本公開提供了抗體藥物綴合物以及將所述綴合物遞送至效應t細胞的方法。還公開了新穎的cbl-b抑制劑。所述化合物和綴合物可用于治療有需要的受試者的疾病。

背景技術：

1、效應t細胞是引導免疫系統(tǒng)執(zhí)行免疫功能的主要參與者。這些細胞循環(huán)直至其遭遇其特異性抗原。因此，所述細胞對免疫性起關鍵作用。免疫系統(tǒng)是對抗許多疾病和病癥(包括例如癌癥)的強有力的武器，并且已顯示活化效應t細胞的化合物，諸如e3泛素連接酶卡西塔斯b譜系淋巴瘤b?(casitas?b-lineage?lymphoma-b，cbl-b)的抑制劑，增加源自t細胞的細胞因子分泌和增殖并且可能具有抗癌活性。然而，需要改善的cbl-b抑制劑。

2、此外，活化效應t細胞的化合物有可能引起細胞因子釋放綜合征或其它脫靶免疫反應。已提議通過將免疫活化藥物綴合至特異性識別腫瘤抗原的抗體以使免疫活化藥物特異性靶向癌細胞可能避免此類脫靶免疫反應。(參見例如ackerman,?s.e.,?pearson,c.i.,?gregorio,?j.d.等人,?immune-stimulating?antibody?conjugates?elicitrobust?myeloid?activation?and?durable?antitumor?immunity.?nat?cancer?2,?18-33(2021).?doi.org/10.1038/s43018-020-00136-x。)然而，此類提議并不表明直接靶向免疫系統(tǒng)本身。因此，盡管此項工作正在進行中，但仍然需要活化t細胞，尤其效應t細胞，例如用于治療癌癥，同時使脫靶免疫反應降至最低。

技術實現(xiàn)思路

1、在某些方面，本公開提供了式(i)化合物：

2、

3、(i)，

4、或其藥學上可接受的鹽，其中：

5、n是0、1或2；

6、x和y各自獨立地是ch或n；

7、z選自ch(ch3)、o和so2；或

8、z選自ch(ch3)、nh、n(ch3)、o和so2；

9、r1選自氫、-cn、-nhrz、-ra、-nrarb、-ora、-nhc(o)ra、-nhc(s)ra、-nhc(o)nhra、-nhc(s)nhra、-sra、c3-c6環(huán)烷基和3至6元雜環(huán)基環(huán)；其中

10、rz選自

11、

12、ra和rb獨立地選自氫、c2-c6烯基、c1-c6烷基、酰胺基(c1-c6烷基)、氨基(c1-c6烷基)、疊氮基(c1-c6烷基)、c2-c6炔基、羧基(c1-c6烷基)、氰基(c1-c6烷基)、任選地被氰基取代的c3-c6環(huán)烷基、二甲基氨基(c1-c6烷基)、3至6元雜環(huán)基環(huán)、3-6元雜環(huán)基(c1-c3烷基)、羥基(c1-c6烷基)、甲氧基(c1-c6烷基)、甲基氨基(c1-c6烷基)、nrcrd(c1-c6烷基)、hs(c1-c6烷基)和ch3s(c1-c6烷基)，其中rc和rd獨立地選自氫、c2烯基羰基和甲基；或，

13、ra和rb與它們所連接的氮原子一起形成任選地含有一個額外氮原子的五或六元環(huán)，其中所述環(huán)任選地被一個選自ra、-c(o)ra、-so2ra、疊氮基和氰基的基團取代；

14、其中每個c3-c6環(huán)烷基、每個3至6元雜環(huán)基環(huán)、和所述3至6元雜環(huán)基(c1-c3烷基)環(huán)的所述雜環(huán)基部分任選地被一個、兩個或三個獨立地選自c1-c3烷基、c2炔基、酰胺基、疊氮基、羧基、氰基、二甲基氨基、羥基、甲氧基、甲基氨基、hs-和ch3s-的基團取代；并且

15、r2選自

16、、、、、、、、、和；其中

17、m是0、1、2或3；

18、m''是0、1、2、3或4；

19、b'是任選地含有一個或兩個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的3-7元飽和或不飽和環(huán)；其中所述環(huán)任選地被一個或兩個獨立地選自-oh、-ch2sh、ch2sch3、-ch2oh、-ch2nh2和-ch2nhch3的取代基取代；

20、每個r500獨立地選自氫、c1-c6烷基、鹵基、-oh和-ch2oh；并且

21、x50選自o、nh、nch3和s；

22、r3選自氫、乙?；被?、c1-c6烷基氨基、c1-c6烷基氨基甲基、c1-c6烷基羰基、氨基c1-c6烷基、氨基羰基、氨基甲基、羧基、氰基、c3環(huán)烷基、甲?；?、羥基、羥基c1-c6烷基、甲氧基、唑基、-sh、-sch3、-soch3、-so2ch3、-so(=nh)ch3、四唑基、噻唑基和三氟甲基，其中所述c3環(huán)烷基任選地被羥基取代；

23、r4選自氫、甲基、-ch2oh、-ch2sh和-ch2sch3；

24、r5選自氫、羥基、-ch2sh、-ch2sch3和甲基；

25、任選地前提條件為，當r5是羥基或甲基，并且r4是氫時，則r1不是c3-c6環(huán)烷基、3至6元雜環(huán)基環(huán)、羥基、羥基(c1-c6烷基)、-ora，其中ra是c1-c6烷基、3至6元雜環(huán)基環(huán)或羥基(c1-c6烷基)；或-nrarb，其中ra和rb獨立地選自由氫、c1-c6烷基、c3-c6環(huán)烷基、羥基(c1-c6烷基)、3至6元雜環(huán)基環(huán)組成的組，或其中ra和rb與它們所連接的氮原子一起形成任選地含有一個額外氮原子的五或六元環(huán)，其中所述環(huán)任選地被一個選自c1-c6烷基或羥基(c1-c6烷基)的基團取代；并且

26、r6和r6'獨立地選自氫、環(huán)丙基、-ch2oh、-ch2sh、-ch2sch3和-ch2r200，其中r200是任選地含有一個或兩個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的3-7元飽和或不飽和環(huán)。

27、在一些方面，r4呈“r”構型。在一些方面，r4呈“s”構型。

28、在某些方面，本公開提供了式(ia-1)化合物：

29、

30、(ia-1)，

31、或其藥學上可接受的鹽，其中：

32、n是0、1或2；

33、x和y各自獨立地是ch或n；

34、z選自ch(ch3)、o和so2；

35、r1選自氫、-cn、-nhrz、-ra、-nrarb、-ora、-nhc(o)ra、-nhc(s)ra、-nhc(o)nhra、-nhc(s)nhra、-sra、c3-c6環(huán)烷基和3至6元雜環(huán)基環(huán)；其中

36、rz選自

37、

38、ra和rb獨立地選自氫、c2-c6烯基、c1-c6烷基、酰胺基(c1-c6烷基)、氨基(c1-c6烷基)、疊氮基(c1-c6烷基)、c2-c6炔基、羧基(c1-c6烷基)、氰基(c1-c6烷基)、c3-c6環(huán)烷基、二甲基氨基(c1-c6烷基)、3至6元雜環(huán)基環(huán)、3-6元雜環(huán)基(c1-c3烷基)、羥基(c1-c6烷基)、甲氧基(c1-c6烷基)、甲基氨基(c1-c6烷基)、nrcrd(c1-c6烷基)、hs(c1-c6烷基)和ch3s(c1-c6烷基)，其中rc和rd獨立地選自氫、c2烯基羰基和甲基；或，

39、ra和rb與它們所連接的氮原子一起形成任選地含有一個額外氮原子的五或六元環(huán)，其中所述環(huán)任選地被一個選自ra、-c(o)ra、-so2ra、疊氮基和氰基的基團取代；

40、其中每個c3-c6環(huán)烷基、每個3至6元雜環(huán)基環(huán)、和所述3至6元雜環(huán)基(c1-c3烷基)環(huán)的所述雜環(huán)基部分任選地被一個、兩個或三個獨立地選自c1-c3烷基、c2炔基、酰胺基、疊氮基、羧基、氰基、二甲基氨基、羥基、甲氧基、甲基氨基、hs-和ch3s-的基團取代；并且

41、r2是

42、或；其中

43、m是0、1、2或3；

44、r3選自氫、乙酰基、氨基、c1-c6烷基氨基、c1-c6烷基氨基甲基、氨基c1-c6烷基、氨基羰基、氨基甲基、羧基、氰基、c3環(huán)烷基、甲酰基、羥基、羥基c1-c6烷基、甲氧基、唑基、-sh、-sch3、四唑基、噻唑基和三氟甲基，其中所述c3環(huán)烷基任選地被羥基取代；

45、r4和r6獨立地選自氫、-ch2sh和-ch2sch3；并且

46、r5選自羥基、-ch2sh、-ch2sch3和甲基；

47、任選地前提條件為，當r5是羥基或甲基，并且r4是氫時，則r1不是c3-c6環(huán)烷基、3至6元雜環(huán)基環(huán)、羥基、羥基(c1-c6烷基)、-ora，其中ra是c1-c6烷基、3至6元雜環(huán)基環(huán)或羥基(c1-c6烷基)；或-nrarb，其中ra和rb獨立地選自由氫、c1-c6烷基、c3-c6環(huán)烷基、羥基(c1-c6烷基)、3至6元雜環(huán)基環(huán)組成的組，或其中ra和rb與它們所連接的氮原子一起形成任選地含有一個額外氮原子的五或六元環(huán)，其中所述環(huán)任選地被一個選自c1-c6烷基或羥基(c1-c6烷基)的基團取代。

48、在一些方面，r4呈“r”構型。在一些方面，r4呈“s”構型。

49、在某些方面，本公開提供了式(i)化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：

50、x是n；

51、y是ch；并且

52、r2是。

53、在一些方面，r4呈“r”構型。在一些方面，r4呈“s”構型。

54、在某些方面，z是o。在一些方面，z是ch(ch3)。

55、在一些方面，本公開提供了式(i)化合物或其藥學上可接受的鹽，其中

56、r3是三氟甲基；

57、r4和r6是氫；并且

58、r5是甲基。

59、在某些方面，r1選自-nrarb、-nhc(o)ra、-nhc(s)nhra和-sra。在一些方面，其中r1是-sch2ch3。在一些方面，r1是-nh(ch2)2cn。在一些方面，r1是-nh(ch2)2n3。

60、在一些方面，本公開提供了式(i)化合物或其藥學上可接受的鹽，所述化合物選自：

61、、和。

62、在一些方面，式(i)化合物是卡西塔斯b譜系淋巴瘤原癌基因b?(cbl-b)的抑制劑。

63、在某些方面，化合物與人類cbl-b的his152相互作用；使il-2從t細胞中的分泌相對于背景增加約0.8至約1.4倍；使ifn-y分泌相對于背景增加約1.1至約2倍；并且/或者使cd69水平相對于背景增加約0.81至約1.1倍。

64、在某些方面，本公開提供了一種綴合物或其藥學上可接受的鹽，所述綴合物或其藥學上可接受的鹽包含能夠特異性結合至效應t細胞的表面上的靶標的結合部分和能夠活化效應t細胞的有效載荷，其中所述結合部分直接連接至所述有效載荷或經接頭連接至所述有效載荷。在一些方面，結合部分經接頭連接至有效載荷。在某些方面，結合部分能夠特異性結合效應t細胞表面上的蛋白質或糖蛋白。在一些方面，結合部分能夠特異性結合至程序性細胞死亡蛋白1?(pd1)。

65、在某些方面，本公開提供了一種綴合物或其藥學上可接受的鹽，所述綴合物或其藥學上可接受的鹽包含能夠特異性結合至pd1的結合部分和能夠活化效應t細胞的有效載荷，其中所述結合部分直接連接至所述有效載荷或經接頭連接至所述有效載荷。

66、在一些方面，本公開提供了一種綴合物或其藥學上可接受的鹽，所述綴合物或其藥學上可接受的鹽包含能夠特異性結合至pd1的結合部分和作為卡西塔斯b譜系淋巴瘤原癌基因b?(cbl-b)的抑制劑的有效載荷。

67、在一些方面，本文所描述的綴合物具有式(i)：

68、bm-[l-p]a?(i)，

69、其中：

70、a是1至50的整數(shù)；

71、p是有效載荷；

72、l是接頭；并且

73、bm是結合部分。

74、在一些方面，有效載荷是卡西塔斯b譜系淋巴瘤原癌基因b?(cbl-b)的抑制劑。在一些方面，cbl-b抑制劑是式(i)化合物，所述化合物經共價鍵連接至結合部分或接頭。在一些方面，cbl-b抑制劑是

75、、或。

76、在一些方面，cbl-b抑制劑是化合物146、化合物147、化合物148或nx-1607。

77、在一些方面，有效載荷是toll樣受體7?(tlr-7)和/或toll樣受體8?(tlr-8)的激動劑。在一些方面，有效載荷是tlr-7/tlr-8激動劑t785。在一些方面，有效載荷是tlr-7/tlr-8激動劑medi9197。

78、在一些方面，有效載荷是造血祖細胞激酶1?(hpk-1)的抑制劑。

79、在一些方面，有效載荷是sting、磷酸肌醇-3-激酶γ?(pi3kγ)、cxcr4、ccr5或絲裂原活化蛋白激酶(mapk)通路蛋白的抑制劑，任選地其中所述mapk通路蛋白是mek或b-raf。

80、在一些方面，有效載荷是干擾素基因刺激因子(sting)的激動劑。

81、在一些方面，有效載荷是小分子。在一些方面，有效載荷是肽。

82、在某些方面，本公開提供了如上文所描述的綴合物，其中l(wèi)是不可裂解接頭。在一些方面，l選自由以下組成的組：

83、、、、、、、、、和；

84、其中：

85、p是1至10的整數(shù)；

86、p*是1至10的整數(shù)；

87、y選自氫和c1-c6烷基；

88、是與有效載荷的連接點；并且

89、是與結合部分的連接點。

90、在一些方面，l選自

91、、和；

92、其中：

93、p是1至10的整數(shù)；

94、p*是1至10的整數(shù)；

95、是與有效載荷的連接點；并且

96、是與結合部分的連接點。

97、在一些方面，l是可裂解接頭。在一些方面，可裂解接頭由蛋白酶可裂解。在某些方面，l選自

98、；；；；；；；；和；

99、其中：

100、q是2至10的整數(shù)；

101、z1、z2、z3和z4各自獨立地不存在或是l構型或d構型中天然存在的氨基酸殘基，前提條件為z1、z2、z3和z4中的至少兩者是氨基酸殘基；

102、是與有效載荷的連接點；并且

103、是與結合部分的連接點。

104、在一些方面，z1、z2、z3和z4獨立地不存在或選自由l-纈氨酸、d-纈氨酸、l-瓜氨酸、d-瓜氨酸、l-丙氨酸、d-丙氨酸、l-谷氨酰胺、d-谷氨酰胺、l-谷氨酸、d-谷氨酸、l-天冬氨酸、d-天冬氨酸、l-天冬酰胺、d-天冬酰胺、l-苯丙氨酸、d-苯丙氨酸、l-賴氨酸、d-賴氨酸和甘氨酸組成的組；前提條件為z1、z2、z3和z4中的至少兩者是氨基酸殘基。

105、在一些方面：

106、z1不存在或是甘氨酸；

107、z2不存在或選自由l-谷氨酰胺、d-谷氨酰胺、l-谷氨酸、d-谷氨酸、l-天冬氨酸、d-天冬氨酸、l-丙氨酸、d-丙氨酸和甘氨酸組成的組；

108、z3選自由l-纈氨酸、d-纈氨酸、l-丙氨酸、d-丙氨酸、l-苯丙氨酸、d-苯丙氨酸和甘氨酸組成的組；并且

109、z4選自由l-丙氨酸、d-丙氨酸、l-瓜氨酸、d-瓜氨酸、l-天冬酰胺、d-天冬酰胺、l-賴氨酸、d-賴氨酸、l-苯丙氨酸、d-苯丙氨酸和甘氨酸組成的組。

110、在某些方面，l選自

111、、、、和，

112、其中：

113、q是2至10的整數(shù)；

114、是與有效載荷的連接點；并且

115、是與結合部分的連接點。

116、在某些方面，l是生物可還原接頭。在一些方面，l選自

117、

118、其中：

119、q是2至10的整數(shù)；

120、r、r'、r''和r'''各自獨立地選自氫、c1-c6烷氧基c1-c6烷基、(c1-c6)2nc1-c6烷基和c1-c6烷基，或兩個偕位r基團與它們所連接的碳原子一起可以形成環(huán)丁基或環(huán)丙基環(huán)；

121、是與有效載荷的連接點；并且

122、是與結合部分的連接點。

123、在一些方面，l選自

124、和；

125、其中：

126、q是2至10的整數(shù)；

127、r、r'、r''和r'''各自獨立地選自氫、c1-c6烷氧基c1-c6烷基、(c1-c6)2nc1-c6烷基和c1-c6烷基，或兩個偕位r基團與它們所連接的碳原子一起可以形成環(huán)丁基或環(huán)丙基環(huán)；

128、是與有效載荷的連接點；并且

129、是與結合部分的連接點。

130、在某些方面，l是酸可裂解接頭。

131、在一些方面，l選自由以下組成的組：

132、

133、其中：

134、q是2至10的整數(shù)；

135、是與有效載荷的連接點；并且

136、是與結合部分的連接點。

137、在一些方面，l是點擊釋放接頭。在一些方面，l選自

138、

139、其中：

140、q是2至10的整數(shù)；

141、是與有效載荷的連接點；并且

142、是與結合部分的連接點。

143、在一些方面，l是焦磷酸酶可裂解接頭。在一些方面，l是

144、；

145、其中：

146、q是2至10的整數(shù)；

147、是與有效載荷的連接點；并且

148、是與結合部分的連接點。

149、在一些方面，l是β-葡萄糖醛酸苷酶可裂解接頭。在一些方面，l選自

150、、、和；

151、其中：

152、q是2至10的整數(shù)；

153、----不存在或是一鍵；

154、是與有效載荷的連接點；并且

155、是與結合部分的連接點。

156、在一些方面，l是

157、；

158、其中：

159、q是2至10的整數(shù)；

160、----不存在或是一鍵；

161、是與有效載荷的連接點；并且

162、是與結合部分的連接點。

163、在一些方面，本公開提供了一種綴合物，所述綴合物選自：

164、；；；；；；；；；；；；；；和。

165、在一些方面，綴合物的接頭連接至bm中的半胱氨酸、賴氨酸、酪氨酸或谷氨酰胺。在一些方面，半胱氨酸或賴氨酸是工程改造的半胱氨酸或賴氨酸。在一些方面，半胱氨酸或賴氨酸對于bm是內源的。

166、在一些方面，結合部分是抗體或其抗原結合片段。

167、在某些方面，本公開提供了綴合物，其中l(wèi)連接至根據(jù)eu編號在抗體或其抗原結合部分的重鏈位置s239和/或k334處的工程改造的半胱氨酸。

168、在一些方面，l連接至根據(jù)eu編號在抗體或其抗原結合部分的重鏈位置295處的谷氨酰胺。

169、在某些方面，結合部分是包含以下的抗體或其抗原結合片段：seq?id?no:10的氨基酸31-35、50-66和99-109以及seq?id?no:11的氨基酸24-38、54-60和93-101的cdr序列。

170、在一些方面，結合部分是包含以下的抗體或其抗原結合片段：包含seq?id?no:10的氨基酸序列的可變重鏈和包含seq?id?no:11的氨基酸序列的可變輕鏈。

171、在一些方面，結合部分是包含以下的抗體或其抗原結合片段：包含seq?id?no:26的氨基酸序列的重鏈和包含seq?id?no:27的氨基酸序列的輕鏈。

172、在一些方面，結合部分是包含以下的抗體或其抗原結合片段：seq?id?no:12的氨基酸31-35、50-66和99-102以及seq?id?no:13的氨基酸24-34、50-56和89-97的重鏈和輕鏈cdr序列。

173、在一些方面，結合部分是包含以下的抗體或其抗原結合片段：包含seq?id?no:12的氨基酸序列的可變重鏈和包含seq?id?no:13的氨基酸序列的可變輕鏈。

174、在一些方面，結合部分能夠特異性結合至cd25。

175、在一些方面，結合部分是包含以下的抗體或其抗原結合片段：seq?id?no:?4的氨基酸31-35、50-66和99-111以及seq?id?no:5的氨基酸24-34、50-56和89-97的cdr序列。

176、在一些方面，結合部分是包含以下的抗體或其抗原結合片段：包含seq?id?no:4的氨基酸序列的可變重鏈和包含seq?id?no:5的氨基酸序列的可變輕鏈。

177、在一些方面，結合部分是包含以下的抗體或其抗原結合片段：seq?id?no:?6的氨基酸31-35、50-65和98-108以及seq?id?no:7的氨基酸24-33、49-55和88-96的cdr序列。

178、在一些方面，結合部分是包含以下的抗體或其抗原結合片段：包含seq?id?no:6的氨基酸序列的可變重鏈和包含seq?id?no:7的氨基酸序列的可變輕鏈。

179、在一些方面，結合部分是包含以下的抗體或其抗原結合片段：seq?id?no:8的氨基酸31-35、50-65或98-108以及seq?id?no:9的氨基酸24-33、49-55和88-96的cdr序列。

180、在一些方面，結合部分是包含以下的抗體或其抗原結合片段：包含seq?id?no:8的氨基酸序列的可變重鏈和包含seq?id?no:9的氨基酸序列的可變輕鏈。

181、在一些方面，結合部分能夠特異性結合至cd7。

182、在一些方面，結合部分是包含以下的抗體或其抗原結合片段：seq?id?no:14的氨基酸31-35、50-66和99-112以及seq?id?no:15的氨基酸23-36、52-58和91-99的cdr序列。

183、在一些方面，結合部分是包含以下的抗體或其抗原結合片段：包含seq?id?no:14的氨基酸序列的可變重鏈和包含seq?id?no:15的氨基酸序列的可變輕鏈。

184、在一些方面，抗體或其抗原結合片段包含重鏈恒定區(qū)。

185、在一些方面，重鏈恒定區(qū)包含fc沉默突變。

186、在一些方面，重鏈恒定區(qū)是igg重鏈恒定區(qū)。

187、在一些方面，igg重鏈恒定區(qū)是igg1重鏈恒定區(qū)。

188、在一些方面，重鏈恒定區(qū)包含seq?id?no:20的氨基酸序列。

189、在一些方面，igg重鏈恒定區(qū)是igg4重鏈恒定區(qū)。

190、在一些方面，重鏈恒定區(qū)包含seq?id?no:21的氨基酸序列。

191、在一些方面，本公開提供了如本文所描述的綴合物或其藥學上可接受的鹽，其中(a)結合部分是派姆單抗(pembrolizumab)，或(b)結合部分是納武單抗(nivolumab)。

192、在一些方面，本公開提供了如本文所描述的綴合物或其藥學上可接受的鹽，其中(a)結合部分是a686，(b)結合部分是ma251，或(c)結合部分是人源化ma251。

193、在一些方面，結合部分是小分子。

194、在一些方面，本公開提供了如本文所描述的綴合物，其中a是1至40。在一些方面，a是1至10。在一些方面，a是2至8。

195、在一些方面，本公開提供了如本文所描述的綴合物，所述綴合物能夠增加效應t細胞活性。

196、在一些方面，本公開提供了如本文所描述的綴合物，所述綴合物能夠增加效應t細胞增殖。

197、在一些方面，本公開提供了如本文所描述的綴合物，所述綴合物能夠增加效應t細胞向腫瘤細胞的遷移。

198、在一些方面，本公開提供了如本文所描述的綴合物，所述綴合物能夠減少效應t細胞耗竭。

199、在一些方面，本公開提供了如本文所描述的綴合物，所述綴合物使ifn-y從t細胞中的分泌相對于背景增加約2.5至約3倍；并且/或者使il-2從t細胞中的分泌相對于背景增加約6至約8倍。

200、在一些方面，本公開提供了一種組合物，所述組合物包含如本文所描述的化合物或其藥學上可接受的鹽。

201、在一些方面，本公開提供了一種組合物，所述組合物包含如本文所描述的綴合物或其藥學上可接受的鹽。

202、在某個方面，本公開提供了一種治療有需要的受試者的癌癥的方法，所述方法包括向所述受試者施用本文所描述的化合物、本文所描述的綴合物或本文所描述的組合物。在一些方面，癌癥(i)對于抗pd1療法具有抵抗性或難治性，任選地其中所述抗pd1療法是納武單抗、派姆單抗和/或西米普利單抗(cemiplimab)；并且/或者(ii)對于抗pdl1療法具有抵抗性或難治性，任選地其中所述抗pdl1療法是德瓦魯單抗(durvalumab)、阿特珠單抗(atezolizumab)和/或阿維魯單抗(avelumab)。

203、在一些方面，本公開提供了一種治療有需要的受試者中將受益于免疫反應增加的疾患的方法，所述方法包括向所述受試者施用本文所描述的化合物、本文所描述的綴合物或本文所描述的組合物。在一些方面，疾患是感染，任選地其中所述感染是病毒感染、細菌感染或寄生蟲感染、免疫抑制性疾病或病癥或多發(fā)性硬化癥。

204、在一些方面，本公開提供了一種增加免疫細胞的活性的方法，所述方法包括使所述免疫細胞與本文所描述的化合物、本文所描述的綴合物或本文所描述的組合物接觸。

205、在一些方面，本公開提供了一種增加免疫細胞的增殖的方法，所述方法包括使免疫細胞與本文所描述的化合物、本文所描述的綴合物或本文所描述的組合物接觸。

206、在一些方面，本公開提供了一種增加免疫細胞向腫瘤細胞的遷移的方法，所述方法包括使免疫細胞與本文所描述的化合物、本文所描述的綴合物或本文所描述的組合物接觸。

207、在一些方面，本公開提供了減少免疫細胞的耗竭的方法，所述方法包括使免疫細胞與本文所描述的化合物、本文所描述的綴合物或本文所描述的組合物接觸。

208、在一些方面，本公開提供了一種增加ifn-y或il-2從免疫細胞中的分泌的方法，所述方法包括使所述免疫細胞與本文所描述的化合物、本文所描述的綴合物或本文所描述的組合物接觸。在一些方面，免疫細胞是t細胞，任選地其中所述t細胞是效應t細胞。在一些方面，免疫細胞是自然殺傷(nk)細胞。

209、在一些方面，本公開提供了一種增強和/或維持t的抗原回憶反應的方法，所述方法包括使所述t細胞與本文所描述的化合物、本文所描述的綴合物或本文所描述的組合物接觸。

210、在一些方面，本公開提供了一種將能夠活化效應t細胞的有效載荷遞送至免疫細胞的方法，所述方法包括使效應t細胞與本文所描述的綴合物或包含本文所描述的綴合物的組合物接觸。在一些方面，接觸是在體外。在一些方面，接觸是在受試者體內，任選地其中所述受試者患有癌癥或將受益于免疫反應增加的疾患。