本公開(kāi)大體涉及含nlr家族pyrin結(jié)構(gòu)域3(nlrp3)的小分子調(diào)節(jié)劑，和其作為治療劑的用途。

背景技術(shù)：

1、在炎性疾病的動(dòng)物模型中，已顯示抑制nlrp3活化產(chǎn)生強(qiáng)效治療效應(yīng)。nlrp3調(diào)節(jié)劑、特別是抑制劑，在眾多種需要更好治療選項(xiàng)或尚無(wú)適當(dāng)療法的自身炎癥性和慢性炎性疾病中具有廣泛治療潛力。靶向nlrp3依賴性細(xì)胞因子的療法已獲批準(zhǔn)用于治療性用途；然而，所述療法相對(duì)于直接nlrp3拮抗劑具有明顯缺點(diǎn)。業(yè)內(nèi)仍亟需發(fā)現(xiàn)和臨床開(kāi)發(fā)拮抗nlrp3的分子。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本文提供了化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、同位素富集的類似物、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體混合物或前藥，其可用于治療和/或預(yù)防至少部分地由nlrp3介導(dǎo)的疾病。

2、在一些實(shí)施方案中，提供了調(diào)節(jié)nlrp3的活性的化合物。在一些實(shí)施方案中，所述化合物抑制nlrp3的活化。

3、在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了一種藥物組合物，其包含如本文所闡述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、同位素富集的類似物、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體混合物或前藥以及藥學(xué)上可接受的載體。

4、在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了一種用于治療至少部分地由nlrp3介導(dǎo)的疾病或疾患的方法，所述方法包括施用有效量的藥物組合物，所述藥物組合物包含如本文所闡述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、同位素富集的類似物、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體混合物或前藥。

5、在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了一種用于治療至少部分地由tnf-α介導(dǎo)的疾病或疾患的方法，所述方法包括施用有效量的藥物組合物，所述藥物組合物包含如本文所闡述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、同位素富集的類似物、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體混合物或前藥。在一些實(shí)施方案中，施用是針對(duì)對(duì)用抗tnf-α劑治療有抗性的受試者。在一些實(shí)施方案中，所述疾病為腸道疾病或疾患。在一些實(shí)施方案中，所述疾病或疾患為炎癥性腸病、克羅恩病(crohn's?disease)或潰瘍性結(jié)腸炎。

6、本公開(kāi)也提供了組合物，包括藥物組合物；包括化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、同位素富集的類似物、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體混合物或前藥的藥盒；使用(或施用)和制備所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、同位素富集的類似物、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體混合物或前藥的方法；和其中間體。

7、本公開(kāi)進(jìn)一步提供了化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、同位素富集的類似物、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體混合物或前藥或其組合物，其用于治療至少部分地由nlrp3介導(dǎo)的疾病、病癥或疾患的方法中。

8、此外，本公開(kāi)提供了化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、同位素富集的類似物、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體混合物或前藥或其組合物的用途，其用于制造用以治療至少部分地由nlrp3介導(dǎo)的疾病、病癥或疾患的藥劑。

9、本文的說(shuō)明闡述本發(fā)明技術(shù)的示例性實(shí)施方案。然而，應(yīng)認(rèn)識(shí)到，此說(shuō)明不旨在作為對(duì)本公開(kāi)范圍的限制，而是作為對(duì)示例性實(shí)施方案的說(shuō)明而提供。

10、1.定義

11、如本說(shuō)明書(shū)中所用，以下詞語(yǔ)、短語(yǔ)和符號(hào)通常旨在具有如下文所闡述的含義，除非在使用其的上下文中另有指示。

12、不在兩個(gè)字母或符號(hào)之間的破折號(hào)(“-”)用于指示取代基的連接點(diǎn)。例如，-c(o)nh2經(jīng)由碳原子連接。在化學(xué)基團(tuán)前端或末端的破折號(hào)是為方便起見(jiàn)；化學(xué)基團(tuán)可用或不用一個(gè)或多個(gè)破折號(hào)來(lái)繪示，而不失去其普通含義。結(jié)構(gòu)中沿直線繪示的波浪線或虛線指示基團(tuán)的指定連接點(diǎn)。除非在化學(xué)上或結(jié)構(gòu)上需要，否則化學(xué)基團(tuán)的書(shū)寫(xiě)或命名順序不指示或暗示任何方向性或立體化學(xué)。

13、前綴“cu-v”指示以下基團(tuán)具有u至v個(gè)碳原子。例如，“c1-6烷基”指示烷基具有1至6個(gè)碳原子。

14、在本文中提及“約”一個(gè)數(shù)值或參數(shù)包括(并描述)關(guān)于所述數(shù)值或參數(shù)本身的實(shí)施方案。在某些實(shí)施方案中，術(shù)語(yǔ)“約”包括指示量±10％。在其他實(shí)施方案中，術(shù)語(yǔ)“約”包括指示量±5％。在某些其他實(shí)施方案中，術(shù)語(yǔ)“約”包括指示量±1％。術(shù)語(yǔ)“約x”也包括“x”的說(shuō)明。除非上下文另有明確指示，否則單數(shù)形式“一”和“所述”也包括復(fù)數(shù)個(gè)指示物。因此，例如，對(duì)“化合物”的提及包括多個(gè)此類化合物，并且對(duì)“測(cè)定”的提及包括提及本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的一種或多種測(cè)定和其等同物。

15、“烷基”是指無(wú)支鏈或支鏈飽和烴鏈。如本文所用，烷基具有1至20個(gè)碳原子(即c1-20烷基)、1至12個(gè)碳原子(即c1-12烷基)、1至8個(gè)碳原子(即c1-8烷基)、1至6個(gè)碳原子(即c1-6烷基)或1至4個(gè)碳原子(即c1-4烷基)。烷基的實(shí)例包括例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、異戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基和3-甲基戊基。當(dāng)具有特定數(shù)目的碳的烷基殘基由化學(xué)名稱命名或由分子式鑒別時(shí)，所有具有所述數(shù)目的碳的位置異構(gòu)體都可涵蓋在內(nèi)；因此，例如，“丁基”包括正丁基(即-(ch2)3ch3)、仲丁基(即-ch(ch3)ch2ch3)、異丁基(即-ch2ch(ch3)2)和叔丁基(即-c(ch3)3)，并且“丙基”包括正丙基(即-(ch2)2ch3)和異丙基(即-ch(ch3)2)。

16、可使用某些常用替代化學(xué)名稱。例如，二價(jià)基團(tuán)如二價(jià)“烷基”、二價(jià)“芳基”、二價(jià)雜芳基等也可分別稱為“亞烷基(alkylene或alkylenyl)”(例如亞甲基、亞乙基和亞丙基)、“亞芳基(arylene或arylenyl)”(例如亞苯基或亞萘基，或亞雜芳基的喹啉基)。同樣，除非另有明確指示，否則在基團(tuán)組合在本文中稱為一個(gè)部分(例如芳基烷基或芳烷基)時(shí)，最后提及的基團(tuán)含有使所述部分連接至分子的其余部分的原子。

17、“烯基”是指含有至少一個(gè)(例如1-3個(gè)或1個(gè))碳碳雙鍵并且具有2至20個(gè)碳原子(即c2-20烯基)、2至12個(gè)碳原子(即c2-12烯基)、2至8個(gè)碳原子(即c2-8烯基)、2至6個(gè)碳原子(即c2-6烯基)或2至4個(gè)碳原子(即c2-4烯基)的烷基。烯基的實(shí)例包括例如乙烯基、丙烯基、丁二烯基(包括1,2-丁二烯基和1,3-丁二烯基)。

18、“炔基”是指含有至少一個(gè)(例如1-3個(gè)或1個(gè))碳碳三鍵并且具有2至20個(gè)碳原子(即c2-20炔基)、2至12個(gè)碳原子(即c2-12炔基)、2至8個(gè)碳原子(即c2-8炔基)、2至6個(gè)碳原子(即c2-6炔基)或2至4個(gè)碳原子(即c2-4炔基)的烷基。術(shù)語(yǔ)“炔基”也包括具有一個(gè)三鍵和一個(gè)雙鍵的那些基團(tuán)。

19、“烷氧基”是指基團(tuán)“烷基-o-”。烷氧基的實(shí)例包括例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基和1,2-二甲基丁氧基。

20、“烷硫基”是指基團(tuán)“烷基-s-”。“烷基亞磺?；笔侵富鶊F(tuán)“烷基-s(o)-”?！巴榛酋；笔侵富鶊F(tuán)“烷基-s(o)2-”?！巴榛酋；榛笔侵?烷基-s(o)2-烷基。

21、“酰基”是指基團(tuán)-c(o)ry，其中ry為氫、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜烷基或雜芳基；其各自可任選地如本文所定義被取代。?；膶?shí)例包括例如甲?；⒁阴；h(huán)己基羰基、環(huán)己基甲基-羰基和苯甲酰基。

22、“酰胺基”是指“c-酰胺基”(其是指基團(tuán)-c(o)nryrz)和“n-酰胺基”(其是指基團(tuán)-nryc(o)rz)二者，其中ry和rz獨(dú)立地為氫、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜烷基或雜芳基；其各自可任選地如本文所定義被取代，或ry和rz一起形成環(huán)烷基或雜環(huán)基；其各自可任選地如本文所定義被取代。

23、“氨基”是指基團(tuán)-nryrz，其中ry和rz獨(dú)立地為氫、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜烷基或雜芳基；其各自可任選地如本文所定義被取代。

24、“甲脒基”是指-c(nry)(nrz2)，其中ry和rz獨(dú)立地為氫、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜烷基或雜芳基；其各自可任選地如本文所定義被取代。

25、“芳基”是指具有單一環(huán)(例如單環(huán))或包括稠合系統(tǒng)在內(nèi)的多個(gè)環(huán)(例如二環(huán)或三環(huán))的芳香族碳環(huán)基團(tuán)。如本文所用，芳基具有6至20個(gè)環(huán)碳原子(即c6-20芳基)、6至12個(gè)碳環(huán)原子(即c6-12芳基)或6至10個(gè)碳環(huán)原子(即c6-10芳基)。芳基的實(shí)例包括例如苯基、萘基、芴基和蒽基。然而，芳基絕不以任何方式涵蓋下文所定義的雜芳基或與其重疊。如果一個(gè)或多個(gè)芳基與雜芳基稠合，則所產(chǎn)生的環(huán)系統(tǒng)為雜芳基，與連接點(diǎn)無(wú)關(guān)。如果一個(gè)或多個(gè)芳基與雜環(huán)基稠合，則所產(chǎn)生的環(huán)系統(tǒng)為雜環(huán)基，與連接點(diǎn)無(wú)關(guān)。如果一個(gè)或多個(gè)芳基與環(huán)烷基稠合，則所產(chǎn)生的環(huán)系統(tǒng)為環(huán)烷基，與連接點(diǎn)無(wú)關(guān)。

26、“芳基烷基”或“芳烷基”是指基團(tuán)“芳基-烷基-”。

27、“氨甲?；笔侵浮皁-氨甲?；?其是指基團(tuán)-o-c(o)nryrz)和“n-氨甲?；?其是指基團(tuán)-nryc(o)orz)二者，其中ry和rz獨(dú)立地為氫、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜烷基或雜芳基；其各自可任選地如本文所定義被取代。

28、“羧基酯”或“酯”是指-oc(o)rx和-c(o)orx二者，其中rx為烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜烷基或雜芳基；其各自可任選地如本文所定義被取代。

29、“氰基烷基”是指如上文所定義的烷基，其中一個(gè)或多個(gè)(例如1個(gè)或2個(gè))氫原子被氰基(-cn)代替。

30、“環(huán)烷基”是指具有單一環(huán)或多個(gè)環(huán)(包括稠合、橋接和螺環(huán)系統(tǒng))的飽和或部分不飽和環(huán)狀烷基。術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”包括環(huán)烯基(即具有至少一個(gè)雙鍵的環(huán)狀基團(tuán))和具有至少一個(gè)sp3碳原子的碳環(huán)稠合環(huán)系統(tǒng)(即至少一個(gè)非芳香族環(huán))。如本文所用，環(huán)烷基具有3至20個(gè)環(huán)碳原子(即c3-20環(huán)烷基)、3至14個(gè)環(huán)碳原子(即c3-12環(huán)烷基)、3至12個(gè)環(huán)碳原子(即c3-12環(huán)烷基)、3至10個(gè)環(huán)碳原子(即c3-10環(huán)烷基)、3至8個(gè)環(huán)碳原子(即c3-8環(huán)烷基)或3至6個(gè)環(huán)碳原子(即c3-6環(huán)烷基)。單環(huán)基團(tuán)包括例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。多環(huán)基團(tuán)包括例如二環(huán)[2.2.1]庚烷基、二環(huán)[2.2.2]辛烷基、金剛烷基、降莰基、十氫萘基、7,7-二甲基-二環(huán)[2.2.1]庚烷基等。此外，術(shù)語(yǔ)環(huán)烷基旨在涵蓋可稠合至芳基環(huán)的任何非芳香族環(huán)，而與分子的其余部分的連接無(wú)關(guān)。此外，當(dāng)在同一碳原子上存在兩個(gè)取代位置時(shí)，環(huán)烷基也包括“螺環(huán)烷基”，例如螺[2.5]辛烷基、螺[4.5]癸烷基或螺[5.5]十一烷基。

31、“環(huán)烷基烷基”是指基團(tuán)“環(huán)烷基-烷基-”。

32、“亞氨基”是指基團(tuán)-c(nry)rz，其中ry和rz各自獨(dú)立地為氫、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜烷基或雜芳基；其各自可任選地如本文所定義被取代。

33、“酰亞胺基”是指基團(tuán)-c(o)nryc(o)rz，其中ry和rz各自獨(dú)立地為氫、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜烷基或雜芳基；其各自可任選地如本文所定義被取代。

34、“鹵素”或“鹵基”是指占據(jù)周期表的viia族的原子，如氟、氯、溴或碘。

35、“鹵代烷基”是指如上文所定義的無(wú)支鏈或支鏈烷基，其中一個(gè)或多個(gè)(例如1至6個(gè)或1至3個(gè))氫原子被鹵素代替。例如，倘若殘基被多于一個(gè)鹵素取代，則其可通過(guò)使用對(duì)應(yīng)于所連接的鹵素部分?jǐn)?shù)目的前綴來(lái)提及。二鹵代烷基和三鹵代烷基是指被兩個(gè)(“二”)或三個(gè)(“三”)鹵基取代的烷基，所述鹵基可為(但未必為)相同鹵素。鹵代烷基的實(shí)例包括例如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1,2-二溴乙基等。

36、“鹵代烷氧基”是指如上文所定義的烷氧基，其中一個(gè)或多個(gè)(例如1至6個(gè)或1至3個(gè))氫原子被鹵素代替。

37、“羥基烷基”是指如上文所定義的烷基，其中一個(gè)或多個(gè)(例如1至6個(gè)或1至3個(gè))氫原子被羥基代替。

38、“雜烷基”是指其中一個(gè)或多個(gè)碳原子(和任何締合的氫原子)(不包括任何末端碳原子)各自獨(dú)立地被相同或不同雜原子基團(tuán)代替的烷基，條件是與分子的其余部分的連接點(diǎn)是經(jīng)由碳原子。術(shù)語(yǔ)“雜烷基”包括具有碳和雜原子的無(wú)支鏈或支鏈飽和鏈。舉例來(lái)說(shuō)，1、2或3個(gè)碳原子可獨(dú)立地被相同或不同的雜原子基團(tuán)代替。雜原子基團(tuán)包括(但不限于)-nry-、-o-、-s-、-s(o)-、-s(o)2-等，其中ry為氫、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜烷基或雜芳基；其各自可任選地如本文所定義被取代。雜烷基的實(shí)例包括例如醚(例如-ch2och3、-ch(ch3)och3、-ch2ch2och3、-ch2ch2och2ch2och3等)、硫醚(例如-ch2sch3、-ch(ch3)sch3、-ch2ch2sch3、-ch2ch2sch2ch2sch3等)、砜(例如-ch2s(o)2ch3、-ch(ch3)s(o)2ch3、-ch2ch2s(o)2ch3、-ch2ch2s(o)2ch2ch2och3等)和胺(例如-ch2nrych3、-ch(ch3)nrych3、-ch2ch2nrych3、-ch2ch2nrych2ch2nrych3等，其中ry為氫、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜烷基或雜芳基；其各自可任選地如本文所定義被取代)。如本文所用，雜烷基包括2至10個(gè)碳原子、2至8個(gè)碳原子或2至4個(gè)碳原子；和1至3個(gè)雜原子、1至2個(gè)雜原子或1個(gè)雜原子。

39、“雜芳基”是指具有單一環(huán)或多個(gè)稠合環(huán)的芳香族基團(tuán)，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)雜原子獨(dú)立地選自氮、氧和硫。如本文所用，雜芳基包括1至20個(gè)環(huán)碳原子(即c1-20雜芳基)、3至12個(gè)環(huán)碳原子(即c3-12雜芳基)或3至8個(gè)碳環(huán)原子(即c3-8雜芳基)，和1至5個(gè)環(huán)雜原子、1至4個(gè)環(huán)雜原子、1至3個(gè)環(huán)雜原子、1至2個(gè)環(huán)雜原子或1個(gè)環(huán)雜原子，所述環(huán)雜原子獨(dú)立地選自氮、氧和硫。在某些情況下，雜芳基包括5-10元環(huán)系統(tǒng)、5-7元環(huán)系統(tǒng)或5-6元環(huán)系統(tǒng)，其各自獨(dú)立地具有1至4個(gè)環(huán)雜原子、1至3個(gè)環(huán)雜原子、1至2個(gè)環(huán)雜原子或1個(gè)環(huán)雜原子，所述環(huán)雜原子獨(dú)立地選自氮、氧和硫。雜芳基的實(shí)例包括例如吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻吩基(benzothienyl/benzothiophenyl)、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、異噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、異吲哚基、異喹啉基、異噁唑基、萘啶基、噁二唑基、噁唑基、1-氧代吡啶基、1-氧代嘧啶基、1-氧代吡嗪基、1-氧代噠嗪基、吩嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、奎寧環(huán)基、異喹啉基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基(thiophenyl)(即噻吩基(thienyl))、三唑基、四唑基和三嗪基。稠合雜芳基環(huán)的實(shí)例包括(但不限于)苯并[d]噻唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并[b]噻吩基、吲唑基、苯并[d]咪唑基、吡唑并[1,5-a]吡啶基和咪唑并[1,5-a]吡啶基，其中雜芳基可經(jīng)由稠合系統(tǒng)的任一個(gè)環(huán)結(jié)合。將具有單個(gè)或多個(gè)稠合環(huán)、含有至少一個(gè)雜原子的任何芳香族環(huán)視為雜芳基，而與分子的其余部分的連接無(wú)關(guān)(即經(jīng)由稠合環(huán)中的任一者連接)。雜芳基不涵蓋如上文所定義的芳基或與其重疊。

40、“雜芳基烷基”是指基團(tuán)“雜芳基-烷基-”。

41、“雜環(huán)基”是指飽和或部分不飽和環(huán)狀烷基，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)雜原子獨(dú)立地選自氮、氧和硫。術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基”包括雜環(huán)烯基(即具有至少一個(gè)雙鍵的雜環(huán)基)、橋接雜環(huán)基、稠合雜環(huán)基和螺雜環(huán)基。雜環(huán)基可為單個(gè)環(huán)或多個(gè)環(huán)，其中多個(gè)環(huán)可稠合、橋接或螺接，并且可包含一個(gè)或多個(gè)(例如1至3個(gè))氧代基(＝o)或n-氧化物(-o-)部分。將含有至少一個(gè)雜原子的非芳香族環(huán)視為雜環(huán)基，而與連接無(wú)關(guān)(即可經(jīng)由碳原子或雜原子結(jié)合)。此外，術(shù)語(yǔ)雜環(huán)基旨在涵蓋含有至少一個(gè)雜原子的任何非芳香族環(huán)，所述環(huán)可稠合至環(huán)烷基、芳基或雜芳基環(huán)，而與分子的其余部分的連接無(wú)關(guān)。如本文所用，雜環(huán)基具有2至20個(gè)環(huán)碳原子(即c2-20雜環(huán)基)、2至12個(gè)環(huán)碳原子(即c2-12雜環(huán)基)、2至10個(gè)環(huán)碳原子(即c2-10雜環(huán)基)、2至8個(gè)環(huán)碳原子(即c2-8雜環(huán)基)、3至12個(gè)環(huán)碳原子(即c3-12雜環(huán)基)、3至8個(gè)環(huán)碳原子(即c3-8雜環(huán)基)或3至6個(gè)環(huán)碳原子(即c3-6雜環(huán)基)；具有1至5個(gè)環(huán)雜原子、1至4個(gè)環(huán)雜原子、1至3個(gè)環(huán)雜原子、1至2個(gè)環(huán)雜原子或1個(gè)環(huán)雜原子，所述環(huán)雜原子獨(dú)立地選自氮、硫或氧。雜環(huán)基的實(shí)例包括例如氮雜環(huán)丁烷基、氮雜卓基、苯并二氧雜環(huán)戊烯基、苯并[b][1,4]二氧雜卓基、1,4-苯并二噁烷基、苯并吡喃基、苯并二氧雜環(huán)己烯基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃酮基、二氧雜環(huán)戊烷基、二氫吡喃基、氫吡喃基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氫異喹啉基、呋喃酮基、咪唑啉基、咪唑烷基、吲哚啉基、吲嗪基、異吲哚啉基、異噻唑烷基、異噁唑烷基、嗎啉基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、氧雜環(huán)丙烷基、氧雜環(huán)丁烷基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎寧環(huán)基、噻唑烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、三噻烷基、四氫喹啉基、硫代嗎啉基、硫雜嗎啉基、1-氧代-硫代嗎啉基和1,1-二氧代-硫代嗎啉基。當(dāng)在同一碳原子上存在兩個(gè)取代位置時(shí)，術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基”也包括“螺雜環(huán)基”。螺雜環(huán)基環(huán)的實(shí)例包括例如二環(huán)和三環(huán)環(huán)系統(tǒng)，如氧雜二環(huán)[2.2.2]辛烷基、2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬烷基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛烷基和6-氧雜-1-氮雜螺[3.3]庚烷基。稠合雜環(huán)基環(huán)的實(shí)例包括(但不限于)1,2,3,4-四氫異喹啉基、4,5,6,7-四氫噻吩并[2,3-c]吡啶基、吲哚啉基和異吲哚啉基，其中雜環(huán)基可經(jīng)由稠合系統(tǒng)的任一個(gè)環(huán)結(jié)合。

42、“雜環(huán)基烷基”是指基團(tuán)“雜環(huán)基-烷基-”。

43、“肟”是指基團(tuán)-cry(＝noh)，其中ry為氫、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜烷基或雜芳基；其各自可任選地如本文所定義被取代。

44、“磺酰基”是指基團(tuán)-s(o)2ry，其中ry為氫、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜烷基或雜芳基；其各自可任選地如本文所定義被取代。磺?；膶?shí)例為甲基磺?；⒁一酋；?、苯基磺?；图妆交酋；?。

45、“亞磺?；笔侵富鶊F(tuán)-s(o)ry，其中ry為氫、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜烷基或雜芳基；其各自可任選地如本文所定義被取代。亞磺?；膶?shí)例為甲基亞磺?；⒁一鶃喕酋；⒈交鶃喕酋；图妆絹喕酋；?。

46、“磺酰胺基”是指基團(tuán)-so2nryrz和-nryso2rz，其中ry和rz各自獨(dú)立地為氫、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜烷基或雜芳基；其各自可任選地如本文所定義被取代。

47、術(shù)語(yǔ)“任選的”或“任選地”意指隨后闡述的事件或情況可能發(fā)生或可能不發(fā)生，并且所述描述包括所述事件或情況發(fā)生的情形以及所述事件或情況未發(fā)生的情形。同樣，術(shù)語(yǔ)“任選地被取代”是指所指定原子或基團(tuán)上的任一個(gè)或多個(gè)(例如1至5個(gè)或1至3個(gè))氫原子可被除氫以外的部分代替或可不被除氫以外的部分代替。

48、本文所用的術(shù)語(yǔ)“被取代”意指上述基團(tuán)(即烷基、烯基、炔基、亞烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基和/或雜烷基)中的任一者，其中至少一個(gè)(例如1至5個(gè)或1至3個(gè))氫原子被與非氫原子連接的鍵代替，例如(但不限于)烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、?；?、酰胺基、氨基、甲脒基、芳基、芳烷基、疊氮基、氨甲?；?、羧基、羧基酯、氰基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、胍基、鹵基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基烷基、雜烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、-nhnh2、＝nnh2、亞氨基、酰亞胺基、羥基、氧代基、肟、硝基、磺?；喕酋；⑼榛酋；?、烷基亞磺酰基、硫氰酸酯基、-s(o)oh、-s(o)2oh、磺酰胺基、硫醇、硫代基、n-氧化物或-si(ry)3，其中每個(gè)ry獨(dú)立地為氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基。

49、在某些實(shí)施方案中，“被取代”包括上述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基中的任一者，其中一個(gè)或多個(gè)(例如1至5個(gè)或1至3個(gè))氫原子獨(dú)立地被以下代替：氘、鹵基、氰基、硝基、疊氮基、氧代基、烷基、烯基、炔基、鹵代烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、-nrgrh、-nrgc(o)rh、-nrgc(o)nrgrh、-nrgc(o)orh、-nrgs(o)1-2rh、-c(o)rg、-c(o)org、-oc(o)org、-oc(o)rg、-c(o)nrgrh、-oc(o)nrgrh、-org、-srg、-s(o)rg、-s(o)2rg、-os(o)1-2rg、-s(o)1-2org、-nrgs(o)1-2nrgrh、＝nso2rg、＝norg、-s(o)1-2nrgrh、-sf5、-scf3或-ocf3。在某些實(shí)施方案中，“被取代”也意指上述基團(tuán)中的任一者，其中一個(gè)或多個(gè)(例如1至5個(gè)或1至3個(gè))氫原子被-c(o)rg、-c(o)org、-c(o)nrgrh、-ch2so2rg或-ch2so2nrgrh代替。在前文中，rg與rh相同或不同，并且獨(dú)立地為氫、烷基、烯基、炔基、烷氧基、硫烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、鹵代烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基和/或雜芳基烷基。在某些實(shí)施方案中，“被取代”也意指上述基團(tuán)中的任一者，其中一個(gè)或多個(gè)(例如1至5個(gè)或1至3個(gè))氫原子被與氨基、氰基、羥基、亞氨基、硝基、氧代基、硫代基、鹵基、烷基、烷氧基、烷基氨基、硫代烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、鹵代烷基、雜環(huán)基、n-雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基和/或雜芳基烷基連接的鍵代替；或rg和rh和ri中的兩者與其所連接的原子一起形成雜環(huán)基環(huán)，所述雜環(huán)基環(huán)任選地被以下取代：氧代基、鹵基或任選地被氧代基、鹵基、氨基、羥基或烷氧基取代的烷基。

50、本文中并不旨在包括通過(guò)用無(wú)限附加的其他取代基定義取代基獲得的聚合物或類似不確定結(jié)構(gòu)(例如具有被取代烷基的被取代芳基，所述被取代烷基自身由被取代芳基取代，所述被取代芳基進(jìn)一步由被取代雜烷基取代等)。除非另有注明，否則本文所闡述的化合物中連續(xù)取代的最大數(shù)目為3。例如，被取代芳基經(jīng)兩個(gè)其他被取代芳基的連續(xù)取代限于((被取代芳基)取代的芳基)取代的芳基。類似地，上述定義并不旨在包括不許可的取代模式(例如被5個(gè)氟取代的甲基或具有兩個(gè)毗鄰氧環(huán)原子的雜芳基)。此類不許可的取代模式是本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的。當(dāng)用于修飾化學(xué)基團(tuán)時(shí)，術(shù)語(yǔ)“被取代”可描述本文中定義的其他化學(xué)基團(tuán)。

51、在某些實(shí)施方案中，如本文所用，短語(yǔ)“一個(gè)或多個(gè)”是指一個(gè)至五個(gè)。在某些實(shí)施方案中，如本文所用，短語(yǔ)“一個(gè)或多個(gè)”是指一個(gè)至三個(gè)。

52、本文中給出的任何化合物或結(jié)構(gòu)也旨在代表化合物的未標(biāo)記形式以及同位素標(biāo)記形式。這些化合物形式也可稱為“同位素富集的類似物”。同位素標(biāo)記的化合物具有本文所繪示的結(jié)構(gòu)，不同之處在于一個(gè)或多個(gè)原子被具有所選原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子代替?？刹⑷胫了_(kāi)化合物中的同位素的實(shí)例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟、氯和碘的同位素，分別例如2h、3h、11c、13c、14c、13n、15n、15o、17o、18o、31p、32p、35s、18f、36cl、123i和125i。本公開(kāi)的各種同位素標(biāo)記的化合物，例如放射性同位素如3h和14c并入其中的那些化合物。此類同位素標(biāo)記的化合物可用于代謝研究、反應(yīng)動(dòng)力學(xué)研究、檢測(cè)或成像技術(shù)(例如正電子發(fā)射斷層攝影術(shù)(pet)或單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描攝影術(shù)(spect)，包括藥物或底物組織分布測(cè)定)或患者的放射性治療。

53、術(shù)語(yǔ)“同位素富集的類似物”包括本文所闡述化合物的“氘化類似物”，其中一個(gè)或多個(gè)氫被氘代替，例如碳原子上的氫。此類化合物在施用給哺乳動(dòng)物(特別是人類)時(shí)表現(xiàn)出增加的對(duì)代謝的抗性，并且因此可用于延長(zhǎng)任何化合物的半衰期。例如，參見(jiàn)foster,“deuterium?isotope?effects?in?studies?of?drug?metabolism”,trendspharmacol.sci.5(12):524-527(1984)。此類化合物是通過(guò)本領(lǐng)域中眾所周知的方式來(lái)合成，例如通過(guò)采用一個(gè)或多個(gè)氫被氘代替的起始材料。

54、本公開(kāi)的經(jīng)氘標(biāo)記或取代的治療性化合物可具有改進(jìn)的與分布、代謝和排泄(adme)相關(guān)的dmpk(藥物代謝和藥物動(dòng)力學(xué))性質(zhì)。用較重同位素如氘進(jìn)行取代可因更強(qiáng)代謝穩(wěn)定性而提供某些治療優(yōu)勢(shì)，例如延長(zhǎng)的體內(nèi)半衰期、降低的劑量需求和/或治療指數(shù)改善。18f、3h、11c標(biāo)記的化合物可用于pet或spect或其他成像研究。本公開(kāi)的同位素標(biāo)記的化合物和其前藥通?？赏ㄟ^(guò)實(shí)施在方案中或在下文所闡述實(shí)施例和制備中所公開(kāi)的程序通過(guò)用易于獲得的同位素標(biāo)記的試劑取代未經(jīng)同位素標(biāo)記的試劑來(lái)制備。應(yīng)理解，氘在此情形下被視為本文所闡述化合物中的取代基。

55、此較重同位素(具體而言氘)的濃度可由同位素富集因子定義。在本公開(kāi)的化合物中，任何未明確指定為特定同位素的原子都意在代表所述原子的任何穩(wěn)定同位素。除非另有說(shuō)明，否則當(dāng)一個(gè)位置明確指定為“h”或“氫”時(shí)，所述位置應(yīng)理解為具有其天然豐度同位素組成的氫。因此，在本公開(kāi)的化合物中，任何明確指定為氘(d)的原子都意在代表氘。

56、在許多情形下，本公開(kāi)的化合物借助于氨基和/或羧基或與其類似基團(tuán)的存在能夠形成酸鹽和/或堿鹽。

57、也提供了本文所闡述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、同位素富集的類似物、氘化類似物、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體混合物和前藥?！八帉W(xué)上可接受”或“生理學(xué)上可接受”是指可用于制備適于獸醫(yī)或人類醫(yī)藥使用的藥物組合物的化合物、鹽、組合物、劑型和其他材料。

58、術(shù)語(yǔ)給定化合物的“藥學(xué)上可接受的鹽”是指保留所述給定化合物的生物有效性和性質(zhì)并且不會(huì)在生物學(xué)或其他方面不合需要的鹽?！八帉W(xué)上可接受的鹽”或“生理學(xué)上可接受的鹽”包括例如與無(wú)機(jī)酸形成的鹽和與有機(jī)酸形成的鹽。另外，如果本文所闡述化合物是以酸加成鹽形式獲得，則可通過(guò)使酸性鹽的溶液堿化獲得游離堿。相反，如果產(chǎn)物為游離堿，則加成鹽、特別是藥學(xué)上可接受的加成鹽可根據(jù)從堿性化合物制備酸加成鹽的常規(guī)程序通過(guò)將游離堿溶解于適宜有機(jī)溶劑中并用酸處理溶液來(lái)產(chǎn)生。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到可用于制備無(wú)毒的藥學(xué)上可接受的加成鹽的各種合成方法。藥學(xué)上可接受的酸加成鹽可從無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸制備。衍生自無(wú)機(jī)酸的鹽包括例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。衍生自有機(jī)酸的鹽包括例如乙酸、丙酸、葡萄糖酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、蘋(píng)果酸、丙二酸、琥珀酸、馬來(lái)酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、苦杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、對(duì)甲苯磺酸、柳酸等。同樣，藥學(xué)上可接受的堿加成鹽可從無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿制備。衍生自無(wú)機(jī)堿的鹽包括(僅舉例來(lái)說(shuō))鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、鋁鹽、銨鹽、鈣鹽和鎂鹽。衍生自有機(jī)堿的鹽包括(但不限于)伯胺、仲胺和叔胺的鹽，所述胺是例如烷基胺(即nh2(烷基))、二烷基胺(即hn(烷基)2)、三烷基胺(即n(烷基)3)、被取代的烷基胺(即nh2(被取代的烷基))、二(被取代的烷基)胺(即hn(被取代的烷基)2)、三(被取代的烷基)胺(即n(被取代的烷基)3)、烯基胺(即nh2(烯基))、二烯基胺(即hn(烯基)2)、三烯基胺(即n(烯基)3)、被取代的烯基胺(即nh2(被取代的烯基))、二(被取代的烯基)胺(即hn(被取代的烯基)2)、三(被取代的烯基)胺(即n(被取代的烯基)3、單環(huán)烷基胺、二環(huán)烷基胺或三環(huán)烷基胺(即nh2(環(huán)烷基)、hn(環(huán)烷基)2、n(環(huán)烷基)3)、單芳基胺、二芳基胺或三芳基胺(即nh2(芳基)、hn(芳基)2、n(芳基)3)或混合胺等。適宜胺的具體實(shí)例包括(僅舉例來(lái)說(shuō))異丙胺、三甲胺、二乙胺、三(異丙基)胺、三(正丙基)胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、哌嗪、哌啶、嗎啉、n-乙基哌啶等。

59、一些化合物以互變異構(gòu)體形式存在。互變異構(gòu)體彼此處于平衡中。例如，含酰胺的化合物可與酰亞胺酸互變異構(gòu)體平衡存在。不管顯示何種互變異構(gòu)體并且不管互變異構(gòu)體間的平衡性質(zhì)如何，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員應(yīng)理解，化合物包含酰胺和酰亞胺酸互變異構(gòu)體二者。因此，含酰胺的化合物應(yīng)理解為包括其酰亞胺酸互變異構(gòu)體。同樣，含酰亞胺酸的化合物應(yīng)理解為包括其酰胺互變異構(gòu)體。

60、本公開(kāi)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽包括不對(duì)稱中心并且由此可產(chǎn)生對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體和其他立體異構(gòu)形式，所述形式可根據(jù)絕對(duì)立體化學(xué)定義為(r)-或(s)-，或?qū)τ诎被岫远x為(d)-或(l)-。本公開(kāi)意在包括所有此類可能的異構(gòu)體以及其外消旋和光學(xué)純形式。光學(xué)活性(+)和(-)、(r)-和(s)-或(d)-和(l)-異構(gòu)體可使用手性合成子或手性試劑來(lái)制備，或使用常規(guī)技術(shù)(例如色譜法和/或分步結(jié)晶)來(lái)拆分。用于制備/分離個(gè)別對(duì)映異構(gòu)體的常規(guī)技術(shù)包括從適宜光學(xué)純的前體手性合成或使用例如手性高壓液相色譜法(hplc)拆分外消旋物(或鹽或衍生物的外消旋物)。當(dāng)本文所闡述的化合物含有烯烴雙鍵或其他幾何不對(duì)稱性中心時(shí)，并且除非另有指定，否則所述化合物旨在包括e和z幾何異構(gòu)體二者。

61、“立體異構(gòu)體”是指由經(jīng)相同鍵鍵結(jié)的相同原子構(gòu)成但具有不同三維結(jié)構(gòu)(不可互換)的化合物。本公開(kāi)考慮各種立體異構(gòu)體或其混合物，并且包括“對(duì)映異構(gòu)體”，所述對(duì)映異構(gòu)體是指分子彼此為不可重疊鏡像的兩種立體異構(gòu)體。

62、“非對(duì)映異構(gòu)體”是具有至少兩個(gè)不對(duì)稱原子、但彼此不為鏡像的立體異構(gòu)體。

63、使用“粗鍵”型式(粗線或并行線)以圖形方式指示如本文所繪示化合物的相對(duì)中心，并且使用楔形鍵(粗線或并行線)繪示絕對(duì)立體化學(xué)。

64、“前藥”意指在此前藥施用給哺乳動(dòng)物受試者時(shí)在體內(nèi)釋放根據(jù)本文所闡述結(jié)構(gòu)的活性母體藥物的任何化合物。本文所闡述化合物的前藥是通過(guò)修飾本文所闡述化合物中存在的官能團(tuán)來(lái)制備，所述制備方式使得所述修飾可在體內(nèi)裂解以釋放母體化合物。前藥可通過(guò)修飾化合物中存在的官能團(tuán)來(lái)制備，所述制備方式使得所述修飾在常規(guī)操作或體內(nèi)裂解成母體化合物。前藥包括本文所闡述化合物，其中本文所闡述化合物中的羥基、氨基、羧基或硫氫基分別鍵結(jié)至可在體內(nèi)裂解以再生成游離羥基、氨基或硫氫基的任何基團(tuán)。前藥的實(shí)例包括(但不限于)本文所闡述化合物中的羥基官能團(tuán)的酯(例如乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物)、酰胺、胍、氨基甲酸酯(例如n,n-二甲基氨基羰基)等。前藥的制備、選擇和使用論述于以下中：t.higuchi和v.stella，“pro-drugs?as?novel?delivery?systems”，a.c.s.symposium?series的第14卷；“design?of?prodrugs”，h.bundgaard編輯，elsevier,1985；和bioreversible?carriers?in?drug?design，edward?b.roche編輯，americanpharmaceutical?association?and?pergamon?press,1987，其各自在此通過(guò)引用整體并入。

65、2.化合物

66、本文提供了作為nlrp3調(diào)節(jié)劑的化合物。在某些實(shí)施方案中，提供了一種式i化合物：

67、

68、或其藥學(xué)上可接受的鹽、同位素富集的類似物、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體混合物或前藥，其中：

69、x為c(x1)、nr16、s(o)2或s(o)(nr18)；

70、y為c(y1)、o、nr17、s(o)2或s(o)(nr19)；

71、z為cr8或n；

72、x1為o、nr18或s；

73、y1為o、nr19或s；

74、a1、a2、a3和a4各自獨(dú)立地為n、ch或cr1；條件是a1、a2、a3和a4中的至少一者為cr1；

75、每個(gè)r1獨(dú)立地為鹵基、氰基、-no2、-sf5、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、-n(r11)2、-or11、-c(o)r11、-c(o)or11、-s(o)0-2r11、-nr11s(o)0-2r11、-s(o)0-2n(r11)2、-nr11s(o)0-2n(r11)2、-nr11c(o)n(r11)2、-c(o)n(r11)2、-nr11c(o)r11、-oc(o)n(r11)2或-nr11c(o)or11；其中每個(gè)c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基獨(dú)立地任選地被一至八個(gè)z1取代；或

76、任意兩個(gè)毗鄰r1與其所連接的原子一起形成環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基環(huán)；其中所述環(huán)烷基、所述雜環(huán)基、所述芳基或所述雜芳基獨(dú)立地任選地被一至八個(gè)z1取代；

77、r2為c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6鹵代烷基、c3-10環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、-no2、-sf5、-or11、-n(r11)2、-c(o)r11、-c(o)or11、-s(o)0-2r11、-nr11s(o)0-2r11、-s(o)0-2n(r11)2、-nr11s(o)0-2n(r11)2、-nr11c(o)n(r11)2、-nr11c(o)or11、-nr11c(o)r11、-oc(o)r11、-oc(o)n(r11)2、-c(o)n(r11)2、鹵基或氰基；其中所述c1-6烷基、所述c2-6烯基、所述c2-6炔基、所述c1-6鹵代烷基、所述c3-10環(huán)烷基、所述雜環(huán)基、所述芳基或所述雜芳基任選地被一至八個(gè)z1取代；

78、r3為氫、鹵基、氰基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基；其中所述c1-6烷基、所述c2-6烯基、所述c2-6炔基、所述c3-10環(huán)烷基、所述雜環(huán)基、所述芳基或所述雜芳基任選地被一至八個(gè)z1取代；或

79、r2和r3一起形成c3-10環(huán)烷基或雜環(huán)基環(huán)；其中所述c3-10環(huán)烷基或雜環(huán)基任選地被一至八個(gè)z1取代；

80、r4為氫、鹵基、-no2、氰基、羥基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-6環(huán)烷基、3-6元雜環(huán)基、苯基、5-6元雜芳基、-or14、-n(r14)2或-s(o)0-2r14；其中所述c1-6烷基、所述c2-6烯基、所述c2-6炔基、所述c3-6環(huán)烷基、所述3-6元雜環(huán)基、所述苯基或所述5-6元雜芳基任選地被一至五個(gè)鹵基、羥基、-sh、-nh2、-no2、c1-6烷基、c1-6烷氧基或c1-6鹵代烷基取代；

81、r5為氫、鹵基、-no2、氰基、羥基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-6環(huán)烷基、3-6元雜環(huán)基、苯基、5-6元雜芳基、-or14、-n(r14)2或-s(o)0-2r14；其中所述c1-6烷基、所述c2-6烯基、所述c2-6炔基、所述c3-6環(huán)烷基、所述3-6元雜環(huán)基、所述苯基或所述5-6元雜芳基任選地被一至五個(gè)鹵基、羥基、-sh、-nh2、-no2、c1-6烷基、c1-6烷氧基或c1-6鹵代烷基取代；或

82、r4和r5一起形成雜環(huán)基或雜芳基，其中所述雜環(huán)基或所述雜芳基任選地被一至五個(gè)鹵基、羥基、-sh、-nh2、-no2、c1-6烷基、c1-6烷氧基或c1-6鹵代烷基取代；

83、r6為氫、鹵基、氰基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6鹵代烷基、c2-6雜烷基、c3-10環(huán)烷基或雜環(huán)基；其中所述c1-6烷基、所述c2-6烯基、所述c2-6炔基、所述c1-6鹵代烷基、所述c2-6雜烷基、所述c3-10環(huán)烷基或所述雜環(huán)基可進(jìn)一步任選地被一至五個(gè)z1b取代；

84、r7為氫、鹵基、氰基、羥基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6鹵代烷基、c2-6雜烷基、c3-10環(huán)烷基或雜環(huán)基；其中所述c1-6烷基、所述c2-6烯基、所述c2-6炔基、所述c1-6鹵代烷基、所述c2-6雜烷基、所述c3-10環(huán)烷基或所述雜環(huán)基可進(jìn)一步任選地被一至五個(gè)z1b取代；

85、或r6和r7接合形成c3-10環(huán)烷基或雜環(huán)基環(huán)；其中所述c3-10環(huán)烷基或所述雜環(huán)基環(huán)可進(jìn)一步任選地被一至五個(gè)z1b取代；

86、r8為氫、鹵基、氰基、c1-6烷基或c1-6鹵代烷基；

87、r9和r10各自獨(dú)立地為氫、鹵基、氰基、c1-6烷基或c1-6鹵代烷基，其中每個(gè)c1-6烷基或c1-6鹵代烷基獨(dú)立地任選地被一至五個(gè)z1取代；或

88、r9和r10一起形成c3-10環(huán)烷基或雜環(huán)基環(huán)；其中所述c3-10環(huán)烷基或所述雜環(huán)基任選地被一至八個(gè)z1取代；

89、每個(gè)z1獨(dú)立地為鹵基、氰基、-no2、-sf5、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、-n(r11)2、-or11、-c(o)r11、-c(o)or11、-s(o)0-2r11、-nr11s(o)0-2r11、-s(o)0-2n(r11)2、-nr11s(o)0-2n(r11)2、-nr11c(o)n(r11)2、-c(o)n(r11)2、-nr11c(o)r11、-oc(o)n(r11)2或-nr11c(o)or11；其中每個(gè)c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基獨(dú)立地任選地被一至五個(gè)z1a取代；

90、每個(gè)r11獨(dú)立地為氫、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6鹵代烷基、c3-10環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基；其中每個(gè)c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6鹵代烷基、c3-10環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基獨(dú)立地任選地被一至五個(gè)z1a取代；

91、r12為氫、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基；其中所述c1-6烷基、所述c2-6烯基、所述c2-6炔基、所述c3-10環(huán)烷基、所述雜環(huán)基、所述芳基或所述雜芳基任選地被一至八個(gè)z1取代；

92、每個(gè)z1a獨(dú)立地為羥基、鹵基、氰基、-no2、-sf5、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、-n(r13)2、-or13、-c(o)r13、-c(o)or13、-s(o)0-2r13、-nr13s(o)0-2r13、-s(o)0-2n(r13)2、-nr13s(o)0-2n(r13)2、-nr13c(o)n(r13)2、-c(o)n(r13)2、-nr13c(o)r13、-oc(o)n(r13)2或-nr13c(o)or13；其中每個(gè)c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基獨(dú)立地任選地被一至五個(gè)z1b取代；

93、每個(gè)r13獨(dú)立地為氫、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6鹵代烷基、c3-10環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基；其中每個(gè)c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6鹵代烷基、c3-10環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基獨(dú)立地任選地被一至五個(gè)z1b取代；

94、每個(gè)r14獨(dú)立地為氫、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6鹵代烷基、c3-6環(huán)烷基、3-6元雜環(huán)基、苯基或5-6元雜芳基；其中每個(gè)c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6鹵代烷基、c3-6環(huán)烷基、3-6元雜環(huán)基、苯基或5-6元雜芳基任選地被一至五個(gè)鹵基、羥基、-sh、-nh2、-no2、c1-6烷基、c1-6烷氧基或c1-6鹵代烷基取代；

95、r16為氫、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6鹵代烷基、c3-10環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基；其中每個(gè)c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6鹵代烷基、c3-10環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基獨(dú)立地任選地被一至五個(gè)z1b取代；

96、r17為氫、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6鹵代烷基、c3-10環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基；其中每個(gè)c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6鹵代烷基、c3-10環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基獨(dú)立地任選地被一至五個(gè)z1b取代；

97、r18為氫、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6鹵代烷基、c3-10環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基；其中每個(gè)c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6鹵代烷基、c3-10環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基獨(dú)立地任選地被一至五個(gè)z1b取代；

98、r19為氫、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6鹵代烷基、c3-10環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基；其中每個(gè)c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6鹵代烷基、c3-10環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基獨(dú)立地任選地被一至五個(gè)z1b取代；

99、每個(gè)z1b獨(dú)立地為鹵基、氰基、羥基、-sh、-nh2、-no2、-sf5、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6鹵代烷基、c3-10環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、-l-c1-6烷基、-l-c2-6烯基、-l-c2-6炔基、-l-c1-6鹵代烷基、-l-c3-10環(huán)烷基、-l-雜環(huán)基、-l-芳基或-l-雜芳基；并且

100、每個(gè)l獨(dú)立地為-o-、-nh-、-s-、-s(o)-、-s(o)2-、-n(c1-6烷基)-、-n(c2-6烯基)-、-n(c2-6炔基)-、-n(c1-6鹵代烷基)-、-n(c3-10環(huán)烷基)-、-n(雜環(huán)基)-、-n(芳基)-、-n(雜芳基)-、-c(o)-、-c(o)o-、-c(o)nh-、-c(o)n(c1-6烷基)-、-c(o)n(c2-6烯基)-、-c(o)n(c2-6炔基)-、-c(o)n(c1-6鹵代烷基)-、-c(o)n(c3-10環(huán)烷基)-、-c(o)n(雜環(huán)基)-、-c(o)n(芳基)-、-c(o)n(雜芳基)-、-nhc(o)-、-nhc(o)o-、-nhc(o)nh-、-nhs(o)-或-s(o)2nh-；

101、其中z1b和l的每個(gè)c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6鹵代烷基、c3-10環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基進(jìn)一步獨(dú)立地任選地被一至五個(gè)羥基、鹵基、氰基、羥基、-sh、-nh2、-no2、-sf5、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6鹵代烷基、c1-6烷氧基、c1-6鹵代烷氧基、c3-10環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基取代。

102、在某些實(shí)施方案中，x為c(x1)。在某些實(shí)施方案中，x為nr16。在某些實(shí)施方案中，x為s(o)2。

103、在某些實(shí)施方案中，y為c(x1)。在某些實(shí)施方案中，y為o。在某些實(shí)施方案中，y為nr16。在某些實(shí)施方案中，y為s(o)2。

104、在某些實(shí)施方案中，z為cr8。在某些實(shí)施方案中，z為n。

105、在某些實(shí)施方案中，提供了一種式ia化合物：

106、

107、或其藥學(xué)上可接受的鹽、同位素富集的類似物、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體混合物或前藥，其中：

108、x1為o或s；

109、y1為o或s；

110、a1、a2、a3和a4各自獨(dú)立地為n、ch或cr1；條件是a1、a2、a3和a4中的至少一者為cr1；

111、每個(gè)r1獨(dú)立地為鹵基、氰基、-no2、-sf5、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、-n(r11)2、-or11、-c(o)r11、-c(o)or11、-s(o)0-2r11、-nr11s(o)0-2r11、-s(o)0-2n(r11)2、-nr11s(o)0-2n(r11)2、-nr11c(o)n(r11)2、-c(o)n(r11)2、-nr11c(o)r11、-oc(o)n(r11)2或-nr11c(o)or11；其中每個(gè)c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基獨(dú)立地任選地被一至八個(gè)z1取代；或

112、任意兩個(gè)毗鄰r1與其所連接的原子一起形成環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基環(huán)；其中所述環(huán)烷基、所述雜環(huán)基、所述芳基或所述雜芳基獨(dú)立地任選地被一至八個(gè)z1取代；

113、r2為c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6鹵代烷基、c3-10環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、-no2、-sf5、-or11、-n(r11)2、-c(o)r11、-c(o)or11、-s(o)0-2r11、-nr11s(o)0-2r11、-s(o)0-2n(r11)2、-nr11s(o)0-2n(r11)2、-nr11c(o)n(r11)2、-nr11c(o)or11、-nr11c(o)r11、-oc(o)r11、-oc(o)n(r11)2、-c(o)n(r11)2、鹵基或氰基；其中所述c1-6烷基、所述c2-6烯基、所述c2-6炔基、所述c1-6鹵代烷基、所述c3-10環(huán)烷基、所述雜環(huán)基、所述芳基或所述雜芳基任選地被一至八個(gè)z1取代；

114、r3為氫、鹵基、氰基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基；其中所述c1-6烷基、所述c2-6烯基、所述c2-6炔基、所述c3-10環(huán)烷基、所述雜環(huán)基、所述芳基或所述雜芳基任選地被一至八個(gè)z1取代；或

115、r2和r3一起形成c3-10環(huán)烷基或雜環(huán)基環(huán)；其中所述c3-10環(huán)烷基或雜環(huán)基任選地被一至八個(gè)z1取代；

116、r4為氫、鹵基、-no2、氰基、羥基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-6環(huán)烷基、3-6元雜環(huán)基、苯基、5-6元雜芳基、-or14、-n(r14)2或-s(o)0-2r14；其中所述c1-6烷基、所述c2-6烯基、所述c2-6炔基、所述c3-6環(huán)烷基、所述3-6元雜環(huán)基、所述苯基或所述5-6元雜芳基任選地被一至五個(gè)鹵基、羥基、-sh、-nh2、-no2、c1-6烷基、c1-6烷氧基或c1-6鹵代烷基取代；

117、r5為氫、鹵基、-no2、氰基、羥基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-6環(huán)烷基、3-6元雜環(huán)基、苯基、5-6元雜芳基、-or14、-n(r14)2或-s(o)0-2r14；其中所述c1-6烷基、所述c2-6烯基、所述c2-6炔基、所述c3-6環(huán)烷基、所述3-6元雜環(huán)基、所述苯基或所述5-6元雜芳基任選地被一至五個(gè)鹵基、羥基、-sh、-nh2、-no2、c1-6烷基、c1-6烷氧基或c1-6鹵代烷基取代；或

118、r4和r5一起形成雜環(huán)基或雜芳基，其中所述雜環(huán)基或所述雜芳基任選地被一至五個(gè)鹵基、羥基、-sh、-nh2、-no2、c1-6烷基、c1-6烷氧基或c1-6鹵代烷基取代；

119、r6為氫、鹵基、氰基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6鹵代烷基、c2-6雜烷基、c3-10環(huán)烷基或雜環(huán)基；其中所述c1-6烷基、所述c2-6烯基、所述c2-6炔基、所述c1-6鹵代烷基、所述c2-6雜烷基、所述c3-10環(huán)烷基或所述雜環(huán)基可進(jìn)一步任選地被一至五個(gè)z1b取代；

120、r7為氫、鹵基、氰基、羥基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6鹵代烷基、c2-6雜烷基、c3-10環(huán)烷基或雜環(huán)基；其中所述c1-6烷基、所述c2-6烯基、所述c2-6炔基、所述c1-6鹵代烷基、所述c2-6雜烷基、所述c3-10環(huán)烷基或所述雜環(huán)基可進(jìn)一步任選地被一至五個(gè)z1b取代；

121、或r6和r7接合形成c3-10環(huán)烷基或雜環(huán)基環(huán)；其中所述c3-10環(huán)烷基或所述雜環(huán)基環(huán)可進(jìn)一步任選地被一至五個(gè)z1b取代；

122、r9和r10各自獨(dú)立地為氫、鹵基、氰基、c1-6烷基或c1-6鹵代烷基，其中每個(gè)c1-6烷基或c1-6鹵代烷基獨(dú)立地任選地被一至五個(gè)z1取代；或

123、r9和r10一起形成c3-10環(huán)烷基或雜環(huán)基環(huán)；其中所述c3-10環(huán)烷基或所述雜環(huán)基任選地被一至八個(gè)z1取代；

124、每個(gè)z1獨(dú)立地為鹵基、氰基、-no2、-sf5、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、-n(r11)2、-or11、-c(o)r11、-c(o)or11、-s(o)0-2r11、-nr11s(o)0-2r11、-s(o)0-2n(r11)2、-nr11s(o)0-2n(r11)2、-nr11c(o)n(r11)2、-c(o)n(r11)2、-nr11c(o)r11、-oc(o)n(r11)2或-nr11c(o)or11；其中每個(gè)c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基獨(dú)立地任選地被一至五個(gè)z1a取代；

125、每個(gè)r11獨(dú)立地為氫、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6鹵代烷基、c3-10環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基；其中每個(gè)c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6鹵代烷基、c3-10環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基獨(dú)立地任選地被一至五個(gè)z1a取代；

126、r12為氫、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基；其中所述c1-6烷基、所述c2-6烯基、所述c2-6炔基、所述c3-10環(huán)烷基、所述雜環(huán)基、所述芳基或所述雜芳基任選地被一至八個(gè)z1取代；

127、每個(gè)z1a獨(dú)立地為羥基、鹵基、氰基、-no2、-sf5、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、-n(r13)2、-or13、-c(o)r13、-c(o)or13、-s(o)0-2r13、-nr13s(o)0-2r13、-s(o)0-2n(r13)2、-nr13s(o)0-2n(r13)2、-nr13c(o)n(r13)2、-c(o)n(r13)2、-nr13c(o)r13、-oc(o)n(r13)2或-nr13c(o)or13；其中每個(gè)c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基獨(dú)立地任選地被一至五個(gè)z1b取代；

128、每個(gè)r13獨(dú)立地為氫、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6鹵代烷基、c3-10環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基；其中每個(gè)c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6鹵代烷基、c3-10環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基獨(dú)立地任選地被一至五個(gè)z1b取代；

129、每個(gè)r14獨(dú)立地為氫、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6鹵代烷基、c3-6環(huán)烷基、3-6元雜環(huán)基、苯基或5-6元雜芳基；其中每個(gè)c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6鹵代烷基、c3-6環(huán)烷基、3-6元雜環(huán)基、苯基或5-6元雜芳基任選地被一至五個(gè)鹵基、羥基、-sh、-nh2、-no2、c1-6烷基、c1-6烷氧基或c1-6鹵代烷基取代；

130、每個(gè)z1b獨(dú)立地為鹵基、氰基、羥基、-sh、-nh2、-no2、-sf5、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6鹵代烷基、c3-10環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、-l-c1-6烷基、-l-c2-6烯基、-l-c2-6炔基、-l-c1-6鹵代烷基、-l-c3-10環(huán)烷基、-l-雜環(huán)基、-l-芳基或-l-雜芳基；并且

131、每個(gè)l獨(dú)立地為-o-、-nh-、-s-、-s(o)-、-s(o)2-、-n(c1-6烷基)-、-n(c2-6烯基)-、-n(c2-6炔基)-、-n(c1-6鹵代烷基)-、-n(c3-10環(huán)烷基)-、-n(雜環(huán)基)-、-n(芳基)-、-n(雜芳基)-、-c(o)-、-c(o)o-、-c(o)nh-、-c(o)n(c1-6烷基)-、-c(o)n(c2-6烯基)-、-c(o)n(c2-6炔基)-、-c(o)n(c1-6鹵代烷基)-、-c(o)n(c3-10環(huán)烷基)-、-c(o)n(雜環(huán)基)-、-c(o)n(芳基)-、-c(o)n(雜芳基)-、-nhc(o)-、-nhc(o)o-、-nhc(o)nh-、-nhs(o)-或-s(o)2nh-；

132、其中z1b和l的每個(gè)c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6鹵代烷基、c3-10環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基進(jìn)一步獨(dú)立地任選地被一至五個(gè)羥基、鹵基、氰基、羥基、-sh、-nh2、-no2、-sf5、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6鹵代烷基、c1-6烷氧基、c1-6鹵代烷氧基、c3-10環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基取代。

133、在某些實(shí)施方案中，提供了一種式ib化合物：

134、

135、或其藥學(xué)上可接受的鹽、同位素富集的類似物、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體混合物或前藥，其中：

136、x1為o或s；

137、y1為o或s；

138、a1、a2、a3和a4各自獨(dú)立地為n、ch或cr1；條件是a1、a2、a3和a4中的至少一者為cr1；

139、每個(gè)r1獨(dú)立地為鹵基、氰基、-no2、-sf5、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、-n(r11)2、-or11、-c(o)r11、-c(o)or11、-s(o)0-2r11、-nr11s(o)0-2r11、-s(o)0-2n(r11)2、-nr11s(o)0-2n(r11)2、-nr11c(o)n(r11)2、-c(o)n(r11)2、-nr11c(o)r11、-oc(o)n(r11)2或-nr11c(o)or11；其中每個(gè)c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基獨(dú)立地任選地被一至八個(gè)z1取代；或

140、任意兩個(gè)毗鄰r1與其所連接的原子一起形成環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基環(huán)；其中所述環(huán)烷基、所述雜環(huán)基、所述芳基或所述雜芳基獨(dú)立地任選地被一至八個(gè)z1取代；

141、r2為c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6鹵代烷基、c3-10環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、-no2、-sf5、-or11、-n(r11)2、-c(o)r11、-c(o)or11、-s(o)0-2r11、-nr11s(o)0-2r11、-s(o)0-2n(r11)2、-nr11s(o)0-2n(r11)2、-nr11c(o)n(r11)2、-nr11c(o)or11、-nr11c(o)r11、-oc(o)r11、-oc(o)n(r11)2、-c(o)n(r11)2、鹵基或氰基；其中所述c1-6烷基、所述c2-6烯基、所述c2-6炔基、所述c1-6鹵代烷基、所述c3-10環(huán)烷基、所述雜環(huán)基、所述芳基或所述雜芳基任選地被一至八個(gè)z1取代；

142、r3為氫、鹵基、氰基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基；其中所述c1-6烷基、所述c2-6烯基、所述c2-6炔基、所述c3-10環(huán)烷基、所述雜環(huán)基、所述芳基或所述雜芳基任選地被一至八個(gè)z1取代；或

143、r2和r3一起形成c3-10環(huán)烷基或雜環(huán)基環(huán)；其中所述c3-10環(huán)烷基或雜環(huán)基任選地被一至八個(gè)z1取代；

144、r4為氫、鹵基、-no2、氰基、羥基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-6環(huán)烷基、3-6元雜環(huán)基、苯基、5-6元雜芳基、-or14、-n(r14)2或-s(o)0-2r14；其中所述c1-6烷基、所述c2-6烯基、所述c2-6炔基、所述c3-6環(huán)烷基、所述3-6元雜環(huán)基、所述苯基或所述5-6元雜芳基任選地被一至五個(gè)鹵基、羥基、-sh、-nh2、-no2、c1-6烷基、c1-6烷氧基或c1-6鹵代烷基取代；

145、r5為氫、鹵基、-no2、氰基、羥基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-6環(huán)烷基、3-6元雜環(huán)基、苯基、5-6元雜芳基、-or14、-n(r14)2或-s(o)0-2r14；其中所述c1-6烷基、所述c2-6烯基、所述c2-6炔基、所述c3-6環(huán)烷基、所述3-6元雜環(huán)基、所述苯基或所述5-6元雜芳基任選地被一至五個(gè)鹵基、羥基、-sh、-nh2、-no2、c1-6烷基、c1-6烷氧基或c1-6鹵代烷基取代；或

146、r4和r5一起形成雜環(huán)基或雜芳基，其中所述雜環(huán)基或所述雜芳基任選地被一至五個(gè)鹵基、羥基、-sh、-nh2、-no2、c1-6烷基、c1-6烷氧基或c1-6鹵代烷基取代；

147、r6為氫、鹵基、氰基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6鹵代烷基、c2-6雜烷基、c3-10環(huán)烷基或雜環(huán)基；其中所述c1-6烷基、所述c2-6烯基、所述c2-6炔基、所述c1-6鹵代烷基、所述c2-6雜烷基、所述c3-10環(huán)烷基或所述雜環(huán)基可進(jìn)一步任選地被一至五個(gè)z1b取代；

148、r7為氫、鹵基、氰基、羥基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6鹵代烷基、c2-6雜烷基、c3-10環(huán)烷基或雜環(huán)基；其中所述c1-6烷基、所述c2-6烯基、所述c2-6炔基、所述c1-6鹵代烷基、所述c2-6雜烷基、所述c3-10環(huán)烷基或所述雜環(huán)基可進(jìn)一步任選地被一至五個(gè)z1b取代；

149、或r6和r7接合形成c3-10環(huán)烷基或雜環(huán)基環(huán)；其中所述c3-10環(huán)烷基或所述雜環(huán)基環(huán)可進(jìn)一步任選地被一至五個(gè)z1b取代；

150、r8為氫、鹵基、氰基、c1-6烷基或c1-6鹵代烷基；

151、r9和r10各自獨(dú)立地為氫、鹵基、氰基、c1-6烷基或c1-6鹵代烷基，其中每個(gè)c1-6烷基或c1-6鹵代烷基獨(dú)立地任選地被一至五個(gè)z1取代；或

152、r9和r10一起形成c3-10環(huán)烷基或雜環(huán)基環(huán)；其中所述c3-10環(huán)烷基或所述雜環(huán)基任選地被一至八個(gè)z1取代；

153、每個(gè)z1獨(dú)立地為鹵基、氰基、-no2、-sf5、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、-n(r11)2、-or11、-c(o)r11、-c(o)or11、-s(o)0-2r11、-nr11s(o)0-2r11、-s(o)0-2n(r11)2、-nr11s(o)0-2n(r11)2、-nr11c(o)n(r11)2、-c(o)n(r11)2、-nr11c(o)r11、-oc(o)n(r11)2或-nr11c(o)or11；其中每個(gè)c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基獨(dú)立地任選地被一至五個(gè)z1a取代；

154、每個(gè)r11獨(dú)立地為氫、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6鹵代烷基、c3-10環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基；其中每個(gè)c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6鹵代烷基、c3-10環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基獨(dú)立地任選地被一至五個(gè)z1a取代；

155、r12為氫、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基；其中所述c1-6烷基、所述c2-6烯基、所述c2-6炔基、所述c3-10環(huán)烷基、所述雜環(huán)基、所述芳基或所述雜芳基任選地被一至八個(gè)z1取代；

156、每個(gè)z1a獨(dú)立地為羥基、鹵基、氰基、-no2、-sf5、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、-n(r13)2、-or13、-c(o)r13、-c(o)or13、-s(o)0-2r13、-nr13s(o)0-2r13、-s(o)0-2n(r13)2、-nr13s(o)0-2n(r13)2、-nr13c(o)n(r13)2、-c(o)n(r13)2、-nr13c(o)r13、-oc(o)n(r13)2或-nr13c(o)or13；其中每個(gè)c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基獨(dú)立地任選地被一至五個(gè)z1b取代；

157、每個(gè)r13獨(dú)立地為氫、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6鹵代烷基、c3-10環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基；其中每個(gè)c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6鹵代烷基、c3-10環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基獨(dú)立地任選地被一至五個(gè)z1b取代；

158、每個(gè)r14獨(dú)立地為氫、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6鹵代烷基、c3-6環(huán)烷基、3-6元雜環(huán)基、苯基或5-6元雜芳基；其中每個(gè)c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6鹵代烷基、c3-6環(huán)烷基、3-6元雜環(huán)基、苯基或5-6元雜芳基任選地被一至五個(gè)鹵基、羥基、-sh、-nh2、-no2、c1-6烷基、c1-6烷氧基或c1-6鹵代烷基取代；

159、每個(gè)z1b獨(dú)立地為鹵基、氰基、羥基、-sh、-nh2、-no2、-sf5、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6鹵代烷基、c3-10環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、-l-c1-6烷基、-l-c2-6烯基、-l-c2-6炔基、-l-c1-6鹵代烷基、-l-c3-10環(huán)烷基、-l-雜環(huán)基、-l-芳基或-l-雜芳基；并且

160、每個(gè)l獨(dú)立地為-o-、-nh-、-s-、-s(o)-、-s(o)2-、-n(c1-6烷基)-、-n(c2-6烯基)-、-n(c2-6炔基)-、-n(c1-6鹵代烷基)-、-n(c3-10環(huán)烷基)-、-n(雜環(huán)基)-、-n(芳基)-、-n(雜芳基)-、-c(o)-、-c(o)o-、-c(o)nh-、-c(o)n(c1-6烷基)-、-c(o)n(c2-6烯基)-、-c(o)n(c2-6炔基)-、-c(o)n(c1-6鹵代烷基)-、-c(o)n(c3-10環(huán)烷基)-、-c(o)n(雜環(huán)基)-、-c(o)n(芳基)-、-c(o)n(雜芳基)-、-nhc(o)-、-nhc(o)o-、-nhc(o)nh-、-nhs(o)-或-s(o)2nh-；

161、其中z1b和l的每個(gè)c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6鹵代烷基、c3-10環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基進(jìn)一步獨(dú)立地任選地被一至五個(gè)羥基、鹵基、氰基、羥基、-sh、-nh2、-no2、-sf5、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6鹵代烷基、c1-6烷氧基、c1-6鹵代烷氧基、c3-10環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基取代。

162、在某些實(shí)施方案中，a2、a3和a4各自獨(dú)立地為n、ch或cr1；并且a1為cr1。

163、在某些實(shí)施方案中，a1、a3和a4各自獨(dú)立地為n、ch或cr1；并且a2為cr1。

164、在某些實(shí)施方案中，a1、a2和a4各自獨(dú)立地為n、ch或cr1；并且a3為cr1。

165、在某些實(shí)施方案中，a1、a2和a3各自獨(dú)立地為n、ch或cr1；并且a4為cr1。

166、在某些實(shí)施方案中，a1、a2、a3和a4中的至少一者為n。

167、在某些實(shí)施方案中，a1、a2、a3和a4各自獨(dú)立地為ch或cr1。

168、在某些實(shí)施方案中，a2、a3和a4各自獨(dú)立地為ch或cr1；并且a1為cr1。

169、在某些實(shí)施方案中，a1、a3和a4各自獨(dú)立地為ch或cr1；并且a2為cr1。

170、在某些實(shí)施方案中，a1、a2和a4各自獨(dú)立地為ch或cr1；并且a3為cr1。

171、在某些實(shí)施方案中，a1、a2和a3各自獨(dú)立地為ch或cr1；并且a4為cr1。

172、在某些實(shí)施方案中，提供了一種由式ic表示的化合物：

173、

174、或其藥學(xué)上可接受的鹽、同位素富集的類似物、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體混合物或前藥，其中r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r9、r10和r12各自獨(dú)立地如本文所定義。

175、在某些實(shí)施方案中，r12為氫或c1-6烷基。在某些實(shí)施方案中，r12為氫或甲基。在某些實(shí)施方案中，r12為氫。在某些實(shí)施方案中，r12為c1-6烷基。在某些實(shí)施方案中，r12為甲基。

176、在某些實(shí)施方案中，r9為氫或c1-6烷基。在某些實(shí)施方案中，r9為氫或甲基，并且r10為氫。在某些實(shí)施方案中，r9為氫。在某些實(shí)施方案中，r10為氫。在某些實(shí)施方案中，r9和r10為氫。在某些實(shí)施方案中，r9為甲基并且r10為氫。

177、在某些實(shí)施方案中，提供了一種由式ii表示的化合物：

178、

179、或其藥學(xué)上可接受的鹽、同位素富集的類似物、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體混合物或前藥，其中：

180、r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7和r12各自獨(dú)立地如本文所定義；并且

181、p為1、2、3或4。

182、在某些實(shí)施方案中，提供了一種由式iii表示的化合物：

183、

184、或其藥學(xué)上可接受的鹽、同位素富集的類似物、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體混合物或前藥，其中：

185、r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7和r12各自獨(dú)立地如本文所定義；并且

186、p為1、2、3或4。

187、在某些實(shí)施方案中，提供了一種由式iv表示的化合物：

188、

189、或其藥學(xué)上可接受的鹽、同位素富集的類似物、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體混合物或前藥，其中：

190、r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7和r12各自獨(dú)立地如本文所定義；并且

191、p為1、2、3或4。

192、在某些實(shí)施方案中，提供了一種由式v表示的化合物：

193、

194、或其藥學(xué)上可接受的鹽、同位素富集的類似物、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體混合物或前藥，其中：

195、r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7和r12各自獨(dú)立地如本文所定義；并且

196、p為1、2、3或4。

197、在某些實(shí)施方案中，提供了一種由式vi表示的化合物：

198、

199、或其藥學(xué)上可接受的鹽、同位素富集的類似物、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體混合物或前藥，其中：

200、r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7和r12各自獨(dú)立地如本文所定義；并且

201、p為1、2、3或4。

202、在某些實(shí)施方案中，r6為氫、鹵基、氰基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6鹵代烷基、c2-6雜烷基、c3-10環(huán)烷基或雜環(huán)基。在某些實(shí)施方案中，r6為氫。

203、在某些實(shí)施方案中，r7為氫、鹵基、氰基、羥基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6鹵代烷基、c2-6雜烷基、c3-10環(huán)烷基或雜環(huán)基。在某些實(shí)施方案中，r7為氫。

204、在某些實(shí)施方案中，r6和r7為氫。

205、在某些實(shí)施方案中，r6和r7接合形成c3-10環(huán)烷基。

206、在某些實(shí)施方案中，r8為氫、鹵基、c1-6烷基或c1-6鹵代烷基。在某些實(shí)施方案中，r8為氫或鹵基。在某些實(shí)施方案中，r8為氫或氟。

207、在某些實(shí)施方案中，r12為氫；r6為氫；并且r7為氫。

208、在某些實(shí)施方案中，提供了一種由式vii表示的化合物：

209、

210、或其藥學(xué)上可接受的鹽、同位素富集的類似物、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體混合物或前藥，其中：

211、r1、r2、r3、r4和r5各自獨(dú)立地如本文所定義；并且

212、p為1、2、3或4。

213、在某些實(shí)施方案中，p為1。在某些實(shí)施方案中，p為2。在某些實(shí)施方案中，p為1或2。在某些實(shí)施方案中，p為3。在某些實(shí)施方案中，p為4。

214、在某些實(shí)施方案中，每個(gè)r1獨(dú)立地為鹵基、氰基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、c1-6鹵代烷基、c1-6鹵代烷氧基、c3-10環(huán)烷基或雜環(huán)基，其中所述c1-6烷基、所述c2-6烯基和所述c3-10環(huán)烷基獨(dú)立地任選地被一至八個(gè)z1取代；或任意兩個(gè)毗鄰r1與其所連接的原子一起形成環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基環(huán)。

215、在某些實(shí)施方案中，每個(gè)r1獨(dú)立地為氟、溴、氯、碘、氰基、乙基、乙烯基、二氟甲基、三氟甲基、1-氟乙基、1,1-二氟乙基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)丙基甲基、氧雜環(huán)丁-3-基、2,2-二氟環(huán)丙-1-基、1-氰基環(huán)丙基、1-甲基環(huán)丙基、1-氟-2-(三氟甲基)環(huán)丙基、乙炔基、1-氟乙烯基、1-氟環(huán)丙基、2-氟環(huán)丙基或1,2-二氟環(huán)丙基；或兩個(gè)毗鄰r1與其所連接的原子一起形成噻吩。

216、在某些實(shí)施方案中，每個(gè)r1獨(dú)立地為鹵基、氰基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、c1-6鹵代烷基、c1-6鹵代烷氧基或c3-10環(huán)烷基，其中所述c2-6烯基或所述c3-10環(huán)烷基獨(dú)立地任選地被一至八個(gè)z1取代。在某些實(shí)施方案中，每個(gè)r1獨(dú)立地為鹵基、氰基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6鹵代烷基、c1-6鹵代烷氧基或c3-10環(huán)烷基，其中所述c3-10環(huán)烷基獨(dú)立地任選地被一至八個(gè)z1取代。在某些實(shí)施方案中，每個(gè)r1獨(dú)立地為鹵基、氰基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、c1-6鹵代烷基、c1-6鹵代烷氧基或c3-10環(huán)烷基，其中所述c2-6烯基或所述c3-10環(huán)烷基獨(dú)立地任選地被一至八個(gè)z1取代，其中各自獨(dú)立地選自鹵基、氰基和c1-6烷基。

217、在某些實(shí)施方案中，每個(gè)r1獨(dú)立地為鹵基、氰基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6鹵代烷氧基、c1-6鹵代烷基或c3-10環(huán)烷基。在某些實(shí)施方案中，每個(gè)r1獨(dú)立地為鹵基、氰基、c1-6鹵代烷氧基、c1-6鹵代烷基或c3-10環(huán)烷基。在某些實(shí)施方案中，每個(gè)r1獨(dú)立地為鹵基、氰基、c1-6烷基、c1-6烷氧基或c1-6鹵代烷基。在某些實(shí)施方案中，每個(gè)r1獨(dú)立地為鹵基或c1-6烷基。

218、在某些實(shí)施方案中，每個(gè)r1獨(dú)立地為氟、溴、氯、碘、氰基、二氟甲基、三氟甲基、1,1-二氟乙基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、2,2-二氟環(huán)丙-1-基、1-氰基環(huán)丙基和1-甲基環(huán)丙基、乙炔基、1-氟乙烯基、1-氟環(huán)丙基或1,2-二氟環(huán)丙基。在某些實(shí)施方案中，每個(gè)r1獨(dú)立地為氟、溴、氯、碘、氰基、二氟甲基、三氟甲基、1,1-二氟乙基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、2,2-二氟環(huán)丙-1-基、1-氰基環(huán)丙基和1-甲基環(huán)丙基。在某些實(shí)施方案中，每個(gè)r1獨(dú)立地為氟、溴、-ch3、-ochf2、-cf3或環(huán)丙基。在某些實(shí)施方案中，每個(gè)r1獨(dú)立地為氟、溴或-ch3。在某些實(shí)施方案中，每個(gè)r1獨(dú)立地為鹵基。在某些實(shí)施方案中，每個(gè)r1獨(dú)立地為溴。在某些實(shí)施方案中，每個(gè)r1獨(dú)立地為鹵基或-cf3。

219、在某些實(shí)施方案中，p為1；并且每個(gè)r1獨(dú)立地為鹵基、氰基、c1-6烷基、c1-6烷氧基或c1-6鹵代烷基。在某些實(shí)施方案中，p為2；并且每個(gè)r1獨(dú)立地為鹵基、氰基、c1-6烷基、c1-6烷氧基或c1-6鹵代烷基。在某些實(shí)施方案中，p為1或2；并且每個(gè)r1獨(dú)立地為鹵基、氰基、c1-6烷基、c1-6烷氧基或c1-6鹵代烷基。

220、在某些實(shí)施方案中，r2和r3一起形成c3-10環(huán)烷基或雜環(huán)基環(huán)；其中所述c3-10環(huán)烷基或所述雜環(huán)基獨(dú)立地任選地被一至八個(gè)z1取代。在某些實(shí)施方案中，r2和r3一起形成c3-10環(huán)烷基環(huán)，其任選地被一至八個(gè)z1取代。在某些實(shí)施方案中，r2和r3一起形成c3-10環(huán)烷基，其任選地被鹵基、氰基、c1-6烷基或c1-6鹵代烷基取代。在某些實(shí)施方案中，r2和r3一起形成c3-10環(huán)烷基，其任選地被鹵基、c1-6烷基或c1-6鹵代烷基取代。在某些實(shí)施方案中，r2和r3一起形成c3-10環(huán)烷基，其任選地被氟、甲基或三氟甲基取代。在某些實(shí)施方案中，r2和r3一起形成c3-10環(huán)烷基環(huán)，其任選地被c1-6烷基取代。在某些實(shí)施方案中，r2和r3一起形成c3-10環(huán)烷基環(huán)，其任選地被甲基取代。在某些實(shí)施方案中，r2和r3一起形成雜環(huán)基環(huán)，其任選地被一至八個(gè)z1取代。在某些實(shí)施方案中，r2和r3一起形成c3-10環(huán)烷基或雜環(huán)基環(huán)。在某些實(shí)施方案中，r2和r3一起形成未被取代的c3-10環(huán)烷基環(huán)。在某些實(shí)施方案中，r2和r3一起形成未被取代的環(huán)丙基環(huán)。在某些實(shí)施方案中，r2和r3一起形成未被取代的雜環(huán)基環(huán)。

221、在某些實(shí)施方案中，r2為c1-6烷基、c1-6鹵代烷基或-or11，其中r11為任選地被一至五個(gè)z1a取代的c1-6烷基。在某些實(shí)施方案中，r2為c1-6烷基或c1-6鹵代烷基，并且r3為氫或c1-6烷基。在某些實(shí)施方案中，r2為c1-6烷基或c1-6鹵代烷基。在某些實(shí)施方案中，r2為c1-6烷基。在某些實(shí)施方案中，r2為甲基或乙基。

222、在某些實(shí)施方案中，r2為-c(r24)2r25；每個(gè)r24和r25獨(dú)立地為氫、鹵基、c1-4烷基或c1-4鹵代烷基。在某些實(shí)施方案中，r2為-c(r24)2r25；每個(gè)r24獨(dú)立地為氫、鹵基、c1-4烷基或c1-4鹵代烷基，并且r25為氫。

223、在某些實(shí)施方案中，r3為氫、c1-6烷基或c1-6鹵代烷基。在某些實(shí)施方案中，r3為氫或c1-6烷基。在某些實(shí)施方案中，r3為c1-6烷基。在某些實(shí)施方案中，r3為氫或甲基。在某些實(shí)施方案中，r3為氫。在某些實(shí)施方案中，r3為甲基。

224、在某些實(shí)施方案中，r2為c1-6烷基；r3為氫或c1-6烷基；或r2和r3一起形成c3-10環(huán)烷基環(huán)，其任選地被c1-6烷基取代。在某些實(shí)施方案中，r2和r3為c1-6烷基。

225、在某些實(shí)施方案中，提供了一種由式viii表示的化合物：

226、

227、或其藥學(xué)上可接受的鹽、同位素富集的類似物、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體混合物或前藥，其中q為0、1、2、3或4；并且z1、r1、r4和r5各自獨(dú)立地如本文所定義。

228、在某些實(shí)施方案中，提供了一種由式ix表示的化合物：

229、

230、或其藥學(xué)上可接受的鹽、同位素富集的類似物、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體混合物或前藥，其中q為0、1、2、3或4；并且z1、r1、r4和r5各自獨(dú)立地如本文所定義。

231、在某些實(shí)施方案中，q為1。在某些實(shí)施方案中，q為2。在某些實(shí)施方案中，q為3。在某些實(shí)施方案中，q為4。在某些實(shí)施方案中，每個(gè)z1獨(dú)立地為鹵基、氰基、c1-6烷基或c1-6鹵代烷基。在某些實(shí)施方案中，q為1或2；并且每個(gè)z1獨(dú)立地為鹵基、氰基、c1-6烷基或c1-6鹵代烷基。

232、在某些實(shí)施方案中，每個(gè)r1獨(dú)立地為鹵基、氰基、c1-6烷基、c1-6烷氧基或c1-6鹵代烷基；q為1或2；并且每個(gè)z1獨(dú)立地為鹵基、氰基、c1-6烷基或c1-6鹵代烷基。

233、在某些實(shí)施方案中，提供了一種由式viiia表示的化合物：

234、

235、或其藥學(xué)上可接受的鹽、同位素富集的類似物、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體混合物或前藥，其中r1、r4和r5各自獨(dú)立地如本文所定義。

236、在某些實(shí)施方案中，r1為鹵基、氰基、c1-6烷基、c1-6烷氧基或c1-6鹵代烷基。在某些實(shí)施方案中，r1為鹵基。在某些實(shí)施方案中，r1為溴。在某些實(shí)施方案中，r1為-cf3。

237、在某些實(shí)施方案中，提供了一種由式ixa表示的化合物：

238、

239、或其藥學(xué)上可接受的鹽、同位素富集的類似物、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體混合物或前藥，其中r1、r4和r5各自獨(dú)立地如本文所定義。

240、在某些實(shí)施方案中，每個(gè)r1獨(dú)立地為鹵基、氰基、c1-6烷基、c1-6烷氧基或c1-6鹵代烷基。在某些實(shí)施方案中，每個(gè)r1獨(dú)立地為氟、氯、溴、-ch3或-cf3。在某些實(shí)施方案中，每個(gè)r1獨(dú)立地為氟、溴、-ch3或-cf3。在某些實(shí)施方案中，每個(gè)r1獨(dú)立地為鹵基。在某些實(shí)施方案中，每個(gè)r1獨(dú)立地為溴。在某些實(shí)施方案中，每個(gè)r1獨(dú)立地為鹵基或-cf3。

241、在某些實(shí)施方案中，r5為氫或c1-6鹵代烷基。在某些實(shí)施方案中，r5為氫或-cf3。在某些實(shí)施方案中，r5為氫。在某些實(shí)施方案中，r5為c1-6鹵代烷基。在某些實(shí)施方案中，r5為-cf3。

242、在某些實(shí)施方案中，r4為氫。

243、在某些實(shí)施方案中，r4為氫；并且r5為氫或c1-6鹵代烷基。在某些實(shí)施方案中，r4為氫；并且r5為氫或-cf3。在某些實(shí)施方案中，r4為氫；并且r5為氫。在某些實(shí)施方案中，r4為氫；并且r5為c1-6鹵代烷基。在某些實(shí)施方案中，r4為氫；并且r5為-cf3。

244、在某些實(shí)施方案中，每個(gè)z1a獨(dú)立地為鹵基。

245、在某些實(shí)施方案中，每個(gè)z1獨(dú)立地為鹵基、羥基、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c3-10環(huán)烷基或-c(o)or11。

246、在某些實(shí)施方案中，每個(gè)r11獨(dú)立地為氫、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6鹵代烷基、c3-10環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基。

247、在某些實(shí)施方案中，每個(gè)r11獨(dú)立地為氫或c1-6烷基。在某些實(shí)施方案中，每個(gè)r11為氫。

248、在某些實(shí)施方案中，r12為氫或c1-6烷基。在某些實(shí)施方案中，r12為氫。

249、在某些實(shí)施方案中，每個(gè)r13獨(dú)立地為氫、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6鹵代烷基、c3-10環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基。在某些實(shí)施方案中，每個(gè)r13獨(dú)立地為氫或c1-6烷基。

250、在某些實(shí)施方案中，每個(gè)r14獨(dú)立地為氫、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6鹵代烷基或c3-6環(huán)烷基。在某些實(shí)施方案中，每個(gè)r14獨(dú)立地為氫或c1-6烷基。在某些實(shí)施方案中，每個(gè)r14為氫。

251、在某些實(shí)施方案中，提供了選自表1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、同位素富集的類似物、前藥、立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體混合物：

252、表1

253、

254、

255、

256、

257、

258、

259、

260、

261、

262、

263、在某些實(shí)施方案中，提供了選自表2的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、同位素富集的類似物、前藥、立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體混合物：

264、表2

265、

266、

267、

268、

269、

270、

271、

272、

273、

274、3.方法

275、“治療(treatment或treating)”是獲得有益或期望結(jié)果(包括臨床結(jié)果)的方法。有益或期望臨床結(jié)果可包括以下中的一者或多者：a)抑制疾病或疾患(例如減少由疾病或疾患產(chǎn)生的一種或多種癥狀，和/或減小疾病或疾患的程度)；b)減緩或阻止一種或多種與疾病或疾患相關(guān)的臨床癥狀的發(fā)展(例如穩(wěn)定疾病或疾患，預(yù)防或延遲疾病或疾患的惡化或進(jìn)展，和/或預(yù)防或延遲疾病或疾患的擴(kuò)散(例如轉(zhuǎn)移))；和/或c)減輕疾病，即使臨床癥狀消退(例如改善疾病狀態(tài)，使疾病或疾患部分或完全消退，增強(qiáng)另一藥劑的效應(yīng)，延遲疾病進(jìn)展，提高生活質(zhì)量和/或延長(zhǎng)存活期)。

276、“預(yù)防(prevention或preventing)”意指使疾病或疾患的臨床癥狀不發(fā)展的對(duì)疾病或疾患的任何治療。在一些實(shí)施方案中，可將化合物施用給處于疾病或疾患的風(fēng)險(xiǎn)下或具有疾病或疾患的家族史的受試者(包括人類)。

277、“受試者”是指已為或?qū)橹委?、觀察或?qū)嶒?yàn)的對(duì)象的動(dòng)物，如哺乳動(dòng)物(包括人類)。本文所闡述的方法可用于人類療法和/或獸醫(yī)應(yīng)用中。在一些實(shí)施方案中，受試者為哺乳動(dòng)物。在某些實(shí)施方案中，受試者為人類。

278、術(shù)語(yǔ)本文所闡述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、同位素富集的類似物、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體混合物或前藥的“治療有效量”或“有效量”意指當(dāng)施用給受試者時(shí)足以實(shí)現(xiàn)治療以提供治療益處(例如改善癥狀或減緩疾病進(jìn)展)的量。例如，治療有效量可為足以減少如本文所闡述的疾病或疾患的癥狀的量。治療有效量可根據(jù)受試者和所治療的疾病或疾患、受試者的體重和年齡、疾病或疾患的嚴(yán)重程度和施用方式而變，所述因素可由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員容易地確定。

279、本文所闡述的方法可應(yīng)用于體內(nèi)或離體的細(xì)胞群體?！绑w內(nèi)”意指在活的個(gè)體體內(nèi)，如在動(dòng)物或人類體內(nèi)。在此背景下，本文所闡述的方法可治療性地用于個(gè)體中?！半x體”意指在活的個(gè)體外。離體細(xì)胞群體的實(shí)例包括體外細(xì)胞培養(yǎng)物和生物樣品，包括從個(gè)體獲得的流體或組織樣品。此類樣品可通過(guò)本領(lǐng)域中眾所周知的方法獲得。示例性生物流體樣品包括血液、腦脊髓液、尿液和唾液。在此背景下，本文所闡述的化合物和組合物可用于多種目的，包括治療和實(shí)驗(yàn)?zāi)康?。例如，本文所闡述的化合物和組合物可離體使用，以針對(duì)給定適應(yīng)癥、細(xì)胞類型、個(gè)體和其他參數(shù)確定施用本公開(kāi)的化合物的最佳時(shí)間表和/或給藥。從此種用途搜集的信息可用于實(shí)驗(yàn)?zāi)康幕蛴糜谠\所中以設(shè)定體內(nèi)治療的方案。本文所闡述的化合物和組合物可適用的其他離體用途闡述于下文中或?qū)Ρ绢I(lǐng)域技術(shù)人員將變得顯而易見(jiàn)。所述化合物可進(jìn)一步經(jīng)表征以檢查人類或非人類受試者中的安全性或耐受劑量。此類性質(zhì)可使用本領(lǐng)域技術(shù)人員通常已知的方法檢查。

280、在某些實(shí)施方案中，提供了調(diào)節(jié)含nlr家族pyrin結(jié)構(gòu)域3(nlrp3)的活性的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、同位素富集的類似物、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體混合物或前藥。在某些實(shí)施方案中，本文所提供的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、同位素富集的類似物、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體混合物或前藥抑制nlrp3的活化。

281、nlr蛋白參與免疫系統(tǒng)，幫助啟動(dòng)和調(diào)控免疫系統(tǒng)對(duì)損傷、毒素或微生物入侵的反應(yīng)。nlrp3(也稱為隱熱蛋白、含nalp3、lrr和pyd結(jié)構(gòu)域的蛋白質(zhì)3)，是由nlrp3基因(也稱為cias1)編碼的蛋白質(zhì)。一旦活化，nlrp3分子就與其他蛋白質(zhì)一起組裝成炎性小體。細(xì)胞應(yīng)激對(duì)nlrp3的活化導(dǎo)致炎性小體活化和下游蛋白水解事件，包括形成活性促炎細(xì)胞因子如白介素(il)-1β和il-18，其然后分泌。在其他細(xì)胞因子中，il-1β和il-18是已知的炎癥介體，例如動(dòng)脈壁炎癥、動(dòng)脈粥樣硬化和衰老過(guò)程。

282、在某些實(shí)施方案中，提供了一種抑制炎性小體(例如nlrp3炎性小體)活性的方法，所述方法包括使細(xì)胞與有效量的本文所公開(kāi)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、同位素富集的類似物、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體混合物或前藥接觸。所述抑制可在體外或體內(nèi)。

283、在某些實(shí)施方案中，提供了如本文所公開(kāi)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、同位素富集的類似物、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體混合物或前藥，其用于抑制炎性小體(例如nlrp3炎性小體)活性(例如體外或體內(nèi))。

284、在某些實(shí)施方案中，本公開(kāi)提供了如本文所公開(kāi)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、同位素富集的類似物、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體混合物或前藥的用途，其用于制造用以抑制炎性小體(例如nlrp3炎性小體)活性(例如體外或體內(nèi))的藥劑。

285、慢性炎癥反應(yīng)與各種類型的癌癥相關(guān)。在惡性轉(zhuǎn)變或癌癥療法期間，炎性小體可響應(yīng)于某些信號(hào)而活化；并且il-ιβ表達(dá)在多種癌癥(例如乳腺癌、前列腺癌、結(jié)腸癌、肺癌、頭頸癌、黑色素瘤等)中升高，其中患有產(chǎn)生il-ιβ的腫瘤的患者通常預(yù)后更差。

286、在某些實(shí)施方案中，提供了一種用于治療至少部分地由nlrp3介導(dǎo)的疾病或疾患的方法，所述方法包括向有需要的受試者施用有效量的本文所公開(kāi)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、同位素富集的類似物、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體混合物或前藥。

287、在某些實(shí)施方案中，提供了一種用于治療選自自身炎癥性病癥、自身免疫性病癥、神經(jīng)退行性疾病或癌癥的疾病或疾患的方法，所述方法包括向有需要的受試者施用治療有效量的本文所公開(kāi)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、同位素富集的類似物、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體混合物或前藥。

288、在某些實(shí)施方案中，提供了如本文所公開(kāi)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、同位素富集的類似物、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體混合物或前藥，其用于治療有需要的受試者的自身炎癥性病癥、自身免疫性病癥、神經(jīng)退行性疾病或癌癥。

289、在某些實(shí)施方案中，本公開(kāi)提供了如本文所公開(kāi)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、同位素富集的類似物、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體混合物或前藥的用途，其用于制造用以治療或預(yù)防有需要的受試者的自身炎癥性病癥、自身免疫性病癥、神經(jīng)退行性疾病或癌癥的藥劑。

290、在某些實(shí)施方案中，提供了一種用于治療炎癥、自身免疫性疾病、癌癥、感染、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、代謝疾病、心血管疾病、呼吸疾病、肝病、腎病、眼病、皮膚病、淋巴疾患、心理障礙、移植物抗宿主病、痛覺(jué)超敏和已確定個(gè)體攜帶種系或體細(xì)胞非沉默nlrp3突變的任何疾病的方法，所述方法包括向有需要的受試者施用治療有效量的本文所公開(kāi)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、同位素富集的類似物、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體混合物或前藥。

291、在某些實(shí)施方案中，所述疾病或疾患可為免疫系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、胃腸道、腎系統(tǒng)、肝系統(tǒng)、代謝系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病或疾患，可為癌癥或其他惡性病，和/或可由病原體引起或與病原體相關(guān)。應(yīng)了解，根據(jù)疾病、病癥和疾患的大類定義的這些一般實(shí)施方案并不相互排斥。

292、在某些實(shí)施方案中，所述疾病或疾患包括炎癥，包括因炎性病癥(例如自身炎癥性疾病)而出現(xiàn)的炎癥、作為非炎性病癥的癥狀而出現(xiàn)的炎癥、因感染而出現(xiàn)的炎癥或繼發(fā)于創(chuàng)傷、損傷或自身免疫的炎癥；自身免疫性疾病，如急性播散性腦炎、艾迪生病(addison'sdisease)、關(guān)節(jié)粘連性脊椎炎、抗磷脂抗體綜合征(aps)、抗合成酶綜合征、再生不良性貧血、自身免疫性腎上腺炎、自身免疫性肝炎、自身免疫性卵巢炎、自身免疫性多腺體衰竭、自身免疫性甲狀腺炎、乳糜瀉、克羅恩病、1型糖尿病(t1d)、古德帕斯徹綜合征(goodpasture'ssyndrome)、格雷病(graves'disease)、格林-巴利綜合征(guillain-barrésyndrome,gbs)、橋本病(hashimoto's?disease)、特發(fā)性血小板減少性紫癜、川崎病(kawasaki'sdisease)、紅斑狼瘡(包括全身性紅斑狼瘡(sle))、多發(fā)性硬化(ms)(包括原發(fā)性進(jìn)展型多發(fā)性硬化(ppms)、繼發(fā)性進(jìn)展型多發(fā)性硬化(spms)和復(fù)發(fā)性緩解型多發(fā)性硬化(rrms))、重癥肌無(wú)力、眼陣攣-肌陣攣綜合征(oms)、視神經(jīng)炎、沃德氏甲狀腺炎(ord's?thyroiditis)、天皰瘡、惡性貧血、多發(fā)性關(guān)節(jié)炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(ra)、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、幼年型特發(fā)性關(guān)節(jié)炎或斯蒂爾病(still's?disease)、難治性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、萊特氏綜合征(reiter's?syndrome)、舍格倫綜合征(syndrome)、全身性硬化(全身性結(jié)締組織病癥)、高安氏動(dòng)脈炎(takayasu's?arteritis)、顳動(dòng)脈炎、溫抗體型自身免疫性溶血性貧血、韋格納氏肉芽腫(wegener'sgranulomatosis)、普禿、白塞病(disease)、恰加斯病(chagas'disease)、自主神經(jīng)障礙、子宮內(nèi)膜異位癥、化膿性汗腺炎(hs)、間質(zhì)性膀胱炎、神經(jīng)性肌強(qiáng)直、牛皮癬、類肉瘤病、硬皮癥、潰瘍性結(jié)腸炎、斯蒂克勒綜合征(schnitzler?syndrome)、巨噬細(xì)胞活化綜合征、布勞綜合征(blau?syndrome)、白癜風(fēng)或外陰痛；癌癥，包括肺癌、胰腺癌、胃癌、骨髓發(fā)育不良綜合征、白血病(包括急性淋巴細(xì)胞性白血病(all)和急性骨髓樣白血病(aml))、腎上腺癌、肛門(mén)癌、基底細(xì)胞和鱗狀細(xì)胞皮膚癌、膽管癌、膀胱癌、骨癌、腦和脊髓腫瘤、乳腺癌、宮頸癌、慢性淋巴細(xì)胞性白血病(cll)、慢性骨髓樣白血病(cml)、慢性骨髓單核細(xì)胞性白血病(cmml)、結(jié)腸直腸癌、子宮內(nèi)膜癌、食管癌、尤文氏腫瘤家族(ewing?family?of?tumors)、眼癌、膽囊癌、胃腸類癌瘤、胃腸基質(zhì)瘤(gist)、妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞疾病、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、霍奇金淋巴瘤(hodgkin?lymphoma)、卡波西肉瘤(kaposi?sarcoma)、腎癌、喉和下咽癌、肝癌、肺類癌瘤、淋巴瘤(包括皮膚性t細(xì)胞淋巴瘤)、惡性間皮瘤、黑色素瘤皮膚癌、默克爾細(xì)胞(merkel?cell)皮膚癌、多發(fā)性骨髓瘤、鼻腔和副鼻竇癌、鼻咽癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、非小細(xì)胞肺癌、口腔和口咽癌、骨肉瘤、卵巢癌、陰莖癌、垂體瘤、前列腺癌、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、橫紋肌肉瘤、唾液腺癌、皮膚癌、小細(xì)胞肺癌、小腸癌、軟組織肉瘤、胃癌、睪丸癌、胸腺癌、甲狀腺癌(包括甲狀腺未分化癌)、子宮肉瘤、陰道癌、外陰癌、華氏巨球蛋白血癥(waldenstrom?macroglobulinemia)和威爾姆氏瘤(wilms?tumor)；感染，包括病毒性感染(例如來(lái)自流行性感冒病毒、人類免疫缺失病毒(hiv)、α病毒(例如基孔肯雅毒(chikungunya?virus)和羅斯河病毒(ross?river?virus))、黃病毒(例如登革熱病毒(dengue?virus)和寨卡病毒(zika?virus))、皰疹病毒(例如愛(ài)潑斯坦-巴爾病毒(epstein?barr?virus)、巨細(xì)胞病毒、水痘-帶狀皰疹病毒和kshv)、痘病毒(例如牛痘病毒(改良型牛痘病毒安卡拉株(modified?vaccinia?virus?ankara))和粘液瘤病毒)、腺病毒(例如腺病毒5)或乳頭瘤病毒)、細(xì)菌性感染(例如來(lái)自金黃色葡萄球菌(staphylococcus?aureus)、幽門(mén)螺旋桿菌(helicobacter?pylori)、炭疽芽孢桿菌(bacillus?anthracis)、百日咳桿菌(bordatella?pertussis)、類鼻疽伯克氏菌(burkholderia?pseudomallei)、白喉棒狀桿菌(corynebacterium?diptheriae)、破傷風(fēng)梭菌(clostridium?tetani)、肉毒梭菌(clostridium?botulinum)、肺炎鏈球菌(streptococcus?pneumoniae)、釀膿鏈球菌(streptococcus?pyogenes)、單核細(xì)胞增多性李斯特菌(listeria?monocytogenes)、流行性感冒嗜血桿菌(hemophilus?influenzae)、敗血性巴氏桿菌(pasteurella?multicida)、痢疾志賀桿菌(shigella?dysenteriae)、結(jié)核分枝桿菌(mycobacterium?tuberculosis)、麻風(fēng)分枝桿菌(mycobacterium?leprae)、肺炎霉?jié){菌(mycoplasma?pneumoniae)、人型霉?jié){菌(mycoplasma?hominis)、腦膜炎奈瑟菌(neisseria?meningitidis)、淋病奈瑟菌(neisseria?gonorrhoeae)、立式立克次體(rickettsia?rickettsii)、嗜肺軍團(tuán)菌(legionella?pneumophila)、肺炎克雷伯菌(klebsiella?pneumoniae)、綠膿桿菌(pseudomonas?aeruginosa)、痤瘡丙酸桿菌(propionibacterium?acnes)、梅毒密螺旋體(treponema?pallidum)、沙眼披衣菌(chlamydia?trachomatis)、霍亂弧菌(vibrio?cholerae)、鼠傷寒沙門(mén)桿菌(salmonellatyphimurium)、傷寒沙門(mén)桿菌(salmonella?typhi)、伯氏疏螺旋體(borreliaburgdorferi)或鼠疫耶爾辛氏菌(yersinia?pestis))、真菌性感染(例如來(lái)自念珠菌屬(candida)或曲菌屬(aspergillus))、原生動(dòng)物感染(例如來(lái)自瘧原蟲(chóng)屬(plasmodium)、巴貝蟲(chóng)屬(babesia)、梨形鞭毛蟲(chóng)屬(giardia)、內(nèi)阿米巴屬(entamoeba)、利什曼原蟲(chóng)屬(leishmania)或錐蟲(chóng)屬(trypanosome))、蠕蟲(chóng)感染(例如來(lái)自住血吸蟲(chóng)屬(schistosoma)、蛔蟲(chóng)、絳蟲(chóng)或吸蟲(chóng))和朊病毒(prion)感染；中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，例如帕金森病(parkinson'sdisease)、阿爾茨海默病(alzheimer's?disease)、癡呆癥、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病、亨廷頓病(huntington's?disease)、腦型瘧、來(lái)自肺炎球菌性腦膜炎的腦損傷、顱內(nèi)動(dòng)脈瘤、創(chuàng)傷性腦損傷和肌萎縮性側(cè)索硬化；代謝疾病，例如2型糖尿病(t2d)、動(dòng)脈粥樣硬化、肥胖癥、痛風(fēng)和假性痛風(fēng)；心血管疾病，例如高血壓、局部缺血、再灌注損傷(包括mi后缺血性再灌注損傷)、中風(fēng)(包括缺血性中風(fēng))、暫時(shí)性腦缺血發(fā)作、心肌梗塞(包括再發(fā)性心肌梗塞)、心臟衰竭(包括充血性心臟衰竭和射血分?jǐn)?shù)保留型心臟衰竭)、栓塞、動(dòng)脈瘤(包括腹主動(dòng)脈瘤)和心包炎(包括德雷斯勒氏綜合征(dressler's?syndrome))；呼吸疾病，包括慢性阻塞性肺病癥(copd)、哮喘(例如過(guò)敏性哮喘和類固醇抵抗性哮喘)、石棉肺、硅肺病、納米粒子誘發(fā)的炎癥、囊性纖維化和特發(fā)性肺纖維化；肝病，包括非酒精性脂肪肝病(nafld)和非酒精性脂肪性肝炎(nash)，包括晚期纖維化階段f3和f4；酒精性脂肪肝病(afld)和酒精性脂肪性肝炎(ash)；腎病，包括慢性腎病、草酸鹽腎病變、腎鈣沉積病、腎小球性腎炎和糖尿病腎病變；眼病，包括眼上皮的那些疾病、年齡相關(guān)性黃斑退化(amd)(干性和濕性)、葡萄膜炎、角膜感染、糖尿病視網(wǎng)膜病變、視神經(jīng)損傷、干眼癥和青光眼；皮膚病，包括皮炎(例如接觸性皮炎和異位性皮炎)、接觸性過(guò)敏、曬傷、皮膚病變、化膿性汗腺炎(hs)、其他引起囊腫的皮膚病和聚合性痤瘡；淋巴疾患，例如淋巴管炎和卡斯?fàn)柭喜?castleman's?disease)；心理障礙，例如抑郁癥和心理壓力；移植物抗宿主病；痛覺(jué)超敏，包括機(jī)械性痛覺(jué)超敏；和已確定個(gè)體攜帶種系或體細(xì)胞非沉默nlrp3突變的任何疾病。

293、在某些實(shí)施方案中，所述疾病、病癥或疾患為自身炎癥性疾病，例如隱熱蛋白相關(guān)周期綜合征(caps)、穆-韋二氏綜合征(muckle-wells?syndrome,mws)、家族性寒冷型自身炎癥綜合征(fcas)、家族性地中海熱(fmf)、新生兒發(fā)病的多系統(tǒng)炎性疾病(nomid)、腫瘤壞死因子(tnf)受體相關(guān)周期綜合征(traps)、高免疫球蛋白d血癥和周期性發(fā)熱綜合征(hids)、白介素1受體拮抗劑缺乏癥(dira)、馬基德綜合征(majeed?syndrome)、化膿性關(guān)節(jié)炎、壞疽性膿皮癥和痤瘡綜合征(papa)、成人發(fā)作性斯蒂爾病(adult-onset?still'sdisease,aosd)、a20單倍劑量不足(ha20)、小兒肉芽腫性關(guān)節(jié)炎(pga)、plcg2相關(guān)的抗體缺乏和免疫失調(diào)(plaid)、plcg2相關(guān)的自身炎癥、抗體缺乏和免疫失調(diào)(aplaid)或鐵粒幼細(xì)胞貧血伴b細(xì)胞免疫缺失、周期性發(fā)熱和發(fā)育遲滯(sifd)。

294、在某些實(shí)施方案中，提供了一種用于治療選自自身炎癥性病癥和/或自身免疫性病癥的疾病或疾患的方法，所述自身炎癥性病癥和/或自身免疫性病癥選自隱熱蛋白相關(guān)的自身炎癥綜合征(caps；例如家族性寒冷型自身炎癥綜合征(fcas))、穆-韋二氏綜合征(mws)、慢性嬰兒神經(jīng)皮膚和關(guān)節(jié)(cinca)綜合征、新生兒發(fā)病的多系統(tǒng)炎性疾病(nomid)、家族性地中海熱和非酒精性脂肪肝病(nafld)、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、痛風(fēng)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、克羅恩病、慢性阻塞性肺病(copd)、慢性腎病(ckd)、纖維化、肥胖癥、2型糖尿病和多發(fā)性硬化以及蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊疾病(例如朊病毒疾病)中發(fā)生的神經(jīng)炎癥，所述方法包括向有需要的受試者施用治療有效量的本文所公開(kāi)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、同位素富集的類似物、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體混合物或前藥。

295、在某些實(shí)施方案中，提供了一種用于治療選自以下的疾病或疾患的方法：隱熱蛋白相關(guān)周期綜合征(caps)、穆-韋二氏綜合征(mws)、家族性寒冷型自身炎癥綜合征(fcas)、新生兒發(fā)病的多系統(tǒng)炎性疾病(nomid)、家族性地中海熱(fmf)、化膿性關(guān)節(jié)炎、壞疽性膿皮癥和痤瘡綜合征(papa)；高免疫球蛋白d血癥和周期性發(fā)熱綜合征(hids)、腫瘤壞死因子(tnf)受體相關(guān)周期綜合征(traps)、全身性幼年型特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、成人發(fā)作性斯蒂爾病(aosd)、復(fù)發(fā)性多發(fā)性軟骨炎、斯蒂克勒綜合征、史維特氏綜合征(sweet's?syndrome)、白塞病、抗合成酶綜合征、白介素1受體拮抗劑缺乏癥(dira)和a20單倍劑量不足(ha20)，所述方法包括向有需要的受試者施用治療有效量的本文所公開(kāi)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、同位素富集的類似物、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體混合物或前藥。

296、在某些實(shí)施方案中，提供了一種用于治療選自以下的疾病或疾患的方法：阿爾茨海默病、動(dòng)脈粥樣硬化、哮喘、過(guò)敏性氣道炎癥、隱熱蛋白相關(guān)周期綜合征、痛風(fēng)、炎癥性腸病和相關(guān)病癥、非酒精性脂肪肝病(nafld)、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、高血壓、心肌梗塞、多發(fā)性硬化、實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦炎、草酸鹽誘發(fā)的腎病變、流行性感冒感染后的過(guò)度炎癥、移植物抗宿主病、中風(fēng)、硅肺病、1型糖尿病、肥胖誘發(fā)的炎癥或胰島素抗性、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨髓發(fā)育不良綜合征、接觸性過(guò)敏、基孔肯雅病毒引發(fā)的關(guān)節(jié)炎癥或創(chuàng)傷性腦損傷，所述方法包括向有需要的受試者施用治療有效量的本文所公開(kāi)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、同位素富集的類似物、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體混合物或前藥。

297、在某些實(shí)施方案中，提供了一種用于治療至少部分地由tnf-α介導(dǎo)的疾病或疾患的方法。在某些實(shí)施方案中，所述疾病或疾患對(duì)抗tnf-α劑治療具有抗性。在一些實(shí)施方案中，所述疾病為腸道疾病或疾患。在一些實(shí)施方案中，所述疾病或疾患為炎癥性腸病、克羅恩病或潰瘍性結(jié)腸炎。在一些實(shí)施方案中，本文所公開(kāi)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、同位素富集的類似物、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體混合物或前藥是與抗tnf-α劑組合施用。在一些實(shí)施方案中，所述抗tnf-α劑為英利昔單抗(infliximab)、依那西普(etanercept)、聚乙二醇化賽妥珠單抗(certolizumab?pegol)、戈利木單抗(golimumab)或阿達(dá)木單抗(adalimumab)。

298、在某些實(shí)施方案中，所述疾病或疾患為自身炎癥性病癥、自身免疫性病癥、神經(jīng)退行性疾病或癌癥。

299、在某些實(shí)施方案中，所述疾病或疾患為自身炎癥性病癥和/或自身免疫性病癥。

300、在某些實(shí)施方案中，所述疾病或疾患為神經(jīng)退行性疾病。

301、在某些實(shí)施方案中，所述疾病或疾患為帕金森病或阿爾茨海默病。

302、在某些實(shí)施方案中，提供了一種用于治療癌癥的方法，所述方法包括向有需要的受試者施用有效量的本文所公開(kāi)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、同位素富集的類似物、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體混合物或前藥。

303、在某些實(shí)施方案中，所述癌癥為轉(zhuǎn)移性癌癥、胃腸癌、皮膚癌、非小細(xì)胞肺癌或結(jié)腸直腸腺癌。

304、在某些實(shí)施方案中，提供了如本文所公開(kāi)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、同位素富集的類似物、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體混合物或前藥，其用于治療有需要的受試者的神經(jīng)退行性疾病(例如帕金森病或阿爾茨海默病)。

305、在某些實(shí)施方案中，提供了如本文所公開(kāi)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、同位素富集的類似物、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體混合物或前藥，其用于治療有需要的受試者的癌癥。

306、在某些實(shí)施方案中，如本文所公開(kāi)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、同位素富集的類似物、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體混合物或前藥可作為單獨(dú)療法單獨(dú)施用或者可與一種或多種其他物質(zhì)和/或治療聯(lián)合施用。此聯(lián)合治療可借助于同時(shí)、依序或分開(kāi)施用治療的個(gè)別組分來(lái)實(shí)現(xiàn)。

307、例如，可通過(guò)施用佐劑來(lái)增強(qiáng)治療有效性(即，佐劑自身可能僅具有極小的治療益處，但與另一治療劑組合則會(huì)增強(qiáng)對(duì)個(gè)體的總體治療益處)?；蛘?，僅舉例來(lái)說(shuō)，個(gè)體經(jīng)歷的益處可通過(guò)施用如本文所公開(kāi)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、同位素富集的類似物、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體混合物或前藥與也具有治療益處的另一治療劑(其也包括治療方案)來(lái)增加。

308、其他實(shí)施方案包括本發(fā)明所公開(kāi)的化合物在療法中的用途。

309、4.藥盒

310、本文也提供了藥盒，其包括本公開(kāi)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、同位素富集的類似物、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體混合物或前藥以及適宜包裝。在某些實(shí)施方案中，藥盒還包括使用說(shuō)明書(shū)。在一方面，藥盒包括本公開(kāi)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、同位素富集的類似物、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體混合物或前藥，以及關(guān)于使用化合物治療適應(yīng)癥(包括本文所闡述的疾病或疾患)的標(biāo)簽和/或說(shuō)明書(shū)。

311、本文也提供了制品，其包括于適宜容器中的本文所闡述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、同位素富集的類似物、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體混合物或前藥。所述容器可為小瓶、罐、安瓿、預(yù)裝載注射器或靜脈內(nèi)袋。

312、5.藥物組合物和施用模式

313、本文所提供的化合物通常是以藥物組合物形式施用。因此，本文也提供了藥物組合物，其含有一種或多種本文所闡述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體混合物或前藥以及一種或多種藥學(xué)上可接受的媒介物，所述媒介物選自載體、佐劑和賦形劑。適宜的藥學(xué)上可接受的媒介物可包括例如惰性固體稀釋劑和填充劑、稀釋劑(包括無(wú)菌水溶液和各種有機(jī)溶劑)、滲透增強(qiáng)劑、增溶劑和佐劑。此類組合物是以醫(yī)藥領(lǐng)域中眾所周知的方式來(lái)制備。例如，參見(jiàn)remington's?pharmaceutical?sciences,macepublishing?co.,philadelphia,pa.第17版(1985)；和modern?pharmaceutics,marceldekker,inc.第3版(g.s.banker和c.t.rhodes編輯)。

314、藥物組合物可以單一劑量或多個(gè)劑量施用。藥物組合物可通過(guò)各種方法(包括例如經(jīng)直腸、經(jīng)頰、鼻內(nèi)和透皮途徑)施用。在某些實(shí)施方案中，藥物組合物可通過(guò)動(dòng)脈內(nèi)注射、靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、胃腸外、肌內(nèi)、皮下、經(jīng)口、外用或以吸入物形式施用。

315、一種施用模式為胃腸外，例如通過(guò)注射?？刹⑷氡疚乃U述的藥物組合物中以供通過(guò)注射施用的形式包括例如含有芝麻油、玉米油、棉籽油或花生油的水性或油性懸浮液或乳液，以及酏劑、甘露糖醇、右旋糖或無(wú)菌水溶液和類似藥物媒介物。

316、口服施用可為本文所闡述化合物的另一種施用途徑?？山?jīng)由例如膠囊或腸溶包衣片劑進(jìn)行施用。在制備包括至少一種本文所闡述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、同位素富集的類似物、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體混合物或前藥的藥物組合物時(shí)，通常將活性成分用賦形劑稀釋和/或包封于載體中，使得可呈膠囊、小藥囊、紙或其他容器形式。當(dāng)賦形劑用作稀釋劑時(shí)，其可呈固體、半固體或液體材料形式，其用作活性成分的媒介物、載體或介質(zhì)。因此，組合物可呈片劑、丸劑、粉末、糖錠、小藥囊、扁囊劑、酏劑、懸浮液、乳液、溶液、糖漿、氣霧劑(呈固體形式或于液體介質(zhì)中)、含有例如高達(dá)10重量％活性化合物的軟膏劑、軟質(zhì)和硬質(zhì)明膠膠囊、無(wú)菌可注射溶液和無(wú)菌包裝粉末形式。

317、適宜賦形劑的一些實(shí)例包括例如乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯膠、磷酸鈣、海藻酸鹽、黃蓍膠、明膠、硅酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、無(wú)菌水、糖漿和甲基纖維素。制劑可另外包括潤(rùn)滑劑，例如滑石、硬脂酸鎂和礦物油；潤(rùn)濕劑；乳化劑和懸浮劑；防腐劑，例如羥基苯甲酸甲酯和羥基苯甲酸丙酯；甜味劑；和矯味劑。

318、可通過(guò)采用本領(lǐng)域中已知的程序配制包括至少一種本文所闡述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、同位素富集的類似物、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體混合物或前藥的組合物，以便在施用給受試者后提供活性成分的快速、持續(xù)或延遲釋放。用于口服施用的受控釋放藥物遞送系統(tǒng)包括滲透泵系統(tǒng)和含有聚合物涂布的儲(chǔ)集器或藥物-聚合物基質(zhì)制劑的溶解系統(tǒng)。用于本文所公開(kāi)的方法中的另一種制劑采用透皮遞送裝置(“貼劑”)。此類透皮貼劑可用于以受控量提供本文所闡述化合物的連續(xù)或不連續(xù)輸注。用于遞送醫(yī)藥劑的透皮貼劑的構(gòu)建和使用是本領(lǐng)域中眾所周知的。此類貼劑可經(jīng)構(gòu)建用于醫(yī)藥劑的連續(xù)、脈沖式或按需遞送。

319、對(duì)于制備固體組合物(例如片劑)，可將主要活性成分與藥物賦形劑混合以形成含有本文所闡述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、同位素富集的類似物、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體混合物或前藥的均質(zhì)混合物的固體預(yù)配制組合物。在提及這些預(yù)配制組合物呈均質(zhì)時(shí)，活性成分可均勻地分散于整個(gè)組合物中，使得可容易地將組合物細(xì)分成等效的單位劑型如片劑、丸劑和膠囊。

320、本文所闡述化合物的片劑或丸劑可經(jīng)涂布或以其他方式復(fù)合以提供得到延長(zhǎng)作用的優(yōu)點(diǎn)的劑型，或保護(hù)免受胃的酸性條件影響。例如，片劑或丸劑可包括內(nèi)部劑量組分和外部劑量組分，后者呈包被于前者上的形式。所述兩種組分可由腸溶層隔開(kāi)，所述腸溶層用于抵抗在胃中崩解并且允許內(nèi)部組分完整通過(guò)進(jìn)入十二指腸中或待延遲釋放。多種材料可用于此類腸溶層或包衣，此類材料包括多種聚合酸和聚合酸與例如蟲(chóng)膠、鯨蠟醇和乙酸纖維素的材料的混合物。

321、供吸入或吹入用的組合物可包括于藥學(xué)上可接受的水性或有機(jī)溶劑或其混合物中的溶液和懸浮液，以及粉末。液體或固體組合物可含有如本文所闡述的適宜的藥學(xué)上可接受的賦形劑。在一些實(shí)施方案中，組合物通過(guò)經(jīng)口或經(jīng)鼻呼吸途徑施用，以獲得局部或全身性效應(yīng)。在其他實(shí)施方案中，可通過(guò)使用惰性氣體使于藥學(xué)上可接受的溶劑中的組合物霧化。霧化溶液可從霧化裝置直接吸入，或者可將霧化裝置附接至面罩帷罩或間歇式正壓呼吸機(jī)。溶液、懸浮液或粉末組合物可從以適當(dāng)方式遞送制劑的裝置經(jīng)口或經(jīng)鼻施用。

322、6.給藥

323、本技術(shù)的化合物針對(duì)任何特定受試者的具體劑量水平將取決于多種因素，包括所采用具體化合物的活性、經(jīng)歷療法的受試者的年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、施用時(shí)間、施用途徑和排泄速率、藥物組合和特定疾病的嚴(yán)重程度。例如，劑量可表示為每千克受試者體重的本文所闡述化合物的毫克數(shù)(mg/kg)。介于約0.1mg/kg與150mg/kg之間的劑量可為適當(dāng)?shù)摹Ｔ谝恍?shí)施方案中，約0.1mg/kg至100mg/kg可為適當(dāng)?shù)摹Ｔ谄渌麑?shí)施方案中，介于0.5mg/kg與60mg/kg之間的劑量可為適當(dāng)?shù)?。在一些?shí)施方案中，約0.0001至約100mg/kg體重/天、約0.001至約50mg化合物/kg體重或約0.01至約10mg化合物/kg體重的劑量可為適當(dāng)?shù)?。?dāng)在體型大不相同的受試者之間調(diào)整劑量時(shí)，例如當(dāng)在兒童和成人中使用藥物時(shí)或者當(dāng)將非人類受試者(例如狗)中的有效劑量轉(zhuǎn)化成適于人類受試者的劑量時(shí)所發(fā)生，根據(jù)受試者的體重進(jìn)行歸一化是尤其有用的。

324、7.化合物的合成

325、可使用本文所公開(kāi)的方法和其常規(guī)修改形式制備化合物，所述常規(guī)修改形式鑒于本文公開(kāi)內(nèi)容和本領(lǐng)域中眾所周知的方法將顯而易見(jiàn)。除本文的教導(dǎo)內(nèi)容以外，也可使用常規(guī)且眾所周知的合成方法。本文所闡述的典型化合物的合成可如以下實(shí)施例中所闡述來(lái)完成。如果適用，試劑和起始材料可從例如sigma?aldrich或其他化學(xué)品供應(yīng)商購(gòu)得。

326、應(yīng)了解，倘若給出典型的工藝條件(即反應(yīng)溫度、時(shí)間、反應(yīng)物的摩爾比、溶劑、壓力等)，則除非另有說(shuō)明，否則也可使用其他工藝條件。最佳反應(yīng)條件可隨所用的特定反應(yīng)物或溶劑而改變，但本領(lǐng)域技術(shù)人員通過(guò)常規(guī)優(yōu)化程序可確定此類條件。

327、另外，可能需要常規(guī)保護(hù)基團(tuán)(“pg”)以防止某些官能團(tuán)經(jīng)歷不期望的反應(yīng)。各種官能團(tuán)的適宜保護(hù)基團(tuán)以及用于保護(hù)和脫保護(hù)特定官能團(tuán)的適宜條件是本領(lǐng)域中眾所周知的。例如，以下文獻(xiàn)中闡述了多種保護(hù)基團(tuán)：wuts,p.g.m.,greene,t.w.和greene,t.w.(2006).greene's?protective?groups?in?organic?synthesis.hoboken,n.j.,wiley-interscience，和其中引用的參考文獻(xiàn)。例如，醇(例如羥基)的保護(hù)基團(tuán)包括甲硅烷基醚(包括三甲基甲硅烷基(tms)、叔丁基二甲基甲硅烷基(tbdms)、三-異丙基甲硅烷基氧基甲基(tom)和三異丙基甲硅烷基(tips)醚)，所述甲硅烷基醚可通過(guò)酸或氟離子(例如naf、tbaf(四正丁基氟化銨)、hf-py或hf-net3)來(lái)去除。醇的其他保護(hù)基團(tuán)包括乙?；?，通過(guò)酸或堿去除；苯甲?；ㄟ^(guò)酸或堿去除；芐基，通過(guò)氫化去除；甲氧基乙氧基甲基醚，通過(guò)酸去除；二甲氧基三苯甲基，通過(guò)酸去除；甲氧基甲基醚，通過(guò)酸去除；四氫吡喃基或四氫呋喃基，通過(guò)酸去除；和三苯甲基，通過(guò)酸去除。胺的保護(hù)基團(tuán)的實(shí)例包括芐氧羰基，通過(guò)水解去除；對(duì)甲氧基芐基羰基，通過(guò)水解去除；叔丁基氧基羰基，通過(guò)濃強(qiáng)酸(例如hcl或cf3cooh)或通過(guò)加熱至大于約80℃去除；9-芴基甲基氧基羰基，通過(guò)堿(例如哌啶)去除；乙?；ㄟ^(guò)用堿處理去除；苯甲酰基，通過(guò)用堿處理去除；芐基，通過(guò)水解去除；氨基甲酸酯基，通過(guò)酸和輕微加熱去除；對(duì)甲氧基芐基，通過(guò)水解去除；3,4-二甲氧基芐基，通過(guò)水解去除；對(duì)甲氧基苯基，通過(guò)硝酸銨鈰(iv)去除；甲苯磺?；?，通過(guò)濃酸(例如hbr或h2so4)和強(qiáng)還原劑(液氨中的鈉或萘基鈉)去除；troc(氯甲酸三氯乙酯)，通過(guò)在乙酸存在下zn插入來(lái)去除；和磺酰胺(nosyl和nps)，通過(guò)碘化釤或三丁基氫化錫去除。

328、此外，本公開(kāi)的化合物可含有一個(gè)或多個(gè)手性中心。因此，在需要時(shí)，此類化合物可制備或分離為純立體異構(gòu)體，即為個(gè)別對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體或?yàn)榱Ⅲw異構(gòu)體富集的混合物。除非另有指示，否則所有此類立體異構(gòu)體(和富集的混合物)均包括在本公開(kāi)的范圍內(nèi)。純立體異構(gòu)體(或富集的混合物)可使用例如本領(lǐng)域中眾所周知的光學(xué)活性起始材料或立體選擇性試劑來(lái)制備?；蛘?，此類化合物的外消旋混合物可使用例如手性柱色譜法、手性拆分劑等來(lái)分離。

329、以下反應(yīng)的起始材料是通常已知的化合物，或者可通過(guò)已知程序或其明顯修改形式來(lái)制備。例如，許多起始材料可從商業(yè)供應(yīng)商如aldrich?chemical?co.(milwaukee,wisconsin,usa)、bachem(torrance,california,usa)、emka-chemce或sigma(st.louis,missouri,usa)獲得。其他起始材料可通過(guò)例如以下標(biāo)準(zhǔn)參考文獻(xiàn)中所闡述的程序或其明顯修改形式來(lái)制備：fieser?and?fieser's?reagents?for?organic?synthesis，第1-15卷(john?wiley,and?sons,1991)；rodd's?chemistry?of?carbon?compounds，第1-5卷和增刊(elsevier?science?publishers,1989)；organic?reactions，第1-40卷(john?wiley,andsons,1991)；march's?advanced?organic?chemistry,(john?wiley,and?sons，第5版，2001)；和larock's?comprehensive?organic?transformations(vch?publishers?inc.,1989)。

330、實(shí)施例

331、納入以下實(shí)施例來(lái)展示本公開(kāi)的具體實(shí)施方案。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)了解，以下實(shí)施例中所公開(kāi)的技術(shù)代表在本公開(kāi)的實(shí)踐中運(yùn)行良好的技術(shù)，并且由此可認(rèn)為構(gòu)成本公開(kāi)實(shí)踐的具體模式。然而，本領(lǐng)域技術(shù)人員鑒于本公開(kāi)應(yīng)了解，可在不偏離本公開(kāi)的精神和范圍的情形下對(duì)所公開(kāi)的具體實(shí)施方案作出多種改變并且仍獲得相同或類似結(jié)果。

332、一般實(shí)驗(yàn)方法

333、所用的所有溶劑都可購(gòu)得并且不經(jīng)進(jìn)一步純化即使用。通常使用無(wú)水溶劑在惰性氮?dú)鈿夥障逻M(jìn)行反應(yīng)。

334、nmr光譜法：使用配備有以300mhz操作的bbfo?300mhz探針的bruker?avance?iii或以下儀器中的一者實(shí)施1h核磁共振(nmr)光譜法：配備有探針dual?400mhz?s1的brukeravance?400儀器、配備有探針6s1?400mhz?5mm?1h-13c?id的bruker?avance?400儀器、具有配備有broadband?bbfo?5mm直接探針的nanobay的bruker?avance?iii?400儀器、配備有以400mhz操作的bruker?400bbo探針的bruker?mercury?plus?400nmr光譜儀。所有氘化溶劑通常都含有0.03％至0.05％v/v四甲基硅烷，所述四甲基硅烷用作參照信號(hào)(對(duì)于1h和13c二者設(shè)定在δ0.00)。在某些情形下，除非另有說(shuō)明，否則在大約室溫下使用以400mhz操作的bruker?advance?400儀器使用所述溶劑實(shí)施1h核磁共振(nmr)光譜法。在所有情形下，nmr數(shù)據(jù)與所提出結(jié)構(gòu)一致。特征性化學(xué)位移(δ)是以百萬(wàn)分率使用主峰名稱的常規(guī)縮寫(xiě)給出：例如s，單峰；d，雙重峰；t，三重峰；q，四重峰；dd，雙二重峰；dt，雙三重峰；br，寬峰。

335、薄層色譜法：在已使用薄層色譜法(tlc)的情形下，其是指使用硅膠f254(merck)板的硅膠tlc，rf是tlc板上化合物行進(jìn)的距離除以溶劑行進(jìn)的距離。使用自動(dòng)快速色譜系統(tǒng)在硅膠筒上或在反相色譜法的情形下在c18柱上實(shí)施柱色譜法?；蛘?，在來(lái)自mancherey-nagel的(硅膠60f254)上實(shí)施薄層色譜法(tlc)，并且通常使用uv以使斑點(diǎn)可視化。在一些情形下也采用其他可視化方法。在這些情形下，利用碘(通過(guò)向10g硅膠中添加大約1g?i2并充分混合來(lái)生成)、茚三酮(ninhydrin)(可從aldrich購(gòu)得)或magic?stain(通過(guò)將25g(nh4)6mo7o24.4h2o、5g(nh4)2ce(iv)(no3)6在450ml水和50ml濃h2so4中充分混合來(lái)生成)使tlc板顯影以使化合物可視化。

336、液相色譜-質(zhì)譜法和hplc分析：在具有光電二極管陣列檢測(cè)器和luna-c18(2)2.0×50mm(5μm柱)的shimadzu?20ab?hplc系統(tǒng)上實(shí)施hplc分析，流量為1.2ml/min，利用梯度溶劑流動(dòng)相a(mpa，h2o+0.037％(v/v)tfa)：流動(dòng)相b(mpb，acn+0.018％(v/v)tfa)(0.01min，10％?mpb；4min，80％?mpb；4，9min，80％?mpb；4.92min，10％?mpb；5.5min，10％mpb)。在220nm和254nm下檢測(cè)lcms或使用蒸發(fā)光散射(elsd)檢測(cè)以及正性電噴霧電離(ms)。通過(guò)酸性或中性條件實(shí)施半制備型hplc。酸性：luna?c18?100×30mm，5μm；mpa：hcl/h2o＝0.04％或甲酸/h2o＝0.2％(v/v)；mpb：acn。中性：waters?xbridge?150×25，5μm；mpa：10mm?nh4hco3于h2o中；mpb：acn。兩種條件的梯度：10％?mpb至80％?mpb經(jīng)12min，流量為20ml/min，然后100％?mpb經(jīng)2min，10％?mpb經(jīng)2min，uv檢測(cè)器。在具有uv/vis檢測(cè)器和一系列手性柱(包括ad、as-h、oj、od、ay和ic，4.6×100mm，3μm柱)的thar分析型sfc系統(tǒng)上實(shí)施sfc分析，流量為4ml/min，利用梯度溶劑流動(dòng)相a(mpa,co2):流動(dòng)相b(mpb，meoh+0.05％(v/v)ipam)(0.01min，10％?mpb；3min，40％?mpb；3.5min，40％?mpb；3.56-5min，10％?mpb)。在具有uv/vis檢測(cè)器和一系列手性制備型柱(包括ad-h、as-h、oj-h、od-h、ay-h和ic-h，30×250mm，5μm柱)的thar?80制備型sfc系統(tǒng)上實(shí)施制備型sfc，流量為65ml/min，利用梯度溶劑流動(dòng)相a(mpa，co2)：流動(dòng)相b(mpb，meoh+0.1％(v/v)nh3h2o)(0.01min，10％?mpb；5min，40％mpb；6min，40％mpb；6.1-10min，10％?mpb)。也使用uplc-ms?acquitytm系統(tǒng)收集lc-ms數(shù)據(jù)，所述系統(tǒng)配備有pda檢測(cè)器并且耦合至以交替正性和負(fù)性電噴霧電離模式操作的waters單四極桿質(zhì)譜儀。所用柱為cortecs?uplc?c18，1.6μm,2.1×50mm。應(yīng)用線性梯度，以95％?a(a：0.1％甲酸/水)開(kāi)始并且經(jīng)2.0min以95％?b(b：0.1％甲酸/mecn)結(jié)束，總運(yùn)行時(shí)間為2.5min。柱溫度為40℃，流量為0.8ml/min。

337、中間體1和2

338、(2's,4r)-6-溴-2'-氟螺[2,3-二氫異喹啉-4,1'-環(huán)丙烷]-1-酮和(2'r,4r)-6-溴

339、-2'-氟螺[2,3-二氫異喹啉-4,1'-環(huán)丙烷]-1-酮

340、

341、4-溴-2-碘苯甲酸甲酯：在0℃下向4-溴-2-碘-苯甲酸(10.0g,30.6mmol)于meoh(100ml)中的溶液中添加濃h2so4(15g,153mmol)。將反應(yīng)混合物在80℃下攪拌5h。將反應(yīng)混合物倒入水(300ml)中，并用etoac(3×100ml)萃取。將合并的有機(jī)層用飽和nahco3水溶液(3×50ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥，過(guò)濾并在減壓下濃縮，得到直接使用的粗制殘余物。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.18(s,1h),7.70(d,j＝8.4hz,1h),7.55(dd,j＝0.8,8.0hz,1h),3.93(s,3h)。

342、4-溴-2-乙烯基苯甲酸甲酯：向4-溴-2-碘-苯甲酸甲酯(6.0g,17.6mmol)、乙烯基三氟硼酸鉀(2.4g,17.6mmol)和csf(8.0g,52.8mmol)于1,4-二噁烷(100ml)中的混合物中添加pd(dppf)cl2(1.3g,1.76mmol)。將反應(yīng)混合物在90℃下攪拌16h。在減壓下濃縮反應(yīng)混合物。通過(guò)硅膠柱色譜法純化殘余物。1h?nmr(400mhz,cdcl3):δ7.77(d,j＝8.4hz,1h),7.72(d,j＝2.0hz,1h),7.49-7.37(m,2h),5.66(d,j＝17.2hz,1h),5.41(d,j＝10.8hz,1h),3.90(s,3h)。

343、4-溴-2-(1-氰基乙烯基)苯甲酸甲酯：向cu2o(345mg,2.41mmol)、6,6'-二甲基-2,2'-聯(lián)吡啶(444mg,2.41mmol)和selectfluor(6.4g,18mmol)于丙酮(20ml)和水(10ml)中的混合物中添加4-溴-2-乙烯基-苯甲酸甲酯(2.9g,12mmol)和tmscn(2.4g,24.1mmol)。將反應(yīng)混合物在20℃下攪拌16h。將反應(yīng)混合物倒入nahco3水溶液(1m,30ml)中，并用etoac(3×30ml)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(30ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥，過(guò)濾并在減壓下濃縮。通過(guò)硅膠柱色譜法純化殘余物。1h?nmr(400mhz,cdcl3):δ7.89(d,j＝8.4hz,1h),7.65(dd,j＝2.0,8.4hz,1h),7.51(d,j＝1.6hz,1h),6.24(s,1h),6.01(s,1h),3.96(s,3h)。

344、4-溴-2-((1r,2r)-1-氰基-2-氟環(huán)丙基)苯甲酸甲酯和4-溴-2-((1r,2s)-1-氰基-2-氟環(huán)丙基)苯甲酸甲酯：在0℃下向4-溴-2-(1-氰基乙烯基)苯甲酸甲酯(800mg,3.01mmol)于thf(30ml)中的溶液中添加四氟硼酸(氟甲基)(苯基)(2,3,4,5-四甲基苯基)锍(2.3g,6.0mmol)和nah(1.2g,30.1mmol，于礦物油中60％純度)。將反應(yīng)混合物在20℃下攪拌1h。將反應(yīng)混合物倒入水(50ml)中，并用etoac(3×30ml)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(10ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥，過(guò)濾并在減壓下濃縮。通過(guò)硅膠柱色譜法純化殘余物，得到呈3:2混合物的標(biāo)題產(chǎn)物。lcms:m/z＝298.0,300.0[m+h]+。

345、(2's,4r)-6-溴-2'-氟螺[2,3-二氫異喹啉-4,1'-環(huán)丙烷]-1-酮和(2'r,4r)-6-溴-2'-氟螺[2,3-二氫異喹啉-4,1'-環(huán)丙烷]-1-酮：在0℃下向4-溴-2-((1r,2r)-1-氰基-2-氟環(huán)丙基)苯甲酸甲酯和4-溴-2-((1r,2s)-1-氰基-2-氟環(huán)丙基)苯甲酸甲酯(0.92g,3.09mmol，3:2混合物)和二氯鈷(401mg,3.09mmol)于meoh(10ml)中的溶液中添加nabh4(350mg,9.26mmol)。將反應(yīng)混合物在20℃下攪拌2h。將反應(yīng)混合物倒入飽和nh4cl水溶液(20ml)中，并用etoac(3×20ml)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(2×10ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥，過(guò)濾并在減壓下濃縮。通過(guò)硅膠柱色譜法純化殘余物，得到：

346、(2's,4r)-6-溴-2'-氟螺[2,3-二氫異喹啉-4,1'-環(huán)丙烷]-1-酮(int.1)：1h?nmr(400mhz,cdcl3):δ8.02(d,j＝8.4hz,1h),7.52(dd,j＝2.0,8.4hz,1h),6.85(d,j＝2.0hz,1h),6.12(br?s,1h),4.70-4.50(m,1h),3.87(d,j＝12.4hz,1h),3.51(dd,j＝4.4,12.8hz,1h),1.62-1.54(m,1h),1.42-1.24(m,1h)。

347、(2'r,4r)-6-溴-2'-氟螺[2,3-二氫異喹啉-4,1'-環(huán)丙烷]-1-酮(int.2)：1h?nmr(400mhz,cdcl3):δ8.02(d,j＝8.4hz,1h),7.55(dd,j＝2.0,8.4hz,1h),7.28(d,j＝2.0hz,1h),6.56(br?s,1h),4.81-4.59(m,1h),3.78(dd,j＝7.6,12.4hz,1h),2.74(dd,j＝4.4,12.8hz,1h),1.83-1.73(m,1h),1.21-1.15(m,1h)。

348、中間體3

349、2-[(2's,4r)-6-溴-2'-氟-1-氧代螺[3h-異喹啉-4,1'-環(huán)丙烷]-2-基]乙酸甲酯

350、

351、在0℃下向(2's,4r)-6-溴-2'-氟螺[2,3-二氫異喹啉-4,1'-環(huán)丙烷]-1-酮(200mg,0.74mmol,int.1)于dmf(2.0ml)中的溶液中添加nah(45mg,1.11mmol，于礦物油中60％純度)。將反應(yīng)混合物在20℃下攪拌0.5h，接著添加2-溴乙酸甲酯(227mg,1.48mmol)。將反應(yīng)混合物在20℃下攪拌3h。將反應(yīng)混合物倒入飽和nh4cl水溶液和冰水混合物(10ml)中，并用etoac(3×5ml)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(5ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥，過(guò)濾并在減壓下濃縮。通過(guò)硅膠柱色譜法純化殘余物。lcms:m/z＝342.0,344.0[m+h]+。1h?nmr(400mhz,cdcl3):δ8.03(d,j＝4.4hz,1h),7.51(d,j＝8.4hz,1h),6.83(s,1h),4.73-4.54(m,2h),4.13-4.08(m,1h),4.03-3.94(m,1h),3.77(s,3h),3.44(m,1h),1.63-1.55(m,1h),1.44-1.33(m,1h)。

352、中間體4和5

353、2-((1r,2s)-6'-溴-2-氟-1'-氧代-1'h-螺[環(huán)丙烷-1,4'-異喹啉]-2'(3'h)-基)乙酸甲酯和2-((1s,2r)-6'-溴-2-氟-1'-氧代-1'h-螺[環(huán)丙烷-1,4'-異喹啉]-2'(3'h)-基)乙酸甲酯

354、

355、2-[(2's,4r)-6-溴-2'-氟-1-氧代螺[3h-異喹啉-4,1'-環(huán)丙烷]-2-基]乙酸甲酯(int.3)可通過(guò)手性sfc(柱：daicel?chiralpak?ad(250mm×30mm，10μm粒度)；流動(dòng)相：a：co2，b：0.1％?nh4oh/i-proh；梯度：38％?b等度；流量：64g/min；檢測(cè)波長(zhǎng)：220nm；柱溫度：40℃；系統(tǒng)背壓：100巴)進(jìn)一步分離，得到：

356、2-((1r,2s)-6'-溴-2-氟-1'-氧代-1'h-螺[環(huán)丙烷-1,4'-異喹啉]-2'(3'h)-基)乙酸甲酯(第一洗脫異構(gòu)體，int.4)：1h?nmr(400mhz,cdcl3):δ8.02(d,j＝8.0hz,1h),7.51(dd,j＝1.6,8.4hz,1h),6.83(d,j＝1.6hz,1h),4.73-4.54(m,2h),4.10(dd,j＝2.0,12.4hz,1h),4.00(d,j＝17.2hz,1h),3.77(s,3h),3.44(d,j＝12.4hz,1h),1.60-1.57(m,1h),1.44-1.33(m,1h)。

357、2-((1s,2r)-6'-溴-2-氟-1'-氧代-1'h-螺[環(huán)丙烷-1,4'-異喹啉]-2'(3'h)-基)乙酸甲酯(第二洗脫異構(gòu)體，int.5)：1h?nmr(400mhz,cdcl3):δ8.02(d,j＝8.0hz,1h),7.51(dd,j＝1.6,8.4hz,1h),6.83(d,j＝1.6hz,1h),4.73-4.54(m,2h),4.10(dd,j＝2.0,12.4hz,1h),4.00(d,j＝17.2hz,1h),3.77(s,3h),3.44(d,j＝12.4hz,1h),1.60-1.57(m,1h),1.44-1.33(m,1h)。

358、中間體6

359、2-((1s,2r)-6'-溴-2-氟-1'-氧代-1'h-螺[環(huán)丙烷-1,4'-異喹啉]-2'(3'h)-基)乙酸

360、

361、向2-((1s,2r)-6'-溴-2-氟-1'-氧代-1'h-螺[環(huán)丙烷-1,4'-異喹啉]-2'(3'h)-基)乙酸甲酯(150mg,0.44mmol,int.5)于thf(2.0ml)和水(2.0ml)中的溶液中添加lioh·h2o(46mg,1.10mmol)。將反應(yīng)混合物在20℃下攪拌1h。用水(5ml)稀釋反應(yīng)混合物，用mtbe(3ml)萃取，并且棄去有機(jī)物。通過(guò)添加hcl水溶液(3m)將水性物調(diào)整ph＝3，并用etoac(3×2ml)萃取。將合并的有機(jī)物用鹽水(5ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥，過(guò)濾并在減壓下濃縮，得到直接使用的殘余物。lcms:m/z＝328.0,330.0[m+h]+。

362、中間體7

363、2-((1s,2r)-2-氟-6'-(1-氟環(huán)丙基)-1'-氧代-1'h-螺[環(huán)丙烷-1,4'-異喹啉]-2'(3'h)-基)乙酸

364、

365、2-((1s,2r)-6'-溴-2-氟-1'-氧代-1'h-螺[環(huán)丙烷-1,4'-異喹啉]-2'(3'h)-基)乙酸叔丁酯：在0℃下向2-((1s,2r)-6'-溴-2-氟-1'-氧代-1'h-螺[環(huán)丙烷-1,4'-異喹啉]-2'(3'h)-基)乙酸(1.25g,3.81mmol,int.6)于dcm(20ml)中的溶液中添加dmap(465mg,3.81mmol)、dcc(865mg,4.19mmol)和t-buoh(424mg,5.71mmol)。將混合物在20℃下攪拌16h。過(guò)濾混合物，并且將濾液用飽和na2co3水溶液(3×200ml)洗滌。將合并的有機(jī)層用鹽水(2×20ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥，過(guò)濾，在減壓下濃縮，并通過(guò)硅膠柱色譜法進(jìn)行純化。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.03(d,j＝8.0hz,1h),7.50(dd,j＝2.0,8.4hz,1h),6.82(d,j＝2.0hz,1h),4.73-4.51(m,2h),4.07(dd,j＝1.6,12.4hz,1h),3.85(d,j＝17.2hz,1h),3.43(d,j＝12.4hz,1h),1.58-1.54(m,1h),1.48(s,9h),1.44-1.33(m,1h)。

366、2-((1s,2r)-2-氟-1'-氧代-6'-乙烯基-1'h-螺[環(huán)丙烷-1,4'-異喹啉]-2'(3'h)-基)乙酸叔丁酯：向2-((1s,2r)-6'-溴-2-氟-1'-氧代-1'h-螺[環(huán)丙烷-1,4'-異喹啉]-2'(3'h)-基)乙酸叔丁酯(500mg,1.30mmol)、三氟(乙烯基)硼酸鉀(436mg,3.25mmol)于1,4-二噁烷(10ml)中的溶液中添加csf(593mg,3.90mmol)和pd(dppf)cl2(95mg,0.13mmol)。將混合物在90℃下攪拌3h。將反應(yīng)混合物倒入h2o(20ml)中，并用etoac(4×15ml)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(2×10ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥，過(guò)濾，在減壓下濃縮，并且通過(guò)硅膠柱色譜法進(jìn)行純化。lcms:m/z＝276.2[m-tbu+h]+。1h?nmr(400mhz,cdcl3):δ8.13(d,j＝8.0hz,1h),7.41(dd,j＝1.6,8.0hz,1h),6.75-6.68(m,1h),6.66(d,j＝1.6hz,1h),5.82(d,j＝17.6hz,1h),5.37(d,j＝11.2hz,1h),4.75-4.53(m,2h),4.07(dd,j＝2.0,12.8hz,1h),3.87(d,j＝17.2hz,1h),3.44(d,j＝12.8hz,1h),1.64-1.60(m,1h),1.48(s,9h),1.42-1.31(m,1h)。

367、2-((1s,2r)-2-氟-1'-氧代-6'-(2-溴-1-氟乙基)-1'h-螺[環(huán)丙烷-1,4'-異喹啉]-2'(3'h)-基)乙酸叔丁酯：在0℃下向2-((1s,2r)-2-氟-1'-氧代-6'-乙烯基-1'h-螺[環(huán)丙烷-1,4'-異喹啉]-2'(3'h)-基)乙酸叔丁酯(1.04g,3.14mmol)于dcm(20ml)中的溶液中添加nbs(614mg,3.45mmol)和三乙胺三(氟化氫)(759mg,4.71mmol)。將混合物在0℃下攪拌15min，然后在20℃下攪拌16h。將混合物倒入h2o(10ml)中，并用dcm(3×10ml)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(30ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥，過(guò)濾，在減壓下濃縮，并且通過(guò)硅膠柱色譜法進(jìn)行純化。lcms:m/z＝374.0,376.0[m-tbu+h]+。1h?nmr(400mhz,cdcl3):δ8.20(d,j＝8.0hz,1h),7.31(br?d,j＝8.0hz,1h),6.70(s,1h),5.73-5.55(m,1h),4.75-4.52(m,2h),4.15-4.04(m,1h),3.87(dd,j＝4.8,17.2hz,1h),3.68-3.57(m,2h),3.46(dd,j＝6.4,12.8hz,1h),1.66-1.59(m,1h),1.49(s,9h),1.45-1.35(m,1h)。

368、2-((1s,2r)-2-氟-1'-氧代-6'-(1-氟乙烯基)-1'h-螺[環(huán)丙烷-1,4'-異喹啉]-2'(3'h)-基)乙酸叔丁酯：向2-((1s,2r)-2-氟-1'-氧代-6'-(2-溴-1-氟乙基)-1'h-螺[環(huán)丙烷-1,4'-異喹啉]-2'(3'h)-基)乙酸叔丁酯(1.07g,2.49mmol)于dmso(20ml)中的溶液中添加dbu(568mg,3.73mmol)。將混合物在60℃下攪拌1h。將反應(yīng)混合物倒入h2o(100ml)中，并用etoac(3×20ml)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(30ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥，過(guò)濾，在減壓下濃縮，并且通過(guò)硅膠柱色譜法進(jìn)行純化。lcms:m/z＝294.1[m-t-bu+h]+。1h?nmr(400mhz,cdcl3):δ8.27(d,j＝8.0hz,1h),7.64(d,j＝8.0hz,1h),6.93(s,1h),5.23(dd,j＝3.6,49.2hz,1h),5.07(dd,j＝3.6,17.6hz,1h),4.87-4.62(m,2h),4.26-4.11(m,1h),4.02-3.91(m,1h),3.64-3.50(m,1h),1.74-1.67(m,1h),1.58(s,9h),1.54-1.44(m,1h)。

369、2-((1s,2r)-2-氟-1'-氧代-6'-(2,2-二氯-1-氟環(huán)丙基)-1'h-螺[環(huán)丙烷-1,4'-異喹啉]-2'(3'h)-基)乙酸叔丁酯：在0℃下向2-((1s,2r)-2-氟-1'-氧代-6'-(1-氟乙烯基)-1'h-螺[環(huán)丙烷-1,4'-異喹啉]-2'(3'h)-基)乙酸叔丁酯(650mg,1.86mmol)于chcl3(15ml)中的溶液中添加芐基三乙基氯化銨(17mg,0.07mmol)，接著滴加naoh水溶液(4.47g,55.8mmol,50wt％)。將混合物在0℃下攪拌0.5h。然后將混合物在20℃下攪拌3h。將反應(yīng)混合物倒入冰冷h2o(20ml)中，并用dcm(2×10ml)萃取。將合并的有機(jī)層用hcl水溶液(20ml,0.1m)、飽和nahco3水溶液(20ml)和鹽水(20ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥，過(guò)濾并在減壓下濃縮。通過(guò)硅膠柱色譜法純化殘余物。lcms:m/z＝375.9,377.0,377.9[m-t-bu+h]+。1h?nmr(400mhz,cdcl3):δ8.22(d,j＝8.0hz,1h),7.40-7.31(m,1h),6.89-6.81(m,1h),4.76-4.56(m,2h),4.18-4.05(m,1h),3.87(dd,j＝3.2,17.2hz,1h),3.52-3.42(m,1h),2.36-2.19(m,2h),1.70-1.62(m,1h),1.49(s,9h),1.46-1.36(m,1h)。

370、2-((1s,2r)-2-氟-1'-氧代-6'-(1-氟環(huán)丙基)-1'h-螺[環(huán)丙烷-1,4'-異喹啉]-2'(3'h)-基)乙酸叔丁酯：向2-((1s,2r)-2-氟-1'-氧代-6'-(2,2-二氯-1-氟環(huán)丙基)-1'h-螺[環(huán)丙烷-1,4'-異喹啉]-2'(3'h)-基)乙酸叔丁酯(100mg,0.23mmol)于三正丁基氫化錫(660mg,2.27mmol)中的溶液中添加aibn(3.80mg,0.023mmol)。將混合物在160℃下攪拌3h。將反應(yīng)混合物倒入飽和kf水溶液(20ml)中。將混合物在20℃下攪拌1h，并用etoac(4×10ml)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(10ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥，過(guò)濾并在減壓下濃縮。通過(guò)制備型硅膠薄層色譜法純化殘余物。lcms:m/z＝308.1[m-tbu+h]+。1h?nmr(400mhz,cdcl3):δ8.13(dd,j＝0.8,8.0hz,1h),6.99(d,j＝8.0hz,1h),6.71(d,j＝1.6hz,1h),4.77-4.53(m,2h),4.08(dd,j＝2.0,12.8hz,1h),3.87(d,j＝17.6hz,1h),3.45(d,j＝12.6hz,1h),1.59-1.51(m,2h),1.48(s,9h),1.43-1.32(m,2h),1.14-1.09(m,2h)。

371、2-((1s,2r)-2-氟-1'-氧代-6'-(1-氟環(huán)丙基)-1'h-螺[環(huán)丙烷-1,4'-異喹啉]-2'(3'h)-基)乙酸：向2-((1s,2r)-2-氟-1'-氧代-6'-(1-氟環(huán)丙基)-1'h-螺[環(huán)丙烷-1,4'-異喹啉]-2'(3'h)-基)乙酸叔丁酯(190mg,0.52mmol)于dcm(4.0ml)中的溶液中添加甲酸(1.0ml)。將混合物在40℃下攪拌12h。在減壓下濃縮混合物，得到直接使用的殘余物。lcms:m/z＝306.2[m-h]-。

372、中間體8

373、2-((1s,2r)-2-氟-1'-氧代-6'-(1-氟環(huán)丙基)-1'h-螺[環(huán)丙烷-1,4'-異喹啉]-2'(3'h)-基)乙酸甲酯

374、

375、向2-((1s,2r)-2-氟-1'-氧代-6'-(1-氟環(huán)丙基)-1'h-螺[環(huán)丙烷-1,4'-異喹啉]-2'(3'h)-基)乙酸(77mg,0.25mmol,int.7)于dmf(2.0ml)中的溶液中添加k2co3(52mg,0.38mmol)和mei(43mg,0.3mmol)。將混合物在20℃下攪拌2h。將反應(yīng)混合物倒入h2o(10ml)中，并用etoac(3×5ml)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(2×10ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥，過(guò)濾并在減壓下濃縮。通過(guò)制備型硅膠薄層色譜法純化殘余物。lcms:m/z＝322.1[m+h]+。

376、中間體9

377、四氟硼酸(氟甲基)(苯基)(2,3,4,5-四甲基苯基)锍

378、

379、((氟甲基)亞磺?；?苯：在0℃下經(jīng)10min向selectfluor(463.5g,1.31mol)于mecn(1500ml)中的懸浮液中添加甲基(苯基)硫烷(130.0g,1.05mol)于mecn(150ml)中的溶液。然后在0℃下向混合物中添加et3n(132.4g,1.31mol)。使反應(yīng)混合物升溫至20℃并攪拌16h。平行操作兩批上述物質(zhì)并合并以進(jìn)行后處理。用水(1000ml)稀釋合并的批料，并用dcm(3×500ml)萃取。使合并的有機(jī)層經(jīng)無(wú)水na2so4干燥，過(guò)濾并在減壓下濃縮。然后將粗制殘余物溶解于meoh(2000ml)中，用水(200ml)稀釋，并冷卻至0℃。小心地添加nbs(372.6g,2.09mol)，并且將混合物在15℃下攪拌16h。用10％?na2so3溶液(200ml)稀釋反應(yīng)混合物，接著用飽和nahco3水溶液稀釋，直至ph＝7。在減壓下去除甲醇，并且用dcm(3×500ml)萃取剩余水相。將合并的有機(jī)層用鹽水(500ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥，過(guò)濾并在減壓下濃縮，得到直接使用的殘余物。

380、四氟硼酸(氟甲基)(苯基)(2,3,4,5-四甲基苯基)锍：在-10℃下向((氟甲基)亞磺酰基)苯(10.0g,63.2mmol)于二異丙醚(100ml)中的溶液中添加1,2,3,4-四甲基苯(7.64g,56.9mmol)和tf2o(17.8g,63.2mmol)。使反應(yīng)混合物升溫至20℃并攪拌1h。過(guò)濾反應(yīng)混合物，并且將所得固體溶解于dcm(200ml)中并用nabf4水溶液(1m,6×200ml)洗滌。使有機(jī)相經(jīng)無(wú)水na2so4干燥，過(guò)濾并在減壓下濃縮。將殘余物與mtbe一起在20℃下濕磨30min并且然后過(guò)濾，得到期望產(chǎn)物。lcms:m/z＝275.2[m+h]+。

381、中間體10

382、4-溴-2-(1-氰基乙烯基)-3-氟-苯甲酸甲酯

383、

384、2-氨基-4-溴-3-氟苯甲酸甲酯：在0℃下向2-氨基-4-溴-3-氟-苯甲酸(40.0g,170mmol)于dcm(500ml)和meoh(500ml)中的溶液中添加tmschn2(2m于正己烷中，427ml,854mmol)。將混合物在15℃下攪拌16h，冷卻至0℃，并且添加tmschn2(2m于己烷中，171ml)。將混合物在15℃下再攪拌16h。通過(guò)添加飽和nh4cl水溶液(500ml)和h2o(500ml)淬滅混合物。將混合物在減壓下濃縮以去除有機(jī)溶劑。過(guò)濾白色沉淀物并在減壓下干燥。然后將濾餅懸浮于正己烷(300ml)中，攪拌10min，過(guò)濾并在減壓下干燥，得到直接使用的殘余物。lcms:m/z＝247.9,249.9[m+h]+。

385、4-溴-3-氟-2-碘苯甲酸甲酯：在0℃下向2-氨基-4-溴-3-氟-苯甲酸甲酯(42.0g,170mmol)于濃h2so4(420ml)與mecn(420ml)的混合物中的溶液中添加nano2(14g,203mmol)于h2o(60ml)中的溶液。將混合物在0℃下攪拌1h，接著添加ki(56g,338mmol)于h2o(60ml)中的溶液。將混合物在15℃下攪拌15h。使混合物冷卻至0℃，用飽和na2s2o3水溶液(1000ml)稀釋，并用mtbe(4×500ml)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(500ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥，過(guò)濾，在減壓下濃縮，并通過(guò)硅膠柱色譜法進(jìn)行純化。

386、4-溴-3-氟-2-乙烯基苯甲酸甲酯：向4-溴-3-氟-2-碘-苯甲酸甲酯(12.0g,33.0mmol)和氫化鉀:三氟(乙烯基)硼(5.6g,41.7mmol)于1,4-二噁烷(300ml)中的溶液中添加csf(20.3g,133.7mmol)和pd(dppf)cl2(4.89g,6.69mmol)。將混合物在100℃下攪拌16h。過(guò)濾混合物，將濾液用水(1000ml)稀釋并用etoac(3×300ml)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(100ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥，過(guò)濾，在減壓下濃縮，并且通過(guò)硅膠柱色譜法進(jìn)行純化。1h?nmr(400mhz,cdcl3):δ7.56-7.47(m,2h),7.01(dd,j＝11.6,18hz,1h),5.81-5.72(m,1h),5.66(td,j＝1.2,12.8hz,1h),3.90(s,3h)。

387、4-溴-2-(1-氰基乙烯基)-3-氟-苯甲酸甲酯：在0℃下向6,6'-二甲基-2,2'-聯(lián)吡啶(711mg,3.86mmol)、cu2o(2.76g,19.3mmol)和selectfluor(10.3g,29.0mmol)于丙酮(60ml)和水(30ml)中的溶液中添加4-溴-3-氟-2-乙烯基-苯甲酸甲酯(5.0g,19.3mmol)于丙酮(5ml)和tmscn(3.83g,38.6mmol,4.83ml)中的溶液。將混合物在20℃下攪拌16h。用h2o(100ml)淬滅混合物，并用etoac(5×30ml)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(30ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥，過(guò)濾，在減壓下濃縮，并且通過(guò)硅膠柱色譜法進(jìn)行純化。lcms:m/z＝283.9,285.9[m+h]+。

388、中間體11和12

389、4-溴-3-氟-2-[(1s,2r)-1-氰基-2-氟-環(huán)丙基]苯甲酸甲酯和4-溴-3-氟

390、-2-[(1s,2s)-1-氰基-2-氟-環(huán)丙基]苯甲酸甲酯

391、

392、在0℃下向4-溴-2-(1-氰基乙烯基)-3-氟-苯甲酸甲酯(6.0g,21.1mmol,int.10)和四氟硼酸(氟甲基)(苯基)(2,3,4,5-四甲基苯基)锍(11.5g,31.7mmol)于thf(80ml)中的溶液中添加nah(3.38g,84.5mmol，60％純度)。將混合物在20℃下攪拌1h。使混合物冷卻至0℃，用飽和nh4cl水溶液(150ml)稀釋，并用etoac(3×50ml)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(50ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥，過(guò)濾，在減壓下濃縮，并且通過(guò)硅膠柱色譜法進(jìn)行純化，得到：

393、4-溴-3-氟-2-[(1s,2r)-1-氰基-2-氟-環(huán)丙基]苯甲酸甲酯(int.11)：1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.73-7.66(m,2h),4.83-4.63(m,1h),4.03(s,3h),2.39-2.28(m,1h),1.67-1.57(m,1h)。

394、4-溴-3-氟-2-[(1s,2s)-1-氰基-2-氟-環(huán)丙基]苯甲酸甲酯(int.12)：1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.74-7.67(m,2h),5.29-5.06(m,1h),3.99(s,3h),2.37-2.29(m,1h),1.78-1.67(m,1h)。

395、中間體13

396、(2's,4r)-6-溴-2',5-二氟螺[2,3-二氫異喹啉-4,1'-環(huán)丙烷]-1-酮

397、

398、在0℃下向4-溴-3-氟-2-[(1s,2r)-1-氰基-2-氟-環(huán)丙基]苯甲酸甲酯(5.8g,18.3mmol,int.11)和cocl2(9.5g,73.4mmol)于meoh(180ml)和h2o(4.5ml)中的溶液中添加nabh4(2.78g,73.4mmol)。將混合物在20℃下攪拌2h。然后向溶液中再添加nabh4(694mg,18.3mmol)。將混合物再攪拌1h。在0℃下通過(guò)飽和nh4cl水溶液(200ml)淬滅混合物，并用etoac(3×60ml)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(60ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥，過(guò)濾，在減壓下濃縮并且通過(guò)硅膠柱色譜法進(jìn)行純化。lcms:m/z＝287.9,289.9[m+h]+。

399、中間體14和15

400、2-[(2's,4r)-6-溴-2',5-二氟-1-氧代-螺[3h-異喹啉-4,1'-環(huán)丙烷]-2-基]乙酸甲酯

401、

402、在0℃下向(2's,4r)-6-溴-2',5-二氟螺[2,3-二氫異喹啉-4,1'-環(huán)丙烷]-1-酮(31.0g,107mmol,int.13)和nai(1.61g,10.8mmol)于dmf(350ml)中的溶液中添加cs2co3(70g,215mmol)和2-溴乙酸甲酯(19.7g,129mmol)。將混合物在20℃下攪拌16h。在0℃下通過(guò)添加hcl水溶液(1m,700ml)淬滅反應(yīng)混合物，并且用etoac(3×200ml)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(3×350ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥，過(guò)濾并在減壓下濃縮。通過(guò)反相制備型hplc純化殘余物。通過(guò)手性sfc(柱：daicel?chiralpak?ig(250mm×50mm，10μm粒度)；流動(dòng)相：a：co2和b：meoh；梯度：35％?b等度；流量：200g/min；檢測(cè)波長(zhǎng)：220nm；柱溫度：40℃；系統(tǒng)背壓：100巴)進(jìn)一步純化混合物，得到：

403、2-[(2's,4r)-6-溴-2',5-二氟-1-氧代-螺[3h-異喹啉-4,1'-環(huán)丙烷]-2-基]乙酸甲酯(第一洗脫異構(gòu)體，int.14)：lcms:m/z＝359.9,361.9[m+h]+。1h?nmr(400mhz,cdcl3):δ7.87(dd,j＝1.0,8.4hz,1h),7.54(dd,j＝6.4,8.4hz,1h),5.44-5.23(m,1h),4.60(d,j＝17.6hz,1h),4.12-4.00(m,1h),3.81-3.77(m,4h),3.62(d,j＝12.8hz,1h),1.93-1.87(m,1h),1.54-1.41(m,1h)。

404、2-[(2's,4r)-6-溴-2',5-二氟-1-氧代-螺[3h-異喹啉-4,1'-環(huán)丙烷]-2-基]乙酸甲酯(第二洗脫異構(gòu)體，int.15)：lcms:m/z＝359.9,361.9[m+h]+。1h?nmr(400mhz,cdcl3):δ7.87(dd,j＝0.8,8.4hz,1h),7.54(dd,j＝6.4,8.4hz,1h),5.46-5.23(m,1h),4.60(d,j＝17.6hz,1h),4.08(d,j＝17.6hz,1h),3.81(d,j＝2.6hz,1h),3.78(s,3h),3.63(d,j＝12.9hz,1h),1.93-1.87(m,1h),1.55-1.40(m,1h)。

405、中間體16

406、2-[(2's,4r)-6-環(huán)丙基-2',5-二氟-1-氧代-螺[3h-異喹啉-4,1'-環(huán)丙烷]-2-

407、基]乙酸甲酯

408、

409、向2-[(2's,4r)-6-溴-2',5-二氟-1-氧代-螺[3h-異喹啉-4,1'-環(huán)丙烷]-2-基]乙酸甲酯(50mg,0.14mmol,int.15)和環(huán)丙基三氟硼酸鉀(62mg,0.42mmol)于1,4-二噁烷(1.0ml)和h2o(0.1ml)中的溶液中添加csf(63mg,0.42mmol)和pd(dppf)cl2(10mg,0.014mmol)。將混合物在100℃下攪拌16h。用h2o(6ml)淬滅反應(yīng)混合物，并用etoac(3×2ml)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(3ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥，過(guò)濾，在減壓下濃縮，并且通過(guò)硅膠柱色譜法進(jìn)行純化。lcms:m/z＝322.0[m+h]+。

410、中間體17

411、2-[(2's,4r)-6-環(huán)丙基-2',5-二氟-1-氧代-螺[3h-異喹啉-4,1'-環(huán)丙烷]-2-

412、基]乙酸

413、

414、向2-[(2's,4r)-6-環(huán)丙基-2',5-二氟-1-氧代-螺[3h-異喹啉-4,1'-環(huán)丙烷]-2-基]乙酸甲酯(260mg,0.81mmol,int.16)于thf(3.0ml)和h2o(3.0ml)中的溶液中添加lioh·h2o(85mg,2.02mmol)。將反應(yīng)混合物在20℃下攪拌1h。用h2o(10ml)稀釋反應(yīng)混合物，并用mtbe(4ml)洗滌。然后通過(guò)添加hcl水溶液(3m)將水相調(diào)整為ph＝3。然后用etoac(3×3ml)萃取水性物。將合并的有機(jī)層用鹽水(5ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥，過(guò)濾并在減壓下濃縮，得到直接使用的殘余物。lcms:m/z＝308.1[m+h]+。

415、中間體18

416、2-[(2's,4r)-2',5-二氟-6-碘-1-氧代-螺[3h-異喹啉-4,1'-環(huán)丙烷]-2-基]乙酸甲酯

417、

418、向2-[(2's,4r)-6-溴-2',5-二氟-1-氧代-螺[3h-異喹啉-4,1'-環(huán)丙烷]-2-基]乙酸甲酯(300mg,0.83mmol,int.15)于甲苯(5.0ml)中的溶液中添加cui(32mg,0.17mmol)、n1,n2-二甲基環(huán)己烷-1,2-二胺(47mg,0.33mmol)和nai(499mg,3.33mmol)。將反應(yīng)混合物在130℃下攪拌32h。然后使反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，倒入h2o(5ml)中，并用etoac(3×10ml)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(5ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥，過(guò)濾，在減壓下濃縮，并且通過(guò)硅膠柱色譜法進(jìn)行純化。lcms:m/z＝407.9[m+h]+。

419、中間體19

420、2-[(2's,4r)-2',5-二氟-6-碘-1-氧代-螺[3h-異喹啉-4,1'-環(huán)丙烷]-2-基]乙酸

421、

422、向2-[(2's,4r)-2',5-二氟-6-碘-1-氧代-螺[3h-異喹啉-4,1'-環(huán)丙烷]-2-基]乙酸甲酯(145mg,0.35mmol,int.18)于thf(2.0ml)和水(0.5ml)中的溶液中添加lioh·h2o(30mg,0.71mmol)。將反應(yīng)混合物在20℃下攪拌2h。將反應(yīng)混合物倒入冰冷水(10ml)中，并且通過(guò)添加hcl水溶液(4m)將水相調(diào)整為ph＝3。然后用etoac(3×10ml)萃取水性物。將合并的有機(jī)層用鹽水(20ml)洗滌并在減壓下濃縮，得到直接使用的殘余物。lcms:m/z＝394.0[m+h]+。

423、中間體20

424、2-(6-碘-1-氧代-4-(三氟甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1h)-基)乙酸甲酯

425、

426、2-(3-溴苯基)-1,1,1-三氟-3-硝基丙-2-醇：在0℃下向硝基甲烷(116g,1.90mol)于thf(400ml)中的混合物中添加1-(3-溴苯基)-2,2,2-三氟-乙酮(40g,158mmol)和et3n(48g,474mmol)。將混合物在20℃下攪拌12h。用h2o(100ml)稀釋反應(yīng)混合物，并用etoac(3×15ml)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(15ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥，過(guò)濾并在減壓下濃縮。通過(guò)硅膠柱色譜法純化殘余物。

427、1-溴-3-(3,3,3-三氟-1-硝基丙-1-烯-2-基)苯：在0℃下向2-(3-溴苯基)-1,1,1-三氟-3-硝基-丙-2-醇(108g,343mmol)于甲苯(1000ml)中的混合物中添加socl2(61.0g,516mmol)和吡啶(54.0g,687mmol)。將混合物在20℃下攪拌12h。用h2o(100ml)稀釋反應(yīng)混合物，并用etoac(3×25ml)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(25ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥，過(guò)濾并在減壓下濃縮。通過(guò)硅膠柱色譜法純化殘余物。

428、2-(3-溴苯基)-3,3,3-三氟丙-1-胺：在0℃下向1-溴-3-(3,3,3-三氟-1-硝基丙-1-烯-2-基)苯(26.0g,88.0mmol)于meoh(300ml)中的混合物中添加濃hcl(84ml,878mmol)和鋅金屬(29.0g,439mmol)。將混合物在0℃下攪拌1h。過(guò)濾混合物并在減壓下濃縮，得到直接使用的殘余物。lcms:m/z＝268.0,270.0[m+h]+。

429、2-(((2-(3-溴苯基)-3,3,3-三氟丙基)氨甲?；?氧基)苯甲酸甲酯：將2-(3-溴苯基)-3,3,3-三氟-丙-1-胺(41.5g,155mmol)和2-(2-甲氧基羰基苯氧基)羰基氧基苯甲酸甲酯(76.7g,232mmol)于thf(430ml)中的混合物在25℃下攪拌12h。在減壓下濃縮所述混合物。通過(guò)反相制備型hplc純化殘余物。

430、6-溴-4-(三氟甲基)-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮：在0℃下向2-[[2-(3-溴苯基)-3,3,3-三氟-丙基]氨甲?；趸鵠苯甲酸甲酯(30g,67mmol)于dcm(300ml)中的混合物中添加tfoh(150ml,1.70mol)。將混合物在20℃下攪拌12h。用h2o(200ml)稀釋反應(yīng)混合物，并用etoac(3×15ml)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(15ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥，過(guò)濾并在減壓下濃縮。通過(guò)硅膠柱色譜法純化殘余物。lcms:m/z＝293.9,295.9[m+h]+。

431、6-碘-4-(三氟甲基)-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮：向6-溴-4-(三氟甲基)-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮(2.00g,6.80mmol)于1,4-二噁烷(50ml)中的溶液中添加nai(10.2g,68.0mmol)和n1,n2-二甲基環(huán)己烷-1,2-二胺(484mg,3.40mmol)和cui(1.30g,6.80mmol)。將混合物在140℃下攪拌5h。過(guò)濾反應(yīng)混合物，用etoac(3×20ml)洗滌，并在減壓下濃縮。將殘余物倒入h2o(100ml)中，并且然后用etoac(3×40ml)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(50ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥，過(guò)濾并在減壓下濃縮。通過(guò)硅膠柱色譜法純化殘余物。lcms:m/z＝341.9[m+h]+。

432、2-(6-碘-1-氧代-4-(三氟甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1h)-基)乙酸甲酯(int.20)：在20℃下向于dmf(20ml)中的6-碘-4-(三氟甲基)-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮(2.0g,5.86mmol)和2-碘乙酸甲酯(1.29g,6.45mmol)中添加cs2co3(4.01g,12.3mmol)。將混合物在20℃下攪拌2h。將反應(yīng)混合物倒入h2o(700ml)中，并且然后用etoac(3×300ml)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(300ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥，過(guò)濾并在減壓下濃縮。通過(guò)硅膠柱色譜法純化殘余物。lcms:m/z＝414.0[m+h]+。

433、中間體20a和20b

434、2-(6-碘-1-氧代-4-(三氟甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1h)-基)乙酸甲酯

435、

436、通過(guò)手性sfc(柱：daicel?chiralpak?ig(250mm×50mm，10μm粒度)；流動(dòng)相：a：co2，b：0.1％?nh4oh/i-proh；梯度：55％?b等度；流量：3.4ml/min；檢測(cè)波長(zhǎng)：220nm；柱溫度：35℃；系統(tǒng)背壓：2000psi)進(jìn)一步分離2-(6-碘-1-氧代-4-(三氟甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1h)-基)乙酸甲酯(int.20)，得到：

437、2-(6-碘-1-氧代-4-(三氟甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1h)-基)乙酸甲酯(第一洗脫異構(gòu)體，int.20a)：1h?nmr(400mhz,cdcl3):δ7.89(s,2h),7.75(s,1h),4.80(d,j＝17.2hz,1h),4.18(br?dd,j＝4.4,13.6hz,1h),3.91(d,j＝17.2hz,1h),3.77(s,3h),3.74(dd,j＝2.4,13.6hz,1h),3.62-3.50(m,1h)。

438、2-(6-碘-1-氧代-4-(三氟甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1h)-基)乙酸甲酯(第二洗脫異構(gòu)體，int.20b)：1h?nmr(400mhz,cdcl3):δ7.89(s,2h),7.75(s,1h),4.80(d,j＝17.6hz,1h),4.18(br?dd,j＝4.4,13.6hz,1h),3.91(d,j＝17.2hz,1h),3.77(s,3h),3.74(dd,j＝2.4,13.6hz,1h),3.62-3.50(m,1h)。

439、中間體21

440、2-(6-碘-1-氧代-4-(三氟甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1h)-基)乙酸甲酯

441、

442、向2-(6-碘-1-氧代-4-(三氟甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1h)-基)乙酸甲酯(1g,2.42mmol,int.20)于thf(15ml)和h2o(5ml)中的溶液中添加lioh·h2o(406mg,9.68mmol)。將混合物攪拌20min。用水(5ml)稀釋反應(yīng)混合物，并用mtbe(10ml)洗滌。利用hcl水溶液(3m)將水相調(diào)整至ph＝2，并且用etoac(3×10ml)萃取混合物。將合并的有機(jī)層用鹽水(10ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥，過(guò)濾并在減壓下濃縮，得到直接使用的殘余物。lcms:m/z＝399.9。

443、中間體22

444、2-(1-氰基乙烯基)-3-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯

445、

446、2,3-二氟-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯：向2,3-二氟-4-(三氟甲基)苯甲酸(50.0g,221mmol)于dmf(700ml)中的溶液中添加k2co3(61.1g,442mmol)和mei(34.5g,243mmol)。將反應(yīng)混合物在20℃下攪拌4h。用水(300ml)稀釋反應(yīng)混合物，過(guò)濾，并且用etoac(3×200ml)萃取濾液。將合并的有機(jī)物用鹽水(100ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥，過(guò)濾并在減壓下濃縮，得到直接使用的殘余物。

447、2-(1-氰基-2-甲氧基-2-氧代乙基)-3-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯：向2,3-二氟-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(36.5g,152mmol)和2-氰基乙酸甲酯(18.1g,182.4mmol)于dmf(370ml)中的溶液中添加k2co3(42.0g,304mmol)。將反應(yīng)混合物在80℃下攪拌16h。將反應(yīng)混合物倒入冰冷水(300ml)中，通過(guò)添加hcl水溶液(3m)調(diào)整ph＝3，并用etoac(3×500ml)萃取。將合并的有機(jī)物用鹽水(100ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥，過(guò)濾并在減壓下濃縮，得到直接使用的殘余物。lcms:m/z＝320.0[m+h]+。

448、2-(氰基甲基)-3-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯：向2-(1-氰基-2-甲氧基-2-氧代-乙基)-3-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(48.0g,150mmol)于dmso(420ml)中的溶液中添加nacl(11.4g,195mmol)于h2o(60ml)中的溶液。將反應(yīng)混合物在120℃下攪拌12h。用水(1000ml)稀釋反應(yīng)混合物，并用etoac(3×300ml)萃取。將合并的有機(jī)物用鹽水(3×100ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥，過(guò)濾并在減壓下濃縮。通過(guò)硅膠柱色譜法純化殘余物。lcms:m/z＝262.1[m+h]+。

449、2-(1-氰基乙烯基)-3-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(int.22)：向2-(氰基甲基)-3-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(5.0g,19.1mmol)和n,n,n',n'-四甲基甲烷二胺(2.9g,28.7mmol)于dmso(50ml)中的溶液中添加ac2o(6.5g,63.2mmol)。將反應(yīng)混合物在20℃下攪拌4h。用h2o(200ml)稀釋反應(yīng)混合物，過(guò)濾，并且用etoac(3×50ml)萃取濾液。將合并的有機(jī)物用飽和nahco3水溶液(3×100ml)、鹽水(100ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥，過(guò)濾并在減壓下濃縮。通過(guò)硅膠柱色譜法純化殘余物。1h?nmr(400mhz,cdcl3):δ7.90(d,j＝8.4hz,1h),7.81-7.72(m,1h),6.48(s,1h),6.07(d,j＝0.8hz,1h),3.98(s,3h)。

450、中間體23

451、(2's,4r)-2',5-二氟-6-(三氟甲基)螺[2,3-二氫異喹啉-4,1'-環(huán)丙烷]-1-酮

452、

453、2-((1r,2s)-1-氰基-2-氟環(huán)丙基)-3-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯和2-((1r,2r)-1-氰基-2-氟環(huán)丙基)-3-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯：在0℃下向2-(1-氰基乙烯基)-3-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(678mg,2.48mmol)和四氟硼酸(4-氯苯基)(氟甲基)(2,3,4,5-四甲基苯基)锍(1.08g,2.73mmol)于mecn(5.0ml)中的溶液中添加nah(129mg,3.23mmol，60％純度)。將反應(yīng)混合物在10℃下攪拌2h。用h2o(15ml)稀釋反應(yīng)混合物，并用etoac(3×10ml)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(10ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥，過(guò)濾并在減壓下濃縮。通過(guò)硅膠柱色譜法純化殘余物，得到呈2:5混合物的標(biāo)題產(chǎn)物。lcms:m/z＝306.0[m+h]+。

454、(2's,4r)-2',5-二氟-6-(三氟甲基)螺[2,3-二氫異喹啉-4,1'-環(huán)丙烷]-1-酮(int.23)：在0℃下向2-((1r,2s)-1-氰基-2-氟環(huán)丙基)-3-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯和2-((1r,2r)-1-氰基-2-氟環(huán)丙基)-3-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(340mg,1.11mmol，2:5混合物)和cocl2(145mg,1.11mmol)于meoh(3.0ml)中的混合物中添加nabh4(211mg,5.57mmol)。將反應(yīng)混合物在25℃下攪拌4h。使反應(yīng)混合物冷卻至0℃，用飽和nh4cl水溶液(20ml)稀釋，并用etoac(4×15ml)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(3×10ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥，過(guò)濾并在減壓下濃縮。通過(guò)硅膠柱色譜法純化殘余物。lcms:m/z＝278.1[m+h]+。

455、中間體24

456、2-[(2's,4r)-2'-氟-1-氧代-6-(三氟甲基)螺[3h-異喹啉-4,1'-環(huán)丙烷]-2-基]

457、乙酸甲酯

458、

459、向(2's,4r)-2',5-二氟-6-(三氟甲基)螺[2,3-二氫異喹啉-4,1'-環(huán)丙烷]-1-酮(70mg,0.25mmol)于dmf(2.0ml)中的溶液中添加nai(25mg,0.17mmol)、cs2co3(165mg,0.50mmol)和2-溴乙酸甲酯(58mg,0.37mmol)。將反應(yīng)混合物在20℃下攪拌2h。使反應(yīng)混合物冷卻至0℃，用h2o(10ml)稀釋，并用etoac(4×15ml)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(3×10ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥，過(guò)濾并在減壓下濃縮。通過(guò)硅膠柱色譜法純化殘余物。lcms:m/z＝350.1[m+h]+。

460、中間體25

461、2-(2,2,5'-三氟-1'-氧代-6'-(三氟甲基)-1'h-螺[環(huán)丙烷-1,4'-異喹啉]-2'(3'h)-基)乙酸甲酯

462、

463、2-(1-氰基-2,2-二氟環(huán)丙基)-3-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯：向2-(1-氰基乙烯基)-3-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(1.00g,3.66mmol)于1,4-二噁烷(7.0ml)中的溶液中添加(2-溴-2,2-二氟-乙?；?氧基鈉(2.16g,10.98mmol)。將反應(yīng)混合物在微波輻照下在150℃下攪拌20min。使反應(yīng)混合物冷卻至0℃，用h2o(10ml)稀釋，并用etoac(3×15ml)萃取。將合并的有機(jī)物用鹽水(25ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥，過(guò)濾并在減壓下濃縮。通過(guò)反相制備型hplc純化殘余物。

464、2,2,5'-三氟-6'-(三氟甲基)-2',3'-二氫-1'h-螺[環(huán)丙烷-1,4'-異喹啉]-1'-酮：在0℃下向2-(1-氰基-2,2-二氟-環(huán)丙基)-3-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(200mg,0.62mmol)于meoh(4.0ml)中的溶液中添加二氯鈷(80mg,0.62mmol)和nabh4(70mg,1.86mmol)。將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌1h，并且然后在20℃下再攪拌12h。通過(guò)添加飽和nh4cl水溶液(10ml)淬滅反應(yīng)混合物，并用etoac(3×10ml)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(10ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥，過(guò)濾并在減壓下濃縮。通過(guò)硅膠柱色譜法純化殘余物。

465、2-(2,2,5'-三氟-1'-氧代-6'-(三氟甲基)-1'h-螺[環(huán)丙烷-1,4'-異喹啉]-2'(3'h)-基)乙酸甲酯(int?25)：向2,2,5'-三氟-6'-(三氟甲基)-2',3'-二氫-1'h-螺[環(huán)丙烷-1,4'-異喹啉]-1'-酮(320mg,1.08mmol)于dmf(7.0ml)中的溶液中添加nai(106mg,0.70mmol)、cs2co3(706mg,2.17mmol)和2-溴乙酸甲酯(249mg,1.63mmol)。將反應(yīng)混合物在20℃下攪拌2h。使反應(yīng)混合物冷卻至0℃，用h2o(30ml)稀釋，并用etoac(3×20ml)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(30ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥，過(guò)濾并在減壓下濃縮。通過(guò)硅膠柱色譜法純化殘余物。lcms:m/z＝368.1[m+h]+。

466、中間體26

467、2-(6'-溴-2,2-二氟-1'-氧代-1'h-螺[環(huán)丙烷-1,4'-異喹啉]-2'(3'h)-基)乙酸甲酯

468、

469、4-溴-2-(1-氰基-2,2-二氟環(huán)丙基)苯甲酸甲酯：將4-溴-2-(1-氰基乙烯基)苯甲酸甲酯(1.00g,3.76mmol)和2-溴-2,2-二氟-乙酸鈉(2.22g,11.27mmol)于1,4-二噁烷(6.0ml)中的溶液在微波輻照下在150℃下加熱20min。將反應(yīng)混合物倒入h2o(100ml)中，并用etoac(3×50ml)萃取。使合并的有機(jī)物經(jīng)無(wú)水na2so4干燥，過(guò)濾并在減壓下濃縮。將殘余物與mtbe一起濕磨，得到直接使用的殘余物。lcms:m/z＝316.0,318.0[m+h]+。

470、6'-溴-2,2-二氟-2',3'-二氫-1'h-螺[環(huán)丙烷-1,4'-異喹啉]-1'-酮：在0℃下向4-溴-2-(1-氰基-2,2-二氟環(huán)丙基)苯甲酸甲酯(11.2g,35.4mmol)、zncl2(9.7g,70.9mmol)和cocl2·6h2o(11.0g,46.1mmol)于meoh(150ml)中的溶液中添加nabh4(6.7g,177.2mmol)。將反應(yīng)混合物在25℃下攪拌12h。使反應(yīng)混合物冷卻至0℃，用飽和nh4cl水溶液(100ml)稀釋，并用etoac(3×50ml)萃取。使合并的有機(jī)層經(jīng)無(wú)水na2so4干燥，過(guò)濾并在減壓下濃縮。通過(guò)硅膠柱色譜法純化殘余物。lcms:m/z＝288.0,290.0[m+h]+。

471、2-(6'-溴-2,2-二氟-1'-氧代-1'h-螺[環(huán)丙烷-1,4'-異喹啉]-2'(3'h)-基)乙酸甲酯(int.26)：向6'-溴-2,2-二氟-2',3'-二氫-1'h-螺[環(huán)丙烷-1,4'-異喹啉]-1'-酮(380mg,1.32mmol)于dmf(8.0ml)中的溶液中添加nai(129mg,0.86mmol)、cs2co3(860mg,2.64mmol)和2-溴乙酸甲酯(303mg,1.98mmol)。將反應(yīng)混合物在25℃下攪拌2h。用h2o(10ml)稀釋反應(yīng)混合物，并用etoac(3×5ml)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(5ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥，過(guò)濾并在減壓下濃縮。通過(guò)硅膠柱色譜法純化殘余物。lcms:m/z＝359.9,361.9[m+h]+。

472、中間體27

473、2-(6'-溴-2,2-二氟-1'-氧代-1'h-螺[環(huán)丙烷-1,4'-異喹啉]-2'(3'h)-基)乙酸：

474、

475、向2-(6'-溴-2,2-二氟-1'-氧代-1'h-螺[環(huán)丙烷-1,4'-異喹啉]-2'(3'h)-基)乙酸甲酯(180mg,0.50mmol)于thf(2.0ml)和h2o(0.4ml)中的溶液中添加lioh·h2o(42mg,0.01mmol)。將反應(yīng)混合物在25℃下攪拌2h。用h2o(5ml)稀釋反應(yīng)混合物，并用mtbe(2×10ml)洗滌。然后通過(guò)添加hcl水溶液使水性物酸化至ph＝4，并且然后用etoac(3×10ml)萃取。使合并的有機(jī)層經(jīng)無(wú)水na2so4干燥，過(guò)濾并在減壓下濃縮，得到直接使用的殘余物。lcms:m/z＝346.0,348.0[m+h]+。

476、中間體28

477、2-(2,2-二氟-6'-(1-氟環(huán)丙基)-1'-氧代-1'h-螺[環(huán)丙烷-1,4'-異喹啉]-2'(3'h)-基)乙酸甲酯：

478、

479、2-(2,2-二氟-1'-氧代-6'-乙烯基-1'h-螺[環(huán)丙烷-1,4'-異喹啉]-2'(3'h)-基)乙酸甲酯：向2-(6'-溴-2,2-二氟-1'-氧代-1'h-螺[環(huán)丙烷-1,4'-異喹啉]-2'(3'h)-基)乙酸甲酯(6.00g,16.7mmol)于1,4-二噁烷(200ml)中的溶液中添加乙烯基三氟硼酸鉀(6.69g,50.0mmol)、csf(7.59g,50.0mmol)和pd(dppf)cl2(1.22g,1.67mmol)。將反應(yīng)混合物在90℃下攪拌16h。用h2o(20ml)稀釋反應(yīng)混合物，并用etoac(3×20ml)萃取。使合并的有機(jī)物經(jīng)無(wú)水na2so4干燥，過(guò)濾并在減壓下濃縮。通過(guò)硅膠柱色譜法純化殘余物。lcms:m/z＝308.1[m+h]+。

480、2-(2,2-二氟-6'-(1-氟-2-碘乙基)-1'-氧代-1'h-螺[環(huán)丙烷-1,4'-異喹啉]-2'(3'h)-基)乙酸甲酯：在0℃下向2-(2,2-二氟-1'-氧代-6'-乙烯基-1'h-螺[環(huán)丙烷-1,4'-異喹啉]-2'(3'h)-基)乙酸甲酯(4.8g,15.6mmol)于dcm(100ml)中的溶液中添加nis(7.0g,31.2mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌30min，然后添加n,n-二乙基乙胺；三氫氟酸鹽(12.6g,78.1mmol)。然后將反應(yīng)物在20℃下再攪拌16h。將反應(yīng)混合物倒入鹽水(30ml)中，并用dcm(3×50ml)萃取。使合并的有機(jī)層經(jīng)無(wú)水na2so4干燥，過(guò)濾并在減壓下濃縮。通過(guò)硅膠柱色譜法純化殘余物。lcms:m/z＝454.0[m+h]+。

481、2-(2,2-二氟-6'-(1-氟乙烯基)-1'-氧代-1'h-螺[環(huán)丙烷-1,4'-異喹啉]-2'(3'h)-基)乙酸甲酯：向2-(2,2-二氟-6'-(1-氟-2-碘乙基)-1'-氧代-1'h-螺[環(huán)丙烷-1,4'-異喹啉]-2'(3'h)-基)乙酸甲酯(4.75g,10.5mmol)于dmso(50ml)中的溶液中添加dbu(2.39g,15.72mmol)。將反應(yīng)混合物在60℃下攪拌1h。將反應(yīng)混合物倒入鹽水(10ml)中，并用etoac(3×10ml)萃取。使合并的有機(jī)層經(jīng)無(wú)水na2so4干燥，過(guò)濾并在減壓下濃縮。通過(guò)反相制備型hplc純化殘余物。lcms:m/z＝326.1[m+h]+。

482、2-(2,2-二氟-6'-(1-氟環(huán)丙基)-1'-氧代-1'h-螺[環(huán)丙烷-1,4'-異喹啉]-2'(3'h)-基)乙酸甲酯(int.28)：在0℃下向znet2的溶液(2m于正己烷中，7.69ml)中添加tfa(1.75g,15.4mmol)于dcm(1.0ml)中的溶液。將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌10min，然后添加ch2i2(4.12g,15.4mmol)。將混合物在0℃下再攪拌20min，然后添加2-(2,2-二氟-6'-(1-氟乙烯基)-1'-氧代-1'h-螺[環(huán)丙烷-1,4'-異喹啉]-2'(3'h)-基)乙酸甲酯(500mg,1.54mmol)于dcm(5.0ml)中的溶液。然后使反應(yīng)混合物升溫至20℃并再攪拌3h。然后使反應(yīng)混合物升溫至40℃并且再攪拌16h。過(guò)濾反應(yīng)混合物，并且將濾液倒入飽和nh4cl水溶液(5ml)中并用dcm(3×5ml)萃取。使合并的有機(jī)層經(jīng)無(wú)水na2so4干燥，過(guò)濾并在減壓下濃縮。通過(guò)硅膠色譜法純化殘余物。lcms:m/z＝340.1[m+h]+。

483、中間體29

484、2-(2,2-二氟-6'-(1-氟環(huán)丙基)-1'-氧代-1'h-螺[環(huán)丙烷-1,4'-異喹啉]-2'(3'h)-基)乙酸

485、

486、向2-(2,2-二氟-6'-(1-氟環(huán)丙基)-1'-氧代-1'h-螺[環(huán)丙烷-1,4'-異喹啉]-2'(3'h)-基)乙酸甲酯(350mg,1.03mmol)于thf(4.0ml)和h2o(4.0ml)中的溶液中添加lioh·h2o(87mg,2.06mmol)。將反應(yīng)混合物在20℃下攪拌2h。用h2o(10ml)稀釋反應(yīng)混合物，并用mtbe(10ml)洗滌。然后通過(guò)添加hcl水溶液(3m)使水性物酸化至ph＝3，并且然后用etoac(3×5ml)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(20ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥，過(guò)濾并在減壓下濃縮，得到直接使用的殘余物。lcms:m/z＝326.1[m+h]+。

487、中間體30

488、2-(6'-環(huán)丙基-2,2-二氟-1'-氧代-1'h-螺[環(huán)丙烷-1,4'-異喹啉]-2'(3'h)-基)乙酸甲酯

489、

490、向環(huán)丙基三氟硼酸鉀(1.03g,6.94mmol)和2-(6-溴-1',1'-二氟-1-氧代-螺[3h-異喹啉-4,2'-環(huán)丙烷]-2-基)乙酸甲酯(500mg,1.39mmol)于甲苯(5.0ml)和h2o(0.5ml)中的溶液中添加雙(1-金剛烷基)-丁基-磷烷(100mg,0.28mmol)、pd(oac)2(31mg,0.14mmol)和cs2co3(905mg,2.78mmol)。將反應(yīng)混合物在100℃下攪拌3h。用水(10ml)稀釋反應(yīng)混合物，并用mtbe(3×3ml)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(3×5ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥，過(guò)濾并在減壓下濃縮。通過(guò)硅膠柱色譜法純化殘余物。lcms:m/z＝322.1[m+h]+。

491、中間體31

492、2-(6'-環(huán)丙基-2,2-二氟-1'-氧代-1'h-螺[環(huán)丙烷-1,4'-異喹啉]-2'(3'h)-基)乙酸

493、

494、向2-(6-環(huán)丙基-1',1'-二氟-1-氧代-螺[3h-異喹啉-4,2'-環(huán)丙烷]-2-基)乙酸甲酯(275mg,0.86mmol)于thf(4.0ml)和h2o(1.0ml)中的溶液中添加lioh·h2o(72mg,1.71mmol)。將反應(yīng)混合物在20℃下攪拌2h。用冰冷h2o(10ml)稀釋反應(yīng)混合物，通過(guò)添加hcl水溶液(4m)酸化至ph＝3，并用etoac(3×10ml)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(20ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥，過(guò)濾并在減壓下濃縮，得到直接使用的殘余物。lcms:m/z＝308.1[m+h]+。

495、中間體32

496、2-[6-溴-1',1',5-三氟-1-氧代螺[3h-異喹啉-4,2'-環(huán)丙烷]-2-基]乙酸甲酯

497、

498、4-溴-2-(1-氰基-2,2-二氟環(huán)丙基)-3-氟苯甲酸甲酯：向4-溴-2-(1-氰基乙烯基)-3-氟苯甲酸甲酯(450mg,1.58mmol,int.10)于1,4-二噁烷(2.0ml)中的溶液中添加2-氯-2,2-二氟乙酸鈉(725mg,4.75mmol)。將混合物在微波輻照下在150℃下攪拌20min。將反應(yīng)混合物倒入h2o(20ml)中，并用etoac(4×15ml)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(2×10ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥，過(guò)濾，在減壓下濃縮并且通過(guò)反相制備型hplc進(jìn)行純化。lcms:m/z＝333.9,335.9[m+h]+。

499、6'-溴-2,2,5'-三氟-2',3'-二氫-1'h-螺[環(huán)丙烷-1,4'-異喹啉]-1'-酮：在-10℃下向4-溴-2-(1-氰基-2,2-二氟環(huán)丙基)-3-氟苯甲酸甲酯(600mg,1.80mmol)和cocl2(233mg,1.80mmol)于meoh(12ml)和h2o(1.2ml)中的混合物中添加nabh4(204mg,5.39mmol)。將混合物在0℃下攪拌1h，并且然后在-10℃下再攪拌4h。用飽和nh4cl水溶液(20ml)稀釋反應(yīng)混合物，并用etoac(4×15ml)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(2×10ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥，過(guò)濾，在減壓下濃縮，并且通過(guò)硅膠柱色譜法進(jìn)行純化。lcms:m/z＝306.0,308.0[m+h]+。

500、2-[6-溴-1',1',5-三氟-1-氧代螺[3h-異喹啉-4,2'-環(huán)丙烷]-2-基]乙酸甲酯(int.32)：向2-溴乙酸甲酯(82mg,0.54mmol)于dmf(1.5ml)中的溶液中添加6'-溴-2,2,5'-三氟-2',3'-二氫-1'h-螺[環(huán)丙烷-1,4'-異喹啉]-1'-酮(110mg,0.36mmol)、cs2co3(234mg,0.72mmol)和nai(27mg,0.18mmol)。將混合物在20℃下攪拌2h。在0℃下用h2o(10ml)稀釋反應(yīng)混合物，并用etoac(4×5ml)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(10ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥，過(guò)濾，在減壓下濃縮，并且通過(guò)硅膠柱色譜法進(jìn)行純化。lcms:m/z＝378.0,380.0[m+h]+。

501、中間體33

502、2-[6-溴-1',1',5-三氟-1-氧代螺[3h-異喹啉-4,2'-環(huán)丙烷]-2-基]乙酸

503、

504、向2-[6-溴-1',1',5-三氟-1-氧代螺[3h-異喹啉-4,2'-環(huán)丙烷]-2-基]乙酸甲酯(115mg,0.30mmol)于thf(3.0ml)和h2o(0.6ml)中的溶液中添加lioh·h2o(26mg,0.61mmol)。將混合物在20℃下攪拌1h。將反應(yīng)混合物倒入h2o(10ml)中，并用mtbe(3×5ml)洗滌。在0℃下利用hcl水溶液(3m)將水層調(diào)整至ph＝3，并用etoac(3×10ml)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(10ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥，過(guò)濾并在減壓下濃縮，得到直接使用的殘余物。lcms:m/z＝361.9,363.9[m-h]-。

505、中間體34

506、2-(6'-環(huán)丙基-2,2,5'-三氟-1'-氧代-1'h-螺[環(huán)丙烷-1,4'-異喹啉]-2'(3'h)-

507、基)乙酸甲酯

508、

509、向2-(6'-溴-2,2,5'-三氟-1'-氧代-1'h-螺[環(huán)丙烷-1,4'-異喹啉]-2'(3'h)-基)乙酸甲酯(2.7g,7.14mmol)于甲苯(40ml)和h2o(4ml)中的溶液中添加環(huán)丙基三氟硼酸鉀(3.17g,21.42mmol)、cs2co3(4.65g,14.3mmol)、雙(1-金剛烷基)-丁基-磷烷(512mg,1.43mmol)和pd(oac)2(160mg,0.71mmol)。將混合物在100℃下攪拌6h。用水(40ml)稀釋混合物，并用etoac(3×15ml)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(20ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥，過(guò)濾并在減壓下濃縮。通過(guò)硅膠柱色譜法純化殘余物。lcms:m/z＝340.1[m+h]+。1h?nmr(400mhz,cdcl3):δ7.89(d,j＝8.0hz,1h),6.90(t,j＝7.2hz,1h),4.78-4.86(m,1h),4.30-4.43(m,1h),3.84(d,j＝17.6hz,1h),3.75-3.78(m,3h),2.88-3.07(m,2h),2.07-2.17(m,1h),1.45-1.56(m,1h),1.01-1.13(m,2h),0.70-0.86(m,2h)。

510、中間體35

511、2-(2,2-二氟-1'-氧代-6'-(三氟甲基)-1'h-螺[環(huán)丙烷-1,4'-異喹啉]-2'(3'h)-基)乙酸甲酯

512、

513、4-(三氟甲基)-2-乙烯基苯甲酸甲酯：向2-溴-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(100g,353mmol)于1,4-二噁烷(2000ml)中的溶液中添加乙烯基三氟硼酸鉀(52g,388mmol)、csf(161g,1.06mol)和pd(dppf)cl2(12.9g,17.7mmol)。將混合物在90℃下攪拌6h。用h2o(2000ml)稀釋混合物，并用etoac(3×700ml)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(1500ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥，過(guò)濾并在減壓下濃縮。通過(guò)硅膠柱色譜法純化殘余物。

514、2-(1-氰基乙烯基)-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯：向cu2o(31.0g,217mmol)、6,6'-二甲基-2,2'-聯(lián)吡啶(8.0g,43mmol)和selectfluor(115g,325mmol)于丙酮(1l)和h2o(500ml)中的溶液中滴加4-(三氟甲基)-2-乙烯基苯甲酸甲酯(50g,217mmol)和tmscn(64.6g,652mmol)。將混合物在20℃下攪拌20h。將混合物倒入飽和nahco3水溶液(200ml)和h2o(800ml)中。過(guò)濾混合物，并且用etoac(3×300ml)萃取濾液。將合并的有機(jī)層用鹽水(600ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥，過(guò)濾并在減壓下濃縮。通過(guò)硅膠柱色譜法純化殘余物。lcms:m/z＝256.0[m+h]+。

515、2-(1-氰基-2,2-二氟環(huán)丙基)-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯：將2-(1-氰基乙烯基)-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(1.00g,3.92mmol)和2-溴-2,2-二氟乙酸鈉(2.31g,11.8mmol)于1,4-二噁烷(6.0ml)中的溶液在微波輻照下在150℃下加熱20min。將反應(yīng)混合物倒入h2o(10ml)中，并用etoac(3×10ml)萃取。使合并的有機(jī)層經(jīng)無(wú)水na2so4干燥，過(guò)濾并在減壓下濃縮。通過(guò)反相制備型hplc純化殘余物。

516、2,2-二氟-6'-(三氟甲基)-2',3'-二氫-1'h-螺[環(huán)丙烷-1,4'-異喹啉]-1'-酮：在0℃下向2-(1-氰基-2,2-二氟-環(huán)丙基)-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(1.00g,3.28mmol)于meoh(10ml)中的溶液中添加cocl2·6h2o(1.01g,4.26mmol)和nabh4(620mg,16.4mmol)。將反應(yīng)混合物在20℃下攪拌12h。使反應(yīng)混合物冷卻至0℃，用飽和nh4cl水溶液(30ml)稀釋，并用etoac(3×30ml)萃取。使合并的有機(jī)層經(jīng)無(wú)水na2so4干燥，過(guò)濾并在減壓下濃縮。通過(guò)硅膠柱色譜法純化殘余物。1h?nmr(400mhz,cdcl3):δ8.31(d,j＝8.0hz,1h),7.72(d,j＝8.4hz,1h),7.33(s,1h),6.34(br?s,1h),3.92-3.87(m,1h),3.50-3.46(m,1h),2.17-2.14(m,1h),1.75-1.71(m,1h)

517、2-(2,2-二氟-1'-氧代-6'-(三氟甲基)-1'h-螺[環(huán)丙烷-1,4'-異喹啉]-2'(3'h)-基)乙酸甲酯(int.35)：向2,2-二氟-6'-(三氟甲基)-2',3'-二氫-1'h-螺[環(huán)丙烷-1,4'-異喹啉]-1'-酮(400mg,1.44mmol)于dmf(10ml)中的溶液中添加nai(141mg,0.94mmol)、cs2co3(941mg,2.89mmol)和2-溴乙酸甲酯(331mg,2.16mmol)。將反應(yīng)混合物在25℃下攪拌2h。用h2o(10ml)稀釋反應(yīng)混合物，并用etoac(3×5ml)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(5ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥，過(guò)濾并在減壓下濃縮。通過(guò)硅膠柱色譜法純化殘余物。1h?nmr(400mhz,cdcl3):δ8.32(d,j＝8.0hz,1h),7.71(dd,j＝0.8,8.0hz,1h),7.32(s,1h),4.79(d,j＝17.2hz,1h),4.18-4.10(m,1h),3.98(d,j＝17.2hz,1h),3.78(s,3h),3.40(dd,j＝1.2,12.8hz,1h),2.17-2.12(m,1h),1.80-1.75(m,1h)。

518、中間體36

519、2-(6-溴-1-氧代-螺[3h-異喹啉-4,1'-環(huán)丙烷]-2-基)乙酸甲酯

520、

521、4-溴-2-(氰基甲基)苯甲酸甲酯：在0℃下將nacn(8.4g,170mmol)于h2o(40ml)中的溶液滴加至4-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(35g,114mmol)于dmso(500ml)中的溶液中。將反應(yīng)混合物在20℃下攪拌1h。將反應(yīng)混合物倒入h2o(1.5l)中，并用etoac(3×200ml)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(3×200ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥，過(guò)濾并在減壓下濃縮。通過(guò)硅膠柱色譜法純化殘余物。1h?nmr(400mhz,cdcl3):δ7.93(d,j＝8.4hz,1h),7.73(d,j＝2.0hz,1h),7.57(dd,j＝2.0,8.8hz,1h),4.20(s,2h),3.92(s,3h)。

522、4-溴-2-(1-氰基環(huán)丙基)苯甲酸甲酯：將4-溴-2-(氰基甲基)苯甲酸甲酯(9.0g,35.4mmol)添加至nah(3.26g,81.5mmol，60％純度)于dmso(90ml)中的溶液中。將反應(yīng)混合物在20℃下攪拌1h，然后添加1-溴-2-氯乙烷(8.13g,56.7mmol)。將所得混合物在20℃下再攪拌8h。使反應(yīng)混合物冷卻至0℃，用飽和nh4cl水溶液(200ml)稀釋，并用etoac(4×50ml)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(3×30ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥，過(guò)濾并在減壓下濃縮。通過(guò)硅膠柱色譜法純化殘余物。lcms:m/z＝280.0,282.0[m+h]+。

523、6-溴螺[2,3-二氫異喹啉-4,1'-環(huán)丙烷]-1-酮：在0℃下向4-溴-2-(1-氰基環(huán)丙基)苯甲酸甲酯(2.50g,8.92mmol)和二氯鈷(2.32g,17.9mmol)于meoh(40ml)中的混合物中添加nabh4(1.70g,44.9mmol)。將反應(yīng)混合物在20℃下攪拌3h。使反應(yīng)混合物冷卻至0℃，用飽和nh4cl水溶液(50ml)稀釋，并用dcm(4×15ml)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(20ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥，過(guò)濾并在減壓下濃縮。通過(guò)硅膠柱色譜法純化殘余物。lcms:m/z＝252.0,254.0[m+h]+。

524、2-(6-溴-1-氧代-螺[3h-異喹啉-4,1'-環(huán)丙烷]-2-基)乙酸甲酯(int.36)：在0℃下向6-溴螺[2,3-二氫異喹啉-4,1'-環(huán)丙烷]-1-酮(2.30g,9.12mmol)于dmf(30ml)中的溶液中添加nah(401mg,10.0mmol，60％純度)。將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌0.5h，然后添加2-溴乙酸甲酯(2.09g,13.7mmol)。然后將反應(yīng)混合物在20℃下再攪拌2h。使反應(yīng)混合物冷卻至0℃，用飽和nh4cl水溶液(50ml)稀釋，并用etoac(4×20ml)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(3×15ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥，過(guò)濾并在減壓下濃縮。通過(guò)硅膠柱色譜法純化殘余物。lcms:m/z＝324.0,326.0[m+h]+。1h?nmr(400mhz,cdcl3):δ7.98(d,j＝8.4hz,1h),7.44(dd,j＝2.0,8.4hz,1h),6.99(d,j＝2.0hz,1h),4.33(s,2h),3.76(s,3h),3.45(s,2h),1.14-1.09(m,2h),1.08-1.03(m,2h)。

525、中間體37

526、2-[(2's,4r)-6-氯-2',5-二氟-1-氧代-螺[3h-異喹啉-4,1'-環(huán)丙烷]-2-基]乙酸甲酯

527、

528、2-[(2's,4r)-6-((二苯基亞甲基)氨基)-2',5-二氟-1-氧代-螺[3h-異喹啉-4,1'-環(huán)丙烷]-2-基]乙酸甲酯：向2-[(2's,4r)-6-溴-2',5-二氟-1-氧代-螺[3h-異喹啉-4,1'-環(huán)丙烷]-2-基]乙酸甲酯(650mg,1.80mmol,int.15)和二苯基甲亞胺(654mg,3.61mmol)于1,4-二噁烷(10ml)中的溶液中添加pd2(dba)3(165mg,0.18mmol)、xphos(172mg,0.36mmol)和cs2co3(1.18g,3.61mmol)。將混合物在90℃下攪拌16h。用h2o(10ml)淬滅混合物，并用etoac(3×10ml)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(10ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥，過(guò)濾并在減壓下濃縮。通過(guò)硅膠柱色譜法純化殘余物。

529、2-[(2's,4r)-6-氨基-2',5-二氟-1-氧代-螺[3h-異喹啉-4,1'-環(huán)丙烷]-2-基]乙酸甲酯：將2-[(2's,4r)-6-((二苯基亞甲基)氨基)-2',5-二氟-1-氧代-螺[3h-異喹啉-4,1'-環(huán)丙烷]-2-基]乙酸甲酯(700mg,1.52mmol)、羥胺鹽酸鹽(211mg,3.04mmol)和naoac(374mg,4.56mmol)于meoh(10ml)中的溶液在20℃下攪拌16h。用h2o(10ml)淬滅混合物，并用etoac(3×10ml)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(10ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥，過(guò)濾并在減壓下濃縮。通過(guò)硅膠柱色譜法純化殘余物。

530、2-[(2's,4r)-6-氯-2',5-二氟-1-氧代-螺[3h-異喹啉-4,1'-環(huán)丙烷]-2-基]乙酸甲酯：向cucl(100mg,1.01mmol)于mecn(5ml)中的混合物中添加亞硝酸叔丁酯(94mg,0.91mmol)，和2-[(2's,4r)-6-氨基-2',5-二氟-1-氧代-螺[3h-異喹啉-4,1'-環(huán)丙烷]-2-基]乙酸甲酯(150mg,0.51mmol)于mecn(1.0ml)中的溶液。將反應(yīng)物在60℃下攪拌5h。用h2o(10ml)淬滅混合物，并用etoac(3×10ml)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(10ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥，過(guò)濾并在減壓下濃縮。通過(guò)硅膠柱色譜法純化殘余物。1h?nmr(400mhz,cdcl3):δ7.86(dd,j＝1.2,8.4hz,1h),7.31(dd,j＝7.2,8.4hz,1h),5.38-5.13(m,1h),4.53(d,j＝17.2hz,1h),4.00(d,j＝17.2hz,1h),3.75-3.68(m,4h),3.55(d,j＝12.8hz,1h),1.87-1.80(m,1h),1.47-1.36(m,1h)。

531、中間體38

532、2-(6-溴-5-氟-1-氧代螺[3h-異喹啉-4,1'-環(huán)丙烷]-2-基)乙酸甲酯

533、

534、4-溴-2-(1-氰基環(huán)丙基)-3-氟苯甲酸：向4-溴-2,3-二氟苯甲酸(40g,169mmol)于thf(700ml)中的溶液中添加環(huán)丙腈(34g,506mmol)。使反應(yīng)混合物冷卻至-40℃，接著添加khmds(438.8ml，1m于thf中)。將反應(yīng)混合物在20℃下攪拌1h，用水(500ml)稀釋，并用etoac(2×100ml)萃取。利用hcl水溶液(3n)將水相調(diào)整至ph＝3，并用etoac(3×200ml)萃取。使合并的有機(jī)物經(jīng)無(wú)水na2so4干燥，過(guò)濾并在減壓下濃縮，得到直接使用的固體。lcms:m/z＝284.0,285.9[m+h]+。

535、4-溴-2-(1-氰基環(huán)丙基)-3-氟苯甲酸甲酯：在0℃下向4-溴-2-(1-氰基環(huán)丙基)-3-氟苯甲酸(46g,162mmol)于dmf(500ml)中的溶液中添加k2co3(34g,243mmol)。向混合物中添加mei(23g,162mmol)。將反應(yīng)混合物在20℃下攪拌2h。將反應(yīng)混合物倒入冰冷水(500ml)中，過(guò)濾，并且將濾餅用石油醚(2×100ml)洗滌。在減壓下濃縮濾液，得到直接使用的固體。lcms:m/z＝298.1,300.0[m+h]+。

536、6-溴-5-氟-螺[2,3-二氫異喹啉-4,1'-環(huán)丙烷]-1-酮：在0℃下向4-溴-2-(1-氰基環(huán)丙基)-3-氟苯甲酸甲酯(42g,141mmol)于meoh(600ml)和水(20ml)中的溶液中添加二氯鈷(73g,563mmol)和nabh4(27.0g,704mmol)。將反應(yīng)混合物在20℃下攪拌4h。將反應(yīng)混合物倒入飽和nh4cl水溶液(600ml)中，用水(300ml)稀釋，并用etoac(3×200ml)萃取。使合并的有機(jī)物經(jīng)無(wú)水na2so4干燥，過(guò)濾并在減壓下濃縮。通過(guò)硅膠色譜法純化殘余物。lcms:m/z＝270.0,272.0[m+h]+。

537、2-(6-溴-5-氟-1-氧代螺[3h-異喹啉-4,1'-環(huán)丙烷]-2-基)乙酸甲酯：在0℃下向6-溴-5-氟-螺[2,3-二氫異喹啉-4,1'-環(huán)丙烷]-1-酮(9.3g,34.4mmol)于dmf(100ml)中的溶液中添加nah(2.1g,51.6mmol，60％純度)。將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌0.5h。在0℃下向反應(yīng)混合物中添加2-溴乙酸甲酯(11g,68.9mmol,6.50ml)。將反應(yīng)混合物在20℃下攪拌16h。通過(guò)添加飽和nh4cl水溶液(50ml)和冰冷水(300ml)淬滅反應(yīng)混合物，并用etoac(3×80ml)萃取。將合并的有機(jī)物用鹽水(200ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥，過(guò)濾并在減壓下濃縮。通過(guò)硅膠色譜法純化殘余物，并且使所得產(chǎn)物與mtbe:pe(2:1,5ml)一起在25℃下漿化，得到固體，過(guò)濾所述固體并在減壓下干燥。lcms:m/z＝342.0,344.0[m+h]+。

538、中間體39

539、2-[(2's,4r)-2'-氟-1-氧代-6-(三氟甲基)螺[3h-異喹啉-4,1'-環(huán)丙烷]-2-基]

540、乙酸甲酯

541、

542、4-(三氟甲基)-2-乙烯基苯甲酸甲酯：向2-溴-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(100g,353mmol)于1,4-二噁烷(2000ml)中的溶液中添加乙烯基三氟硼酸鉀(52g,388mmol)、csf(161g,1.06mol)和pd(dppf)cl2(12.9g,17.7mmol)。將混合物在90℃下攪拌6h。用h2o(2000ml)稀釋混合物，并用etoac(3×700ml)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(1500ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥，過(guò)濾并在減壓下濃縮。通過(guò)硅膠柱色譜法純化殘余物。

543、2-(1-氰基乙烯基)-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯：向cu2o(31.0g,217mmol)、6,6'-二甲基-2,2'-聯(lián)吡啶(8.0g,43mmol)和selectfluor(115g,325mmol)于丙酮(1l)和h2o(500ml)中的溶液中滴加4-(三氟甲基)-2-乙烯基苯甲酸甲酯(50g,217mmol)和tmscn(64.6g,652mmol)。將混合物在20℃下攪拌20h。將混合物倒入飽和nahco3水溶液(200ml)和h2o(800ml)中。過(guò)濾混合物，并且用etoac(3×300ml)萃取濾液。將合并的有機(jī)層用鹽水(600ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥，過(guò)濾并在減壓下濃縮。通過(guò)硅膠柱色譜法純化殘余物。lcms:m/z＝256.0[m+h]+。

544、2-[(1r,2s)-1-氰基-2-氟-環(huán)丙基]-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯和2-[(1s,2s)-1-氰基-2-氟-環(huán)丙基]-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯：在0℃下向2-(1-氰基乙烯基)-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(11.0g,43.1mmol)于thf(200ml)中的溶液中添加四氟硼酸(氟甲基)(苯基)(2,3,4,5-四甲基苯基)锍(31.0g,86mmol)和nah(6.9g,172mmol，60％純度)。將混合物在20℃下攪拌1h。將反應(yīng)混合物倒入h2o(30ml)中，并用etoac(3×10ml)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(30ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥，過(guò)濾并在減壓下濃縮。通過(guò)硅膠柱色譜法純化殘余物。lcms:m/z＝288.0[m+h]+。

545、(2's,4r)-2'-氟-6-(三氟甲基)螺[2,3-二氫異喹啉-4,1'-環(huán)丙烷]-1-酮和(2's,4s)-2'-氟-6-(三氟甲基)螺[2,3-二氫異喹啉-4,1'-環(huán)丙烷]-1-酮：向2-[(1r,2s)-1-氰基-2-氟-環(huán)丙基]-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯和2-[(1s,2s)-1-氰基-2-氟-環(huán)丙基]-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(12.0g,41.0mmol)于meoh(120ml)中的溶液中添加雷尼鎳(raney-ni)(5.0g,58.0mmol)。將混合物在h2(30psi)下在20℃下攪拌1h。過(guò)濾混合物，并且將濾液在減壓下濃縮。通過(guò)硅膠柱色譜法純化殘余物，得到：

546、(2's,4r)-2'-氟-6-(三氟甲基)螺[2,3-二氫異喹啉-4,1'-環(huán)丙烷]-1-酮：lcms:m/z＝260.0[m+h]+。1h?nmr(400mhz,cdcl3):δ8.27(d,j＝8.0hz,1h),7.65(d,j＝8.0hz,1h),7.04(br?s,1h),6.95(s,1h),4.75-4.52(m,1h),3.91(d,j＝12.8hz,1h),3.58(dd,j＝4.4,13.2hz,1h),1.61-1.72(m,1h),1.47-1.36(m,1h)；

547、(2's,4s)-2'-氟-6-(三氟甲基)螺[2,3-二氫異喹啉-4,1'-環(huán)丙烷]-1-酮：lcms:m/z＝260.0[m+h]+。1h?nmr(400mhz,cdcl3):δ8.27(d,j＝8.4hz,1h),7.67(dd,j＝0.8,8.0hz,1h),7.48(br?s,1h),7.37(s,1h),4.89-4.62(m,1h),3.81(dd,j＝7.6,12.8hz,1h),2.81(dd,j＝4.8,13.2hz,1h),1.93-1.79(m,1h),1.25-1.18(m,1h)。

548、2-[(2's,4r)-2'-氟-1-氧代-6-(三氟甲基)螺[3h-異喹啉-4,1'-環(huán)丙烷]-2-基]乙酸甲酯：在0℃下向(2's,4r)-2'-氟-6-(三氟甲基)螺[2,3-二氫異喹啉-4,1'-環(huán)丙烷]-1-酮(2.4g,9.3mmol)于dmf(30ml)中的溶液中添加nah(560mg,13.9mmol，60％純度)。將混合物在0℃下攪拌0.5h。在0℃下向混合物中添加2-溴乙酸甲酯(2.83g,18.5mmol)。將混合物在20℃下攪拌2h。將混合物倒入飽和nh4cl水溶液(30ml)中，并用etoac(3×10ml)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(20ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥，過(guò)濾并在減壓下濃縮。通過(guò)硅膠柱色譜法純化殘余物。lcms:m/z＝332.2[m+h]+。

549、中間體40

550、2-[(2's,4r)-2'-氟-1-氧代-6-(三氟甲基)螺[3h-異喹啉-4,1'-環(huán)丙烷]-2-基]

551、乙酸

552、

553、向2-[(2's,4r)-2'-氟-1-氧代-6-(三氟甲基)螺[3h-異喹啉-4,1'-環(huán)丙烷]-2-基]乙酸甲酯(150mg,0.45mmol)于thf(2.0ml)和h2o(2.0ml)中的溶液中添加lioh·h2o(47mg,1.1mmol)。將混合物在20℃下攪拌2h。用h2o(3ml)稀釋混合物，并用mtbe(2ml)萃取。通過(guò)添加hcl水溶液(3m)將水相調(diào)整至ph＝3。用etoac(3×2ml)萃取混合物。將合并的有機(jī)層用鹽水(3ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥，過(guò)濾并在減壓下濃縮，得到直接使用的粗制殘余物。lcms:m/z＝317.9[m+h]+。

554、中間體41

555、6-(三氟甲基)螺[2,3-二氫異喹啉-4,1'-環(huán)丙烷]-1-酮

556、

557、2-(1-氰基環(huán)丙基)-4-(三氟甲基)苯甲酸：在-40℃下向2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸(2.00g,9.61mmol)和環(huán)丙腈(1.93g,28.8mmol)于thf(20ml)中的溶液中滴加khmds(25.0ml，1m于thf中)。使反應(yīng)混合物緩慢升溫至20℃，然后在此溫度下攪拌1h。然后將反應(yīng)混合物加熱至70℃并且再攪拌2h。將反應(yīng)混合物倒入h2o(20ml)中，并用etoac(50ml)洗滌。然后通過(guò)添加hcl水溶液(3n)將水層調(diào)整至ph＝3～4。然后用etoac(3×20ml)萃取水性物。使合并的有機(jī)物經(jīng)無(wú)水na2so4干燥，過(guò)濾并在減壓下濃縮。通過(guò)反相hplc純化殘余物。

558、2-(1-氰基環(huán)丙基)-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯：在0℃下向2-(1-氰基環(huán)丙基)-4-(三氟甲基)苯甲酸(0.50g,1.96mmol)于thf(10ml)中的溶液中添加tmschn2(3.92mmol，2m于正己烷中)。將反應(yīng)混合物在20℃下攪拌16h。通過(guò)添加acoh(2ml)淬滅反應(yīng)混合物，并且用etoac(20ml)萃取所得混合物。將有機(jī)層用飽和nahco3水溶液(10ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥，過(guò)濾并在減壓下濃縮。通過(guò)硅膠柱色譜法純化殘余物。

559、6-(三氟甲基)螺[2,3-二氫異喹啉-4,1'-環(huán)丙烷]-1-酮：在0℃下向2-(1-氰基環(huán)丙基)-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(0.30g,1.11mmol)和二氯鈷(289mg,2.23mmol)于meoh(5ml)和thf(2ml)中的混合物中添加nabh4(211mg,5.57mmol)。將反應(yīng)混合物在20℃下攪拌2h。使反應(yīng)混合物冷卻至0℃，通過(guò)添加飽和nh4cl水溶液(10ml)淬滅，并用etoac(3×10ml)萃取。將有機(jī)物合并，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥，過(guò)濾并在減壓下濃縮，得到直接使用的殘余物。lcms:m/z＝242.1[m+h]+

560、2-[1-氧代-6-(三氟甲基)螺[3h-異喹啉-4,1'-環(huán)丙烷]-2-基]乙酸甲酯：在0℃下向6-(三氟甲基)螺[2,3-二氫異喹啉-4,1'-環(huán)丙烷]-1-酮(0.20g,0.83mmol)于dmf(5.0ml)中的溶液中添加nah(36mg,0.91mmol，于礦物油中60％純度)。將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌0.5h，接著添加2-溴乙酸甲酯(190mg,1.24mmol)。將反應(yīng)混合物在20℃下再攪拌2h。通過(guò)添加水(5ml)淬滅反應(yīng)混合物，并用etoac(3×5ml)萃取。將所述有機(jī)物合并，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥，過(guò)濾并在減壓下濃縮。通過(guò)硅膠柱色譜法純化殘余物。1h?nmr(400mhz,cdcl3):δ8.23(d,j＝8.0hz,1h),7.55(d,j＝8.0hz,1h),7.08(s,1h),4.35(s,2h),3.76(s,3h),3.48(s,2h),1.21-1.06(m,4h)。

561、中間體42

562、3-氨基-1-環(huán)丙基環(huán)丁醇

563、

564、(3-環(huán)丙基-3-羥基環(huán)丁基)氨基甲酸叔丁酯：在-60℃下向溴(環(huán)丙基)鎂(1m于thf中，13.50ml)于thf(15ml)中的溶液中添加n-(3-氧代環(huán)丁基)氨基甲酸叔丁酯(1.00g,5.40mmol)于thf(15ml)中的溶液。將混合物在-60℃下攪拌1h。用飽和nh4cl水溶液(30ml)淬滅混合物，并用etoac(3×30ml)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(3×30ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥，過(guò)濾并在減壓下濃縮。通過(guò)硅膠柱色譜法純化殘余物。1h?nmr(400mhz,cdcl3):δ3.74-3.59(m,1h),3.04-2.91(m,1h),2.48-2.33(m,2h),1.95-1.81(m,2h),1.44(s,9h),1.13-1.08(m,1h),0.54-0.50(m,2h),0.34-0.31(m,2h)。

565、3-氨基-1-環(huán)丙基環(huán)丁醇hcl鹽：將(3-環(huán)丙基-3-羥基環(huán)丁基)氨基甲酸叔丁酯(1.00g,4.40mmol)于hcl(4m于meoh中，10ml)中的溶液在20℃下攪拌1h。在減壓下濃縮混合物，以提供直接使用的殘余物。

566、中間體43

567、2-(6-溴-1-氧代-螺[3h-異喹啉-4,1'-環(huán)丙烷]-2-基)乙酰胺

568、

569、2-(6-溴-1-氧代-螺[3h-異喹啉-4,1'-環(huán)丙烷]-2-基)乙酸：向2-(6-溴-1-氧代-螺[3h-異喹啉-4,1'-環(huán)丙烷]-2-基)乙酸甲酯(330mg,1.02mmol)于thf(5ml)中的溶液中添加lioh溶液(2.04ml，1m于h2o中)。將反應(yīng)混合物在20℃下攪拌3h。使用1n?hcl水溶液將反應(yīng)混合物調(diào)整至ph?4，并用etoac(3×10ml)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥，過(guò)濾并在減壓下濃縮，得到直接使用的殘余物。lcms:m/z＝310.3,312.3[m+h]+。

570、2-(6-溴-1-氧代-螺[3h-異喹啉-4,1'-環(huán)丙烷]-2-基)乙酰胺：向2-(6-溴-1-氧代-螺[3h-異喹啉-4,1'-環(huán)丙烷]-2-基)乙酸(2.0g,6.45mmol)、nh4cl(690mg,12.90mmol)、hobt(1.05g,7.74mmol)于dcm(20ml)中的溶液中添加edci(1.48g,7.74mmol)和dipea(1.67g,12.90mmol)。將混合物在20℃下攪拌16h。將混合物添加至h2o(30ml)中，并用dcm(3×20ml)萃取。將合并的有機(jī)物用鹽水(20ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥，過(guò)濾并在減壓下濃縮。將粗產(chǎn)物與mtbe一起在25℃下濕磨30min，得到直接使用的殘余物。lcms:m/z＝309.0,311.0[m+h]+。

571、中間體44

572、6-溴-5-氟-1-(四氫-2h-吡喃-2-基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶

573、

574、5-氟-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶7-氧化物：在0℃下向5-氟-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶(3.0g,21.9mmol)于etoac(30ml)中的溶液中添加m-cpba(5.55g,27.4mmol，85％純度)。將混合物在20℃下攪拌12h。過(guò)濾混合物。將濾餅用etoac(2×3ml)洗滌。在減壓下干燥濾餅，得到直接使用的殘余物。lcms:m/z＝154.0[m+h]+。

575、6-溴-5-氟-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶：在0℃下向5-氟-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶7-氧化物(2.70g,17.6mmol)于chcl3(100ml)中的溶液中添加pobr3(7.58g,26.4mmol)。將混合物在60℃下攪拌2h。用h2o(20ml)稀釋混合物，并用dcm(3×7ml)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(10ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥，過(guò)濾并在減壓下濃縮。通過(guò)硅膠柱色譜法純化殘余物。lcms:m/z＝215.9,217.9[m+h]+。

576、6-溴-5-氟-1-(四氫-2h-吡喃-2-基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶：在20℃下向6-溴-5-氟-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶(1.16g,5.37mmol)于1,4-二噁烷(15ml)中的溶液中添加3,4-二氫-2h-吡喃(903mg,10.7mmol)和p-tsoh(93mg,0.54mmol)。將混合物在80℃下攪拌2h。用h2o(15ml)稀釋混合物，并用etoac(3×5ml)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(10ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥，過(guò)濾并在減壓下濃縮。通過(guò)硅膠柱色譜法純化殘余物。lcms:m/z＝299.7,301.6[m+h]+。

577、實(shí)施例1

578、2-[(2'r,4s)-2'-氟-6-(1-氟環(huán)丙基)-1-氧代螺[3h-異喹啉-4,1'-環(huán)丙烷]-2-

579、基]-n-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)乙酰胺(1)

580、

581、在0℃下向5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(40mg,0.24mmol)于thf(2.0ml)中的溶液中添加lihmds(1m于thf中，0.24ml)。將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌3h。單獨(dú)地，向2-((1s,2r)-2-氟-1'-氧代-6'-(1-氟環(huán)丙基)-1'h-螺[環(huán)丙烷-1,4'-異喹啉]-2'(3'h)-基)乙酸(50mg,0.16mmol,int.7)于thf(2.0ml)中的溶液中添加cdi(53mg,0.33mmol)。將此混合物在15℃下攪拌3h，并且然后在0℃下添加至初始混合物中。將合并的反應(yīng)混合物在0℃下再攪拌1h，并且然后在15℃下再攪拌1h。用h2o(10ml)稀釋反應(yīng)混合物，并用etoac(3×10ml)萃取。使合并的有機(jī)層經(jīng)無(wú)水na2so4干燥，過(guò)濾并在減壓下濃縮。通過(guò)反相制備型hplc純化殘余物。lcms:m/z＝453.1[m+h]+。1h?nmr(400mhz,dmso-d6):δ11.30(s,1h),9.10(d,j＝0.4hz,2h),7.93(d,j＝8.0hz,1h),7.31(dd,j＝1.6,8.0hz,1h),6.69(d,j＝1.2hz,1h),5.17-4.94(m,1h),4.84(d,j＝17.2hz,1h),4.40(d,j＝17.2hz,1h),3.93(dd,j＝2.0,12.8hz,1h),3.56(d,j＝13.2hz,1h),1.78-1.67(m,1h),1.59-1.40(m,3h),1.33-1.21(m,2h)。

582、實(shí)施例2

583、2-[(2'r,4s)-2'-氟-6-(1-氟環(huán)丙基)-1-氧代螺[3h-異喹啉-4,1'-環(huán)丙烷]-2-

584、基]-n-(5-甲基嘧啶-2-基)乙酰胺(2)

585、

586、向2-((1s,2r)-2-氟-1'-氧代-6'-(1-氟環(huán)丙基)-1'h-螺[環(huán)丙烷-1,4'-異喹啉]-2'(3'h)-基)乙酸甲酯(30mg,0.09mmol,int.8)、5-甲基嘧啶-2-胺(20mg,0.19mmol)于dce(1.0ml)中的混合物中添加alme3(1m于正庚烷中，0.28ml)。將混合物在60℃下攪拌6h。將反應(yīng)混合物倒入冰冷h2o(15ml)中，并用etoac(4×10ml)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(2×10ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥，過(guò)濾并在減壓下濃縮。通過(guò)反相制備型hplc純化殘余物。lcms:m/z＝399.1[m+h]+。1h?nmr(400mhz,cdcl3):δ8.92(br?s,1h),8.44(s,2h),8.16(d,j＝8.0hz,1h),7.00(d,j＝8.0hz,1h),6.72(d,j＝1.2hz,1h),5.03(br?s,1h),4.79-4.54(m,1h),4.44(br?d,j＝17.2hz,1h),4.18(dd,j＝1.6,12.8hz,1h),3.55(d,j＝12.8hz,1h),2.27(s,3h),1.71-1.51(m,3h),1.46-1.32(m,1h),1.18-1.07(m,2h)。

587、實(shí)施例3

588、2-[(2'r,4s)-2'-氟-6-(1-氟環(huán)丙基)-1-氧代螺[3h-異喹啉-4,1'-環(huán)丙烷]-2-

589、基]-n-(5-氰基嘧啶-2-基)乙酰胺(3)

590、

591、在0℃下向5-氰基嘧啶-2-胺(18mg,0.15mmol)于thf(2.0ml)中的溶液中添加lihmds(1m于thf中，0.15ml)。將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌3h。單獨(dú)地，向2-((1s,2r)-2-氟-1'-氧代-6'-(1-氟環(huán)丙基)-1'h-螺[環(huán)丙烷-1,4'-異喹啉]-2'(3'h)-基)乙酸(30mg,0.10mmol,int.7)于thf(1.0ml)中的溶液中添加cdi(32mg,0.20mmol)。將此混合物在15℃下攪拌3h，并且然后在0℃下添加至初始混合物中。將合并的反應(yīng)混合物在0℃下再攪拌1h，并且然后在15℃下再攪拌1h。用h2o(10ml)稀釋反應(yīng)混合物，并用etoac(3×10ml)萃取。使合并的有機(jī)層經(jīng)無(wú)水na2so4干燥，過(guò)濾并在減壓下濃縮。通過(guò)反相制備型hplc純化殘余物。lcms:m/z＝410.1[m+h]+。1h?nmr(400mhz,dmso-d6):δ11.39(s,1h),9.13(s,2h),7.92(d,j＝8.0hz,1h),7.30(dd,j＝1.6,8.4hz,1h),6.69(d,j＝1.2hz,1h),5.20-4.93(m,1h),4.82(d,j＝17.6hz,1h),4.39(d,j＝17.6hz,1h),3.92(dd,j＝1.6,12.8hz,1h),3.56(d,j＝13.2hz,1h),1.76-1.69(m,1h),1.61-1.41(m,3h),1.31-1.23(m,2h)。

592、實(shí)施例4

593、n-(3-順式-羥基-3-甲基環(huán)丁基)-2-[(2'r,4s)-2'-氟-6-(1-氟環(huán)丙基)-1-氧代螺[3h-異喹啉-4,1'-環(huán)丙烷]-2-基]乙酰胺(4)

594、

595、向2-((1s,2r)-2-氟-1'-氧代-6'-(1-氟環(huán)丙基)-1'h-螺[環(huán)丙烷-1,4'-異喹啉]-2'(3'h)-基)乙酸(30mg,0.10mmol,int.7)于dmf(1.5ml)中的溶液中添加3-順式-氨基-1-甲基環(huán)丁醇hcl鹽(27mg,0.19mmol)、dipea(63mg,0.49mmol)、hobt(20mg,0.15mmol)和edci(28mg,0.15mmol)。將混合物在20℃下攪拌12h。將反應(yīng)混合物倒入h2o(10ml)中，并用etoac(4×5ml)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(2×10ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥，過(guò)濾并在減壓下濃縮。通過(guò)反相制備型hplc純化殘余物。lcms:m/z＝391.1[m+h]+。1h?nmr(400mhz,cdcl3):δ8.12(d,j＝8.0hz,1h),7.02(d,j＝8.0hz,1h),6.73(s,1h),6.54(br?d,j＝7.2hz,1h),4.71-4.48(m,1h),4.39(d,j＝16.0hz,1h),4.13-3.92(m,3h),3.47(d,j＝12.8hz,1h),2.57-2.45(m,2h),2.11(br?s,1h),2.07-1.97(m,2h),1.78-1.68(m,1h),1.60-1.52(m,2h),1.43-1.29(m,4h),1.17-1.06(m,2h)。

596、實(shí)施例5

597、n-(3-順式-羥基-3-甲基環(huán)丁基)-2-[(2's,4r)-2',5-二氟-6-碘-1-氧代螺

598、[3h-異喹啉-4,1'-環(huán)丙烷]-2-基]乙酰胺(5)

599、

600、向2-[(2's,4r)-2',5-二氟-6-碘-1-氧代螺[3h-異喹啉-4,1'-環(huán)丙烷]-2-基]乙酸(140mg,0.36mmol,int.18)于dmf(1.5ml)中的溶液中添加3-順式-氨基-1-甲基環(huán)丁醇hcl鹽(98mg,0.71mmol)、dipea(230mg,1.78mmol)、hobt(72mg,0.53mmol)和edci(102mg,0.53mmol)。將混合物在20℃下攪拌12h。將反應(yīng)混合物倒入h2o(3ml)中，并用etoac(3×5ml)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(2×10ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥，過(guò)濾并在減壓下濃縮。通過(guò)反相制備型hplc純化殘余物。lcms:m/z＝477.0[m+h]+。1h?nmr(400mhz,cdcl3):δ7.81-7.75(m,1h),7.73-7.68(m,1h),6.48(br?d,j＝7.2hz,1h),5.34-5.08(m,1h),4.17(s,2h),4.05-3.95(m,1h),3.90(dd,j＝2.4,13.2hz,1h),3.55(d,j＝13.2hz,1h),2.51(ddd,j＝3.2,8.0,10.4hz,2h),2.18(s,1h),2.07-1.97(m,3h),1.51-1.39(m,1h),1.37(s,3h)。

601、實(shí)施例6

602、n-(3-順式-羥基-3-甲基環(huán)丁基)-2-[(2's,4r)-2',5-二氟-6-環(huán)丙基-1-氧代螺[3h-異喹啉-4,1'-環(huán)丙烷]-2-基]乙酰胺(6)

603、

604、向2-[(2's,4r)-6-環(huán)丙基-2',5-二氟-1-氧代-螺[3h-異喹啉-4,1'-環(huán)丙烷]-2-基]乙酸(50mg,0.16mmol,int.17)于dmf(1.0ml)中的溶液中添加3-順式-氨基-1-甲基環(huán)丁醇hcl鹽(45mg,0.33mmol)、dipea(110mg,0.82mmol)、hobt(33mg,0.25mmol)和edci(47mg,0.25mmol)。將混合物在20℃下攪拌12h。將反應(yīng)混合物倒入h2o(5ml)中，并用etoac(3×2ml)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(3ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥，過(guò)濾并在減壓下濃縮。通過(guò)反相制備型hplc純化殘余物。lcms:m/z＝391.1[m+h]+。1h?nmr(400mhz,cdcl3):δ7.85(d,j＝8.0hz,1h),6.83(t,j＝7.6hz,1h),6.62(br?d,j＝7.2hz,1h),5.37-5.13(m,1h),4.27-4.08(m,2h),4.04-3.91(m,1h),3.87(dd,j＝13.2,2.4hz,1h),3.53(d,j＝12.8hz,1h),2.56-2.44(m,2h),2.32(s,1h),2.12-1.95(m,4h),1.41-1.36(m,4h),1.10-1.02(m,2h),0.80-0.72(m,2h)。

605、實(shí)施例7

606、n-(5-氯嘧啶-2-基)-2-(6-碘-1-氧代-4-(三氟甲基)-3,4-二氫異喹啉

607、-2(1h)-基)乙酰胺(7)

608、

609、向2-(6-碘-1-氧代-4-(三氟甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1h)-基)乙酸甲酯的單一異構(gòu)體(100mg,0.24mmol,int.20b)于dce(2.0ml)中的溶液中添加5-氯嘧啶-2-胺(38mg,0.30mmol)和alme3(1m于正庚烷中，0.37ml)。將反應(yīng)混合物在90℃下攪拌1.5h。使反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，用水(6ml)稀釋，并用etoac(3×6ml)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(6ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥，過(guò)濾并在減壓下濃縮。通過(guò)反相制備型hplc純化殘余物，得到呈單一未指派對(duì)映異構(gòu)體的標(biāo)題化合物。lcms:m/z＝510.9,512.9[m+h]+。1h?nmr(400mhz,cdcl3):δ8.61(br?s,1h),8.55(s,2h),7.93-7.90(m,2h),7.76(s,1h),5.20-5.14(m,1h),4.33(d,j＝16.8hz,1h),4.28(br?dd,j＝4.4,13.6hz,1h),3.84(dd,j＝4.0,13.6hz,1h),3.62-3.56(m,1h)。

610、實(shí)施例8和9

611、2-(6-碘-1-氧代-4-(三氟甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1h)-基)-n-(5-甲基嘧啶-2-基)乙酰胺(8)和2-(6-甲基-1-氧代-4-(三氟甲基)-3,4-二氫異喹啉

612、-2(1h)-基)-n-(5-甲基嘧啶-2-基)乙酰胺(9)

613、

614、向2-(6-碘-1-氧代-4-(三氟甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1h)-基)乙酸甲酯的單一異構(gòu)體(100mg,0.24mol,int.20b)于dce(1.0ml)中的溶液中添加5-甲基嘧啶-2-胺(32mg,0.30mmol)和alme3(1m于正庚烷中，0.37ml)。將反應(yīng)混合物在90℃下攪拌2h。使反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，用水(6ml)稀釋，并用etoac(3×6ml)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(6ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥，過(guò)濾并在減壓下濃縮，得到呈單一未指派對(duì)映異構(gòu)體的標(biāo)題化合物。通過(guò)反相制備型hplc純化殘余物，得到：

615、2-(6-碘-1-氧代-4-(三氟甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1h)-基)-n-(5-甲基嘧啶-2-基)乙酰胺(8)：lcms:m/z＝490.9[m+h]+。1h?nmr(400mhz,cdcl3):δ8.63(br?s,1h),8.45(s,2h),7.94(m,2h),7.77(s,1h),5.32-5.26(m,1h),4.38(d,j＝17.2hz,1h),4.31(br?dd,j＝4.0,13.6hz,1h),3.84(dd,j＝2.0,14.0hz,1h),3.64-3.56(m,1h),2.23(s,3h)。

616、2-(6-甲基-1-氧代-4-(三氟甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1h)-基)-n-(5-甲基嘧啶-2-基)乙酰胺(9)：lcms:m/z＝379.1[m+h]+。1h?nmr(400mhz,cdcl3):δ8.62(br?s,1h),8.43(s,2h),8.11(d,j＝8.0hz,1h),7.34(br?d,j＝8.0hz,1h),7.17(s,1h),5.22-5.09(m,1h),4.36(d,j＝16.8hz,1h),4.25(br?dd,j＝4.8,13.6hz,1h),3.85(br?d,j＝12.8hz,1h),3.61-3.54(m,1h),2.44(s,3h),2.28(s,3h)。

617、實(shí)施例10和11

618、n-(3-順式-羥基-3-甲基環(huán)丁基)-2-(6-碘-1-氧代-4-(三氟甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1h)-基)乙酰胺(10和11)

619、

620、向2-(6-碘-1-氧代-4-(三氟甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1h)-基)乙酸(150mg,0.38mmol,int.21)于dmf(2.0ml)中的溶液中添加3-順式-氨基-1-甲基環(huán)丁醇hcl鹽(103mg,0.76mmol)、dipea(242mg,1.88mmol)、hobt(76mg,0.56mmol)和edci(108mg,0.56mmol)。將混合物在20℃下攪拌12h。將反應(yīng)混合物倒入h2o(5ml)中，并用etoac(3×5ml)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(2×10ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥，過(guò)濾并在減壓下濃縮。通過(guò)反相制備型hplc純化殘余物并且通過(guò)手性sfc(柱：regis(s,s)whelk-o1(250mm×30mm×10μm粒度)；流動(dòng)相：a：co2?b：0.1％?nh4oh/etoh；梯度：b％:40％等度；流量：70g/min；檢測(cè)波長(zhǎng)：220nm；柱溫度：35℃；系統(tǒng)背壓：120巴)進(jìn)一步純化，得到：

621、n-(3-順式-羥基-3-甲基環(huán)丁基)-2-(6-碘-1-氧代-4-(三氟甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1h)-基)乙酰胺(第一洗脫異構(gòu)體，10)：lcms:m/z＝483.0[m+h]+。

622、n-(3-順式-羥基-3-甲基環(huán)丁基)-2-(6-碘-1-氧代-4-(三氟甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1h)-基)乙酰胺(第二洗脫異構(gòu)體，11)：lcms:m/z＝482.9[m+h]+。

623、實(shí)施例12和13

624、2-[(2's,4r)-2',5-二氟-1-氧代-6-(三氟甲基)螺[3h-異喹啉-4,1'-環(huán)丙

625、烷]-2-基]-n-(5-氯嘧啶-2-基)乙酰胺(12和13)

626、

627、向2-[(2's,4r)-2'-氟-1-氧代-6-(三氟甲基)螺[3h-異喹啉-4,1'-環(huán)丙烷]-2-基]乙酸甲酯(70mg,0.20mmol,int.24)于dce(2.0ml)中的溶液中添加5-氯嘧啶-2-胺(31mg,0.24mmol)和alme3(1m于正庚烷中，0.30ml)。將反應(yīng)混合物在60℃下攪拌16h。使反應(yīng)混合物冷卻至0℃，用h2o(10ml)稀釋，并用etoac(4×15ml)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(3×10ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥，過(guò)濾并在減壓下濃縮。通過(guò)反相制備型hplc純化殘余物并且通過(guò)手性sfc(柱：chiralpak?ig-3(50mm×4.6mm×3μm粒度)；流動(dòng)相：a：co2?b：0.1％i-prnh2/i-proh；梯度：b％：50％等度；流量：3.4ml/min；檢測(cè)波長(zhǎng)：220nm；柱溫度：35℃；系統(tǒng)背壓：1800psi)進(jìn)一步純化，得到：

628、2-[(2's,4r)-2',5-二氟-1-氧代-6-(三氟甲基)螺[3h-異喹啉-4,1'-環(huán)丙烷]-2-基]-n-(5-氯嘧啶-2-基)乙酰胺(第一洗脫異構(gòu)體，12):lcms:m/z＝447.0,449.0[m+h]+。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.70(br?s,1h),8.56(br?s,2h),8.12(d,j＝8.0hz,1h),7.62-7.57(m,1h),5.45-5.26(m,1h),5.07(br?d,j＝16.4hz,1h),4.54(br?d,j＝17.2hz,1h),3.96(dd,j＝2.8,13.2hz,1h),3.70(d,j＝13.2hz,1h),2.03(td,j＝7.6,11.6hz,1h),1.61-1.50(m,1h)。

629、2-[(2's,4r)-2',5-二氟-1-氧代-6-(三氟甲基)螺[3h-異喹啉-4,1'-環(huán)丙烷]-2-基]-n-(5-氯嘧啶-2-基)乙酰胺(第二洗脫異構(gòu)體，13)：lcms:m/z＝447.0,449.0[m+h]+。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.74(br?s,1h),8.56(br?s,2h),8.11(d,j＝8.4hz,1h),7.62(t,j＝7.2hz,1h),5.45-5.27(m,1h),5.07(br?d,j＝16.8hz,1h),4.54(br?d,j＝17.2hz,1h),3.94(dd,j＝2.0,13.2hz,1h),3.70(d,j＝12.8hz,1h),2.03(td,j＝6.8,11.2hz,1h),1.59-1.51(m,1h)。

630、實(shí)施例14和15

631、n-(5-氯嘧啶-2-基)-2-[1',1',5-三氟-6-(三氟甲基)-1-氧代螺[3h-異喹啉

632、-4,2'-環(huán)丙烷]-2-基]乙酰胺(14和15)

633、

634、向2-(2,2,5'-三氟-1'-氧代-6'-(三氟甲基)-1'h-螺[環(huán)丙烷-1,4'-異喹啉]-2'(3'h)-基)乙酸甲酯(120mg,0.33mmol)于dce(2.0ml)中的溶液中添加5-氯嘧啶-2-胺(51mg,0.39mmol)和alme3(1m于正庚烷中，0.49ml)。將反應(yīng)混合物在90℃下攪拌2h。用h2o(12ml)稀釋反應(yīng)混合物，并用etoac(3×12ml)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(12ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥，過(guò)濾并在減壓下濃縮。通過(guò)反相制備型hplc純化殘余物并且通過(guò)手性sfc(柱：regis(s,s)whelk-o1(250mm×30mm×10μm粒度)；流動(dòng)相：a：co2?b：0.1％nh4oh/i-proh；梯度：b％：32％等度；流量：70g/min；檢測(cè)波長(zhǎng)：220nm；柱溫度：35℃；系統(tǒng)背壓：120巴)進(jìn)一步純化，得到：

635、n-(5-氯嘧啶-2-基)-2-[1',1',5-三氟-6-(三氟甲基)-1-氧代螺[3h-異喹啉-4,2'-環(huán)丙烷]-2-基]乙酰胺(第一洗脫異構(gòu)體，14)：lcms:m/z＝465.0,467.0[m+h]+。1h?nmr(400mhz,cdcl3):δ8.55(s,2h),8.54-8.47(m,1h),8.13(d,j＝8.0hz,1h),7.70(t,j＝7.3hz,1h),5.41-5.26(m,1h),4.50(dd,j＝6.4,12.8hz,1h),4.28(d,j＝17.6hz,1h),3.12(br?d,j＝13.2hz,1h),3.04-2.92(m,1h),1.72-1.61(m,1h)。

636、n-(5-氯嘧啶-2-基)-2-[1',1',5-三氟-6-(三氟甲基)-1-氧代螺[3h-異喹啉-4,2'-環(huán)丙烷]-2-基]乙酰胺(第二洗脫異構(gòu)體，15)：lcms:m/z＝465.0,467.0[m+h]+。1h?nmr(400mhz,cdcl3):δ8.64(br?s,1h),8.56(s,2h),8.13(d,j＝8.4hz,1h),7.73-7.66(m,1h),5.42-5.25(m,1h),4.50(dd,j＝6.8,13.2hz,1h),4.28(d,j＝17.2hz,1h),3.16-3.07(m,1h),3.04-2.93(m,1h),1.72-1.61(m,1h)。

637、實(shí)施例16和17

638、n-(5-氯嘧啶-2-基)-2-[6-溴-1',1'-二氟-1-氧代螺[3h-異喹啉-4,2'-環(huán)丙烷]-2-基]乙酰胺(16和17)

639、

640、n-(5-氯嘧啶-2-基)-2-[6-溴-1',1'-二氟-1-氧代螺[3h-異喹啉-4,2'-環(huán)丙烷]-2-基]乙酰胺：向5-氯嘧啶-2-胺(72mg,0.56mmol)于甲苯(4.0ml)中的混合物中添加alme3(1m于正庚烷中，0.56ml)。將反應(yīng)混合物在25℃下攪拌50min，然后添加2-(6'-溴-2,2-二氟-1'-氧代-1'h-螺[環(huán)丙烷-1,4'-異喹啉]-2'(3'h)-基)乙酸甲酯(100mg,0.28mmol)于甲苯(1.0ml)中的溶液。然后將反應(yīng)混合物在90℃下攪拌2h。用水(4ml)稀釋反應(yīng)混合物，并用etoac(3×2ml)萃取。將合并的有機(jī)物用鹽水(3ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥，過(guò)濾并在減壓下濃縮。通過(guò)反相制備型hplc純化殘余物并且通過(guò)手性sfc(柱：chiralpak?ad-3(50mm×4.6mm×3μm粒度)；流動(dòng)相：a：co2?b：0.1％i-prnh2/etoh；梯度：b％：50％等度；流量：4ml/min；檢測(cè)波長(zhǎng)：220nm；柱溫度：35℃；系統(tǒng)背壓：1800psi)進(jìn)一步純化，得到：

641、n-(5-氯嘧啶-2-基)-2-[6-溴-1',1'-二氟-1-氧代螺[3h-異喹啉-4,2'-環(huán)丙烷]-2-基]乙酰胺(第一洗脫異構(gòu)體，16)：lcms:m/z＝456.9,458.9,460.9[m+h]+。1h?nmr(400mhz,cdcl3):δ8.89(br?s,1h),8.58(s,2h),8.09(d,j＝8.4hz,1h),7.63(dd,j＝1.6,8.4hz,1h),7.25(s,1h),5.21-5.16(m,1h),4.37(br?d,j＝16.8hz,1h),4.24(dd,j＝5.6,12.8hz,1h),3.46(d,j＝12.4hz,1h),2.13-2.09(m,1h),1.79-1.73(m,1h)。

642、n-(5-氯嘧啶-2-基)-2-[6-溴-1',1'-二氟-1-氧代螺[3h-異喹啉-4,2'-環(huán)丙烷]-2-基]乙酰胺(第二洗脫異構(gòu)體，17)：lcms:m/z＝456.9,458.9,460.9[m+h]+。1h?nmr(400mhz,cdcl3):δ9.02(br?s,1h),8.59(s,2h),8.10(d,j＝8.4hz,1h),7.62(br?d,j＝8.4hz,1h),7.25(s,1h),5.22-5.17(m,1h),4.38(br?d,j＝17.2hz,1h),4.24(br?dd,j＝5.2,12.8hz,1h),3.46(br?d,j＝12.8hz,1h),2.15-2.09(m,1h),1.79-1.71(m,1h)。

643、實(shí)施例18和19

644、n-(5-甲基嘧啶-2-基)-2-[6-溴-1',1'-二氟-1-氧代螺[3h-異喹啉-4,2'-環(huán)丙烷]-2-基]乙酰胺(18和19)

645、

646、向2-(6'-溴-2,2-二氟-1'-氧代-1'h-螺[環(huán)丙烷-1,4'-異喹啉]-2'(3'h)-基)乙酸甲酯(100mg,0.28mmol)和5-甲基嘧啶-2-胺(91mg,0.83mmol)于dce(2.0ml)中的溶液中添加alme3(1m于正庚烷中，0.80ml)。將反應(yīng)混合物在60℃下攪拌4h。使反應(yīng)混合物冷卻至0℃，用水(8ml)稀釋，并用etoac(3×5ml)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(15ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥，過(guò)濾并在減壓下濃縮。通過(guò)反相制備型hplc純化殘余物并且通過(guò)手性sfc(柱：regis(s,s)whelk-o1(250mm×30mm×10μm粒度)；流動(dòng)相：a：co2?b：0.1％nh4oh/etoh；梯度：b％：50％等度；流量：70g/min；檢測(cè)波長(zhǎng)：220nm；柱溫度：35℃；系統(tǒng)背壓：120巴)進(jìn)一步純化，得到：

647、n-(5-甲基嘧啶-2-基)-2-[6-溴-1',1'-二氟-1-氧代螺[3h-異喹啉-4,2'-環(huán)丙烷]-2-基]乙酰胺(第一洗脫異構(gòu)體，18)：lcms:m/z＝436.9,438.9[m+h]+。1h?nmr(400mhz,cdcl3):δ9.34(br?s,1h),8.46(s,2h),8.07(d,j＝8.2hz,1h),7.57(dd,j＝1.8,8.2hz,1h),7.23(d,j＝1.6hz,1h),5.30(br?d,j＝14.8hz,1h),4.38(br?d,j＝17.2hz,1h),4.19(dd,j＝5.2,12.8hz,1h),3.42(d,j＝12.8hz,1h),2.28(s,3h),2.09-2.05(m,1h),1.75-1.71(m,1h)。

648、n-(5-甲基嘧啶-2-基)-2-[6-溴-1',1'-二氟-1-氧代螺[3h-異喹啉-4,2'-環(huán)丙烷]-2-基]乙酰胺(第二洗脫異構(gòu)體，19)：lcms:m/z＝436.9,438.9[m+h]+。1h?nmr(400mhz,cdcl3):δ9.20(s,1h),8.45(s,2h),8.07(d,j＝8.4hz,1h),7.57(dd,j＝1.6,8.4hz,1h),7.23(d,j＝1.2hz,1h),5.29(br?d,j＝16.4hz,1h),4.38(br?d,j＝17.2hz,1h),4.19(dd,j＝5.4,12.8hz,1h),3.42(d,j＝13.2hz,1h),2.28(s,3h),2.09-2.04(m,1h),1.75-1.71(m,1h)。

649、實(shí)施例20和21

650、n-(3-順式-羥基-3-甲基環(huán)丁基)-2-[6-溴-1',1'-二氟-1-氧代螺[3h-異喹啉-4,2'-環(huán)丙烷]-2-基]乙酰胺(20和21)

651、

652、在0℃下向2-(6-溴-1',1'-二氟-1-氧代-螺[3h-異喹啉-4,2'-環(huán)丙烷]-2-基)乙酸(100mg,0.29mmol)于dmf(1.0ml)中的溶液中添加3-順式-氨基-1-甲基環(huán)丁醇hcl鹽(101mg,0.58mmol)、hobt(59mg,0.44mmol)、dipea(187mg,1.44mmol)和edci(83mg,0.44mmol)。將反應(yīng)混合物在25℃下攪拌12h。將反應(yīng)混合物倒入h2o(3ml)中，并用etoac(3×5ml)萃取。使合并的有機(jī)層經(jīng)無(wú)水na2so4干燥，過(guò)濾并在減壓下濃縮。通過(guò)反相制備型hplc純化殘余物并且通過(guò)手性sfc(柱：regis(s,s)whelk-o1(250mm×30mm×10μm粒度)；流動(dòng)相：a：co2?b：i-proh(0.1％i-prnh2,v/v)；梯度：b％：33％等度；流量：3.4ml/min；檢測(cè)波長(zhǎng)：220nm；柱溫度：35℃；系統(tǒng)背壓：2000psi)進(jìn)一步純化，得到：

653、n-(3-順式-羥基-3-甲基環(huán)丁基)-2-[6-溴-1',1'-二氟-1-氧代螺[3h-異喹啉-4,2'-環(huán)丙烷]-2-基]乙酰胺(第一洗脫異構(gòu)體，20)：lcms:m/z＝429.0,430.9[m+h]+。1h?nmr(400mhz,cdcl3):δ8.03(d,j＝8.4hz,1h),7.59(dd,j＝2.0,8.4hz,1h),7.21(d,j＝1.2hz,1h),6.49(br?d,j＝7.2hz,1h),4.18(s,2h),4.07(dd,j＝6.0,13.2hz,1h),4.01-3.94(m,1h),3.41(dd,j＝1.2,13.2hz,1h),2.56-2.48(m,2h),2.18-2.09(m,2h),2.07-1.99(m,2h),1.72-1.70(m,1h),1.37(s,3h)。

654、n-(3-順式-羥基-3-甲基環(huán)丁基)-2-[6-溴-1',1'-二氟-1-氧代螺[3h-異喹啉-4,2'-環(huán)丙烷]-2-基]乙酰胺(第二洗脫異構(gòu)體，21)：lcms:m/z＝429.0,430.9[m+h]+。1h?nmr(400mhz,cdcl3):δ8.03(d,j＝8.4hz,1h),7.60(dd,j＝2.0,8.4hz,1h),7.21(d,j＝1.6hz,1h),6.48(br?d,j＝7.2hz,1h),4.18(s,2h),4.07(dd,j＝6.0,12.8hz,1h),4.01-3.93(m,1h),3.41(dd,j＝1.6,13.2hz,1h),2.57-2.48(m,2h),2.16-2.08(m,2h),2.07-1.99(m,2h),1.72-1.70(m,1h),1.37(s,3h)。

655、實(shí)施例22和23

656、n-(3-順式-羥基-3-甲基環(huán)丁基)-2-[1',1'-二氟-6-(1-氟環(huán)丙基)-1-氧代螺

657、[3h-異喹啉-4,2'-環(huán)丙烷]-2-基]乙酰胺(22和23)

658、

659、向2-(2,2-二氟-6'-(1-氟環(huán)丙基)-1'-氧代-1'h-螺[環(huán)丙烷-1,4'-異喹啉]-2'(3'h)-基)乙酸(100mg,0.30mmol)和3-順式-氨基-1-甲基環(huán)丁醇hcl鹽(47mg,0.46mmol)于dmf(1.0ml)中的溶液中添加hobt(62mg,0.46mmol)、dipea(119mg,0.90mmol)和edci(88mg,0.46mmol)。將反應(yīng)混合物在20℃下攪拌2h。使反應(yīng)混合物冷卻至0℃，倒入h2o(5ml)中，并用etoac(3×5ml)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(10ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥，過(guò)濾并在減壓下濃縮。通過(guò)反相制備型hplc純化殘余物并且通過(guò)手性sfc(柱：regis(s,s)whelk-o1(250mm×30mm×10μm粒度)；流動(dòng)相：a：co2?b：0.1％?nh4oh/etoh；梯度：b％：30％等度；流量：65g/min；檢測(cè)波長(zhǎng)：220nm；柱溫度：35℃；系統(tǒng)背壓：100巴)進(jìn)一步純化，得到：

660、n-(3-順式-羥基-3-甲基環(huán)丁基)-2-[1',1'-二氟-6-(1-氟環(huán)丙基)-1-氧代螺[3h-異喹啉-4,2'-環(huán)丙烷]-2-基]乙酰胺(第一洗脫異構(gòu)體，22)：lcms:m/z＝409.1[m+h]+。1h?nmr(400mhz,cdcl3):δ8.14(d,j＝8.0hz,1h),7.12(d,j＝8.0hz,1h),7.04(s,1h),6.54(br?d,j＝7.2hz,1h),4.29-4.12(m,2h),4.08(dd,j＝6.0,12.8hz,1h),3.98(d,j＝8.0hz,1h),3.46-3.34(m,1h),2.57-2.45(m,2h),2.25-2.11(m,2h),2.04-2.02(m,2h),1.74-1.53(m,3h),1.37(s,3h),1.20-1.10(m,2h)。

661、n-(3-順式-羥基-3-甲基環(huán)丁基)-2-[1',1'-二氟-6-(1-氟環(huán)丙基)-1-氧代螺[3h-異喹啉-4,2'-環(huán)丙烷]-2-基]乙酰胺(第二洗脫異構(gòu)體，23)：lcms:m/z＝409.1[m+h]+。1h?nmr(400mhz,cdcl3):δ8.14(d,j＝8.0hz,1h),7.12(d,j＝8.4hz,1h),7.04(s,1h),6.54(br?d,j＝7.2hz,1h),4.29-4.12(m,2h),4.08(dd,j＝6.0,12.8hz,1h),3.98(d,j＝8.0hz,1h),3.40(d,j＝12.8hz,1h),2.57-2.46(m,2h),2.25-2.11(m,2h),2.08-1.98(m,2h),1.79-1.49(m,3h),1.37(s,3h),1.16-1.11(m,2h)。

662、實(shí)施例24和25

663、n-(5-甲基嘧啶-2-基)-2-[1',1'-二氟-6-(1-氟環(huán)丙基)-1-氧代螺[3h-異喹啉-4,2'-環(huán)丙烷]-2-基]乙酰胺(24和25)

664、

665、向5-甲基嘧啶-2-胺(39mg,0.35mmol)于dce(0.5ml)中的溶液中添加alme3(1m于正庚烷中，0.44ml)。將反應(yīng)混合物在20℃下攪拌0.5h，然后添加2-(2,2-二氟-6'-(1-氟環(huán)丙基)-1'-氧代-1'h-螺[環(huán)丙烷-1,4'-異喹啉]-2'(3'h)-基)乙酸甲酯(100mg,294.72μmol)于dce(1.0ml)中的溶液。將反應(yīng)混合物在70℃下再攪拌4h。用h2o(10ml)稀釋反應(yīng)混合物，并用etoac(3×10ml)萃取。使合并的有機(jī)層經(jīng)無(wú)水na2so4干燥，過(guò)濾并在減壓下濃縮。通過(guò)反相制備型hplc純化殘余物并且通過(guò)手性sfc(柱：regis(s,s)whelk-o1(250mm×30mm×10μm粒度)；流動(dòng)相：a：co2?b：0.1％?nh4oh/etoh；梯度：b％：37％等度；流量：70g/min；檢測(cè)波長(zhǎng)：220nm；柱溫度：35℃；系統(tǒng)背壓：120巴)進(jìn)一步純化，得到：

666、n-(5-甲基嘧啶-2-基)-2-[1',1'-二氟-6-(1-氟環(huán)丙基)-1-氧代螺[3h-異喹啉-4,2'-環(huán)丙烷]-2-基]乙酰胺(第一洗脫異構(gòu)體，24)：lcms:m/z＝417.1[m+h]+。1h?nmr(400mhz,cdcl3):δ8.54(br?s,1h),8.43(s,2h),8.18(d,j＝8.4hz,1h),7.12(d,j＝8.4hz,1h),7.06(s,1h),5.29-5.10(m,1h),4.34(br?d,j＝17.2hz,1h),4.21(br?dd,j＝5.6,12.8hz,1h),3.42(br?d,j＝13.2hz,1h),2.28(s,3h),2.17-2.14(m,1h),1.77-1.65(m,1h),1.64-1.59(m,1h),1.58(br?s,1h),1.20-1.08(m,2h)。

667、n-(5-甲基嘧啶-2-基)-2-[1',1'-二氟-6-(1-氟環(huán)丙基)-1-氧代螺[3h-異喹啉-4,2'-環(huán)丙烷]-2-基]乙酰胺(第二洗脫異構(gòu)體，25)：lcms:m/z＝417.1[m+h]+。1h?nmr(400mhz,cdcl3):δ8.54(br?s,1h),8.43(s,2h),8.19(d,j＝7.6hz,1h),7.12(d,j＝8.0hz,1h),7.06(s,1h),5.31-5.08(m,1h),4.34(br?d,j＝16.8hz,1h),4.21(dd,j＝6.0,12.8hz,1h),3.43(d,j＝12.4hz,1h),2.28(s,3h),2.21-2.10(m,1h),1.72-1.56(m,3h),1.19-1.11(m,2h)。

668、實(shí)施例26和27

669、n-(5-氟嘧啶-2-基)-2-[1',1'-二氟-6-(1-氟環(huán)丙基)-1-氧代螺[3h-異喹啉

670、-4,2'-環(huán)丙烷]-2-基]乙酰胺(26和27)

671、

672、向2-(2,2-二氟-6'-(1-氟環(huán)丙基)-1'-氧代-1'h-螺[環(huán)丙烷-1,4'-異喹啉]-2'(3'h)-基)乙酸(0.16g,0.49mmol)于吡啶(4.0ml)中的溶液中添加5-氟嘧啶-2-胺(111mg,0.98mmol)和edci(189mg,0.98mmol)。將反應(yīng)混合物在25℃下攪拌2h。用h2o(5ml)稀釋反應(yīng)混合物，并用etoac(3×5ml)萃取。使合并的有機(jī)層經(jīng)無(wú)水na2so4干燥，過(guò)濾并在減壓下濃縮。通過(guò)反相制備型hplc純化殘余物并且通過(guò)手性sfc(柱：regis(s,s)whelk-o1(250mm×30mm×10μm粒度)；流動(dòng)相：a：co2?b：0.1％?nh4oh/etoh；梯度：b％：33％等度；流量：70g/min；檢測(cè)波長(zhǎng)：220nm；柱溫度：35℃；系統(tǒng)背壓：120巴)進(jìn)一步純化，得到：

673、n-(5-氟嘧啶-2-基)-2-[1',1'-二氟-6-(1-氟環(huán)丙基)-1-氧代螺[3h-異喹啉-4,2'-環(huán)丙烷]-2-基]乙酰胺(第一洗脫異構(gòu)體，26)：lcms:m/z＝421.1[m+h]+。1h?nmr(400mhz,cdcl3):δ8.76(br?s,1h),8.48(s,2h),8.19(d,j＝8.0hz,1h),7.12(d,j＝8.0hz,1h),7.06(s,1h),5.14-4.98(m,1h),4.31(d,j＝16.4hz,1h),4.21(dd,j＝6.0,12.8hz,1h),3.44(d,j＝13.2hz,1h),2.21-2.15(m,1h),1.71-1.63(m,1h),1.65-1.57(m,2h),1.19-1.10(m,2h)。

674、n-(5-氟嘧啶-2-基)-2-[1',1'-二氟-6-(1-氟環(huán)丙基)-1-氧代螺[3h-異喹啉-4,2'-環(huán)丙烷]-2-基]乙酰胺(第二洗脫異構(gòu)體，27)：lcms:m/z＝421.1[m+h]+。1h?nmr(400mhz,cdcl3):δ8.76(br?s,1h),8.48(s,2h),8.19(d,j＝8.0hz,1h),7.12(d,j＝8.0hz,1h),7.06(s,1h),5.14-4.98(m,1h),4.31(d,j＝16.4hz,1h),4.21(dd,j＝6.0,12.8hz,1h),3.44(d,j＝13.2hz,1h),2.19-2.16(m,1h),1.72-1.69(m,1h),1.65-1.57(m,2h),1.19-1.10(m,2h)。

675、實(shí)施例28和29

676、n-(5-氟嘧啶-2-基)-2-[6-環(huán)丙基-1',1'-二氟-1-氧代螺[3h-異喹啉-4,2'-

677、環(huán)丙烷]-2-基]乙酰胺(28和29)

678、

679、向2-(6'-環(huán)丙基-2,2-二氟-1'-氧代-1'h-螺[環(huán)丙烷-1,4'-異喹啉]-2'(3'h)-基)乙酸(50mg,0.16mmol)于吡啶(2.0ml)中的溶液中添加5-氟嘧啶-2-胺(37mg,0.32mmol)和edci(94mg,0.48mmol)。將反應(yīng)混合物在20℃下攪拌2h。用h2o(10ml)稀釋反應(yīng)混合物，并用etoac(3×10ml)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(10ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥，過(guò)濾并在減壓下濃縮。通過(guò)反相制備型hplc純化殘余物并且通過(guò)手性sfc(柱：regis(s,s)whelk-o1(250mm×30mm×10μm粒度)；流動(dòng)相：a：co2?b：0.1％?nh4oh/etoh；梯度：b％：50％等度；流量：70g/min；檢測(cè)波長(zhǎng)：220nm；柱溫度：35℃；系統(tǒng)背壓：120巴)進(jìn)一步純化，得到：

680、n-(5-氟嘧啶-2-基)-2-[6-環(huán)丙基-1',1'-二氟-1-氧代螺[3h-異喹啉-4,2'-環(huán)丙烷]-2-基]乙酰胺(第一洗脫異構(gòu)體，28)：lcms:m/z＝403.1[m+h]+。1h?nmr(400mhz,dmso-d6):δ10.95(s,1h),8.76(s,2h),7.82(d,j＝8.0hz,1h),7.12(d,j＝7.6hz,1h),7.01(s,1h),4.83(br?d,j＝17.2hz,1h),4.17(br?d,j＝17.2hz,1h),4.10(br?dd,j＝6.8,12.8hz,1h),3.34(br?d,j＝13.2hz,1h),2.73-2.62(m,1h),2.05-1.95(m,1h),1.94-1.84(m,1h),1.09-0.98(m,2h),0.87-0.72(m,2h)。

681、n-(5-氟嘧啶-2-基)-2-[6-環(huán)丙基-1',1'-二氟-1-氧代螺[3h-異喹啉-4,2'-環(huán)丙烷]-2-基]乙酰胺(第二洗脫異構(gòu)體，29)：lcms:m/z＝403.1[m+h]+。1h?nmr(400mhz,dmso-d6):δ10.95(br?s,1h),8.76(s,2h),7.82(d,j＝8.0hz,1h),7.12(dd,j＝1.2,8.0hz,1h),7.01(s,1h),4.83(br?d,j＝17.2hz,1h),4.17(br?d,j＝17.2hz,1h),4.10(br?dd,j＝6.8,13.2hz,1h),3.36(s,1h),2.73-2.63(m,1h),2.04-1.95(m,1h),1.94-1.84(m,1h),1.08-0.98(m,2h),0.87-0.73(m,2h)。

682、實(shí)施例30和31

683、n-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-2-[6-溴-1',1',5-三氟-1-氧代螺[3h-

684、異喹啉-4,2'-環(huán)丙烷]-2-基]乙酰胺(30和31)

685、

686、向2-[6-溴-1',1',5-三氟-1-氧代螺[3h-異喹啉-4,2'-環(huán)丙烷]-2-基]乙酸(300mg,0.82mmol)和[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(221mg,1.65mmol)于吡啶(6.0ml)中的溶液中添加edci(315mg,1.65mmol)。將反應(yīng)混合物在20℃下攪拌2h。用水(10ml)稀釋反應(yīng)混合物，并用etoac(3×5ml)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(10ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥，過(guò)濾并在減壓下濃縮。通過(guò)反相制備型hplc純化殘余物并且通過(guò)手性sfc(柱：chiralcel?od-3(50mm×4.6mm×3μm粒度)；流動(dòng)相：a：co2?b：0.1％i-prnh2/meoh；梯度：b％：40％等度；流量：3.4ml/min；檢測(cè)波長(zhǎng)：220nm；柱溫度：35℃；系統(tǒng)背壓：1800psi)進(jìn)一步純化，得到：

687、n-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-2-[6-溴-1',1',5-三氟-1-氧代螺[3h-異喹啉-4,2'-環(huán)丙烷]-2-基]乙酰胺(第一洗脫異構(gòu)體，30)：lcms:m/z＝480.0,482.0[m+h]+。1h?nmr(400mhz,cdcl3):δ9.75(br?s,1h),8.57(br?d,j＝6.4hz,1h),7.93(d,j＝8.4hz,1h),7.74-7.60(m,2h),7.57-7.52(m,1h),7.04-7.00(m,1h),5.12-3.84(m,3h),3.36-3.09(m,1h),3.04-2.84(m,1h),1.71-1.54(m,1h)。

688、n-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-2-[6-溴-1',1',5-三氟-1-氧代螺[3h-異喹啉-4,2'-環(huán)丙烷]-2-基]乙酰胺(第二洗脫異構(gòu)體，31)：lcms:m/z＝480.0,482.0[m+h]+。1h?nmr(400mhz,cdcl3):δ9.70(br?s,1h),8.57(br?d,j＝6.8hz,1h),7.93(d,j＝8.0hz,1h),7.73-7.61(m,2h),7.56-7.53(m,1h),7.03-7.00(m,1h),5.24-3.71(m,3h),3.28-3.08(m,1h),2.96-2.91(m,1h),1.67-1.57(m,1h)。

689、實(shí)施例32和33

690、n-(5-甲基嘧啶-2-基)-2-[6-溴-1',1',5-三氟-1-氧代螺[3h-異喹啉-4,2'-環(huán)丙烷]-2-基]乙酰胺(32和33)

691、

692、向2-(6'-溴-2,2,5'-三氟-1'-氧代-1'h-螺[環(huán)丙烷-1,4'-異喹啉]-2'(3'h)-基)乙酸甲酯(20mg,0.05mmol)和5-甲基嘧啶-2-胺(17mg,0.15mmol)于dce(1.0ml)中的溶液中添加alme3(1m于正庚烷中，0.15ml)。將反應(yīng)混合物在60℃下攪拌4h。使反應(yīng)混合物冷卻至0℃，用水(8ml)稀釋，并用etoac(3×5ml)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(15ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥，過(guò)濾并在減壓下濃縮。通過(guò)反相制備型hplc純化殘余物并且通過(guò)手性sfc(柱：regis(s,s)whelk-o1(250mm×30mm×10μm粒度)；流動(dòng)相：a：co2?b：0.1％?nh4oh/i-proh；梯度：b％：50％等度；流量：70g/min；檢測(cè)波長(zhǎng)：220nm；柱溫度：35℃；系統(tǒng)背壓：120巴)進(jìn)一步純化，得到：

693、n-(5-甲基嘧啶-2-基)-2-[6-溴-1',1',5-三氟-1-氧代螺[3h-異喹啉-4,2'-環(huán)丙烷]-2-基]乙酰胺(第一洗脫異構(gòu)體，32)：lcms:m/z＝455.0,456.9[m+h]+。1h?nmr(400mhz,cdcl3):δ8.69(br?s,1h),8.43(s,2h),7.92(d,j＝8.4hz,1h),7.73-7.57(m,1h),5.39(brs,1h),4.48(dd,j＝6.8,19.6hz,1h),4.27(br?d,j＝17.2hz,1h),3.09(br?d,j＝12.8hz,1h),2.98-2.88(m,1h),2.28(s,3h),1.63(br?s,1h)。

694、n-(5-甲基嘧啶-2-基)-2-[6-溴-1',1',5-三氟-1-氧代螺[3h-異喹啉-4,2'-環(huán)丙烷]-2-基]乙酰胺(第二洗脫異構(gòu)體，33)：lcms:m/z＝454.9,456.9[m+h]+。1h?nmr(400mhz,cdcl3):δ8.73(br?s,1h),8.43(s,2h),7.92(d,j＝8.4hz,1h),7.63(dd,j＝6.4,8.4hz,1h),5.48-5.24(m,1h),4.48(dd,j＝6.8,13.2hz,1h),4.35-4.22(m,1h),3.09(br?d,j＝12.8hz,1h),2.99-2.87(m,1h),2.28(s,3h),1.59-1.55(m,1h)。

695、實(shí)施例34和35

696、n-(5-氯嘧啶-2-基)-2-[6-環(huán)丙基-1',1',5-三氟-1-氧代螺[3h-異喹啉-4,2'-

697、環(huán)丙烷]-2-基]乙酰胺(34和35)

698、

699、向5-氯嘧啶-2-胺(229mg,1.77mmol)于dce(6.0ml)中的混合物中添加alme3(1m于正庚烷中，1.77ml)。將反應(yīng)混合物在25℃下攪拌50min，然后添加2-(6'-環(huán)丙基-2,2,5'-三氟-1'-氧代-1'h-螺[環(huán)丙烷-1,4'-異喹啉]-2'(3'h)-基)乙酸甲酯(300mg,0.88mmol)于dce(3.0ml)中的溶液。將反應(yīng)混合物在80℃下攪拌5h，并且然后加熱至100℃并攪拌5h。用水(20ml)稀釋混合物，并用etoac(3×10ml)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(3ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥，過(guò)濾并在減壓下濃縮。通過(guò)反相制備型hplc純化殘余物并且通過(guò)手性sfc(柱：chiralpak?ad(250mm×30mm×10μm粒度)；流動(dòng)相：a：co2b：0.1％?nh4oh/etoh。梯度：b％：50％等度；流量：3.4ml/min；檢測(cè)波長(zhǎng)：220nm；柱溫度：35℃；系統(tǒng)背壓：1800psi)進(jìn)一步純化，得到：

700、n-(5-氯嘧啶-2-基)-2-[6-環(huán)丙基-1',1',5-三氟-1-氧代螺[3h-異喹啉-4,2'-環(huán)丙烷]-2-基]乙酰胺(第一洗脫異構(gòu)體，34)：lcms:m/z＝437.0,439.0[m+h]+。1h?nmr(400mhz,cdcl3):δ11.04(s,1h),8.78(s,2h),7.72(d,j＝8.0hz,1h),7.08(t,j＝7.6hz,1h),4.87(br?d,j＝17.2hz,1h),4.24(br?dd,j＝7.2,13.6hz,1h),4.17(br?d,j＝17.2hz,1h),3.25(br?d,j＝13.6hz,1h),2.84(br?t,j＝10.4hz,1h),2.14-2.04(m,1h),2.04-1.93(m,1h),1.06-1.03(m,2h),0.89-0.71(m,2h)。

701、n-(5-氯嘧啶-2-基)-2-[6-環(huán)丙基-1',1',5-三氟-1-氧代螺[3h-異喹啉-4,2'-環(huán)丙烷]-2-基]乙酰胺(第二洗脫異構(gòu)體，35)：lcms:m/z＝437.0,439.0[m+h]+。1h?nmr(400mhz,cdcl3):δ11.04(s,1h),8.78(s,2h),7.72(d,j＝8.0hz,1h),7.08(t,j＝7.6hz,1h),4.87(br?d,j＝17.2hz,1h),4.24(br?dd,j＝7.2,13.2hz,1h),4.17(br?d,j＝17.2hz,1h),3.25(br?d,j＝13.2hz,1h),2.84(br?t,j＝10.4hz,1h),2.14-2.04(m,1h),2.04-1.93(m,1h),1.06-1.03(m,2h),0.89-0.71(m,2h)。

702、實(shí)施例36和37

703、n-(5-甲基嘧啶-2-基)-2-[6-環(huán)丙基-1',1',5-三氟-1-氧代螺[3h-異喹啉

704、-4,2'-環(huán)丙烷]-2-基]乙酰胺(36和37)

705、

706、向5-甲基嘧啶-2-胺(128mg,1.18mmol)于dce(5.0ml)中的混合物中添加alme3(1m于正庚烷中，1.18ml)。將反應(yīng)混合物在25℃下攪拌60min，然后添加2-(6'-環(huán)丙基-2,2,5'-三氟-1'-氧代-1'h-螺[環(huán)丙烷-1,4'-異喹啉]-2'(3'h)-基)乙酸甲酯(200mg,0.59mmol)于dce(1.0ml)中的溶液。將反應(yīng)混合物在80℃下再攪拌5h。用水(30ml)稀釋混合物，并用etoac(3×10ml)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(30ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥，過(guò)濾并在減壓下濃縮。通過(guò)反相制備型hplc純化殘余物并且通過(guò)手性sfc(柱：regis(s,s)whelk-o1(100mm×4.6mm×3μm粒度)；流動(dòng)相：a：co2?b：0.1％i-prnh2/etoh；梯度：b％：40％等度；流量：4ml/min；檢測(cè)波長(zhǎng)：220nm；柱溫度：35℃；系統(tǒng)背壓：1800psi)進(jìn)一步純化，得到：

707、n-(5-甲基嘧啶-2-基)-2-[6-環(huán)丙基-1',1',5-三氟-1-氧代螺[3h-異喹啉-4,2'-環(huán)丙烷]-2-基]乙酰胺(第一洗脫異構(gòu)體，36)：lcms:m/z＝417.1[m+h]+。1h?nmr(400mhz,cdcl3):δ8.62(br?s,1h),8.43(s,2h),7.92(d,j＝8.0hz,1h),6.91(t,j＝7.2hz,1h),5.35-5.12(m,1h),4.43(br?dd,j＝7.2,13.2hz,1h),4.25(br?d,j＝16.8hz,1h),3.09(brd,j＝12.4hz,1h),3.02-2.91(m,1h),2.28(s,3h),2.16-2.07(m,1h),1.27(br?d,j＝2.8hz,1h),1.07(br?d,j＝8.4hz,2h),0.83-0.73(m,2h)。

708、n-(5-甲基嘧啶-2-基)-2-[6-環(huán)丙基-1',1',5-三氟-1-氧代螺[3h-異喹啉-4,2'-環(huán)丙烷]-2-基]乙酰胺(第二洗脫異構(gòu)體，37)：lcms:m/z＝417.1[m+h]+。1h?nmr(400mhz,cdcl3):δ8.69(br?s,1h),8.43(s,2h),7.92(d,j＝8.0hz,1h),6.90(t,j＝7.2hz,1h),5.36-5.10(m,1h),4.43(br?dd,j＝7.2,13.2hz,1h),4.25(br?d,j＝17.6hz,1h),3.09(brd,j＝12.4hz,1h),2.97(br?t,j＝10.4hz,1h),2.28(s,3h),2.18-2.05(m,1h),1.26(br?d,j＝7.2hz,1h),1.11-1.01(m,2h),0.85-0.71(m,2h)。

709、實(shí)施例38和39

710、n-(5-氯嘧啶-2-基)-2-[1',1'-二氟-6-(三氟甲基)-1-氧代螺[3h-異喹啉

711、-4,2'-環(huán)丙烷]-2-基]乙酰胺(38和39)

712、

713、向5-氯嘧啶-2-胺(223mg,1.72mmol)于dce(1.0ml)中的混合物中添加alme3(1m于正庚烷中，1.72ml)。將反應(yīng)混合物在25℃下攪拌30min，然后添加2-(2,2-二氟-1'-氧代-6'-(三氟甲基)-1'h-螺[環(huán)丙烷-1,4'-異喹啉]-2'(3'h)-基)乙酸甲酯(200mg,0.57mmol)于dce(1.0ml)中的溶液。將反應(yīng)混合物在90℃下再攪拌12h。用水(10ml)稀釋混合物，并用etoac(3×10ml)萃取。使合并的有機(jī)層經(jīng)無(wú)水na2so4干燥，過(guò)濾并在減壓下濃縮。通過(guò)反相制備型hplc純化殘余物并且通過(guò)手性sfc(柱：phenomenex?cellulose-2(250mm×30mm×10μm粒度)；流動(dòng)相：a：co2?b：0.1％?nh4oh/etoh；梯度：b％：35％等度；流量：65g/min；檢測(cè)波長(zhǎng)：220nm；柱溫度：35℃；系統(tǒng)背壓：120巴)進(jìn)一步純化，得到：

714、n-(5-氯嘧啶-2-基)-2-[1',1'-二氟-6-(三氟甲基)-1-氧代螺[3h-異喹啉-4,2'-環(huán)丙烷]-2-基]乙酰胺(第一洗脫異構(gòu)體，38)：lcms:m/z＝447.1,449.0[m+h]+。1h?nmr(400mhz,cdcl3):δ8.55(s,2h),8.52(br?s,1h),8.34(d,j＝8.0hz,1h),7.71(d,j＝8.4hz,1h),7.33(s,1h),5.31-5.16(m,1h),4.37(d,j＝17.2hz,1h),4.23(dd,j＝5.6,12.8hz,1h),3.46(d,j＝12.8hz,1h),2.21-2.16(m,1h),1.81-1.77(m,1h)。

715、n-(5-氯嘧啶-2-基)-2-[1',1'-二氟-6-(三氟甲基)-1-氧代螺[3h-異喹啉-4,2'-環(huán)丙烷]-2-基]乙酰胺(第二洗脫異構(gòu)體，39)：lcms:m/z＝447.0,449.0[m+h]+。1h?nmr(400mhz,cdcl3):δ8.55(s,2h),8.54-8.48(m,1h),8.34(d,j＝8.0hz,1h),7.71(d,j＝8.4hz,1h),7.33(s,1h),5.34-5.15(m,1h),4.37(d,j＝17.2hz,1h),4.23(dd,j＝5.6,12.8hz,1h),3.46(d,j＝13.6hz,1h),2.19-2.15(m,1h),1.81-1.77(m,1h)。

716、實(shí)施例40和41

717、n-(5-氟嘧啶-2-基)-2-[1',1'-二氟-6-(三氟甲基)-1-氧代螺[3h-異喹啉

718、-4,2'-環(huán)丙烷]-2-基]乙酰胺(40和41)

719、

720、向5-氟嘧啶-2-胺(233mg,2.06mmol)于dce(3.0ml)中的混合物中添加alme3(1m于正庚烷中，2.29ml)。將反應(yīng)混合物在25℃下攪拌30min，然后添加2-(2,2-二氟-1'-氧代-6'-(三氟甲基)-1'h-螺[環(huán)丙烷-1,4'-異喹啉]-2'(3'h)-基)乙酸甲酯(400mg,1.15mmol)于dce(5.0ml)中的溶液。將反應(yīng)混合物在85℃下再攪拌3h。用水(5ml)稀釋混合物，并用etoac(3×5ml)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(3×3ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥，過(guò)濾并在減壓下濃縮。通過(guò)反相制備型hplc純化殘余物并且通過(guò)手性sfc(柱：regis(s,s)whelk-o1(250mm×30mm×5μm粒度)；流動(dòng)相：a：co2?b：0.1％nh4oh/i-proh；梯度：b％：30％至50％，15min；流量：3.4ml/min；檢測(cè)波長(zhǎng)：220nm；柱溫度：35℃；系統(tǒng)背壓：1800psi)進(jìn)一步純化，得到：

721、n-(5-氟嘧啶-2-基)-2-[1',1'-二氟-6-(三氟甲基)-1-氧代螺[3h-異喹啉-4,2'-環(huán)丙烷]-2-基]乙酰胺(第一洗脫異構(gòu)體，40)：lcms:m/z＝431.0[m+h]+。1h?nmr(400mhz,cdcl3):δ8.59(br?s,1h),8.49(s,2h),8.34(d,j＝8.4hz,1h),7.71(d,j＝8.0hz,1h),7.33(s,1h),5.33-5.10(m,1h),4.35(br?d,j＝17.2hz,1h),4.24(dd,j＝5.2,12.4hz,1h),3.47(d,j＝13.2hz,1h),2.21-2.14(m,1h),1.83-1.76(m,1h)。

722、n-(5-氟嘧啶-2-基)-2-[1',1'-二氟-6-(三氟甲基)-1-氧代螺[3h-異喹啉-4,2'-環(huán)丙烷]-2-基]乙酰胺(第二洗脫異構(gòu)體，41)：lcms:m/z＝431.0[m+h]+。1h?nmr(400mhz,cdcl3):δ8.57(br?s,1h),8.48(s,2h),8.34(d,j＝8.0hz,1h),7.71(br?d,j＝8.0hz,1h),7.33(s,1h),5.33-5.11(m,1h),4.35(br?d,j＝17.2hz,1h),4.24(br?dd,j＝5.2,12.8hz,1h),3.47(br?d,j＝12.8hz,1h),2.21-2.14(m,1h),1.83-1.76(m,1h)。

723、實(shí)施例42

724、2-(6-溴-1-氧代-螺[3h-異喹啉-4,1'-環(huán)丙烷]-2-基)-n-(1h-吡唑并[3,4-d]

725、嘧啶-6-基)乙酰胺(42)

726、

727、向2-(6-溴-1-氧代-螺[3h-異喹啉-4,1'-環(huán)丙烷]-2-基)乙酸甲酯(100mg,0.31mmol)和1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺(63mg,0.46mmol)于dce(1.0ml)中的溶液中添加alme3(1m于正庚烷中，0.92mmol)。將反應(yīng)混合物在90℃下攪拌3h。用h2o(5ml)稀釋反應(yīng)混合物，并用etoac(3×10ml)萃取。使合并的有機(jī)層經(jīng)無(wú)水na2so4干燥，過(guò)濾并在減壓下濃縮。通過(guò)反相制備型hplc純化殘余物。lcms:m/z＝427.1,429.1[m+h]+。1h?nmr(400mhz,dmso-d6):δ13.79(br?s,1h),10.91(s,1h),9.18(s,1h),8.24(s,1h),7.82(d,j＝8.4hz,1h),7.53(dd,j＝1.6,8.4hz,1h),7.27(d,j＝1.6hz,1h),4.61(s,2h),3.51(s,2h),1.19-1.14(m,2h),1.09-1.03(m,2h)。

728、實(shí)施例43

729、2-[(2's,4r)-6-氯-2',5-二氟-1-氧代螺[3h-異喹啉-4,1'-環(huán)丙烷]-2-

730、基]-n-(5-氯嘧啶-2-基)乙酰胺(43)

731、

732、向5-氯嘧啶-2-胺(62mg,0.45mmol)于dce(5.0ml)中的溶液中添加alme3(1m于正庚烷中，0.29ml)。將混合物攪拌0.5h，并且然后添加2-[(2's,4r)-6-氯-2',5-二氟-1-氧代-螺[3h-異喹啉-4,1'-環(huán)丙烷]-2-基]乙酸甲酯(30mg,0.09mmol)。將混合物在60℃下再攪拌5h。用h2o(10ml)淬滅混合物，并用dcm(3×10ml)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(10ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥，過(guò)濾并在減壓下濃縮。通過(guò)反相制備型hplc純化殘余物。lcms:m/z＝413.0,415.0,417.0[m+h]+。1h?nmr(400mhz,cdcl3):δ11.02(br?s,1h),8.78(s,2h),7.85-7.73(m,1h),7.61(dd,j＝7.0,8.4hz,1h),5.67-5.41(m,1h),4.72(d,j＝17.2hz,1h),4.40(d,j＝17.2hz,1h),3.87-3.61(m,2h),1.89-1.79(m,1h),1.73-1.61(m,1h)。

733、實(shí)施例44

734、2-[(2's,4r)-6-氯-2',5-二氟-1-氧代螺[3h-異喹啉-4,1'-環(huán)丙烷]-2-

735、基]-n-(5-甲基嘧啶-2-基)乙酰胺(44)

736、

737、向2-[(2's,4r)-6-氯-2',5-二氟-1-氧代-螺[3h-異喹啉-4,1'-環(huán)丙烷]-2-基]乙酸甲酯(40mg,0.13mmol)于dce(3.0ml)中的溶液中添加5-甲基嘧啶-2-胺(69mg,0.63mmol)和alme3(1m于正庚烷中，0.38ml)。將混合物在60℃下攪拌4h。用h2o(5ml)淬滅混合物，并用dcm(3×5ml)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(5ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥，過(guò)濾并在減壓下濃縮。通過(guò)反相制備型hplc純化殘余物。lcms:m/z＝392.9,395.0[m+h]+。1h?nmr(400mhz,cdcl3):δ10.72(s,1h),8.51(s,2h),7.80(d,j＝8.6hz,1h),7.66-7.56(m,1h),5.69-5.42(m,1h),4.73(br?d,j＝17.2hz,1h),4.40(br?d,j＝17.2hz,1h),3.83-3.76(m,1h),3.71-3.64(m,1h),2.22(s,3h),1.89-1.78(m,1h),1.74-1.61(m,1h)。

738、實(shí)施例45

739、2-[(2's,4r)-6-氯-2',5-二氟-1-氧代螺[3h-異喹啉-4,1'-環(huán)丙烷]-2-

740、基]-n-(1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)乙酰胺(45)

741、

742、向1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺(21mg,0.16mmol)于甲苯(1.0ml)中的溶液中添加2-[(2's,4r)-6-氯-2',5-二氟-1-氧代-螺[3h-異喹啉-4,1'-環(huán)丙烷]-2-基]乙酸甲酯(20mg,0.06mmol)和alme3(1m于正庚烷中，0.19ml)。將混合物在90℃下攪拌4h。用h2o(10ml)淬滅混合物，并用dcm(3×10ml)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(10ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥，過(guò)濾并在減壓下濃縮。通過(guò)反相制備型hplc純化殘余物。lcms:m/z＝419.0,421.0[m+h]+。1h?nmr(400mhz,cdcl3):δ9.07(s,1h),8.14(s,1h),7.98(d,j＝8.4hz,1h),7.48-7.35(m,1h),5.51-5.14(m,2h),4.83-4.69(m,1h),4.02-3.66(m,2h),2.04-1.94(m,1h),0.93-0.78(m,1h)。

743、實(shí)施例46

744、2-(6-溴-5-氟-1-氧代螺[3h-異喹啉-4,1'-環(huán)丙烷]-2-基)-n-(1h-吡唑并

745、[3,4-d]嘧啶-6-基)乙酰胺(46)

746、

747、向2-(6-溴-5-氟-1-氧代螺[3h-異喹啉-4,1'-環(huán)丙烷]-2-基)乙酸甲酯(100mg,0.29mmol)于dce(1.5ml)中的溶液中添加1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺(59mg,0.44mmol)和alme3(1m于正庚烷中，0.88ml)。將混合物在90℃下攪拌3h。用h2o(10ml)稀釋混合物，并用etoac(3×3ml)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(5ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥，過(guò)濾并在減壓下濃縮。通過(guò)反相制備型hplc純化殘余物。lcms:m/z＝445.0,447.0[m+h]+。1h?nmr(400mhz,dmso-d6):δ13.73(br?s,1h),10.93(br?s,1h),9.18(s,1h),8.24(s,1h),7.59-7.81(m,2h),4.61(s,2h),3.48(s,2h),1.44-1.52(m,2h),1.04-1.15(m,2h)。

748、實(shí)施例47和48

749、2-[(2's,4r)-2'-氟-1-氧代-6-(三氟甲基)螺[3h-異喹啉-4,1'-環(huán)丙烷]-2-

750、基]-n-(1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)乙酰胺(47和48)

751、

752、向2-[(2's,4r)-2'-氟-1-氧代-6-(三氟甲基)螺[3h-異喹啉-4,1'-環(huán)丙烷]-2-基]乙酸甲酯(200mg,0.61mmol)和1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺(122mg,0.91mmol)于dce(2.0ml)中的溶液中添加alme3(1m于正庚烷中，1.81ml)。將反應(yīng)混合物在90℃下攪拌5h。用h2o(5ml)稀釋反應(yīng)混合物，并用etoac(3×10ml)萃取。使合并的有機(jī)層經(jīng)無(wú)水na2so4干燥，過(guò)濾并在減壓下濃縮，得到殘余物。通過(guò)反相制備型hplc純化殘余物并且通過(guò)手性sfc(柱：regis(s,s)whelk-o1(250mm×30mm,10μm粒度)；流動(dòng)相：a：co2?b：i-proh；梯度：b％：50％等度；流量：70g/min；檢測(cè)波長(zhǎng)：220nm；柱溫度：35℃；系統(tǒng)背壓：1800psi)進(jìn)一步純化，得到：

753、2-[(2's,4r)-2'-氟-1-氧代-6-(三氟甲基)螺[3h-異喹啉-4,1'-環(huán)丙烷]-2-基]-n-(1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)乙酰胺(第一洗脫異構(gòu)體)(47)：lcms:m/z＝435.1[m+h]+。1h?nmr(400mhz,cdcl3):δ12.48(br?s,1h),11.35(br?s,1h),9.10(s,1h),8.34(d,j＝8.0hz,1h),8.13(s,1h),7.67(d,j＝8.0hz,1h),6.98(s,1h),5.54(br?d,j＝18.0hz,1h),4.83(br?d,j＝18.0hz,1h),4.80-4.58(m,1h),4.31(dd,j＝1.6,12.4hz,1h),3.60(d,j＝12.8hz,1h),1.77-1.68(m,1h),1.53-1.42(m,1h)。

754、2-[(2's,4r)-2'-氟-1-氧代-6-(三氟甲基)螺[3h-異喹啉-4,1'-環(huán)丙烷]-2-基]-n-(1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)乙酰胺(第二洗脫異構(gòu)體)(48)：lcms:m/z＝435.1[m+h]+。1h?nmr(400mhz,cdcl3):δ12.57(br?s,1h),11.43(br?s,1h),9.10(s,1h),8.34(d,j＝8.0hz,1h),8.13(s,1h),7.66(br?d,j＝8.0hz,1h),6.98(s,1h),5.55(br?d,j＝17.6hz,1h),4.83(br?d,j＝18.0hz,1h),4.79-4.58(m,1h),4.31(br?d,j＝12.8hz,1h),3.60(brd,j＝12.8hz,1h),1.79-1.67(m,1h),1.54-1.41(m,1h)。

755、實(shí)施例49和50

756、2-[(2's,4r)-2'-氟-1-氧代-6-(三氟甲基)螺[3h-異喹啉-4,1'-環(huán)丙烷]-2-

757、基]-n-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)乙酰胺(49和50)

758、

759、向2-[(2's,4r)-2'-氟-1-氧代-6-(三氟甲基)螺[3h-異喹啉-4,1'-環(huán)丙烷]-2-基]乙酸(150mg,0.15mmol)于吡啶(6.0ml)中的溶液中添加[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(127mg,0.31mmol)和edci(181mg,0.32mmol)。將反應(yīng)混合物在23℃下攪拌2h。過(guò)濾反應(yīng)混合物并在減壓下濃縮。通過(guò)反相制備型hplc純化殘余物并且通過(guò)手性sfc(柱：regis(s,s)whelk-o1(250mm×30mm，5μm粒度)；流動(dòng)相：a：co2?b：0.1％i-prnh2/etoh；梯度：b％：47％等度；流量：3.4ml/min；檢測(cè)波長(zhǎng)：220nm；柱溫度：35℃；系統(tǒng)背壓：1800psi)進(jìn)一步純化，得到：

760、2-[(2's,4r)-2'-氟-1-氧代-6-(三氟甲基)螺[3h-異喹啉-4,1'-環(huán)丙烷]-2-基]-n-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)乙酰胺(第一洗脫異構(gòu)體)(49)：lcms:m/z＝434.0[m+h]+。1h?nmr(400mhz,dmso-d6):δ11.07(br?s,1h),8.85(d,j＝6.8hz,1h),8.13(d,j＝8.0hz,1h),7.75(d,j＝8.0hz,1h),7.72-7.68(m,1h),7.67-7.62(m,1h),7.38(s,1h),7.13(dt,j＝1.2,6.8hz,1h),5.28-5.05(m,1h),4.88-4.59(m,1h),4.48-4.19(m,1h),3.99(dd,j＝1.2,12.8hz,1h),3.65(d,j＝13.2hz,1h),1.87-1.82(m,1h),1.64-1.53(m,1h)。

761、2-[(2's,4r)-2'-氟-1-氧代-6-(三氟甲基)螺[3h-異喹啉-4,1'-環(huán)丙烷]-2-基]-n-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)乙酰胺(第二洗脫異構(gòu)體)(50)：lcms:m/z＝434.0[m+h]+。1h?nmr(400mhz,dmso-d6):δ11.07(br?s,1h),8.85(d,j＝6.8hz,1h),8.13(d,j＝8.0hz,1h),7.76(br?d,j＝8.0hz,1h),7.72-7.68(m,1h),7.67-7.61(m,1h),7.38(s,1h),7.14(t,j＝6.8hz,1h),5.32-5.02(m,1h),4.90-4.24(m,2h),3.99(br?d,j＝12.8hz,1h),3.65(br?d,j＝12.8hz,1h),1.90-1.79(m,1h),1.65-1.52(m,1h)。

762、實(shí)施例51

763、2-[1-氧代-6-(三氟甲基)螺[3h-異喹啉-4,1'-環(huán)丙烷]-2-基]-n-(1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)乙酰胺(51)

764、

765、在15℃下向6-(三氟甲基)螺[2,3-二氫異喹啉-4,1'-環(huán)丙烷]-1-酮(50mg,0.16mmol)和1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺(32mg,0.24mmol)于dce(2.0ml)中的溶液中添加alme3(1m于正庚烷中，0.24ml)。將反應(yīng)混合物在60℃下攪拌4h。使反應(yīng)混合物冷卻至0℃，用h2o(8ml)稀釋，并用etoac(3×5ml)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(15ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥，過(guò)濾并在減壓下濃縮。通過(guò)反相制備型hplc純化殘余物。lcms:m/z＝417.1[m+h]+。1h?nmr(400mhz,dmso-d6):δ13.56(br?s,1h),10.93(br?s,1h),9.18(s,1h),8.24(s,1h),8.10(d,j＝8.0hz,1h),7.69(d,j＝8.0hz,1h),7.38(s,1h),4.65(s,2h),3.56(s,2h),1.26-1.22(m,2h),1.13-1.09(m,2h)。

766、實(shí)施例52和53

767、2-[1',1'-二氟-1-氧代-6-(三氟甲基)螺[3h-異喹啉-4,2'-環(huán)丙烷]-2-

768、基]-n-(3-順式-羥基-3-甲基環(huán)丁基)乙酰胺(52和53)

769、

770、2-(2,2-二氟-1'-氧代-6'-(三氟甲基)-1'h-螺[環(huán)丙烷-1,4'-異喹啉]-2'(3'h)-基)乙酸：向2-(2,2-二氟-1'-氧代-6'-(三氟甲基)-1'h-螺[環(huán)丙烷-1,4'-異喹啉]-2'(3'h)-基)乙酸甲酯(200mg,0.57mmol)于thf(2.0ml)和h2o(2.0ml)中的溶液中添加lioh·h2o(48mg,1.15mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌2h。用h2o(20ml)稀釋反應(yīng)混合物，并用mtbe(20ml)洗滌。利用hcl水溶液(3m)將水層調(diào)整為ph＝3，并用etoac(3×20ml)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(60ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥，過(guò)濾并在減壓下濃縮，得到直接使用的殘余物。

771、2-[1',1'-二氟-1-氧代-6-(三氟甲基)螺[3h-異喹啉-4,2'-環(huán)丙烷]-2-基]-n-(3-順式-羥基-3-甲基環(huán)丁基)乙酰胺：向2-(2,2-二氟-1'-氧代-6'-(三氟甲基)-1'h-螺[環(huán)丙烷-1,4'-異喹啉]-2'(3'h)-基)乙酸(130mg,0.39mmol)和3-順式-氨基-1-甲基環(huán)丁醇hcl鹽(80mg,0.58mmol)于dmf(5.0ml)中的溶液中添加dipea(150mg,1.16mmol)、hobt(78mg,0.58mmol)和edci(112mg,0.58mmol)。將反應(yīng)混合物在23℃下攪拌2h。使反應(yīng)混合物冷卻至0℃，用h2o(5ml)稀釋，并用etoac(3×5ml)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(10ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥，過(guò)濾并在減壓下濃縮。通過(guò)反相制備型hplc純化殘余物并且通過(guò)手性sfc(柱：regis(s,s)whelk-o1(250mm×30mm，5μm粒度)；流動(dòng)相：a：co2?b：0.1％?nh4oh/i-proh；梯度：b％：25％等度；流量：70g/min；檢測(cè)波長(zhǎng)：220nm；柱溫度：35℃；系統(tǒng)背壓：1800psi)進(jìn)一步純化，得到：

772、2-[1',1'-二氟-1-氧代-6-(三氟甲基)螺[3h-異喹啉-4,2'-環(huán)丙烷]-2-基]-n-(3-順式-羥基-3-甲基環(huán)丁基)乙酰胺(第一洗脫異構(gòu)體)(52)：lcms:m/z＝419.1[m+h]+。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.29(d,j＝8.0hz,1h),7.71(d,j＝8.0hz,1h),7.31(s,1h),6.53(brd,j＝7.2hz,1h),4.29-4.26(m,1h),4.20-4.09(m,2h),3.99-3.95(m,1h),3.46(dd,j＝0.8,13.2hz,1h),2.53-2.51(m,2h),2.23-2.18(m,2h),2.04(br?t,j＝9.6hz,2h),1.78-1.77(m,1h),1.37(s,3h)。

773、2-[1',1'-二氟-1-氧代-6-(三氟甲基)螺[3h-異喹啉-4,2'-環(huán)丙烷]-2-基]-n-(3-順式-羥基-3-甲基環(huán)丁基)乙酰胺(第二洗脫異構(gòu)體)(53)：lcms:m/z＝419.1[m+h]+。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.29(d,j＝8.0hz,1h),7.71(d,j＝8.0hz,1h),7.31(s,1h),6.53(brd,j＝7.2hz,1h),4.33-4.25(m,1h),4.16-4.12(m,2h),4.03-3.95(m,1h),3.46(dd,j＝0.8,13.2hz,1h),2.53-2.51(m,2h),2.30(br?s,1h),2.21-2.18(m,1h),2.06-2.01(m,2h),1.80-1.77(m,1h),1.37(s,3h)。

774、實(shí)施例54

775、2-[(2'r,4s)-6-溴-2'-氟-1-氧代螺[3h-異喹啉-4,1'-環(huán)丙烷]-2-

776、基]-n-(1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)乙酰胺(54)

777、

778、向2-((1s,2r)-6'-溴-2-氟-1'-氧代-1'h-螺[環(huán)丙烷-1,4'-異喹啉]-2'(3'h)-基)乙酸甲酯(50mg,0.15mmol,int.5)和1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺(30mg,0.22mmol)于dce(1.0ml)中的溶液中添加alme3(1m于正庚烷中，0.46ml)。將反應(yīng)混合物在100℃下攪拌2h。用h2o(3ml)稀釋反應(yīng)混合物，并用etoac(3×1ml)萃取。使合并的有機(jī)層經(jīng)無(wú)水na2so4干燥，過(guò)濾并在減壓下濃縮。通過(guò)反相制備型hplc純化殘余物。lcms:m/z＝445.0,447.0[m+h]+。1h?nmr(400mhz,cdcl3):δ12.28(br?s,1h),11.04(br?s,1h),9.08(s,1h),8.25-7.98(m,2h),7.54(dd,j＝1.8,8.4hz,1h),6.88(d,j＝1.6hz,1h),5.43(d,j＝18.0hz,1h),4.93-4.47(m,2h),4.26(dd,j＝1.4,12.6hz,1h),3.56(d,j＝12.8hz,1h),1.68-1.61(m,1h),1.49-1.36(m,1h)。

779、實(shí)施例55

780、2-(6-溴-1-氧代螺[3h-異喹啉-4,1'-環(huán)丙烷]-2-基)-n-(9h-嘌呤-2-基)乙酰胺(55)

781、

782、向2-(6-溴-1-氧代-螺[3h-異喹啉-4,1'-環(huán)丙烷]-2-基)乙酸甲酯(100mg,0.31mmol)和9h-嘌呤-2-胺(62mg,0.46mmol)于dce(2.0ml)中的溶液中添加alme3(1m于正庚烷中，0.6ml)。將反應(yīng)物密封，并在120℃下加熱3h。使反應(yīng)混合物冷卻至23℃，用h2o(5ml)稀釋，并用etoac(3×3ml)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(3ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥，過(guò)濾并在減壓下濃縮。通過(guò)反相制備型hplc純化殘余物。lcms:m/z＝427.0,429.0[m+h]+。1h?nmr(400mhz,dmso-d6):δ10.62(br?s,1h),8.91(s,1h),8.40(s,1h),7.82(d,j＝8.4hz,1h),7.52(dd,j＝1.6,8.3hz,1h),7.26(d,j＝2.0hz,1h),4.58(br?s,2h),3.51(s,2h),1.21-1.11(m,2h),1.09-1.01(m,2h)。

783、實(shí)施例56和57

784、2-(6-溴-1-氧代螺[3h-異喹啉-4,1'-環(huán)丙烷]-2-基)-n-(3-環(huán)丙基-3-羥基環(huán)丁基)乙酰胺(56和57)

785、

786、向3-氨基-1-環(huán)丙基環(huán)丁醇hcl鹽(211mg,1.29mmol)和2-(6-溴-1-氧代-螺[3h-異喹啉-4,1'-環(huán)丙烷]-2-基)乙酸(200mg,0.65mmol)于dmf(2.0ml)中的溶液中添加edci(186mg,0.97mmol)、hobt(130mg,0.97mmol)和dipea(416mg,3.22mmol)。將反應(yīng)混合物在23℃下攪拌16h。用h2o(2ml)淬滅反應(yīng)混合物，并用etoac(3×2ml)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(3×2ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥，過(guò)濾并在減壓下濃縮。通過(guò)反相制備型hplc純化殘余物并且通過(guò)手性sfc(柱phenomenex-cellulose-2(250mm×30mm，5μm粒度)；流動(dòng)相：a：co2b：0.1％?nh4oh/meoh；梯度：b％：50％等度；流量：70ml/min；檢測(cè)波長(zhǎng)：220nm；柱溫度：35℃；系統(tǒng)背壓：1800psi)進(jìn)一步純化，得到：

787、2-(6-溴-1-氧代螺[3h-異喹啉-4,1'-環(huán)丙烷]-2-基)-n-(3-環(huán)丙基-3-羥基環(huán)丁基)乙酰胺(第一洗脫異構(gòu)體)(56)：lcms:m/z＝419.1,421.1[m+h]+。1h?nmr(400mhz,cdcl3):δ7.98(d,j＝8.2hz,1h),7.47(dd,j＝1.8,8.3hz,1h),7.00(d,j＝1.8hz,1h),6.54(br?d,j＝6.8hz,1h),4.14(s,2h),3.97-3.84(m,1h),3.46(s,2h),2.50-2.35(m,2h),1.98-1.90(m,2h),1.16-1.08(m,3h),1.06-1.01(m,2h),0.57-0.44(m,2h),0.34-0.32(m,2h)。

788、2-(6-溴-1-氧代螺[3h-異喹啉-4,1'-環(huán)丙烷]-2-基)-n-(3-環(huán)丙基-3-羥基環(huán)丁基)乙酰胺(第二洗脫異構(gòu)體)(57)：lcms:m/z＝419.1,421.1[m+h]+。1h?nmr(400mhz,cdcl3):δ7.98(d,j＝8.4hz,1h),7.47(dd,j＝1.8,8.4hz,1h),7.01(d,j＝1.8hz,1h),6.53-6.38(m,1h),4.58-4.44(m,1h),4.13(s,2h),3.47(s,2h),2.38-2.27(m,2h),1.89-1.77(m,2h),1.18-0.97(m,5h),0.53-0.40(m,2h),0.27-0.24(m,2h)。

789、實(shí)施例58

790、2-(6-溴-1-氧代螺[3h-異喹啉-4,1'-環(huán)丙烷]-2-基)-n-[3-(三氟甲基)-1h-

791、吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]乙酰胺(58)

792、

793、6-氯-1-(四氫-2h-吡喃-2-基)-3-(三氟甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶：向6-氯-3-(三氟甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶(0.60g,2.70mmol)和3,4-二氫-2h-吡喃(453mg,5.39mmol)于1,4-二噁烷(10ml)中的溶液中添加p-tsoh·h2o(512mg,2.70mmol)。將反應(yīng)混合物在80℃下攪拌16h。使反應(yīng)混合物冷卻至0℃，用h2o(10ml)稀釋，并用etoac(3×10ml)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(10ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥，過(guò)濾并在減壓下濃縮。通過(guò)硅膠色譜法純化殘余物。

794、2-(6'-溴-1'-氧代-1'h-螺[環(huán)丙烷-1,4'-異喹啉]-2'(3'h)-基)-n-(1-(四氫-2h-吡喃-2-基)-3-(三氟甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)乙酰胺：向6-氯-1-(四氫-2h-吡喃-2-基)-3-(三氟甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶(0.20g,0.65mmol)于1,4-二噁烷(20ml)中的溶液中添加2-(6-溴-1-氧代-螺[3h-異喹啉-4,1'-環(huán)丙烷]-2-基)乙酰胺(201mg,0.65mmol)、cs2co3(531mg,1.63mmol)、xantphos(113mg,0.2mmol)和pd(oac)2(30mg,0.13mmol)。將反應(yīng)混合物在70℃下攪拌3h。將反應(yīng)混合物倒入h2o(10ml)中，并用etoac(3×10ml)萃取。使合并的有機(jī)物經(jīng)無(wú)水na2so4干燥，過(guò)濾并在減壓下濃縮。通過(guò)硅膠柱色譜法純化殘余物。

795、2-(6'-溴-1'-氧代-1'h-螺[環(huán)丙烷-1,4'-異喹啉]-2'(3'h)-基)-n-(3-(三氟甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)乙酰胺：向2-(6'-溴-1'-氧代-1'h-螺[環(huán)丙烷-1,4'-異喹啉]-2'(3'h)-基)-n-(1-(四氫-2h-吡喃-2-基)-3-(三氟甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)乙酰胺(100mg,0.17mmol)于dcm(10ml)中的溶液中添加tfa(5.0ml)。將反應(yīng)混合物在23℃下攪拌4h。將反應(yīng)混合物倒入飽和nahco3水溶液(10ml)中，并用dcm(3×10ml)萃取。使合并的有機(jī)物經(jīng)無(wú)水na2so4干燥，過(guò)濾并在減壓下濃縮。通過(guò)反相制備型hplc純化殘余物。lcms:m/z＝495.0,497.0[m+h]+。1h?nmr(400mhz,dmso-d6):δ14.55(br?s,1h),11.11(s,1h),9.29(s,1h),7.82(d,j＝8.4hz,1h),7.53(dd,j＝1.6,8.4hz,1h),7.27(d,j＝1.6hz,1h),4.61(s,2h),3.51(s,2h),1.21-1.14(m,2h),1.10-0.98(m,2h)。

796、實(shí)施例59

797、2-(6-溴-1-氧代螺[3h-異喹啉-4,1'-環(huán)丙烷]-2-基)-n-[5-氟-1h-吡唑并

798、[3,4-b]吡啶-6-基]乙酰胺(59)

799、

800、2-(6'-溴-1'-氧代-1'h-螺[環(huán)丙烷-1,4'-異喹啉]-2'(3'h)-基)-n-(5-氟-1-(四氫-2h-吡喃-2-基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)乙酰胺：向2-(6-溴-1-氧代-螺[3h-異喹啉-4,1'-環(huán)丙烷]-2-基)乙酰胺(100mg,0.32mmol)于thf(4.0ml)中的溶液中添加6-溴-5-氟-1-(四氫-2h-吡喃-2-基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶(146mg,0.49mmol)、cs2co3(211mg,0.65mmol)、xphos(15mg,0.03mmol)和pd2(dba)3(30mg,0.03mmol)。將反應(yīng)混合物在50℃下攪拌12h。用h2o(10ml)稀釋反應(yīng)混合物，并用etoac(3×3ml)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(10ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥，過(guò)濾并在減壓下濃縮。通過(guò)硅膠柱色譜法純化殘余物。lcms:m/z＝528.0,529.8[m+h]+。

801、2-(6-溴-1-氧代螺[3h-異喹啉-4,1'-環(huán)丙烷]-2-基)-n-[5-氟-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基]乙酰胺：向2-(6'-溴-1'-氧代-1'h-螺[環(huán)丙烷-1,4'-異喹啉]-2'(3'h)-基)-n-(5-氟-1-(四氫-2h-吡喃-2-基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)乙酰胺(50mg,0.09mmol)于dcm(1.0ml)中的溶液中添加tfa(770mg,6.75mmol)。將混合物在23℃下攪拌1h。用飽和nahco3水溶液(10ml)稀釋混合物，并用etoac(3×3ml)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(5ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥，過(guò)濾并在減壓下濃縮。通過(guò)反相制備型hplc純化殘余物。lcms:m/z＝444.0,446.0[m+h]+。1h?nmr(400mhz,cdcl3):δ9.03(br?s,1h),8.10-7.94(m,2h),7.77(d,j＝9.6hz,1h),7.48(dd,j＝8.4,2.0hz,1h),7.04-6.99(m,1h),4.62(s,2h),3.58(s,2h),1.17-1.12(m,2h),1.12-1.06(m,2h)。

802、實(shí)施例60

803、3-[[2-(6-溴-1-氧代螺[3h-異喹啉-4,1'-環(huán)丙烷]-2-基)乙酰基]氨基]二環(huán)

804、[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯(60)

805、

806、向2-(6-溴-1-氧代-螺[3h-異喹啉-4,1'-環(huán)丙烷]-2-基)乙酸(70mg,0.23mmol)于dmf(2.0ml)中的溶液中添加3-氨基二環(huán)[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯鹽酸鹽(100mg,0.56mmol)、dipea(145mg,1.13mmol)、hobt(49mg,0.36mmol)和edci(69mg,0.36mmol)。將混合物在23℃下攪拌2h。用h2o(10ml)稀釋混合物，并用etoac(3×3ml)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(5ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥，過(guò)濾并在減壓下濃縮。通過(guò)硅膠柱色譜法純化殘余物。lcms:m/z＝433.0,435.0[m+h]+。1h?nmr(400mhz,cdcl3):δ7.97(d,j＝8.0hz,1h),7.47(dd,j＝1.6,8.4hz,1h),7.01(d,j＝2.0hz,1h),6.73(s,1h),4.11(s,2h),3.69(s,3h),3.46(s,2h),2.36(s,6h),1.16-1.09(m,2h),1.06-0.99(m,2h)。

807、實(shí)施例61

808、n-(3h-苯并三唑-5-基)-2-(6-溴-5-氟-1-氧代螺[3h-異喹啉-4,1'-環(huán)丙烷]-2-基)乙酰胺(61)

809、

810、向2-(6-溴-5-氟-1-氧代螺[3h-異喹啉-4,1'-環(huán)丙烷]-2-基)乙酸甲酯(50mg,0.15mmol)于dce(1.0ml)中的溶液中添加1h-苯并[d][1,2,3]三唑-6-胺(29mg,0.22mmol)和alme3(1m于正庚烷中，0.24ml)。將混合物在90℃下攪拌2h。用h2o(10ml)淬滅混合物，并用dcm(3×5ml)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(5ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥，過(guò)濾并在減壓下濃縮。通過(guò)反相制備型hplc純化殘余物。lcms:m/z＝444.0?446.0[m+h]+。1h?nmr(400mhz,dmso-d6):δ10.44(s,1h),8.31(s,1h),7.91(br?d,j＝7.8hz,1h),7.80-7.63(m,2h),7.39(br?d,j＝9.4hz,1h),4.38(s,2h),3.52(s,2h),1.61-1.45(m,2h),1.15-1.11(m,2h)。

811、實(shí)施例62

812、2-(6-溴-5-氟-1-氧代螺[3h-異喹啉-4,1'-環(huán)丙烷]-2-基)-n-(9h-嘌呤-2-

813、基)乙酰胺(62)

814、

815、向2-(6-溴-5-氟-1-氧代螺[3h-異喹啉-4,1'-環(huán)丙烷]-2-基)乙酸甲酯(50mg,0.15mmol)和9h-嘌呤-2-胺(30mg,0.22mmol)于dce(2.0ml)中的溶液中添加alme3(1m于正庚烷中，0.3ml)。將反應(yīng)物密封，并加熱至120℃持續(xù)3h。使反應(yīng)混合物冷卻至0℃，用h2o(5ml)稀釋，并用etoac(3×5ml)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(10ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥，過(guò)濾并在減壓下濃縮。通過(guò)反相制備型hplc純化殘余物。lcms:m/z＝445.0,447.0[m+h]+。1h?nmr(400mhz,dmso-d6):δ10.72(s,1h),8.95(s,1h),8.45(s,1h),7.74-7.63(m,2h),4.58(br?s,2h),3.47(s,2h),1.50-1.44(m,2h),1.12-1.09(m,2h)。

816、實(shí)施例63

817、2-(6-溴-1',1'-二氟-1-氧代螺[3h-異喹啉-4,2'-環(huán)丙烷]-2-基)-n-(1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)乙酰胺(63)

818、

819、向2-(6'-溴-2,2-二氟-1'-氧代-1'h-螺[環(huán)丙烷-1,4'-異喹啉]-2'(3'h)-基)乙酸甲酯(70mg,0.19mmol)和1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺(52mg,0.38mmol)于dce(2.0ml)中的溶液中添加alme3(1m于正庚烷中，0.58ml)。將反應(yīng)混合物在90℃下攪拌2h。用h2o(5ml)淬滅反應(yīng)混合物，并用etoac(3×5ml)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(10ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥，過(guò)濾并在減壓下濃縮。通過(guò)反相制備型hplc純化殘余物。lcms:m/z＝463.0,465.0[m+h]+。1h?nmr(400mhz,dmso-d6):δ13.77(br?s,1h),10.94(s,1h),9.18(s,1h),8.24(s,1h),7.89(d,j＝8.4hz,1h),7.70(dd,j＝1.6,8.4hz,1h),7.63(s,1h),5.00-4.30(m,2h),4.16(dd,j＝6.8,13.2hz,1h),3.41(d,j＝13.2hz,1h),2.86-2.76(m,1h),2.02-1.92(m,1h)。

820、實(shí)施例64和65

821、2-(6-溴-1',1'-二氟-1-氧代螺[3h-異喹啉-4,2'-環(huán)丙烷]-2-基)-n-(1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)乙酰胺(64和65)

822、

823、2-(6-溴-1',1'-二氟-1-氧代螺[3h-異喹啉-4,2'-環(huán)丙烷]-2-基)-n-(1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)乙酰胺(實(shí)施例62)可通過(guò)手性sfc(柱：daicel?chiralpak?ig(250mm×30mm，10μm粒度)；流動(dòng)相：a：co2?b：0.1％i-prnh2/i-proh；梯度：b％：55％等度；流量：80ml/min；檢測(cè)波長(zhǎng)：220nm；柱溫度：35℃；系統(tǒng)背壓：100巴)進(jìn)一步分離，得到：

824、2-(6-溴-1',1'-二氟-1-氧代螺[3h-異喹啉-4,2'-環(huán)丙烷]-2-基)-n-(1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)乙酰胺(第一洗脫異構(gòu)體)(64)：lcms:m/z＝463.0,465.0[m+h]+。1h?nmr(400mhz,dmso-d6):δ13.80(br?s,1h),10.94(s,1h),9.18(s,1h),8.23(s,1h),7.89(d,j＝8.4hz,1h),7.70(dd,j＝1.6,8.4hz,1h),7.63(s,1h),5.03-4.24(m,2h),4.16(dd,j＝6.8,13.2hz,1h),3.41(br?d,j＝13.2hz,1h),2.87-2.75(m,1h),2.04-1.90(m,1h)。

825、2-(6-溴-1',1'-二氟-1-氧代螺[3h-異喹啉-4,2'-環(huán)丙烷]-2-基)-n-(1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)乙酰胺(第二洗脫異構(gòu)體)(65)：lcms:m/z＝463.0,465.0[m+h]+。1h?nmr(400mhz,dmso-d6):δ13.77(br?s,1h),10.93(s,1h),9.18(s,1h),8.24(s,1h),7.89(d,j＝8.4hz,1h),7.70(dd,j＝1.6,8.4hz,1h),7.63(s,1h),5.01-4.28(m,2h),4.16(dd,j＝6.8,13.2hz,1h),3.41(br?d,j＝13.2hz,1h),2.88-2.75(m,1h),2.05-1.90(m,1h)。

826、生物實(shí)施例1

827、化合物的生物化學(xué)測(cè)定

828、培養(yǎng)thp-1細(xì)胞的程序

829、在以下測(cè)定中測(cè)試如本文所提供的化合物。所采用的細(xì)胞培養(yǎng)基含有rpmi?1640培養(yǎng)基(89％)、fbs(10％)、青霉素/鏈霉素(1％)和2-巰基乙醇(0.05mm)。冷凍培養(yǎng)基由90％?fbs和10％?dmso組成。將thp-1細(xì)胞從液氮中取出并放入37℃水浴中以解凍，直至冰跡象消失。然后將細(xì)胞添加至9ml溫?zé)峒?xì)胞培養(yǎng)基中，并以1000rpm離心5分鐘。棄去上清液，并且將細(xì)胞重懸于新的細(xì)胞培養(yǎng)基中。然后將thp-1細(xì)胞分成幾份并在細(xì)胞培養(yǎng)基中培養(yǎng)，每2-3天進(jìn)行傳代，細(xì)胞密度將維持在介于5×105個(gè)活細(xì)胞/ml與1.5×106個(gè)活細(xì)胞/ml之間。

830、為了冷凍，用新鮮冷凍培養(yǎng)基重懸細(xì)胞，將細(xì)胞密度調(diào)整至5×106個(gè)細(xì)胞/ml。將細(xì)胞懸浮液分成每個(gè)小瓶1ml的等分試樣，并且將小瓶轉(zhuǎn)移至-80℃冷凍器中。在-80℃下一天后，將細(xì)胞小瓶轉(zhuǎn)移至液氮冷凍器中進(jìn)行儲(chǔ)存。

831、在384孔板中進(jìn)行il-1β分泌測(cè)定的程序

832、將pma溶解于dmso中以制得5mg/ml的儲(chǔ)備溶液，并且以10μl等分試樣儲(chǔ)存在-20℃下以供單次使用。將pma添加至正常生長(zhǎng)培養(yǎng)基中。用1ml水溶液稀釋lps以提供1mg/ml儲(chǔ)備溶液，并且以15μl等分試樣儲(chǔ)存在-20℃下以供單次使用。在冰冷100％乙醇中將尼日利亞菌素(nigericin)稀釋至5mg/ml(6.7mm)，并且以75μl等分試樣儲(chǔ)存在-20℃下以供單次使用。無(wú)血清培養(yǎng)基含有rpmi?1640培養(yǎng)基(99％)、青霉素/鏈霉素(1％)和2-巰基乙醇(0.05mm)。用于限定并歸一化測(cè)試化合物劑量-反應(yīng)曲線的兩個(gè)對(duì)照條件如下：高對(duì)照＝25ng/ml?lps、5μm尼日利亞菌素、0.5％?dmso，低對(duì)照＝25ng/ml?lps、0.5％?dmso。

833、第1天：利用pma分化

834、稀釋thp-1細(xì)胞以提供濃度為1.0×106個(gè)細(xì)胞/ml的懸浮液，其中需要懸浮液的總體積以達(dá)到測(cè)定板的期望數(shù)目。向生長(zhǎng)培養(yǎng)基中補(bǔ)充pma(5ng/ml最終濃度)，并且將細(xì)胞在5％?co2的潮濕氣氛下在37℃溫育40h。

835、第3天：依序lps和尼日利亞菌素刺激下平鋪

836、從每個(gè)培養(yǎng)瓶中小心地吸出所有培養(yǎng)基。用1×dpbs小心地洗滌細(xì)胞。然后將細(xì)胞在23℃下用胰蛋白酶le短暫消化5分鐘，并且立即重懸于細(xì)胞生長(zhǎng)培養(yǎng)基中。在重懸后，使細(xì)胞以1000rpm離心3分鐘，并且棄去上清液。將細(xì)胞重懸于dpbs中，并且以1000rpm再次離心5分鐘。棄去上清液，并且將細(xì)胞團(tuán)粒重懸于補(bǔ)充有l(wèi)ps(25ng/ml最終濃度)的無(wú)血清培養(yǎng)基中，以使30k?thp-1細(xì)胞在45μl培養(yǎng)基內(nèi)分布至384孔pdl包覆板的每個(gè)孔中。然后將384孔板在5％co2的潮濕氣氛下在37℃溫育2h。在此期間后，通過(guò)tecan跨期望濃度范圍分配測(cè)試化合物，所有孔都相對(duì)于最終0.5％的dmso濃度進(jìn)行歸一化。然后將板在5％?co2的潮濕氣氛下在37℃溫育1h。在此期間后，將5μl的5mg/ml尼日利亞菌素儲(chǔ)備溶液添加至每個(gè)適當(dāng)孔中，并且使板以1000rpm離心30秒。然后立即將板重新引入至5％?co2潮濕氣氛下的37℃溫育器中并保持2h。此后，收集35μl/孔的上清液并且轉(zhuǎn)移至v形底板中并以1000rpm離心1分鐘。使用如下文所闡述的il-iβ檢測(cè)試劑盒分析這些上清液等分試樣。如果需要，可將測(cè)試樣品快速冷凍并儲(chǔ)存在-80℃下直至分析。

837、il-1β檢測(cè)

838、為制備每個(gè)elisa板，將捕獲抗體(mab?mt175)用pbs稀釋至最終濃度為2μg/ml，并且然后將20μl此溶液添加至elisa板的每個(gè)孔中。使每個(gè)板在4℃下溫育過(guò)夜。第二天，取出捕獲抗體溶液并棄去。將每個(gè)elisa板用pbst洗滌4次，接著添加25μl/孔補(bǔ)充有0.1％tween?20的封閉緩沖液(licor-927-40010)。然后使每個(gè)elisa板在23℃下溫育1小時(shí)。此后，取出封閉緩沖液并棄去。將每個(gè)elisa板用pbst洗滌4次。在此期間，將含有來(lái)自測(cè)定操作的上清液等分試樣的v形底板以300g離心5分鐘，然后將15μl/孔上清液樣品轉(zhuǎn)移至每個(gè)elisa板中。然后使每個(gè)elisa板在23℃下溫育2h。此后，取出上清液樣品并棄去。將每個(gè)elisa板用pbst洗滌4次。向每個(gè)elisa板中添加15μl/孔的0.5μg/ml?mab7p10-生物素(1:1000稀釋于封閉緩沖液中)。然后使每個(gè)elisa板在23℃下溫育1h。此后，取出抗體溶液并棄去。將每個(gè)elisa板用pbst洗滌4次。向每個(gè)elisa板中添加20μl/孔抗生蛋白鏈菌素-hrp(1:2000稀釋于封閉緩沖液中)。然后使每個(gè)elisa板在23℃下溫育1h。此后，取出緩沖液并棄去。將每個(gè)elisa板用pbst洗滌4次。向每個(gè)elisa板中添加20μl/孔的hrp底物。然后使每個(gè)elisa板在23℃下溫育2分鐘。此后，向每個(gè)elisa板中添加40μl/孔的終止溶液。將每個(gè)elisa板以1200rpm離心30秒。

839、然后在微量板讀取器中以450nm讀板。如下計(jì)算抑制百分比：

840、抑制率％＝(處理樣品-高對(duì)照)/(低對(duì)照-高對(duì)照)×100

841、下表3中如下提供測(cè)試化合物的活性：+++＝ic50<1μm；++＝ic50?1-10μm；+＝ic50>10μm。

842、表3

843、

844、

845、除非另有定義，否則本文所用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語(yǔ)都具有與本公開(kāi)所屬領(lǐng)域的普通技術(shù)人員通常所理解的含義相同的含義。

846、可在不存在本文中未明確公開(kāi)的任一個(gè)或多個(gè)要素、一種或多種限制的情形下適宜地實(shí)踐以說(shuō)明性方式闡述于本文中的實(shí)施方案。因此，例如，術(shù)語(yǔ)“包含”、“包括”、“含有”等應(yīng)廣義上理解并且不受限制。另外，本文中所采用的術(shù)語(yǔ)和表述是作為闡述性而非限制性術(shù)語(yǔ)來(lái)使用，并且并非旨在通過(guò)使用此類術(shù)語(yǔ)和表述來(lái)排除所顯示和所闡述特征或其部分的任何等效形式，但應(yīng)意識(shí)到在所要求保護(hù)的實(shí)施方案的范圍內(nèi)可存在各種修改形式。

847、本文中所提及的所有出版物、專利申請(qǐng)、專利和其他參考文獻(xiàn)都是通過(guò)引用整體明確并入，其并入程度如同每一者都個(gè)別地通過(guò)引用并入一般。如果存在沖突，則將以本說(shuō)明書(shū)(包括定義)為準(zhǔn)。

848、應(yīng)理解，盡管已結(jié)合上述實(shí)施方案闡述本公開(kāi)，但前述說(shuō)明和實(shí)施例旨在說(shuō)明而非限制本公開(kāi)的范圍。本公開(kāi)范圍內(nèi)的其他方面、優(yōu)點(diǎn)和修改形式對(duì)于本公開(kāi)所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員而言將是顯而易見(jiàn)的。