本公開涉及特定3',4,4',5-四氫-2h,2'h-螺[苯并[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]衍生物的鹽和結(jié)晶形式以及其藥物制劑和治療用途。本公開還涉及制備此類鹽、結(jié)晶形式和藥物制劑。

背景技術(shù)：

1、細(xì)胞凋亡(程序性細(xì)胞死亡)是從生物體中消除不需要的或潛在危險(xiǎn)的細(xì)胞的過程。避免細(xì)胞凋亡對(duì)于腫瘤的發(fā)展和持續(xù)生長至關(guān)重要。髓樣細(xì)胞白血病1蛋白(mcl-1)是bcl-2蛋白家族的抗凋亡成員。mcl-1是維持多種腫瘤生長所必需的，該腫瘤包括急性髓系白血病(aml)、myc或bcr-abl驅(qū)動(dòng)的前b/b淋巴瘤和某些乳腺癌。參見例如“discovery?ofs64315,a?potent?and?selective?mcl-1?inhibitor”z.szlavik著,j.med.chem.,2020,63(22):13762-13795。

2、研究表明mcl-1抑制劑可用于治療多種癌癥。參見例如“the?mcl1inhibitors63845?is?tolerable?and?effective?in?diverse?cancer?models”a.kotschy等人著,nature,2016(538):477-482；“structure?based?design?of?non-natural?peptidicmacrocyclic?mcl-1?inhibitors”j.johannes等人著,acs?med.chem.lett.,2017,8(2):239-244&acs?med.chem.lett.,2017,8(11):1204；“synergistic?action?of?the?mcl-1inhibitor?s63845?with?current?therapies?in?preclinical?models?of?triple-negative?and?her2-amplified?breast?cancer”d.merino等人著,sci.transl.med.,2017年8月2日,9(401):eaam7049；“discovery?of?mcl-1-specific?inhibitor?azd5991?andpreclinical?activity?in?multiple?myeloma?and?acute?myeloid?leukemia”a.tron等人著,nature?comm.2018(9):article?no.5341；“amg?176,a?selective?mcl1?inhibitor,is?effective?in?hematologic?cancer?models?alone?and?in?combination?withestablished?therapies”s.caenepeel等人著,cancer?discov.,2018年12月8(12):1582-1597；“discovery?of?s64315,a?potent?and?selective?mcl-1?inhibitor”z.szlavik等人著,j.med.chem.,2020,63(22):13762-13795。

3、wo?2019/222112公開了新型3',4,4',5-四氫-2h,2'h-螺[苯并[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]衍生物，其針對(duì)mcl-1具有活性。例如，化合物1(下文)已顯示為有效的mcl-1抑制劑。

4、

5、雖然wo?2019/222112提供了化合物1的合成，但其中的合成提供了無定形游離堿產(chǎn)物。無定形產(chǎn)物傾向于比它們的結(jié)晶對(duì)應(yīng)物更不穩(wěn)定，這可能會(huì)給藥物制劑的制造和穩(wěn)定性帶來問題。因此，需要開發(fā)更穩(wěn)定形式的化合物1。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、在某些實(shí)施方案中，本公開涉及化合物1的結(jié)晶形式：

2、

3、在某些實(shí)施方案中，本公開涉及化合物1的結(jié)晶形式i。在某些實(shí)施方案中，本公開涉及化合物1的結(jié)晶形式ii。在某些實(shí)施方案中，本公開涉及化合物1的結(jié)晶形式iii。在某些實(shí)施方案中，本公開涉及化合物1的結(jié)晶形式iv。

4、在某些實(shí)施方案中，本公開涉及化合物1的藥學(xué)上可接受的鹽的結(jié)晶形式：

5、

6、在某些實(shí)施方案中，本公開涉及化合物1的鈉鹽的結(jié)晶形式。在某些實(shí)施方案中，本公開涉及化合物1的鈉鹽的結(jié)晶形式1。在某些實(shí)施方案中，本公開涉及化合物1的鈉鹽的結(jié)晶形式2。在某些實(shí)施方案中，本公開涉及化合物1的鈉鹽的結(jié)晶形式3。在某些實(shí)施方案中，本公開涉及化合物1的鈉鹽的結(jié)晶形式4。在某些實(shí)施方案中，本公開涉及化合物1的鈉鹽的結(jié)晶形式5。

7、在某些實(shí)施方案中，本公開涉及化合物1的鉀鹽的結(jié)晶形式。在某些實(shí)施方案中，本公開涉及化合物1的鉀鹽的結(jié)晶形式1。

8、在某些實(shí)施方案中，本公開涉及化合物1的二乙胺鹽的結(jié)晶形式。在某些實(shí)施方案中，本公開涉及化合物1的二乙胺鹽的結(jié)晶形式1。

9、在某些實(shí)施方案中，本公開涉及化合物1的膽堿鹽的結(jié)晶形式。在某些實(shí)施方案中，本公開涉及化合物1的膽堿鹽的結(jié)晶形式1。

10、在某些實(shí)施方案中，本公開涉及藥物組合物，該藥物組合物包含化合物1的結(jié)晶形式或化合物1的藥學(xué)上可接受的鹽的結(jié)晶形式以及藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。

11、在某些實(shí)施方案中，本公開涉及一種用于抑制患者的mcl-1的方法，該方法包括向患者施用化合物1的結(jié)晶形式、化合物1的藥學(xué)上可接受的鹽的結(jié)晶形式，或包含化合物1的結(jié)晶形式或化合物1的藥學(xué)上可接受的鹽的結(jié)晶形式以及藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑的藥物組合物。

12、在某些實(shí)施方案中，本公開涉及一種用于治療患者的癌癥的方法，該方法包括向患者施用化合物1的結(jié)晶形式、化合物1的藥學(xué)上可接受的鹽的結(jié)晶形式，或包含化合物1的結(jié)晶形式或化合物1的藥學(xué)上可接受的鹽的結(jié)晶形式以及藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑的藥物組合物。

13、在某些實(shí)施方案中，本公開涉及化合物1的結(jié)晶形式、化合物1的藥學(xué)上可接受的鹽的結(jié)晶形式或包含化合物1的結(jié)晶形式或化合物1的藥學(xué)上可接受的鹽的結(jié)晶形式以及藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑的藥物組合物用于治療癌癥的用途。

14、在某些實(shí)施方案中，本公開涉及化合物1的結(jié)晶形式、化合物1的藥學(xué)上可接受的鹽的結(jié)晶形式或包含化合物1的結(jié)晶形式或化合物1的藥學(xué)上可接受的鹽的結(jié)晶形式以及藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑的藥物組合物在制造用于治療癌癥的藥物中的用途。

15、在某些實(shí)施方案中，本公開涉及化合物1的結(jié)晶形式、化合物1的藥學(xué)上可接受的鹽的結(jié)晶形式，或包含化合物1的結(jié)晶形式或化合物1的藥學(xué)上可接受的鹽的結(jié)晶形式以及藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑的藥物組合物，其在治療癌癥的方法中使用。

16、另外的目的和優(yōu)點(diǎn)將在下面的具體實(shí)施方式中部分地闡述，并且將從具體實(shí)施方式中部分地理解，或者可以通過實(shí)踐來學(xué)習(xí)。這些目的和優(yōu)點(diǎn)將通過在所附權(quán)利要求中特別指出的要素和組合來實(shí)現(xiàn)和獲得。

17、應(yīng)當(dāng)理解，前面的
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
和下面的具體實(shí)施方式都僅僅是示例性和說明性的，而不是對(duì)權(quán)利要求的限制。本公開通篇使用的標(biāo)題僅是為了方便而提供的，而不應(yīng)被解釋為以任何方式限制權(quán)利要求。

18、結(jié)合在本說明書中并構(gòu)成本說明書的一部分的附圖說明了幾個(gè)實(shí)施方案，并與具體實(shí)施方式一起用于解釋本文所述的原理。