如權利要求1至3中任一項所述的用途或方法，其中已接受過根據iii)的先前治療的所述個體或癌癥對cmet酪氨酸激酶抑制劑的治療具有抗性。
7.如前述權利要求中任一項所述的用途或方法，其中根據i)和iii)的所述雙特異性抗體和所述egfr酪氨酸激酶抑制劑的施用是作為第二線治療來施用，且根據ii)的施用是作為第三線治療來施用。
8.如前述權利要求中任一項所述的用途或方法，其中所述第一代egfr酪氨酸激酶抑制劑包含吉非替尼(gefitinib)、厄洛替尼(erlotinib)或埃克替尼(icotinib)。
9.如前述權利要求中任一項所述的用途或方法，其中所述第二代egfr酪氨酸激酶抑制劑包含阿法替尼(afatinib)、達克替尼(dacomitinib)、xl647、ap26113、co-1686或來那替尼(neratinib)。
10.如前述權利要求中任一項所述的用途或方法，其中所述第三代egfr酪氨酸激酶抑制劑包含奧希替尼(osimertinib)、拉澤替尼(lazertinib)、阿氟替尼(alflutinib)、瑞齊替尼(rezivertinib)、羅西替尼(rociletinib)、奧莫替尼(olmutinib)、阿美替尼(almonertinib)、艾維替尼(abivertinib)、ask120067、貝福替尼(befotertinib)、或sh-1028、納扎替尼(nazartinib)(egf816)、納奎替尼(naquotinib)(asp8273)、馬維替尼(mavelertinib)(pf-0647775)、奧拉菲替尼(olafertinib)(ck-101)、克耐替尼(keynatinib)、es-072，優(yōu)選為奧希替尼(osimertinib)。
11.如前述權利要求中任一項所述的用途或方法，其中所述cmet酪氨酸激酶抑制劑為或包含卡馬替尼(capmatinib)、特泊替尼(tepotinib)、克唑替尼(crizotenib)、卡博替尼(cabozantinib)、賽沃替尼(savolitinib)、格沙替尼(glesatinib)、西曲伐替尼(sitravatinib)、bms-777607、梅沙替尼(merestinib)、替凡替尼(tivantinib)、戈伐替尼(golvatinib)、福瑞替尼(foretinib)、amg-337或bms-794833。
12.如前述權利要求中任一項所述的用途或方法，其中所述化療包括鉑系化療、順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、紫杉醇(paclitaxel)、多西紫杉醇(docetaxel)、吉西他濱(gemcitabine)、長春瑞濱(vinorelbine)、依托泊苷(etoposide)或培美曲塞(pemetrexed)，或其任何組合，優(yōu)選為包含順鉑或卡鉑的組合物。
13.如前述權利要求中任一項所述的用途或方法，其中所述癌癥為egfr陽性和/或cmet陽性癌癥。
14.如前述權利要求中任一項所述的用途或方法，其中所述癌癥包含egfr和/或cmet畸變。
15.如前述權利要求中任一項所述的用途或方法，其中所述癌癥包含活化egfr突變、已核準酪氨酸激酶抑制劑抗性突變、三級酪氨酸激酶抑制劑抗性突變、降低第三代酪氨酸激酶抑制劑與egfr的結合的突變、獲得性酪氨酸激酶抑制劑抗性突變、egfr基因擴增、cmet突變或cmet畸變。
16.如前述權利要求中任一項所述的用途或方法，其中所述癌癥包含外顯子19缺失突變，優(yōu)選為框內的外顯子19缺失、外顯子20錯義突變或外顯子21突變。
17.如前述權利要求中任一項所述的用途或方法，其中所述癌癥包含egfr外顯子20突變，優(yōu)選為外顯子20插入突變。
18.如前述權利要求中任一項所述的用途或方法，其中所述癌癥包含獲得性酪氨酸激酶抑制劑抗性突變，例如賦予奧希替尼(osimertinib)抗性的突變。
19.如前述權利要求中任一項所述的用途或方法，其中所述癌癥包含外顯子20突變，其選自：近-環(huán)插入(位置767-772)、遠-環(huán)插入(位置773-775)，優(yōu)選為v769_d770insasv、d770_n771inssvd、h773_v774insnph、h773_v774insh、d770_n771insg、d770delinsgy、n771_p772insn、v774_c775inshv、d770_n771insgl、h773_v774insph、a763_y764insfqea、d770_n771delinsegn、d770_n771insgd、d770_n771insh、d770_n771insp、h773_v774insah、h773_v774insgnph、h773delinssnpy、n771_p772insh、n771_p772insvdn、n771delinsgy、n771delinskh、n771delinsrd、p772_h773delinshnpy、p772_h773insgt、p772_h773inspnp、p772_h773inst、v769_d770insa、v769_d770insgg、v769_d770insgsv、v769_d770insgvv及v769_d770insmasv；或突變t790m、l792x(如l792h、c796x(如g796r、g796s、g796d)、c797x(如c797s、c797g)、l798i、或框內的外顯子20插入如m766_a767insasv或h773-v774insnph、ins761(eafq)、ins770(asv)、ins771(g)、ins774(nph)、m766_a7671ns?a、s768_v769inssva、p772_h773insns、d761_e762insx1-7、a763_y764insx1-7、y764_y765?insx1-7、m766_a767insx1-7、a767_v768?insx1-7、s768_v769?insx1-7>v769_d770?insx1-7>d770_n771?insx1-7>n771_p772?insx1-7>p772_h773?insx1-7、h773_v774?insx1-7、或v774_c775?insx1-7。
20.如前述權利要求中任一項所述的用途或方法，其中所述癌癥包括cmet畸變，例如cmet擴增、cmet過表達、cmet路徑的信號增強、cmet基因擴增、hgf表達增加、和/或cmet蛋白質活性增加。
21.如前述權利要求中任一項所述的用途或方法，其中所述癌癥包含cmet外顯子14跳躍突變。
22.如前述權利要求中任一項所述的用途或方法，其中所述癌癥為非小細胞肺癌(nsclc)、頭頸癌、胃癌、食道癌、胃/食道接合部癌、乳癌、結腸癌、胰臟癌、卵巢癌、結直腸癌或膀胱癌。
23.如前述權利要求中任一項所述的用途或方法，其中所述癌癥為晚期或轉移性癌癥。
24.如前述權利要求中任一項所述的用途或方法，其中所述癌癥或患者在接受所述晚期或轉移性癌癥的先前治療后發(fā)生惡化。
25.如前述權利要求中任一項所述的用途或方法，其中所述治療包含用于評估所述癌癥是否為egfr陽性和/或cmet陽性癌癥，或評估所述癌癥中egfr和/或cmet畸變的存在的診斷步驟。
26.如前述權利要求中任一項所述的用途或方法，其中所述個體為人類個體。
27.如前述權利要求中任一項所述的用途或方法，其中所述抗體為人類抗體。
28.如前述權利要求中任一項所述的用途或方法，其中所述抗體是adcc增強的抗體。
29.如前述權利要求中任一項所述的用途或方法，其中所述抗體為具有抗-egfr及抗-cmet化學計量比為1:1的igg1形式抗體。
30.如前述權利要求中任一項所述的用途或方法，其中所述抗體具有一個可結合egfr的可變結構域及一個可結合cmet的可變結構域。
31.如前述權利要求中任一項所述的用途或方法，其中所述可結合人類egfr的可變結構域也可結合獼猴和小鼠egfr。
32.如前述權利要求中任一項所述的用途或方法，其中所述可結合人類egfr的可變結構域結合至人類egfr的結構域iii。
33.如前述權利要求中任一項所述的用途或方法，其中所述可結合cmet的可變結構域阻斷抗體5d5與cmet的結合。
34.如前述權利要求中任一項所述的用途或方法，其中所述可結合cmet的可變結構域阻斷hgf與cmet的結合。
35.如前述權利要求中任一項所述的用途或方法，其中一個ch3結構域中位置405和409的氨基酸與另一ch3結構域中相對應位置的氨基酸相同(eu編號)。
36.如前述權利要求中任一項所述的用途或方法，其中
37.如前述權利要求中任一項所述的用途或方法，其中x1＝n；x2＝g；x3＝d；x4＝r；x5＝h；x6＝w及x7＝d；或x1＝n；x2＝a；x3＝d；x4＝r；x5＝h；x6＝w及x7＝d；或x1＝s；x2＝g；x3＝d；x4＝r；x5＝h；x6＝w及x7＝d。
38.如前述權利要求中任一項所述的用途或方法，其中x1＝n；x2＝g；x3＝d；x4＝r；x5＝h；x6＝w及x7＝d；或x1＝n；x2＝a；x3＝d；x4＝r；x5＝h；x6＝w及x7＝d。
39.如前述權利要求中任一項所述的用途或方法，其中所述第二可變結構域的重鏈可變區(qū)包含seq?id?no:1-3；7；8；10；13；15；16；17；21；22或23的序列之一的氨基酸序列，所述seq?id?no:1-3；7；8；10；13；15；16；17；21；22或23的序列之一的氨基酸序列具有0至10個、優(yōu)選0至5個氨基酸插入、缺失、取代、添加或其組合。
40.如前述權利要求中任一項所述的用途或方法，其中所述第二可變結構域的重鏈可變區(qū)包含seq?id?no:2；7；8；10；13或23的序列之一的氨基酸序列，所述seq?id?no:2；7；8；10；13或23的序列之一的氨基酸序列具有0至10個、優(yōu)選0至5個氨基酸插入、缺失、取代、添加或其組合。
41.如前述權利要求中任一項所述的用途或方法，其中所述第一可變結構域包含重鏈可變區(qū)，其具有cdr1序列sygis；cdr2序列wisayngntnyaqklqg和包含序列drhwhwwlda的cdr3，以及其中所述第二可變結構域包含重鏈可變區(qū)，其具有cdr1序列sysmn；cdr2序列wintytgdptyaqgftg和cdr3序列etyyydrggypfdp。
42.如前述權利要求中任一項所述的用途或方法，其中所述第一可變結構域包含重鏈可變區(qū)，其具有cdr1序列sygis；cdr2序列wisaynantnyaqklqg和包含序列drhwhwwlda的cdr3，以及其中所述第二可變結構域包含重鏈可變區(qū)，其具有cdr1序列tysmn；cdr2序列wintytgdptyaqgftg、和包含序列etyfydrggypfdp的cdr3。
43.如前述權利要求中任一項所述的用途或方法，其中所述第一可變結構域和第二可變結構域包含共同輕鏈，優(yōu)選為圖4b中的輕鏈可變結構域。
44.如前述權利要求中任一項所述的用途或方法，其中所述抗體抑制hgf誘導的hgf-生長反應性細胞的生長。
45.如前述權利要求中任一項所述的用途或方法，其中所述抗體抑制egf誘導的egf-生長反應性細胞的生長。