本發(fā)明一般涉及具有檢查點(diǎn)激酶-1(chk-1)抑制活性的含氮五元雜環(huán)衍生物,涉及此類化合物在治療增生性病癥(例如癌癥、肺動(dòng)脈高壓(pah)和特發(fā)性肺纖維化(ipf))中的用途。本發(fā)明還提供所述化合物的合成的方法、使用所述化合物的方法、包含所述化合物的藥物組合物及使用其的方法。
背景技術(shù):
1、多種癌癥化療劑通過(guò)dna損傷通路起作用以誘導(dǎo)dna損傷,從而造成腫瘤生長(zhǎng)抑制。然而,這些化療劑通過(guò)在s期或g2/m邊界誘導(dǎo)檢查點(diǎn)導(dǎo)致細(xì)胞周期停滯。g2停滯使細(xì)胞在進(jìn)入有絲分裂之前有時(shí)間修復(fù)損傷的dna。檢查點(diǎn)激酶-1(chk-1)和不相關(guān)的絲氨酸/蘇氨酸激酶檢查點(diǎn)激酶-2(chk-2)在將細(xì)胞周期停滯在g2-m邊界處中起著核心作用(o'connell等人,1997)。chk-1和/或chk-2通過(guò)磷酸化cdc25磷酸酶來(lái)誘導(dǎo)該檢查點(diǎn),抑制細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(cdk)上失活磷酸鹽的去除(karlsson-rosenthal等人,2006;zheng等人,1998)。由p53介導(dǎo)的另一種重疊通路也會(huì)引發(fā)應(yīng)答dna損傷的周期停滯。然而,p53在許多癌癥中突變失活,導(dǎo)致其啟動(dòng)dna修復(fù)應(yīng)答的能力的部分缺陷。如果在p53陰性癌癥中的chk-1活性也被抑制,所有為應(yīng)答dna損傷而停滯和修復(fù)dna的能力將被消除,并且這會(huì)導(dǎo)致有絲分裂災(zāi)難并增強(qiáng)dna損傷劑的效果(bunch和eastman,1996年;konarias等人,2001年;tenzer和pruschy,2003年)。
2、因此,chk-1抑制代表了一種新的提高dna損傷化療藥物在p53通路缺陷癌癥中的致死率的治療策略(ma等人,2012年)。廢除剩余的完整檢查點(diǎn)應(yīng)導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡增加。chk-1抑制劑已證明了無(wú)論是在體外還是在一系列人類癌癥臨床前模型中細(xì)胞毒性化療藥物的強(qiáng)化效果,包括吉西他濱、伊立替康、阿糖胞苷和順鉑(qiu等人,2018年)。這種“合成致死”方法應(yīng)能提高化療藥物的治療活性,而不會(huì)增加全身毒性,因?yàn)檎<?xì)胞應(yīng)保持受其功能性p53通路的保護(hù)。因此,chk-1抑制劑有潛力與廣泛的細(xì)胞毒性化療藥物組合用于治療多種人類癌癥。
3、此外,過(guò)度和持續(xù)的增殖、通過(guò)精細(xì)調(diào)節(jié)細(xì)胞周期抗凋亡以及dna修復(fù)機(jī)器是癌癥、肺動(dòng)脈高壓(pah)和特發(fā)性肺纖維化(ipf)的致病機(jī)制中的一小部分。pah是一種毀滅性疾病,伴有遠(yuǎn)端肺動(dòng)脈的進(jìn)行性血管重塑,導(dǎo)致肺動(dòng)脈壓力同時(shí)升高、血管周圍炎癥、纖維化改變、右心室肥大和死亡(bourgeois等人,2019年)。它是特發(fā)性肺纖維化的并發(fā)癥并影響其生存、功能狀態(tài)和進(jìn)展,然而目前除了肺移植外沒(méi)有其他治療可用。除了遺傳易感性外,例如氧化應(yīng)激和活性氧物種的生成等許多表觀遺傳因素會(huì)導(dǎo)致肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞(pasmc)的dna損傷,并改變類似于癌細(xì)胞的細(xì)胞功能(ranchoux等人,2016年)。由于dna修復(fù)機(jī)器已被成功靶向以描述癌癥的潛在分子機(jī)制,并且正在探索廣泛的化療劑,其通過(guò)dna損傷通路起作用以造成腫瘤生長(zhǎng)抑制,因此可以對(duì)pah和ipf采用類似的方法(sharma和aldred,2020年;wu等人,2022年)。在癌癥中,這些化療劑通過(guò)在s期或g2/m分界處誘導(dǎo)檢查點(diǎn)導(dǎo)致細(xì)胞周期停滯,其中,g2停滯允許細(xì)胞在進(jìn)入有絲分裂之前修復(fù)受損的dna。檢查點(diǎn)激酶-1(chk-1)和檢查點(diǎn)激酶-2(chk-2)是絲氨酸/蘇氨酸激酶,是dna損傷應(yīng)答的關(guān)鍵組分,也是dna修復(fù)和細(xì)胞周期進(jìn)展的至關(guān)重要的調(diào)節(jié)劑。它們?cè)诎┘?xì)胞中上調(diào),在將細(xì)胞周期停滯在g2-m分界處以促進(jìn)dna修復(fù)上起著核心作用(o'connell等人,1997年)。chk-1和/或chk-2通過(guò)磷酸化cdc25磷酸酶來(lái)誘導(dǎo)該檢查點(diǎn),抑制細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(cdk)上失活磷酸鹽的去除(zheng等人,1998年)。在pah中,增殖的pah-pasmc顯示出γ-h2ax和prpa32水平增加,這是dna損傷/復(fù)制壓力的標(biāo)志物,并且還展現(xiàn)出chk1的增強(qiáng)的表達(dá)和激活。此外,chk1的藥物抑制可減少血管重塑并改善臨床相關(guān)大鼠模型中的血流動(dòng)力學(xué)參數(shù),這表明chk1抑制也可以是對(duì)于pah的一種有吸引力的治療選項(xiàng)(bourgeois等人,2019年)。
4、已做出了各種嘗試來(lái)開發(fā)chk-1激酶抑制劑。例如,us10000481b2(vernalis)公開了1h-吡咯并[2,3-b]吡啶衍生物化合物作為chk-1激酶抑制劑。us10010547b2(cascadiantherapeutics)公開了吡唑氨基吡嗪衍生物作為激酶抑制劑。wo/2018/086546a1(浙江大學(xué))公開了2-多取代芳環(huán)嘧啶衍生物作為chk-1抑制劑。一些chk-1的小分子抑制劑(普瑞沙替尼/ly2606368、ly2603618和sra737)目前正在與吉西他濱、培美曲塞、氟達(dá)拉濱、阿糖胞苷和順鉑組合用于i/ii期臨床評(píng)估中。這些chk-1激酶抑制劑不是含氮五元雜環(huán)衍生物。
5、ipf患者的肺動(dòng)脈高壓(ph)(ipf-ph)的主要特征是成纖維細(xì)胞和肺動(dòng)脈(pa)平滑肌細(xì)胞(pasmc)過(guò)度增殖以及抗凋亡,其導(dǎo)致實(shí)質(zhì)內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì)的異常積聚和廣泛的血管重塑??梢约僭O(shè)上調(diào)和激活的chk1/2導(dǎo)致ipf-ph中的纖維化和血管病變。這與γh2ax有關(guān),γh2ax是dna損傷的敏感分子標(biāo)志物,而γh2ax又與pah重塑和纖維化評(píng)分相聯(lián)系(sharma和aldred,2020年)。ipf中dna修復(fù)的增加與ipf患者的肺和遠(yuǎn)端pa中chk1和chk2的顯著上調(diào)有關(guān),并且它主要位于pasmc和纖維化病變內(nèi)。一些針對(duì)增殖的藥物可以針對(duì)pah進(jìn)行預(yù)防,而且由于已知pah-pasmc中的chk1激活是pah中肺血管重塑啟動(dòng)中的決定性事件,因此chk1可以是pah和ipf的潛在治療靶點(diǎn)(bourgeois等人,2019年;satoh等人,2018年;wu等人,2022年)。
6、pah-pasmc中atr-chk1信號(hào)的激活以及在模擬pah的動(dòng)物模型中通過(guò)抑制該軸所觀察到的顯著治療效果表明,chk1可能代表了對(duì)于患有pah的患者的一種新治療途徑。抑制chk1信號(hào)會(huì)阻斷或逆轉(zhuǎn)肺血管重塑,這是pah的一個(gè)關(guān)鍵病理特征,目前批準(zhǔn)的療法對(duì)此的療效有限。此外,通過(guò)抑制chk1觀察到的對(duì)癌癥的治療效果也凸顯了對(duì)于開發(fā)具有使其適合用作藥劑的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)特性的新型chk-1抑制劑的持續(xù)需求。因此,本發(fā)明的目的是提供此類藥劑和治療方法。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
1、在一方面,本發(fā)明提供了式(i)的含氮五元雜環(huán)化合物:
2、
3、或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中r1、r2、r4、r6、r7和x如本文所詳述。
4、在一方面,式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽是表1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,如本文所詳述。
5、在另一方面,本發(fā)明提供了在有需要的個(gè)體中治療與該chk激酶酶(更具體地說(shuō)是chk-1激酶酶)相關(guān)的疾病或病癥的方法,其中所述方法包括向所述個(gè)體施用有效量的本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
6、在另一方面,本發(fā)明提供了在有需要的個(gè)體中治療癌癥的方法,其中所述方法包括向所述個(gè)體施用有效量的本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
7、在另一方面,本發(fā)明提供了在有需要的個(gè)體中治療特發(fā)性肺纖維化(ipf)的方法,其中所述方法包括向所述個(gè)體施用有效量的本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
8、在另一方面,本發(fā)明提供了在有需要的個(gè)體中治療i型肺動(dòng)脈高壓(pah)的方法,其中所述方法包括向所述個(gè)體施用有效量的本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
9、在另一方面,本發(fā)明提供了在有需要的個(gè)體中治療與該chk激酶酶(更具體地說(shuō)是chk-1激酶酶)相關(guān)的疾病或病癥的方法,其中所述方法包括向所述個(gè)體施用有效量的本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與其他治療劑的組合。
10、在另一方面,本發(fā)明提供了藥物組合物,其包含本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
11、在另一方面,本發(fā)明提供了在有需要的個(gè)體中治療與該chk激酶酶(或者更具體地說(shuō)是chk-1激酶酶)相關(guān)的疾病或病癥的方法,其中所述方法包括向所述個(gè)體施用有效量的藥物組合物,其包含本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
12、在另一方面,本發(fā)明提供了制備本發(fā)明中公開的化合物及其中間體的方法。
13、在另一方面,本發(fā)明提供了包含所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的試劑盒。