本公開(kāi)總體上涉及新穎的抗gprc5d抗體和其抗體片段、結(jié)合gprc5d和cd3的雙特異性抗原結(jié)合分子以及其用途。

背景技術(shù)：

1、g蛋白偶聯(lián)受體c類5組d成員(gprc5d)是一種于2001年(brauner-osborne等人,《生物化學(xué)與生物物理學(xué)報(bào)(biochim?biophys?acta.)》1518(3):237-248,2001)首次鑒定到的孤兒非典型c類g蛋白偶聯(lián)受體(gpcr)。gprc5d是由多發(fā)性骨髓瘤中的漿細(xì)胞表達(dá)的特異性表面蛋白，并且可能也是自身免疫中的漿細(xì)胞上的相關(guān)靶標(biāo)。已有報(bào)道稱，gprc5d與多發(fā)性骨髓瘤患者中的預(yù)后和腫瘤負(fù)荷相關(guān)(atamaniuk,j.等人,《歐洲臨床研究雜志(eur?jclin?invest)》,42(9):953-960,2012；和cohen,y.等人,《血液學(xué)(hematology)》,18(6):348-351,2013)。本領(lǐng)域中(例如，wo?2018017786a2和wo?2021018925a1)已經(jīng)描述了各種抗gprc5d抗體。

2、cd3(分化簇3)t細(xì)胞共受體是一種蛋白質(zhì)復(fù)合物并且由四條不同的鏈組成，即cd3γ鏈、cd3δ鏈和兩條cd3ε鏈。這些鏈與被稱為t細(xì)胞受體(tcr)的分子和ζ鏈締合，以在t淋巴細(xì)胞中產(chǎn)生活化信號(hào)。tcr、ζ鏈和cd3分子一起形成tcr-cd3復(fù)合物，其中tcr作為亞基識(shí)別并結(jié)合至抗原，并且cd3作為亞基將抗原刺激轉(zhuǎn)移和傳遞到信號(hào)傳導(dǎo)通路，并最終調(diào)節(jié)t細(xì)胞活性。cd3蛋白實(shí)際上存在于所有t細(xì)胞中。cd3抗體近期的應(yīng)用是以雙特異性抗體的形式，一方面結(jié)合cd3，另一方面結(jié)合腫瘤細(xì)胞抗原。此類抗體與其兩個(gè)靶標(biāo)的同時(shí)結(jié)合將迫使靶細(xì)胞和t細(xì)胞之間暫時(shí)相互作用，導(dǎo)致任何細(xì)胞毒性t細(xì)胞的活化和隨后靶細(xì)胞的裂解。

3、仍然需要用于治療癌癥(特別是多發(fā)性骨髓瘤)的額外的藥物。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、在整個(gè)本公開(kāi)中，本文使用的冠詞“一個(gè)”、“一種”和“所述”是指冠詞的語(yǔ)法賓語(yǔ)中的一個(gè)或多于一個(gè)(即，至少一個(gè))。舉例來(lái)說(shuō)，“一種抗體”意指一種抗體或多于一種抗體。

2、一方面，本公開(kāi)提供了一種結(jié)合至gprc5d的抗體或其抗原結(jié)合片段，所述抗體或其抗原結(jié)合片段包含：

3、一個(gè)或兩個(gè)或三個(gè)重鏈互補(bǔ)決定區(qū)(hcdr1、hcdr2和/或hcdr3)，所述重鏈互補(bǔ)決定區(qū)被包含在選自以下組成的組的重鏈可變(vh)區(qū)序列中的任一者中：seq?id?no:7、15、23、31、39、47、55、63、71、79、103、111、119、127、135、143、151、159、175、183和191；和/或

4、一個(gè)或兩個(gè)或三個(gè)輕鏈互補(bǔ)決定區(qū)(lcdr1、lcdr2和lcdr3)，所述輕鏈互補(bǔ)決定區(qū)被包含在選自以下組成的組的輕鏈可變(vl)區(qū)序列中的任一者中：seq?id?no:8、16、24、32、40、48、56、64、72、80、104、112、120、128、136、144、152、160、176、184和192。

5、在一些實(shí)施方式中，所述抗體或其抗原結(jié)合片段包含至少一個(gè)重鏈或輕鏈互補(bǔ)決定區(qū)(cdr)，其包含選自以下組成的組的氨基酸序列：seq?id?no:1、2、3、4、5、6、9、10、11、12、13、14、17、18、19、20、21、22、25、26、27、28、29、30、33、34、35、36、37、38、41、42、43、44、45、46、49、50、51、52、53、54、57、58、59、60、61、62、65、66、67、68、69、70、73、74、75、76、77、78、97、98、99、100、101、102、105、106、107、108、109、110、113、114、115、116、117、118、121、122、123、124、125、126、129、130、131、132、133、134、137、138、139、140、141、142、145、146、147、148、149、150、153、154、155、156、157、158、169、170、171、172、173、174、177、178、179、180、181、182、185、186、187、188、189和190。

6、在一些實(shí)施方式中，本公開(kāi)的抗體或其抗原結(jié)合片段包含vh區(qū)，所述vh區(qū)包含hcdr1、hcdr2和hcdr3中的一個(gè)或兩個(gè)或三個(gè)，所述hcdr1、hcdr2和hcdr3包含選自以下組成的組的氨基酸序列：seq?id?no:1、2、3、9、10、11、17、18、19、25、26、27、33、34、35、41、42、43、49、50、51、57、58、59、65、66、67、73、74、75、97、98、99、105、106、107、113、114、115、121、122、123、129、130、131、137、138、139、145、146、147、153、154、155、169、170、171、177、178、179、185、186和187。

7、在一些實(shí)施方式中，本公開(kāi)的抗體或其抗原結(jié)合片段包含vl區(qū)，所述vl區(qū)包含lcdr1、lcdr2和lcdr3中的一個(gè)或兩個(gè)或三個(gè)，所述lcdr1、lcdr2和lcdr3包含選自以下組成的組的氨基酸序列：seq?id?no:4、5、6、12、13、14、20、21、22、28、29、30、36、37、38、44、45、46、52、53、54、60、61、62、68、69、70、76、77、78、100、101、102、108、109、110、116、117、118、124、125、126、132、133、134、140、141、142、148、149、150、156、157、158、172、173、174、180、181、182、188、189和190。

8、在一些實(shí)施方式中，本公開(kāi)的抗體或其抗原結(jié)合片段包含：

9、i.hcdr1，所述hcdr1包含選自以下組成的組的氨基酸序列：seq?id?no:1、9、17、25、33、41、49、57、65、73、97、105、113、121、129、137、145、153、169、177和185；

10、ii.hcdr2，所述hcdr2包含選自以下組成的組的氨基酸序列：seq?id?no:2、10、18、26、34、42、50、58、66、74、98、106、114、122、130、138、146、154、170、178和186；和

11、iii.hcdr3，所述hcdr3包含選自以下組成的組的氨基酸序列：seq?id?no:3、11、19、27、35、43、51、59、67、75、99、107、115、123、131、139、147、155、171、179和187。

12、在一些實(shí)施方式中，本公開(kāi)的抗體或其抗原結(jié)合片段包含：

13、i.lcdr1，所述lcdr1包含選自以下組成的組的氨基酸序列：seq?id?no:4、12、20、28、36、44、52、60、68、76、100、108、116、124、132、140、148、156、172、180和188；

14、ii.lcdr2，所述lcdr2包含選自以下組成的組的氨基酸序列：seq?id?no:5、13、21、29、37、45、53、61、69、77、101、109、117、125、133、141、149、157、173、181和189；和

15、iii.lcdr3，所述lcdr3包含選自以下組成的組的氨基酸序列：seq?id?no:6、14、22、30、38、46、54、62、70、78、102、110、118、126、134、142、150、158、174、182和190。

16、在一些實(shí)施方式中，本公開(kāi)的抗體或其抗原結(jié)合片段包含：

17、i.hcdr1、hcdr2和hcdr3，所述hcdr1包含如seq?id?no:1所示的氨基酸序列，所述hcdr2包含如seq?id?no:2所示的氨基酸序列，所述hcdr3包含如seq?id?no:3所示的氨基酸序列；

18、ii.hcdr1、hcdr2和hcdr3，所述hcdr1包含如seq?id?no:9所示的氨基酸序列，所述hcdr2包含如seq?id?no:10所示的氨基酸序列，所述hcdr3包含如seq?id?no:11所示的氨基酸序列；

19、iii.hcdr1、hcdr2和hcdr3，所述hcdr1包含如seq?id?no:17所示的氨基酸序列，所述hcdr2包含如seq?id?no:18所示的氨基酸序列，所述hcdr3包含如seq?id?no:19所示的氨基酸序列；

20、iv.hcdr1、hcdr2和hcdr3，所述hcdr1包含如seq?id?no:25所示的氨基酸序列，所述hcdr2包含如seq?id?no:26所示的氨基酸序列，所述hcdr3包含如seq?id?no:27所示的氨基酸序列；

21、v.hcdr1、hcdr2和hcdr3，所述hcdr1包含如seq?id?no:33所示的氨基酸序列，所述hcdr2包含如seq?id?no:34所示的氨基酸序列，所述hcdr3包含如seq?id?no:35所示的氨基酸序列；

22、vi.hcdr1、hcdr2和hcdr3，所述hcdr1包含如seq?id?no:41所示的氨基酸序列，所述hcdr2包含如seq?id?no:42所示的氨基酸序列，所述hcdr3包含如seq?id?no:43所示的氨基酸序列；

23、vii.hcdr1、hcdr2和hcdr3，所述hcdr1包含如seq?id?no:49所示的氨基酸序列，所述hcdr2包含如seq?id?no:50所示的氨基酸序列，所述hcdr3包含如seq?id?no:51所示的氨基酸序列；

24、viii.hcdr1、hcdr2和hcdr3，所述hcdr1包含如seq?id?no:57所示的氨基酸序列，所述hcdr2包含如seq?id?no:58所示的氨基酸序列，所述hcdr3包含如seq?id?no:59所示的氨基酸序列；

25、ix.hcdr1、hcdr2和hcdr3，所述hcdr1包含如seq?id?no:65所示的氨基酸序列，所述hcdr2包含如seq?id?no:66所示的氨基酸序列，所述hcdr3包含如seq?id?no:67所示的氨基酸序列；

26、x.hcdr1、hcdr2和hcdr3，所述hcdr1包含如seq?id?no:73所示的氨基酸序列，所述hcdr2包含如seq?id?no:74所示的氨基酸序列，所述hcdr3包含如seq?id?no:75所示的氨基酸序列；

27、xi.hcdr1、hcdr2和hcdr3，所述hcdr1包含如seq?id?no:97所示的氨基酸序列，所述hcdr2包含如seq?id?no:98所示的氨基酸序列，所述hcdr3包含如seq?id?no:99所示的氨基酸序列；

28、xii.hcdr1、hcdr2和hcdr3，所述hcdr1包含如seq?id?no:105所示的氨基酸序列，所述hcdr2包含如seq?id?no:106所示的氨基酸序列，所述hcdr3包含如seq?id?no:107所示的氨基酸序列；

29、xiii.hcdr1、hcdr2和hcdr3，所述hcdr1包含如seq?id?no:113所示的氨基酸序列，所述hcdr2包含如seq?id?no:114所示的氨基酸序列，所述hcdr3包含如seq?id?no:115所示的氨基酸序列；

30、xiv.hcdr1、hcdr2和hcdr3，所述hcdr1包含如seq?id?no:121所示的氨基酸序列，所述hcdr2包含如seq?id?no:122所示的氨基酸序列，所述hcdr3包含如seq?id?no:123所示的氨基酸序列；

31、xv.hcdr1、hcdr2和hcdr3，所述hcdr1包含如seq?id?no:129所示的氨基酸序列，所述hcdr2包含如seq?id?no:130所示的氨基酸序列，所述hcdr3包含如seq?id?no:131所示的氨基酸序列；

32、xvi.hcdr1、hcdr2和hcdr3，所述hcdr1包含如seq?id?no:137所示的氨基酸序列，所述hcdr2包含如seq?id?no:138所示的氨基酸序列，所述hcdr3包含如seq?id?no:139所示的氨基酸序列；

33、xvii.hcdr1、hcdr2和hcdr3，所述hcdr1包含如seq?id?no:145所示的氨基酸序列，所述hcdr2包含如seq?id?no:146所示的氨基酸序列，所述hcdr3包含如seq?id?no:147所示的氨基酸序列；

34、xviii.hcdr1、hcdr2和hcdr3，所述hcdr1包含如seq?id?no:153所示的氨基酸序列，所述hcdr2包含如seq?id?no:154所示的氨基酸序列，所述hcdr3包含如seq?id?no:155所示的氨基酸序列；

35、xix.hcdr1、hcdr2和hcdr3，所述hcdr1包含如seq?id?no:169所示的氨基酸序列，所述hcdr2包含如seq?id?no:170所示的氨基酸序列，所述hcdr3包含如seq?id?no:171所示的氨基酸序列；

36、xx.hcdr1、hcdr2和hcdr3，所述hcdr1包含如seq?id?no:177所示的氨基酸序列，所述hcdr2包含如seq?id?no:178所示的氨基酸序列，所述hcdr3包含如seq?id?no:179所示的氨基酸序列；或者

37、xxi.hcdr1、hcdr2和hcdr3，所述hcdr1包含如seq?id?no:185所示的氨基酸序列，所述hcdr2包含如seq?id?no:186所示的氨基酸序列，所述hcdr3包含如seq?id?no:187所示的氨基酸序列。

38、在一些實(shí)施方式中，本公開(kāi)的抗體或其抗原結(jié)合片段包含：

39、i.lcdr1、lcdr2和lcdr3，所述lcdr1包含如seq?id?no:4所示的氨基酸序列，所述lcdr2包含如seq?id?no:5所示的氨基酸序列，所述lcdr3包含如seq?id?no:6所示的氨基酸序列；

40、ii.lcdr1、lcdr2和lcdr3，所述lcdr1包含如seq?id?no:12所示的氨基酸序列，所述lcdr2包含如seq?id?no:13所示的氨基酸序列，所述lcdr3包含如seq?id?no:14所示的氨基酸序列；

41、iii.lcdr1、lcdr2和lcdr3，所述lcdr1包含如seq?id?no:20所示的氨基酸序列，所述lcdr2包含如seq?id?no:21所示的氨基酸序列，所述lcdr3包含如seq?id?no:22所示的氨基酸序列；

42、iv.lcdr1、lcdr2和lcdr3，所述lcdr1包含如seq?id?no:28所示的氨基酸序列，所述lcdr2包含如seq?id?no:29所示的氨基酸序列，所述lcdr3包含如seq?id?no:30所示的氨基酸序列；

43、v.lcdr1、lcdr2和lcdr3，所述lcdr1包含如seq?id?no:36所示的氨基酸序列，所述lcdr2包含如seq?id?no:37所示的氨基酸序列，所述lcdr3包含如seq?id?no:38所示的氨基酸序列；

44、vi.lcdr1、lcdr2和lcdr3，所述lcdr1包含如seq?id?no:44所示的氨基酸序列，所述lcdr2包含如seq?id?no:45所示的氨基酸序列，所述lcdr3包含如seq?id?no:46所示的氨基酸序列；

45、vii.lcdr1、lcdr2和lcdr3，所述lcdr1包含如seq?id?no:52所示的氨基酸序列，所述lcdr2包含如seq?id?no:53所示的氨基酸序列，所述lcdr3包含如seq?id?no:54所示的氨基酸序列；

46、viii.lcdr1、lcdr2和lcdr3，所述lcdr1包含如seq?id?no:60所示的氨基酸序列，所述lcdr2包含如seq?id?no:61所示的氨基酸序列，所述lcdr3包含如seq?id?no:62所示的氨基酸序列；

47、ix.lcdr1、lcdr2和lcdr3，所述lcdr1包含如seq?id?no:68所示的氨基酸序列，所述lcdr2包含如seq?id?no:69所示的氨基酸序列，所述lcdr3包含如seq?id?no:70所示的氨基酸序列；

48、x.lcdr1、lcdr2和lcdr3，所述lcdr1包含如seq?id?no:76所示的氨基酸序列，所述lcdr2包含如seq?id?no:77所示的氨基酸序列，所述lcdr3包含如seq?id?no:78所示的氨基酸序列；

49、xi.lcdr1、lcdr2和lcdr3，所述lcdr1包含如seq?id?no:100所示的氨基酸序列，所述lcdr2包含如seq?id?no:101所示的氨基酸序列，所述lcdr3包含如seq?id?no:102所示的氨基酸序列；

50、xii.lcdr1、lcdr2和lcdr3，所述lcdr1包含如seq?id?no:108所示的氨基酸序列，所述lcdr2包含如seq?id?no:109所示的氨基酸序列，所述lcdr3包含如seq?id?no:110所示的氨基酸序列；

51、xiii.lcdr1、lcdr2和lcdr3，所述lcdr1包含如seq?id?no:116所示的氨基酸序列，所述lcdr2包含如seq?id?no:117所示的氨基酸序列，所述lcdr3包含如seq?id?no:118所示的氨基酸序列；

52、xiv.lcdr1、lcdr2和lcdr3，所述lcdr1包含如seq?id?no:124所示的氨基酸序列，所述lcdr2包含如seq?id?no:125所示的氨基酸序列，所述lcdr3包含如seq?id?no:126所示的氨基酸序列；

53、xv.lcdr1、lcdr2和lcdr3，所述lcdr1包含如seq?id?no:132所示的氨基酸序列，所述lcdr2包含如seq?id?no:133所示的氨基酸序列，所述lcdr3包含如seq?id?no:134所示的氨基酸序列；

54、xvi.lcdr1、lcdr2和lcdr3，所述lcdr1包含如seq?id?no:140所示的氨基酸序列，所述lcdr2包含如seq?id?no:141所示的氨基酸序列，所述lcdr3包含如seq?id?no:142所示的氨基酸序列；

55、xvii.lcdr1、lcdr2和lcdr3，所述lcdr1包含如seq?id?no:148所示的氨基酸序列，所述lcdr2包含如seq?id?no:149所示的氨基酸序列，所述lcdr3包含如seq?id?no:150所示的氨基酸序列；

56、xviii.lcdr1、lcdr2和lcdr3，所述lcdr1包含如seq?id?no:156所示的氨基酸序列，所述lcdr2包含如seq?id?no:157所示的氨基酸序列，所述lcdr3包含如seq?id?no:158所示的氨基酸序列；

57、xix.lcdr1、lcdr2和lcdr3，所述lcdr1包含如seq?id?no:172所示的氨基酸序列，所述lcdr2包含如seq?id?no:173所示的氨基酸序列，所述lcdr3包含如seq?id?no:174所示的氨基酸序列；

58、xx.lcdr1、lcdr2和lcdr3，所述lcdr1包含如seq?id?no:180所示的氨基酸序列，所述lcdr2包含如seq?id?no:181所示的氨基酸序列，所述lcdr3包含如seq?id?no:182所示的氨基酸序列；或者

59、xxi.lcdr1、lcdr2和lcdr3，所述lcdr1包含如seq?id?no:188所示的氨基酸序列，所述lcdr2包含如seq?id?no:189所示的氨基酸序列，所述lcdr3包含如seq?id?no:190所示的氨基酸序列。

60、在一些實(shí)施方式中，本公開(kāi)的抗體或其抗原結(jié)合片段包含：

61、i.hcdr1、hcdr2、hcdr3、lcdr1、lcdr2和lcdr3，所述hcdr1包含如seq?id?no:1所示的氨基酸序列，所述hcdr2包含如seq?id?no:2所示的氨基酸序列，所述hcdr3包含如seq?idno:3所示的氨基酸序列，所述lcdr1包含如seq?id?no:4所示的氨基酸序列，所述lcdr2包含如seq?id?no:5所示的氨基酸序列，所述lcdr3包含如seq?id?no:6所示的氨基酸序列；

62、ii.hcdr1、hcdr2、hcdr3、lcdr1、lcdr2和lcdr3，所述hcdr1包含如seq?id?no:9所示的氨基酸序列，所述hcdr2包含如seq?id?no:10所示的氨基酸序列，所述hcdr3包含如seqid?no:11所示的氨基酸序列，所述lcdr1包含如seq?id?no:12所示的氨基酸序列，所述lcdr2包含如seq?id?no:13所示的氨基酸序列，所述lcdr3包含如seq?id?no:14所示的氨基酸序列；

63、iii.hcdr1、hcdr2、hcdr3、lcdr1、lcdr2和lcdr3，所述hcdr1包含如seq?id?no:17所示的氨基酸序列，所述hcdr2包含如seq?id?no:18所示的氨基酸序列，所述hcdr3包含如seq?id?no:19所示的氨基酸序列，所述lcdr1包含如seq?idno:20所示的氨基酸序列，所述lcdr2包含如seq?id?no:21所示的氨基酸序列，所述lcdr3包含如seq?id?no:22所示的氨基酸序列；

64、iv.hcdr1、hcdr2、hcdr3、lcdr1、lcdr2和lcdr3，所述hcdr1包含如seq?id?no:25所示的氨基酸序列，所述hcdr2包含如seq?id?no:26所示的氨基酸序列，所述hcdr3包含如seqid?no:27所示的氨基酸序列，所述lcdr1包含如seq?id?no:28所示的氨基酸序列，所述lcdr2包含如seq?id?no:29所示的氨基酸序列，所述lcdr3包含如seq?id?no:30所示的氨基酸序列；

65、v.hcdr1、hcdr2、hcdr3、lcdr1、lcdr2和lcdr3，所述hcdr1包含如seq?id?no:33所示的氨基酸序列，所述hcdr2包含如seq?id?no:34所示的氨基酸序列，所述hcdr3包含如seqid?no:35所示的氨基酸序列，所述lcdr1包含如seq?id?no:36所示的氨基酸序列，所述lcdr2包含如seq?id?no:37所示的氨基酸序列，所述lcdr3包含如seq?id?no:38所示的氨基酸序列；

66、vi.hcdr1、hcdr2、hcdr3、lcdr1、lcdr2和lcdr3，所述hcdr1包含如seq?id?no:41所示的氨基酸序列，所述hcdr2包含如seq?id?no:42所示的氨基酸序列，所述hcdr3包含如seqid?no:43所示的氨基酸序列，所述lcdr1包含如seq?id?no:44所示的氨基酸序列，所述lcdr2包含如seq?id?no:45所示的氨基酸序列，所述lcdr3包含如seq?id?no:46所示的氨基酸序列；

67、vii.hcdr1、hcdr2、hcdr3、lcdr1、lcdr2和lcdr3，所述hcdr1包含如seq?id?no:49所示的氨基酸序列，所述hcdr2包含如seq?id?no:50所示的氨基酸序列，所述hcdr3包含如seq?id?no:51所示的氨基酸序列，所述lcdr1包含如seq?id?no:52所示的氨基酸序列，所述lcdr2包含如seq?id?no:53所示的氨基酸序列，所述lcdr3包含如seq?id?no:54所示的氨基酸序列；

68、viii.hcdr1、hcdr2、hcdr3、lcdr1、lcdr2和lcdr3，所述hcdr1包含如seq?id?no:57所示的氨基酸序列，所述hcdr2包含如seq?id?no:58所示的氨基酸序列，所述hcdr3包含如seq?id?no:59所示的氨基酸序列，所述lcdr1包含如seq?id?no:60所示的氨基酸序列，所述lcdr2包含如seq?id?no:61所示的氨基酸序列，所述lcdr3包含如seq?id?no:62所示的氨基酸序列；

69、ix.hcdr1、hcdr2、hcdr3、lcdr1、lcdr2和lcdr3，所述hcdr1包含如seq?id?no:65所示的氨基酸序列，所述hcdr2包含如seq?id?no:66所示的氨基酸序列，所述hcdr3包含如seqid?no:67所示的氨基酸序列，所述lcdr1包含如seq?id?no:68所示的氨基酸序列，所述lcdr2包含如seq?id?no:69所示的氨基酸序列，所述lcdr3包含如seq?id?no:70所示的氨基酸序列；

70、x.hcdr1、hcdr2、hcdr3、lcdr1、lcdr2和lcdr3，所述hcdr1包含如seq?id?no:73所示的氨基酸序列，所述hcdr2包含如seq?id?no:74所示的氨基酸序列，所述hcdr3包含如seqid?no:75所示的氨基酸序列，所述lcdr1包含如seq?id?no:76所示的氨基酸序列，所述lcdr2包含如seq?id?no:77所示的氨基酸序列，所述lcdr3包含如seq?id?no:78所示的氨基酸序列；

71、xi.hcdr1、hcdr2、hcdr3、lcdr1、lcdr2和lcdr3，所述hcdr1包含如seq?id?no:97所示的氨基酸序列，所述hcdr2包含如seq?id?no:98所示的氨基酸序列，所述hcdr3包含如seqid?no:99所示的氨基酸序列，所述lcdr1包含如seq?id?no:100所示的氨基酸序列，所述lcdr2包含如seq?id?no:101所示的氨基酸序列，所述lcdr3包含如seq?id?no:102所示的氨基酸序列；

72、xii.hcdr1、hcdr2、hcdr3、lcdr1、lcdr2和lcdr3，所述hcdr1包含如seq?id?no:105所示的氨基酸序列，所述hcdr2包含如seq?id?no:106所示的氨基酸序列，所述hcdr3包含如seq?id?no:107所示的氨基酸序列，所述lcdr1包含如seq?id?no:108所示的氨基酸序列，所述lcdr2包含如seq?id?no:109所示的氨基酸序列，所述lcdr3包含如seq?id?no:110所示的氨基酸序列；

73、xiii.hcdr1、hcdr2、hcdr3、lcdr1、lcdr2和lcdr3，所述hcdr1包含如seq?id?no:113所示的氨基酸序列，所述hcdr2包含如seq?id?no:114所示的氨基酸序列，所述hcdr3包含如seq?id?no:115所示的氨基酸序列，所述lcdr1包含如seq?id?no:116所示的氨基酸序列，所述lcdr2包含如seq?id?no:117所示的氨基酸序列，所述lcdr3包含如seq?id?no:118所示的氨基酸序列；

74、xiv.hcdr1、hcdr2、hcdr3、lcdr1、lcdr2和lcdr3，所述hcdr1包含如seq?id?no:121所示的氨基酸序列，所述hcdr2包含如seq?id?no:122所示的氨基酸序列，所述hcdr3包含如seq?id?no:123所示的氨基酸序列，所述lcdr1包含如seq?id?no:124所示的氨基酸序列，所述lcdr2包含如seq?id?no:125所示的氨基酸序列，所述lcdr3包含如seq?id?no:126所示的氨基酸序列；

75、xv.hcdr1、hcdr2、hcdr3、lcdr1、lcdr2和lcdr3，所述hcdr1包含如seq?id?no:129所示的氨基酸序列，所述hcdr2包含如seq?id?no:130所示的氨基酸序列，所述hcdr3包含如seq?id?no:131所示的氨基酸序列，所述lcdr1包含如seq?id?no:132所示的氨基酸序列，所述lcdr2包含如seq?id?no:133所示的氨基酸序列，所述lcdr3包含如seq?id?no:134所示的氨基酸序列；

76、xvi.hcdr1、hcdr2、hcdr3、lcdr1、lcdr2和lcdr3，所述hcdr1包含如seq?id?no:137所示的氨基酸序列，所述hcdr2包含如seq?id?no:138所示的氨基酸序列，所述hcdr3包含如seq?id?no:139所示的氨基酸序列，所述lcdr1包含如seq?id?no:140所示的氨基酸序列，所述lcdr2包含如seq?id?no:141所示的氨基酸序列，所述lcdr3包含如seq?id?no:142所示的氨基酸序列；

77、xvii.hcdr1、hcdr2、hcdr3、lcdr1、lcdr2和lcdr3，所述hcdr1包含如seq?id?no:145所示的氨基酸序列，所述hcdr2包含如seq?id?no:146所示的氨基酸序列，所述hcdr3包含如seq?id?no:147所示的氨基酸序列，所述lcdr1包含如seq?id?no:148所示的氨基酸序列，所述lcdr2包含如seq?id?no:149所示的氨基酸序列，所述lcdr3包含如seq?id?no:150所示的氨基酸序列；

78、xviii.hcdr1、hcdr2、hcdr3、lcdr1、lcdr2和lcdr3，所述hcdr1包含如seq?id?no:153所示的氨基酸序列，所述hcdr2包含如seq?id?no:154所示的氨基酸序列，所述hcdr3包含如seq?id?no:155所示的氨基酸序列，所述lcdr1包含如seq?id?no:156所示的氨基酸序列，所述lcdr2包含如seq?id?no:157所示的氨基酸序列，所述lcdr3包含如seq?id?no:158所示的氨基酸序列；

79、xix.hcdr1、hcdr2、hcdr3、lcdr1、lcdr2和lcdr3，所述hcdr1包含如seq?id?no:169所示的氨基酸序列，所述hcdr2包含如seq?id?no:170所示的氨基酸序列，所述hcdr3包含如seq?id?no:171所示的氨基酸序列，所述lcdr1包含如seq?id?no:172所示的氨基酸序列，所述lcdr2包含如seq?id?no:173所示的氨基酸序列，所述lcdr3包含如seq?id?no:174所示的氨基酸序列；

80、xx.hcdr1、hcdr2、hcdr3、lcdr1、lcdr2和lcdr3，所述hcdr1包含如seq?id?no:177所示的氨基酸序列，所述hcdr2包含如seq?id?no:178所示的氨基酸序列，所述hcdr3包含如seq?id?no:179所示的氨基酸序列，所述lcdr1包含如seq?id?no:180所示的氨基酸序列，所述lcdr2包含如seq?id?no:181所示的氨基酸序列，所述lcdr3包含如seq?id?no:182所示的氨基酸序列；或者

81、xxi.hcdr1、hcdr2、hcdr3、lcdr1、lcdr2和lcdr3，所述hcdr1包含如seq?id?no:185所示的氨基酸序列，所述hcdr2包含如seq?id?no:186所示的氨基酸序列，所述hcdr3包含如seq?id?no:187所示的氨基酸序列，所述lcdr1包含如seq?id?no:188所示的氨基酸序列，所述lcdr2包含如seq?id?no:189所示的氨基酸序列，所述lcdr3包含如seq?id?no:190所示的氨基酸序列。

82、在一些實(shí)施方式中，本公開(kāi)的抗體或其抗原結(jié)合片段包含vh區(qū)，所述vh區(qū)具有如seq?id?no:7、15、23、31、39、47、55、63、71、79、103、111、119、127、135、143、151、159、175、183或191所示的氨基酸序列，或其與seq?id?no:7、15、23、31、39、47、55、63、71、79、103、111、119、127、135、143、151、159、175、183或191具有至少80％序列同一性的同源序列。

83、在一些實(shí)施方式中，本公開(kāi)的抗體或其抗原結(jié)合片段包含vl區(qū)，所述vl區(qū)具有如seq?id?no:8、16、24、32、40、48、56、64、72、80、104、112、120、128、136、144、152、160、176、184或192所示的氨基酸序列，或其與seq?id?no:8、16、24、32、40、48、56、64、72、80、104、112、120、128、136、144、152、160、176、184或192具有至少80％序列同一性的同源序列。

84、在一些實(shí)施方式中，本公開(kāi)的抗體或其抗原結(jié)合片段包含選自以下組成的組的vh/vl氨基酸序列對(duì)：seq?id?no:7/8、15/16、23/24、31/32、39/40、47/48、55/56、63/64、71/72、79/80、103/104、111/112、119/120、127/128、135/136、143/144、151/152、159/160、175/176、183/184或191/192。

85、在一些實(shí)施方式中，本公開(kāi)的抗體或其抗原結(jié)合片段進(jìn)一步包含一個(gè)或多個(gè)氨基酸殘基取代或修飾，但仍保留對(duì)gprc5d的特異性結(jié)合親和力。在一些實(shí)施方式中，取代或修飾中的至少一個(gè)位于vh區(qū)或vl區(qū)的一個(gè)或多個(gè)cdr序列中。在一些實(shí)施方式中，取代或修飾中的至少一個(gè)位于vh區(qū)或vl區(qū)的一個(gè)或多個(gè)非cdr序列中。在一些實(shí)施方式中，本公開(kāi)的抗體或其抗原結(jié)合片段進(jìn)一步包含一個(gè)或多個(gè)非天然氨基酸(nnaa)取代。在一些實(shí)施方式中，nnaa能夠被綴合。

86、在一些實(shí)施方式中，本公開(kāi)的抗體或其抗原結(jié)合片段具有一種或多種選自以下組成的組的結(jié)合性質(zhì)：

87、i.對(duì)人、食蟹猴和小鼠gprc5d具有交叉反應(yīng)性；

88、ii.如通過(guò)facs測(cè)定所測(cè)量的，能夠結(jié)合至人gprc5d、食蟹猴gprc5d或小鼠gprc5d；

89、iii.如通過(guò)facs測(cè)定所測(cè)量的，以不大于10nm的ec50結(jié)合至人gprc5d；

90、iv.如通過(guò)facs測(cè)定所測(cè)量的，顯示出t細(xì)胞依賴性細(xì)胞毒性效應(yīng)。

91、在另一方面，本公開(kāi)提供了一種抗體或其抗原結(jié)合片段，其與如上所述的抗體或其抗原結(jié)合片段競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合gprc5d。

92、在一些實(shí)施方式中，本公開(kāi)的抗體或其抗原結(jié)合片段為嵌合抗體、人源化抗體或人抗體或其抗原結(jié)合片段。

93、在一些實(shí)施方式中，本公開(kāi)的抗體或其抗原結(jié)合片段為標(biāo)記的抗體、二價(jià)抗體、抗獨(dú)特型抗體或融合蛋白。

94、在一些實(shí)施方式中，本公開(kāi)的抗體或其抗原結(jié)合片段為雙功能抗體(diabody)、fab、fab'、f(ab')2、fd、fv片段、以二硫鍵穩(wěn)定的fv片段(dsfv)、(dsfv)2、雙特異性dsfv(dsfv-dsfv')、以二硫鍵穩(wěn)定的雙功能抗體(ds?diabody)、單鏈抗體分子(scfv)、scfv二聚體(二價(jià)雙功能抗體)、駱駝化(camelized)單結(jié)構(gòu)域抗體、納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體或二價(jià)結(jié)構(gòu)域抗體。

95、在一些實(shí)施方式中，本公開(kāi)的抗體或其抗原結(jié)合片段進(jìn)一步包含fc區(qū)。在一些實(shí)施方式中，fc區(qū)是人免疫球蛋白(ig)的fc區(qū)。在一些實(shí)施方式中，fc區(qū)是人igg的fc區(qū)。在一些實(shí)施方式中，fc區(qū)源自人igg1、igg2、igg3或igg4。在一些實(shí)施方式中，fc區(qū)包含選自seqid?no:161-163組成的組的氨基酸序列。

96、在一些實(shí)施方式中，本公開(kāi)的抗體或其抗原結(jié)合片段的輕鏈?zhǔn)铅溯p鏈或κ輕鏈。

97、在一些實(shí)施方式中，本公開(kāi)的抗體或其抗原結(jié)合片段為雙特異性抗體或多特異性抗體或其抗原結(jié)合片段。在一些實(shí)施方式中，本公開(kāi)的抗體或其抗原結(jié)合片段能夠特異性地結(jié)合至除gprc5d之外的一種或多種額外的抗原，或gprc5d上的第二表位。在一些實(shí)施方式中，所述除gprc5d之外的一種或多種額外的抗原選自以下組成的組：kras、erk、xpo1、mtorc1/2、pak4、nampt、atr、egfr、fgfr、vegf、lilrb、c-met、her2、her3、ctla4、gita、cd112r、cd2、cd3、cd7、cd16、cd19、cd20、cd24、cd27、cd30、cd34、cd37、cd39、cd70、cd73、cd83、cd28、cd80(b7-1)、cd86(b7-2)、cd40、cd40l(cd154)、cd47、sirpα、cd122、cd137、cd137l、ox40(cd134)、ox40l(cd252)、bcma(例如，bcma02)、psma、cldn18(例如，cldn18.2)、nkg2c、4-1bb、light、pvrig、slamf7、hvem、baffr、icam-1、2b4、lfa-1、gitr、icos(cd278)、icoslg(cd275)、lag3(cd223)、a2ar、b7-h3(cd276)、b7-h4(vtcn1)、b7-h5、btla(cd272)、btla、cd160、ctla-4(cd152)、ido1、ido2、ilt3、tdo、kir、lair-1、nox2、pd-1、pd-l1、pd-l2、tim-3、vista、siglec-7(cd328)、siglec-9(cd329)、siglec-15、tigit、pvr(cd155)和tgfβ。

98、在一些實(shí)施方式中，本公開(kāi)的抗體或其抗原結(jié)合片段為結(jié)合至gprc5d和cd3的雙特異性抗體或其抗原結(jié)合片段。在一些實(shí)施方式中，所述雙特異性抗體或其抗原結(jié)合片段包含gprc5d結(jié)合部分和cd3結(jié)合部分。在一些實(shí)施方式中，所述cd3結(jié)合部分包含：

99、一個(gè)或兩個(gè)或三個(gè)重鏈互補(bǔ)決定區(qū)(hcdr1、hcdr2和/或hcdr3)，所述重鏈互補(bǔ)決定區(qū)被包含在seq?id?no:87或95的重鏈可變(vh)區(qū)序列中；和/或

100、一個(gè)或兩個(gè)或三個(gè)輕鏈互補(bǔ)決定區(qū)(lcdr1、lcdr2和/或lcdr3)，所述輕鏈互補(bǔ)決定區(qū)被包含在seq?id?no:88或96的輕鏈可變(vl)區(qū)序列中。

101、在一些實(shí)施方式中，所述cd3結(jié)合部分包含：

102、hcdr1、hcdr2和hcdr3，所述hcdr1包含如seq?id?no:81或89所示的氨基酸序列，所述hcdr2包含如seq?id?no:82或90所示的氨基酸序列，所述hcdr3包含如seq?id?no:83或91所示的氨基酸序列；和/或

103、lcdr1、lcdr2和lcdr3，所述lcdr1包含如seq?id?no:84或92所示的氨基酸序列，所述lcdr2包含如seq?id?no:85或93所示的氨基酸序列，所述lcdr3包含如seq?id?no:86或94所示的氨基酸序列。

104、在一些實(shí)施方式中，所述cd3結(jié)合部分包含：

105、i.hcdr1、hcdr2、hcdr3、lcdr1、lcdr2和lcdr3，所述hcdr1包含如seq?id?no:81所示的氨基酸序列，所述hcdr2包含如seq?id?no:82所示的氨基酸序列，所述hcdr3包含如seqid?no:83所示的氨基酸序列，所述lcdr1包含如seq?idno:84所示的氨基酸序列，所述lcdr2包含如seq?id?no:85所示的氨基酸序列，所述lcdr3包含如seq?id?no:86所示的氨基酸序列；或者

106、ii.hcdr1、hcdr2、hcdr3、lcdr1、lcdr2和lcdr3，所述hcdr1包含如seq?id?no:89所示的氨基酸序列，所述hcdr2包含如seq?id?no:90所示的氨基酸序列，所述hcdr3包含如seqid?no:91所示的氨基酸序列，所述lcdr1包含如seq?id?no:92所示的氨基酸序列，所述lcdr2包含如seq?id?no:93所示的氨基酸序列，所述lcdr3包含如seq?id?no:94所示的氨基酸序列。

107、在一些實(shí)施方式中，所述cd3結(jié)合部分包含seq?id?no:87/88或95/96的vh/vl氨基酸序列對(duì)。

108、在一些實(shí)施方式中，所述cd3結(jié)合部分進(jìn)一步包含恒定結(jié)構(gòu)域cl和恒定結(jié)構(gòu)域ch1。在一些實(shí)施方式中，所述恒定結(jié)構(gòu)域cl和ch1被彼此替代。

109、在一些實(shí)施方式中，本公開(kāi)的雙特異性抗體或多特異性抗體或其抗原結(jié)合片段進(jìn)一步包含fc區(qū)。在一些實(shí)施方式中，本公開(kāi)的雙特異性抗體或多特異性抗體或其抗原結(jié)合片段進(jìn)一步包含人免疫球蛋白(ig)的fc區(qū)。在一些實(shí)施方式中，本公開(kāi)的雙特異性抗體或多特異性抗體或其抗原結(jié)合片段進(jìn)一步包含人igg的fc區(qū)。在一些實(shí)施方式中，fc區(qū)源自人igg1、igg2、igg3或igg4。在一些實(shí)施方式中，fc區(qū)包含一個(gè)或多個(gè)選自以下組成的組的氨基酸取代：l234a、l235a、s354c、t366w、y349c、t366s、l368a和y407v(根據(jù)eu編號(hào))。在一些實(shí)施方式中，fc區(qū)包含l234a和l235a(根據(jù)eu編號(hào))氨基酸取代。在一些實(shí)施方式中，一條重鏈的所述fc區(qū)包含s354c和t366w(根據(jù)eu編號(hào))氨基酸取代，并且另一條重鏈的所述fc區(qū)包含y349c、t366s、l368a和y407v(根據(jù)eu編號(hào))氨基酸取代。

110、在一些實(shí)施方式中，本公開(kāi)的抗體或其抗原結(jié)合片段連接到一個(gè)或多個(gè)綴合物部分。在一些實(shí)施方式中，綴合物部分包含清除調(diào)節(jié)劑、化療劑、毒素、放射性同位素、鑭系元素、可檢測(cè)的標(biāo)記物、dna烷基化劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑、微管蛋白結(jié)合劑、純化部分或其它抗癌藥物。在一些實(shí)施方式中，綴合物部分直接或經(jīng)由連接子共價(jià)連接。

111、在另一方面，本公開(kāi)提供了一種嵌合抗原受體，所述嵌合抗原受體包含本文所提供的抗體或其抗原結(jié)合片段、跨膜區(qū)以及細(xì)胞內(nèi)信號(hào)區(qū)。在一些實(shí)施方式中，所述跨膜區(qū)包含cd3、cd4、cd8或cd28的跨膜區(qū)。在一些實(shí)施方式中，所述細(xì)胞內(nèi)信號(hào)區(qū)選自以下組成的組：cd3(例如，cd3ζ)、fcγri、cd27、cd28、cd137、cd134、myd88、cd40、cd278、tlr或其組合的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)區(qū)序列。在一些實(shí)施方式中，嵌合抗原受體的抗原結(jié)合片段為scfv。在一些實(shí)施方式中，嵌合抗原受體被移植到同種異體細(xì)胞、自體細(xì)胞或異種細(xì)胞。在一些實(shí)施方式中，嵌合抗原受體被移植到免疫效應(yīng)細(xì)胞。在一些實(shí)施方式中，所述嵌合抗原受體被移植到t細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、巨噬細(xì)胞或腫瘤浸潤(rùn)性淋巴細(xì)胞。

112、在另一方面，本公開(kāi)提供了一種藥物組合物，其包含本公開(kāi)的抗體或其抗原結(jié)合片段和/或嵌合抗原受體，以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體。

113、在另一方面，本公開(kāi)提供了一種分離的多核苷酸，其編碼本公開(kāi)的抗體或其抗原結(jié)合片段和/或嵌合抗原受體。

114、在另一方面，本公開(kāi)提供了一種載體，其包含本公開(kāi)的分離的多核苷酸。

115、在另一方面，本公開(kāi)提供了一種宿主表達(dá)系統(tǒng)，其包含本公開(kāi)的載體，或具有整合到其基因組中的本公開(kāi)的多核苷酸。在一些實(shí)施方式中，本公開(kāi)的宿主表達(dá)系統(tǒng)為微生物、酵母或哺乳動(dòng)物細(xì)胞。在一些實(shí)施方式中，微生物選自大腸桿菌和枯草芽孢桿菌組成的組。在一些實(shí)施方式中，酵母為酵母屬(saccharomyces)。在一些實(shí)施方式中，哺乳動(dòng)物細(xì)胞選自以下組成的組：cos、cho-s、cho-k1、hek-293和3t3細(xì)胞。

116、在另一方面，本公開(kāi)提供了一種病毒，其包含本公開(kāi)的載體。

117、在另一方面，本公開(kāi)提供了一種試劑盒，其包含本公開(kāi)的抗體或其抗原結(jié)合片段和/或本公開(kāi)的嵌合抗原受體和/或本公開(kāi)的藥物組合物，以及第二治療劑。

118、在另一方面，本公開(kāi)提供了一種表達(dá)本公開(kāi)的抗體或其抗原結(jié)合片段和/或本公開(kāi)的嵌合抗原受體的方法，其包括在表達(dá)本公開(kāi)的抗體或抗原結(jié)合片段的條件下培養(yǎng)本公開(kāi)的宿主表達(dá)系統(tǒng)。

119、在另一方面，本公開(kāi)提供了一種在受試者中治療、預(yù)防或減輕疾病、病癥或病狀的方法，其包括向所述受試者施用治療有效量的本公開(kāi)的抗體或其抗原結(jié)合片段和/或本公開(kāi)的嵌合抗原受體和/或本公開(kāi)的藥物組合物。

120、在另一方面，本公開(kāi)提供了本公開(kāi)的抗體或其抗原結(jié)合片段和/或本公開(kāi)的嵌合抗原受體和/或本公開(kāi)的藥物組合物在制備用于在受試者中治療gprc5d相關(guān)疾病、病癥或病狀的藥物中的用途。

121、在另一方面，本公開(kāi)提供了本公開(kāi)的抗體或其抗原結(jié)合片段和/或嵌合抗原受體和/或藥物組合物在制備用于診斷gprc5d相關(guān)疾病、病癥或病狀的診斷試劑中的用途。

122、在一些實(shí)施方式中，所述疾病、病癥或病狀為癌癥。在一些實(shí)施方式中，癌癥為實(shí)體瘤或血液腫瘤。在一些實(shí)施方式中，所述疾病、病癥或病狀為表達(dá)gprc5d的b細(xì)胞癌。在一些實(shí)施方式中，所述疾病、病癥或病狀選自以下組成的組：肺癌(例如，非小細(xì)胞肺癌(nsclc)、小細(xì)胞肺癌(sclc)、肺腺癌或肺鱗狀細(xì)胞癌)、腹膜癌、類癌、骨癌、胰腺癌、原始神經(jīng)外胚層腫瘤、皮膚癌、膽囊癌、頭部或頸部的癌癥、鱗狀細(xì)胞癌、子宮癌、卵巢癌、直腸癌、前列腺癌、膀胱癌(例如，尿路上皮癌)、肛門區(qū)癌癥(例如，肛門鱗狀細(xì)胞癌)、胃部癌癥或胃癌(例如，胃腸癌)、食道癌、結(jié)腸癌、乳腺癌、子宮癌、肝癌(例如，肝母細(xì)胞瘤、肝細(xì)胞癌/肝癌或肝癌)、膽管癌、肉瘤、結(jié)腸直腸癌、輸卵管癌、唾液腺癌、宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌或子宮癌、骨肉瘤、陰道癌、外陰癌、食道癌、小腸癌、內(nèi)分泌系統(tǒng)癌、甲狀腺癌、甲狀旁腺癌、腎上腺癌、鼻咽癌、軟組織肉瘤、真性紅細(xì)胞增多癥、尿道癌、陰莖癌、腎或輸尿管癌(例如，腎的橫紋肌樣瘤)、皮膚t細(xì)胞淋巴瘤、髓母細(xì)胞瘤、腎母細(xì)胞瘤、骨髓增生異常綜合征、慢性和非慢性骨髓增生性病癥、脈絡(luò)叢乳頭狀瘤、腎細(xì)胞癌、腎盂癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(cns)腫瘤、軟組織肉瘤(例如，橫紋肌肉瘤、纖維肉瘤、卡波西肉瘤)、脊柱軸腫瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤(例如，室管膜瘤、星形細(xì)胞瘤、間變性星形細(xì)胞瘤、少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤、眼癌(例如，視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤)、腦干神經(jīng)膠質(zhì)瘤或混合神經(jīng)膠質(zhì)瘤如少突星形細(xì)胞瘤)、腦腫瘤(例如，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤/多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(gbm)、非膠質(zhì)母細(xì)胞瘤腦腫瘤或腦膜瘤)、皮膚或眼內(nèi)黑色素瘤、血小板增多癥、間皮瘤、蕈樣肉芽腫、塞扎里綜合征、特發(fā)性骨髓纖維化、孤立性漿細(xì)胞瘤、前庭神經(jīng)鞘瘤、尤因肉瘤、軟骨肉瘤、myh相關(guān)息肉病、垂體腺瘤、兒科癌癥如兒科肉瘤(例如，神經(jīng)母細(xì)胞瘤、橫紋肌肉瘤和骨肉瘤)、血液癌癥、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、白血病(例如，淋巴細(xì)胞/淋巴母細(xì)胞白血病)、慢性或急性白血病、肥大細(xì)胞白血病、淋巴細(xì)胞淋巴瘤、原發(fā)性cns淋巴瘤、慢性淋巴細(xì)胞白血病(cll)、急性淋巴細(xì)胞白血病(all)、慢性髓細(xì)胞性白血病(cml)、急性髓細(xì)胞性白血病(aml)、慢性粒單核細(xì)胞性白血病(cmml)、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、急性淋巴細(xì)胞性白血病、毛細(xì)胞白血病(hcl)、伯基特淋巴瘤(bl)、多發(fā)性骨髓瘤(例如，復(fù)發(fā)性或難治性多發(fā)性骨髓瘤)、t細(xì)胞淋巴瘤或b細(xì)胞淋巴瘤、套細(xì)胞淋巴瘤(mcl)(例如，復(fù)發(fā)性或難治性套細(xì)胞淋巴瘤)、惡性黑色素瘤、彌漫性大b細(xì)胞淋巴瘤(dlbcl)、由濾泡性淋巴瘤引起的dlbcl、高級(jí)別b細(xì)胞淋巴瘤、原發(fā)性縱隔大b細(xì)胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤(fl)和原發(fā)性縱隔b細(xì)胞淋巴瘤。在一些實(shí)施方式中，所述疾病、病癥或病狀為多發(fā)性骨髓瘤。

123、在一些實(shí)施方式中，受試者是人。

124、在一些實(shí)施方式中，施用是通過(guò)腸胃外途徑，包括皮下、腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮內(nèi)注射；或非腸胃外途徑，包括經(jīng)皮、口服、鼻內(nèi)、眼內(nèi)、舌下、直腸或外用。

125、在一些實(shí)施方式中，在受試者中治療、預(yù)防或減輕疾病、病癥或病狀的方法進(jìn)一步包括向有此需要的受試者施用額外的治療劑。在一些實(shí)施方式中，額外的治療劑選自以下組成的組：活性劑、成像劑、細(xì)胞毒性劑、血管生成抑制劑、激酶抑制劑、共刺激分子激動(dòng)劑、共抑制分子阻斷劑、粘附分子阻斷劑、抗細(xì)胞因子抗體或其功能片段、可檢測(cè)的標(biāo)記物或報(bào)告分子、抗微生物劑、基因編輯劑、β激動(dòng)劑、病毒rna抑制劑、聚合酶抑制劑、干擾素和微小rna。在一些實(shí)施方式中，額外的治療劑在本公開(kāi)的抗體或其抗原結(jié)合片段和/或藥物組合物之前、之后或與其同時(shí)被施用于有此需要的受試者。

126、在另一方面，本公開(kāi)提供了一種在體內(nèi)或體外活化表達(dá)gprc5d的細(xì)胞的方法，其包括使表達(dá)gprc5d的細(xì)胞與本公開(kāi)的抗體或其抗原結(jié)合片段和/或本公開(kāi)的嵌合抗原受體和/或本公開(kāi)的藥物組合物接觸。

127、在另一方面，本公開(kāi)提供了一種調(diào)節(jié)表達(dá)gprc5d的細(xì)胞中g(shù)prc5d活性的方法，其包括將表達(dá)gprc5d的細(xì)胞暴露于本公開(kāi)的抗體或其抗原結(jié)合片段和/或本公開(kāi)的嵌合抗原受體和/或本公開(kāi)的藥物組合物。

128、在另一方面，本公開(kāi)提供了一種檢測(cè)樣本中g(shù)prc5d的存在或量的方法，其包括使樣本與本公開(kāi)的抗體或其抗原結(jié)合片段和/或本公開(kāi)的嵌合抗原受體和/或本公開(kāi)的藥物組合物接觸，并且確定樣本中g(shù)prc5d的存在或量。

129、在另一方面，本公開(kāi)提供了一種在受試者中診斷gprc5d相關(guān)疾病、病癥或病狀的方法，其包括：a)從受試者獲得樣本，b)使從受試者獲得的樣本與本公開(kāi)的抗體或其抗原結(jié)合片段和/或嵌合抗原受體和/或藥物組合物接觸；c)確定樣本中g(shù)prc5d的存在或量；以及d)在受試者中g(shù)prc5d的存在或量與gprc5d相關(guān)疾病、病癥或病狀的存在或狀態(tài)之間建立相關(guān)性。

130、在另一方面，本公開(kāi)提供了一種試劑盒，其包含本公開(kāi)的抗體或其抗原結(jié)合片段和/或嵌合抗原受體和/或藥物組合物，用于檢測(cè)gprc5d，任選地重組gprc5d、在細(xì)胞表面上表達(dá)的gprc5d或表達(dá)gprc5d的細(xì)胞。