1.一種細(xì)胞或其群體，其中
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的細(xì)胞或其群體，其中與沒(méi)有所述實(shí)體瘤靶向骨架的對(duì)應(yīng)細(xì)胞相比，所述細(xì)胞在實(shí)體瘤中具有改善的運(yùn)輸、腫瘤微環(huán)境(tme)抗性和/或同種異體反應(yīng)性抗性。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的細(xì)胞或其群體，其中所述實(shí)體瘤靶向骨架還包含：
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的細(xì)胞或其群體，其中所述細(xì)胞還包括以下中的一者或多者：
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的細(xì)胞或其群體，其中所述c-x-c基序趨化因子受體包含cxcr2或cxcr3。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的細(xì)胞或其群體，其中所述tgfβ-srr還包含細(xì)胞因子受體的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域(icd)的部分或全部肽，所述細(xì)胞因子受體包括il2r、il12r、il18r、il21r或它們的任何組合。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的細(xì)胞或其群體，其中：
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的細(xì)胞或其群體，其中所述細(xì)胞因子受體是il2rβ的片段，形成tgfβr2-tril12rβ重定向受體，其包含與由seqid?no:16表示的序列具有至少80％、85％、90％、95％或97％、98％
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的細(xì)胞或其群體，其中所述adr對(duì)4-1bb或cd38具有特異性。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的細(xì)胞或其群體，其中所述實(shí)體瘤靶向骨架的兩個(gè)或更多個(gè)多核苷酸被插入內(nèi)源cd38基因座處以敲除cd38。
11.根據(jù)權(quán)利要求3所述的細(xì)胞或其群體，其中編碼所述外源cd16或其變體的多核苷酸和所述實(shí)體瘤靶向骨架的兩個(gè)或更多個(gè)多核苷酸在三順?lè)醋訕?gòu)建體中共表達(dá)。
12.根據(jù)權(quán)利要求3所述的細(xì)胞或其群體，其中所述外源cd16或其變體包括以下中的至少一者：
13.根據(jù)權(quán)利要求3所述的細(xì)胞或其群體，其中所述細(xì)胞還包含所述細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)復(fù)合體，所述細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)復(fù)合體包含：
14.根據(jù)權(quán)利要求4所述的細(xì)胞或其群體，其中所述細(xì)胞還包含car，其中所述car是：
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的細(xì)胞或其群體，其中所述tcr基因座是tcrα和/或tcrβ的恒定區(qū)，并且任選地其中所述car與tcr的內(nèi)源啟動(dòng)子可操作地連接。
16.根據(jù)權(quán)利要求14所述的細(xì)胞或其群體，其中所述car包含：
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的細(xì)胞或其群體，其中所述至少一個(gè)信號(hào)傳導(dǎo)結(jié)構(gòu)域包含：
18.根據(jù)權(quán)利要求16所述的細(xì)胞或其群體，其中所述胞內(nèi)域包含兩個(gè)不同的信號(hào)傳導(dǎo)結(jié)構(gòu)域，并且其中所述胞內(nèi)域包含融合的細(xì)胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域或其部分，呈以下形式中的任一種：cd28-cd3ζ、cd28-cd3ζ1xx、41bb-cd3ζ、41bb-cd3ζ1xx、2b4-cd3ζ和2b4-cd3ζ1xx。
19.根據(jù)權(quán)利要求16所述的細(xì)胞或其群體，其中所述跨膜結(jié)構(gòu)域包含與cd2、cd3δ、cd3ε、cd3γ、cd3ζ、cd4、cd8、cd8a、cd8b、cd16、cd27、cd28、cd28h、cd40、cd84、cd166、4-1bb、ox40、icos、icam-1、ctla4、pd1、lag3、2b4、btla、dnam1、dap10、dap12、fceriγ、il7、il12、il15、kir2dl4、kir2ds1、kir2ds2、nkp30、nkp44、nkp46、nkg2c、nkg2d、cs1或t細(xì)胞受體多肽的跨膜區(qū)或其部分具有至少約85％、約90％、約95％、約96％、約97％、約98％或約99％同一性的氨基酸序列。
20.根據(jù)權(quán)利要求16所述的細(xì)胞或其群體，其中所述跨膜結(jié)構(gòu)域包含與分別由seq?idno:32-53表示的2b4、cd2、cd16、cd28、cd28h、cd3ζ、dap10、dap12、dnam1、fceriγ、kir2ds2、nkg2d、nkp30、nkp44、nkp46、cs1或cd8的跨膜區(qū)或其部分具有至少約85％、約90％、約95％、約96％、約97％、約98％或約99％同一性的氨基酸序列。
21.根據(jù)權(quán)利要求16所述的細(xì)胞或其群體，其中所述跨膜結(jié)構(gòu)域及其直接連接的信號(hào)傳導(dǎo)結(jié)構(gòu)域來(lái)自相同的蛋白質(zhì)或來(lái)自不同的蛋白質(zhì)。
22.根據(jù)權(quán)利要求16所述的細(xì)胞或其群體，其中所述腫瘤相關(guān)抗原包含her2，并且其中所述car包含：
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的細(xì)胞或其群體，其中所述car的抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域：
24.根據(jù)權(quán)利要求22所述的細(xì)胞或其群體，其中所述胞外域包含以下中的一者或多者：
25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的細(xì)胞或其群體，其中所述間隔區(qū)/鉸鏈包含：
26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的細(xì)胞或其群體，其中所述間隔區(qū)/鉸鏈包含中等間隔區(qū)，其中所述間隔區(qū)包含與seq?id?no:99具有至少約80％、約85％、約90％、約95％、約96％、約97％、約98％或約99％同一性的氨基酸序列。
27.根據(jù)權(quán)利要求25所述的細(xì)胞或其群體，其中所述car包含與seqid?no:117具有至少約90％、約95％、約96％、約97％、約98％或約99％同一性的氨基酸序列。
28.根據(jù)權(quán)利要求22所述的細(xì)胞或其群體，其中所述癌細(xì)胞是乳腺癌細(xì)胞、卵巢癌細(xì)胞、子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞、肺癌細(xì)胞、食管癌細(xì)胞、唾液腺癌細(xì)胞、膀胱癌細(xì)胞、胃癌細(xì)胞、結(jié)腸直腸癌細(xì)胞或頭頸癌細(xì)胞。
29.根據(jù)權(quán)利要求1所述的細(xì)胞或其群體，其中(i)所述ipsc是克隆ipsc、單細(xì)胞解離的ipsc、ipsc細(xì)胞系細(xì)胞或ipsc主細(xì)胞庫(kù)(mcb)細(xì)胞；或(ii)所述衍生細(xì)胞包括衍生cd34+細(xì)胞、衍生造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞、衍生造血多潛能祖細(xì)胞、衍生t細(xì)胞祖細(xì)胞、衍生nk細(xì)胞祖細(xì)胞、衍生t譜系細(xì)胞、衍生nkt譜系細(xì)胞、衍生nk譜系細(xì)胞或衍生b譜系細(xì)胞；或(iii)所述衍生細(xì)胞包括具有一種或多種功能特征的衍生效應(yīng)細(xì)胞，所述一種或多種功能特征不存在于對(duì)應(yīng)的原代t細(xì)胞、nk細(xì)胞、nkt細(xì)胞和/或b細(xì)胞中。
30.根據(jù)權(quán)利要求29所述的細(xì)胞或其群體，其中與從外周血、臍帶血或任何其他供體組織獲得的沒(méi)有相同基因編輯的所述衍生細(xì)胞的對(duì)應(yīng)原代細(xì)胞相比，所述衍生細(xì)胞具有包括以下中的一者或多者的治療特性：
31.根據(jù)權(quán)利要求29所述的細(xì)胞或其群體，其中所述細(xì)胞是nk譜系細(xì)胞或t譜系細(xì)胞，其中：
32.一種細(xì)胞或其群體，其中
33.根據(jù)權(quán)利要求32所述的細(xì)胞或其群體，其中所述抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域：
34.根據(jù)權(quán)利要求32所述的細(xì)胞或其群體，其中所述至少一個(gè)信號(hào)傳導(dǎo)結(jié)構(gòu)域包含：
35.根據(jù)權(quán)利要求34所述的細(xì)胞或其群體，其中所述胞內(nèi)域包含兩個(gè)不同的信號(hào)傳導(dǎo)結(jié)構(gòu)域，并且其中所述胞內(nèi)域包含融合的細(xì)胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域或其部分，呈以下形式中的任一種：2b4-cd3ζ/1xx、2b4-dnam1、2b4-fceriγ、2b4-dap10、cd16-dnam1、cd16-dap10、cd16-dap12、cd2-cd3ζ/1xx、cd2-dnam1、cd2-fceriγ、cd2-dap10、cd28-dnam1、cd28-fceriγ、cd28-dap10、cd28-dap12、cd28-cd3ζ/1xx、cd28h-cd3ζ/1xx、dap10-cd3ζ/1xx、dap10-dap12、dap12-cd3ζ/1xx、dap12-dap10、dnam1-cd3ζ/1xx、kir2ds2-cd3ζ/1xx、kir2ds2-dap10、kir2ds2-2b4或nkp46-2b4。
36.根據(jù)權(quán)利要求32所述的細(xì)胞或其群體，其中所述跨膜結(jié)構(gòu)域包含與以下各項(xiàng)的跨膜區(qū)或其部分具有至少約85％、約90％、約95％、約96％、約97％、約98％或約99％同一性的氨基酸序列：
37.根據(jù)權(quán)利要求32所述的細(xì)胞或其群體，其中所述跨膜結(jié)構(gòu)域及其直接連接的信號(hào)傳導(dǎo)結(jié)構(gòu)域來(lái)自相同的蛋白質(zhì)或來(lái)自不同的蛋白質(zhì)。
38.根據(jù)權(quán)利要求32所述的細(xì)胞或其群體，其中所述胞外域包含以下中的一者或多者：
39.根據(jù)權(quán)利要求38所述的細(xì)胞或其群體，其中所述間隔區(qū)/鉸鏈包含：
40.根據(jù)權(quán)利要求39所述的細(xì)胞或其群體，其中所述間隔區(qū)/鉸鏈包含中等間隔區(qū)，其中所述間隔區(qū)包含與seq?id?no:99具有至少約80％、約85％、約90％、約95％、約96％、約97％、約98％或約99％同一性的氨基酸序列。
41.根據(jù)權(quán)利要求32所述的細(xì)胞或其群體，其中所述car包含與seqid?no:117具有至少約90％、約95％、約96％、約97％、約98％或約99％同一性的氨基酸序列。
42.根據(jù)權(quán)利要求32所述的細(xì)胞或其群體，所述細(xì)胞或其群體還包含實(shí)體瘤靶向骨架，所述實(shí)體瘤靶向骨架包含以下中的至少一者：
43.根據(jù)權(quán)利要求42所述的細(xì)胞或其群體，其中所述實(shí)體瘤靶向骨架還包含：
44.根據(jù)權(quán)利要求32所述的細(xì)胞或其群體，其中所述細(xì)胞還包含以下中的一者或多者：
45.根據(jù)權(quán)利要求42所述的細(xì)胞或其群體，其中所述c-x-c基序趨化因子受體包含cxcr2或cxcr3。
46.根據(jù)權(quán)利要求42所述的細(xì)胞或其群體，其中所述tgfβ-srr還包含細(xì)胞因子受體的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域(icd)的部分或全部肽，所述細(xì)胞因子受體包括il2r、il12r、il18r、il21r或它們的任何組合。
47.根據(jù)權(quán)利要求46所述的細(xì)胞或其群體，其中：
48.根據(jù)權(quán)利要求46所述的細(xì)胞或其群體，其中所述細(xì)胞因子受體是il2rβ的片段，形成tgfβr2-tril12rβ重定向受體，其包含與由seqid?no:16表示的序列具有至少80％、85％、90％、95％或97％、98％或99％的序列同一性的氨基酸序列，其中由seq?id?no:16中所包含的seq?id?no:17表示的氨基酸序列是可變的。
49.根據(jù)權(quán)利要求42所述的細(xì)胞或其群體，其中所述adr對(duì)4-1bb或cd38具有特異性。
50.根據(jù)權(quán)利要求42所述的細(xì)胞或其群體，其中所述實(shí)體瘤靶向骨架的一個(gè)或多個(gè)多核苷酸被插入內(nèi)源cd38基因座處以敲除cd38。
51.根據(jù)權(quán)利要求43所述的細(xì)胞或其群體，其中編碼所述外源cd16或其變體的多核苷酸和所述實(shí)體瘤靶向骨架的兩個(gè)或更多個(gè)多核苷酸在三順?lè)醋訕?gòu)建體中共表達(dá)。
52.根據(jù)權(quán)利要求43所述的細(xì)胞或其群體，其中所述外源cd16或其變體包括以下中的至少一者：
53.根據(jù)權(quán)利要求43所述的細(xì)胞或其群體，其中所述細(xì)胞還包含所述細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)復(fù)合體，所述細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)復(fù)合體包含：
54.根據(jù)權(quán)利要求32所述的細(xì)胞或其群體，其中
55.根據(jù)權(quán)利要求54所述的細(xì)胞或其群體，其中
56.根據(jù)權(quán)利要求32所述的細(xì)胞或其群體，其中所述癌細(xì)胞是乳腺癌細(xì)胞、卵巢癌細(xì)胞、子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞、肺癌細(xì)胞、食管癌細(xì)胞、唾液腺癌細(xì)胞、膀胱癌細(xì)胞、胃癌細(xì)胞、結(jié)腸直腸癌細(xì)胞或頭頸癌細(xì)胞。
57.根據(jù)權(quán)利要求32所述的細(xì)胞或其群體，其中(i)所述ipsc是克隆ipsc、單細(xì)胞解離的ipsc、ipsc細(xì)胞系細(xì)胞或ipsc主細(xì)胞庫(kù)(mcb)細(xì)胞；或(ii)所述衍生細(xì)胞包括衍生cd34+細(xì)胞、衍生造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞、衍生造血多潛能祖細(xì)胞、衍生t細(xì)胞祖細(xì)胞、衍生nk細(xì)胞祖細(xì)胞、衍生t譜系細(xì)胞、衍生nkt譜系細(xì)胞、衍生nk譜系細(xì)胞或衍生b譜系細(xì)胞；或(iii)所述衍生細(xì)胞包括具有一種或多種功能特征的衍生效應(yīng)細(xì)胞，所述一種或多種功能特征不存在于對(duì)應(yīng)的原代t細(xì)胞、nk細(xì)胞、nkt細(xì)胞和/或b細(xì)胞中。
58.根據(jù)權(quán)利要求42所述的細(xì)胞或其群體，其中與從外周血、臍帶血或任何其他供體組織獲得的沒(méi)有相同基因編輯的所述細(xì)胞的對(duì)應(yīng)原代細(xì)胞相比，所述細(xì)胞具有包括以下中的一者或多者的治療特性：
59.根據(jù)權(quán)利要求58所述的細(xì)胞或其群體，其中所述細(xì)胞是nk譜系細(xì)胞或t譜系細(xì)胞，其中：
60.一種組合物，所述組合物包含根據(jù)權(quán)利要求1至59中任一項(xiàng)所述的細(xì)胞或其群體。
61.根據(jù)權(quán)利要求60所述的組合物，所述組合物還包含一種或多種治療劑。
62.根據(jù)權(quán)利要求61所述的組合物，其中所述一種或多種治療劑包含肽、細(xì)胞因子、檢查點(diǎn)抑制劑、絲裂原、生長(zhǎng)因子、小rna、dsrna(雙鏈rna)、單核血細(xì)胞、飼養(yǎng)細(xì)胞、飼養(yǎng)細(xì)胞組分或其置換因子、包含一種或多種所關(guān)注多核酸的載體、抗體、化學(xué)治療劑或放射性部分或免疫調(diào)節(jié)藥物(imid)。
63.根據(jù)權(quán)利要求62所述的組合物，其中所述檢查點(diǎn)抑制劑包含：
64.根據(jù)權(quán)利要求62所述的組合物，其中所述抗體包含：
65.根據(jù)權(quán)利要求62所述的組合物，其中所述銜接子包含：
66.根據(jù)權(quán)利要求60至65中任一項(xiàng)所述的組合物通過(guò)將所述組合物引入需要過(guò)繼性細(xì)胞療法的受試者中來(lái)實(shí)現(xiàn)的治療用途，其中所述受試者患有自身免疫性障礙、血液系統(tǒng)惡性腫瘤、實(shí)體瘤、癌癥或病毒感染。
67.一種主細(xì)胞庫(kù)(mcb)，所述mcb包含根據(jù)權(quán)利要求1至59中任一項(xiàng)所述的ipsc。
68.一種制備根據(jù)權(quán)利要求1至31中任一項(xiàng)所述的衍生細(xì)胞的方法，其中所述衍生細(xì)胞是免疫效應(yīng)細(xì)胞，并且所述方法包括：
69.根據(jù)權(quán)利要求68所述的方法，其中獲得包含所述實(shí)體瘤靶向骨架的所述基因工程改造的ipsc包括將用于共表達(dá)的兩個(gè)或更多個(gè)多核苷酸整合在內(nèi)源cd38基因座處并敲除cd38；其中用于共表達(dá)的所述兩個(gè)或更多個(gè)多核苷酸在順?lè)醋訕?gòu)建體中；并且其中所述多核苷酸編碼以下中的至少兩者：
70.根據(jù)權(quán)利要求69所述的方法，其中
71.根據(jù)權(quán)利要求68所述的方法，所述方法還包括通過(guò)將編碼嵌合抗原受體(car)的多核苷酸整合到tcr基因座處來(lái)對(duì)包含實(shí)體瘤靶向骨架的所述ipsc進(jìn)行基因工程改造，任選地其中(i)所述car與所述tcr的內(nèi)源啟動(dòng)子可操作地連接，并且/或者(ii)所述tcr通過(guò)所述car插入被敲除。
72.根據(jù)權(quán)利要求71所述的方法，其中所述car在雙順?lè)醋訕?gòu)建體中與細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)復(fù)合體共表達(dá)；或者其中所述tcr基因座是tcrα或tcrβ的恒定區(qū)。
73.根據(jù)權(quán)利要求72所述的方法，其中所述細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)復(fù)合體包含以下中的至少一者：
74.根據(jù)權(quán)利要求71所述的方法，其中所述car：
75.根據(jù)權(quán)利要求71所述的方法，其中對(duì)在癌細(xì)胞上表達(dá)的her2抗原具有特異性的所述car包含抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域，所述抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域包含：
76.根據(jù)權(quán)利要求75所述的方法，其中所述car的所述抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域：
77.根據(jù)權(quán)利要求69所述的方法，所述方法還包括通過(guò)以下中的一者或多者對(duì)包含實(shí)體瘤靶向骨架的所述ipsc進(jìn)行基因工程改造：
78.根據(jù)權(quán)利要求68至77中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述基因工程改造包括靶向編輯。
79.根據(jù)權(quán)利要求78所述的方法，其中所述靶向編輯通過(guò)crispr、zfn、talen、歸巢核酸酶、同源重組或這些方法的任何其他功能性變型進(jìn)行。
80.一種治療需要過(guò)繼性細(xì)胞療法的受試者的方法，其中所述方法包括向所述受試者輸注效應(yīng)細(xì)胞，其中所述效應(yīng)細(xì)胞包含根據(jù)權(quán)利要求1至59中任一項(xiàng)所述的衍生細(xì)胞或其群體。
81.根據(jù)權(quán)利要求80所述的方法，其中所述效應(yīng)細(xì)胞包含對(duì)在癌細(xì)胞上表達(dá)的her2抗原具有特異性的car，其中所述car包含：
82.根據(jù)權(quán)利要求81所述的方法，其中所述效應(yīng)細(xì)胞還包含實(shí)體瘤靶向骨架，并且其中所述效應(yīng)細(xì)胞：
83.根據(jù)權(quán)利要求80所述的方法，所述方法還包括向所述受試者施用一種或多種治療劑，其中所述一種或多種治療劑包括：
84.根據(jù)權(quán)利要求80所述的方法，其中所述效應(yīng)細(xì)胞包含cd38敲除和tcr敲除、以及任選的adr，其中所述方法包括向所述受試者施用抗cd38抗體，并且其中所述方法不需要、或需要最少的淋巴耗竭，所述淋巴耗竭包括向所述受試者施用cy/flu。
85.根據(jù)權(quán)利要求80所述的方法，其中所述效應(yīng)細(xì)胞是同種異體的，并且其中向所述受試者輸注效應(yīng)細(xì)胞在門診環(huán)境中進(jìn)行。
86.一種在治療患有實(shí)體瘤的受試者中改善過(guò)繼性細(xì)胞療法的方法，所述方法包括施用根據(jù)權(quán)利要求1至31中任一項(xiàng)所述的衍生細(xì)胞群體。
87.一種改善抗her2單克隆抗體(mab)治療的方法，所述方法包括：
88.根據(jù)權(quán)利要求87所述的方法，其中所述抗her2?mab是曲妥珠單抗。
89.一種選擇包含所關(guān)注轉(zhuǎn)基因的工程改造的nk細(xì)胞的方法，其中所述方法包括：