1.一種結合至gprc5d的抗體或其抗原結合片段，其包含：
2.根據(jù)權利要求1所述的抗體或其抗原結合片段，其中所述抗體或其抗原結合片段包含至少一個重鏈或輕鏈互補決定區(qū)(cdr)，所述重鏈或輕鏈cdr包含選自以下組成的組的氨基酸序列：seq?id?no:1、2、3、4、5、6、9、10、11、12、13、14、17、18、19、20、21、22、25、26、27、28、29、30、33、34、35、36、37、38、41、42、43、44、45、46、49、50、51、52、53、54、57、58、59、60、61、62、65、66、67、68、69、70、73、74、75、76、77、78、97、98、99、100、101、102、105、106、107、108、109、110、113、114、115、116、117、118、121、122、123、124、125、126、129、130、131、132、133、134、137、138、139、140、141、142、145、146、147、148、149、150、153、154、155、156、157、158、169、170、171、172、173、174、177、178、179、180、181、182、185、186、187、188、189和190。
3.根據(jù)權利要求1或2所述的抗體或其抗原結合片段，其包含vh區(qū)，所述vh區(qū)包含hcdr1、hcdr2和hcdr3中的一個或兩個或三個，所述hcdr1、hcdr2和hcdr3包含選自以下組成的組的氨基酸序列：seq?id?no:1、2、3、9、10、11、17、18、19、25、26、27、33、34、35、41、42、43、49、50、51、57、58、59、65、66、67、73、74、75、97、98、99、105、106、107、113、114、115、121、122、123、129、130、131、137、138、139、145、146、147、153、154、155、169、170、171、177、178、179、185、186和187。
4.根據(jù)前述權利要求中任一項所述的抗體或其抗原結合片段，其包含vl區(qū)，所述vl區(qū)包含lcdr1、lcdr2和lcdr3中的一個或兩個或三個，所述lcdr1、lcdr2和lcdr3包含選自以下組成的組的氨基酸序列：seq?id?no:4、5、6、12、13、14、20、21、22、28、29、30、36、37、38、44、45、46、52、53、54、60、61、62、68、69、70、76、77、78、100、101、102、108、109、110、116、117、118、124、125、126、132、133、134、140、141、142、148、149、150、156、157、158、172、173、174、180、181、182、188、189和190。
5.根據(jù)前述權利要求中任一項所述的抗體或其抗原結合片段，其包含：
6.根據(jù)前述權利要求中任一項所述的抗體或其抗原結合片段，其包含：
7.根據(jù)前述權利要求中任一項所述的抗體或其抗原結合片段，其包含：
8.根據(jù)前述權利要求中任一項所述的抗體或其抗原結合片段，其包含：
9.根據(jù)前述權利要求中任一項所述的抗體或其抗原結合片段，其包含：
10.根據(jù)前述權利要求中任一項所述的抗體或其抗原結合片段，其包含vh區(qū)，所述vh區(qū)具有如seq?id?no:7、15、23、31、39、47、55、63、71、79、103、111、119、127、135、143、151、159、175、183或191所示的氨基酸序列，或與seq?id?no:7、15、23、31、39、47、55、63、71、79、103、111、119、127、135、143、151、159、175、183或191具有至少80％序列同一性的同源序列。
11.根據(jù)前述權利要求中任一項所述的抗體或其抗原結合片段，其包含vl區(qū)，所述vl區(qū)具有如seq?id?no:8、16、24、32、40、48、56、64、72、80、104、112、120、128、136、144、152、160、176、184或192所示的氨基酸序列，或與seq?id?no:8、16、24、32、40、48、56、64、72、80、104、112、120、128、136、144、152、160、176、184或192具有至少80％序列同一性的同源序列。
12.根據(jù)前述權利要求中任一項所述的抗體或其抗原結合片段，其包含選自以下組成的組的vh/vl氨基酸序列對：seq?id?no:7/8、15/16、23/24、31/32、39/40、47/48、55/56、63/64、71/72、79/80、103/104、111/112、119/120、127/128、135/136、143/144、151/152、159/160、175/176、183/184或191/192。
13.根據(jù)前述權利要求中任一項所述的抗體或其抗原結合片段，其進一步包含一個或多個氨基酸殘基取代或修飾，但仍保留對gprc5d的結合親和力。
14.根據(jù)權利要求13所述的抗體或其抗原結合片段，其中所述取代或修飾中的至少一個位于所述vh區(qū)或vl區(qū)的一個或多個cdr序列中。
15.根據(jù)權利要求13所述的抗體或其抗原結合片段，其中所述取代或修飾中的至少一個位于所述vh區(qū)或vl區(qū)的一個或多個非cdr序列中。
16.根據(jù)前述權利要求所述的抗體或抗原結合片段，其進一步包含一個或多個非天然氨基酸(nnaa)取代。
17.根據(jù)權利要求16所述的抗體或抗原結合片段，其中所述nnaa能夠被綴合。
18.根據(jù)前述權利要求中任一項所述的抗體或其抗原結合片段，其具有選自以下組成的組的一種或多種性質(zhì)：
19.一種抗體或其抗原結合片段，其與根據(jù)前述權利要求中任一項所述的抗體或其抗原結合片段競爭結合gprc5d。
20.根據(jù)前述權利要求中任一項所述的抗體或其抗原結合片段，其為嵌合抗體、人源化抗體或人抗體或其抗原結合片段。
21.根據(jù)前述權利要求中任一項所述的抗體或其抗原結合片段，其為標記的抗體、二價抗體、抗獨特型抗體或融合蛋白。
22.根據(jù)前述權利要求中任一項所述的抗體或其抗原結合片段，其為雙功能抗體(diabody)、fab、fab'、f(ab')2、fd、fv片段、以二硫鍵穩(wěn)定的fv片段(dsfv)、(dsfv)2、雙特異性dsfv(dsfv-dsfv')、以二硫鍵穩(wěn)定的雙功能抗體(ds?diabody)、單鏈抗體分子(scfv)、scfv二聚體(二價雙功能抗體)、駱駝化(camelized)單結構域抗體、納米抗體、結構域抗體或二價結構域抗體。
23.根據(jù)前述權利要求中任一項所述的抗體或其抗原結合片段，其進一步包含fc區(qū)，任選地人免疫球蛋白(ig)的fc區(qū)，或任選地人igg的fc區(qū)。
24.根據(jù)權利要求23所述的抗體或其抗原結合片段，其中所述fc區(qū)源自人igg1、igg2、igg3或igg4。
25.根據(jù)權利要求24所述的抗體或其抗原結合片段，其中所述fc區(qū)包含選自seq?idno:161-163組成的組的氨基酸序列。
26.根據(jù)前述權利要求中任一項所述的抗體或其抗原結合片段，其中所述輕鏈是λ輕鏈或κ輕鏈。
27.根據(jù)前述權利要求中任一項所述的抗體或其抗原結合片段，其為雙特異性抗體或多特異性抗體或其抗原結合片段。
28.根據(jù)權利要求27所述的抗體或其抗原結合片段，其能夠結合至除gprc5d之外的一種或多種額外的抗原，或gprc5d上的第二表位。
29.根據(jù)權利要求28所述的抗體或其抗原結合片段，其中所述除gprc5d之外的一種或多種額外的抗原選自以下組成的組：kras、erk、xpo1、mtorc1/2、pak4、nampt、atr、egfr、fgfr、vegf、lilrb、c-met、her2、her3、ctla4、gita、cd112r、cd2、cd3、cd7、cd16、cd19、cd20、cd24、cd27、cd30、cd34、cd37、cd38、cd39、cd70、cd73、cd83、cd28、cd80(b7-1)、cd86(b7-2)、cd40、cd40l(cd154)、cd47、sirpα、cd122、cd137、cd137l、ox40(cd134)、ox40l(cd252)、bcma(例如，bcma02)、fcrh5、psma、cldn18(例如，cldn18.2)、nkg2c、4-1bb、light、pvrig、slamf7、hvem、baffr、icam-1、2b4、lfa-1、gitr、icos(cd278)、icoslg(cd275)、lag3(cd223)、a2ar、b7-h3(cd276)、b7-h4(vtcn1)、b7-h5、btla(cd272)、btla、cd160、ctla-4(cd152)、ido1、ido2、ilt3、tdo、kir、lair-1、nox2、pd-1、pd-l1、pd-l2、tim-3、vista、siglec-7(cd328)、siglec-9(cd329)、siglec-15、tigit、pvr(cd155)和tgfβ。
30.根據(jù)前述權利要求中任一項所述的抗體或其抗原結合片段，其為結合至gprc5d和cd3的雙特異性抗體或其抗原結合片段。
31.根據(jù)權利要求30所述的抗體或其抗原結合片段，其中所述雙特異性抗體或其抗原結合片段包含gprc5d結合部分和cd3結合部分。
32.根據(jù)權利要求31所述的抗體或其抗原結合片段，其中所述cd3結合部分包含：
33.根據(jù)權利要求32所述的抗體或其抗原結合片段，其中所述cd3結合部分包含：
34.根據(jù)權利要求33所述的抗體或其抗原結合片段，其中所述cd3結合部分包含：
35.根據(jù)權利要求34所述的抗體或其抗原結合片段，其中所述cd3結合部分包含seq?idno:87/88或95/96的vh/vl氨基酸序列對。
36.根據(jù)權利要求35所述的抗體或其抗原結合片段，其中所述cd3結合部分進一步包含恒定結構域cl和恒定結構域ch1。
37.根據(jù)權利要求36所述的抗體或其抗原結合片段，其中所述恒定結構域cl和ch1被彼此替代。
38.根據(jù)權利要求27至37中任一項所述的抗體或其抗原結合片段，其進一步包含fc區(qū)，任選地人免疫球蛋白(ig)的fc區(qū)，或任選地人igg的fc區(qū)。
39.根據(jù)權利要求38所述的抗體或其抗原結合片段，其中所述fc區(qū)源自人igg1、igg2、igg3或igg4。
40.根據(jù)權利要求38或39所述的抗體或其抗原結合片段，其中所述fc區(qū)包含一個或多個選自以下組成的組的氨基酸取代：l234a、l235a、s354c、t366w、y349c、t366s、l368a和y407v(根據(jù)eu編號)。
41.根據(jù)權利要求40所述的抗體或其抗原結合片段，其中所述fc區(qū)包含l234a和l235a(根據(jù)eu編號)氨基酸取代。
42.根據(jù)權利要求40所述的抗體或其抗原結合片段，其中一條重鏈的所述fc區(qū)包含s354c和t366w(根據(jù)eu編號)氨基酸取代，并且另一條重鏈的所述fc區(qū)包含y349c、t366s、l368a和y407v(根據(jù)eu編號)氨基酸取代。
43.根據(jù)前述權利要求中任一項所述的抗體或其抗原結合片段，其與一個或多個綴合物部分連接。
44.根據(jù)權利要求43所述的抗體或其抗原結合片段，其中所述綴合物部分包含清除修飾劑、化療劑、毒素、放射性同位素、鑭系元素、可檢測的標記物、dna烷基化劑、拓撲異構酶抑制劑、微管蛋白結合劑、純化部分或其他抗癌藥物。
45.根據(jù)權利要求43或44所述的抗體或其抗原結合片段，其中所述綴合物部分直接地或經(jīng)由連接子共價連接。
46.一種嵌合抗原受體，其包含根據(jù)權利要求1至45中任一項所述的抗體或其抗原結合片段、跨膜區(qū)和胞內(nèi)信號區(qū)。
47.根據(jù)權利要求46所述的嵌合抗原受體，其中所述跨膜區(qū)包含cd3、cd4、cd8或cd28的跨膜區(qū)。
48.根據(jù)權利要求46所述的嵌合抗原受體，其中所述胞內(nèi)信號區(qū)選自以下組成的組：cd3(例如，cd3ζ)、fcγri、cd27、cd28、cd137、cd134、myd88、cd40、cd278、tlr或其組合的胞內(nèi)信號區(qū)序列。
49.根據(jù)權利要求46至48中任一項所述的嵌合抗原受體，其中所述抗原結合片段為scfv。
50.根據(jù)權利要求46至49中任一項所述的嵌合抗原受體，其中所述嵌合抗原受體被移植到同種異體細胞、自體細胞或異種細胞。
51.根據(jù)權利要求46至50中任一項所述的嵌合抗原受體，其中所述嵌合抗原受體被移植到免疫效應細胞。
52.根據(jù)權利要求46至51中任一項所述的嵌合抗原受體，其中所述嵌合抗原受體被移植到t細胞、自然殺傷細胞、巨噬細胞或腫瘤浸潤性淋巴細胞。
53.一種藥物組合物，其包含根據(jù)權利要求1至45中任一項所述的抗體或其抗原結合片段，和/或根據(jù)權利要求46至52中任一項所述的嵌合抗原受體，以及一種或多種藥學上可接受的載體。
54.一種分離的多核苷酸，其編碼根據(jù)權利要求1至45中任一項所述的抗體或其抗原結合片段，和/或根據(jù)權利要求46至52中任一項所述的嵌合抗原受體。
55.一種載體，其包含根據(jù)權利要求54所述的分離的多核苷酸。
56.一種宿主表達系統(tǒng)，其包含根據(jù)權利要求55所述的載體，或具有整合到其基因組中的根據(jù)權利要求54所述的多核苷酸。
57.根據(jù)權利要求56所述的宿主表達系統(tǒng)，其為微生物、酵母或哺乳動物細胞，其中所述微生物選自大腸桿菌和枯草芽孢桿菌組成的組，其中所述酵母為酵母屬(saccharomyces)，并且其中所述哺乳動物細胞選自以下組成的組：cos、cho-s、cho-k1、hek-293和3t3細胞。
58.一種病毒，其包含根據(jù)權利要求55所述的載體。
59.一種試劑盒，其包含根據(jù)權利要求1至45中任一項所述的抗體或其抗原結合片段和/或根據(jù)權利要求46至52中任一項所述的嵌合抗原受體和/或根據(jù)權利要求53所述的藥物組合物，以及第二治療劑。
60.一種表達根據(jù)權利要求1至45中任一項所述的抗體或其抗原結合片段或根據(jù)權利要求46至52中任一項所述的嵌合抗原受體的方法，其包含在表達根據(jù)權利要求1至45中任一項所述的抗體或抗原結合片段的條件下培養(yǎng)根據(jù)權利要求56所述的宿主表達系統(tǒng)。
61.一種在受試者中治療、預防或減輕疾病、病癥或病狀的方法，其包括向所述受試者施用治療有效量的根據(jù)權利要求1至45中任一項所述的抗體或其抗原結合片段和/或根據(jù)權利要求46至52中任一項所述的嵌合抗原受體和/或根據(jù)權利要求53所述的藥物組合物。
62.根據(jù)權利要求61所述的方法，其中所述疾病、病癥或病狀為癌癥。
63.根據(jù)權利要求62所述的方法，其中所述癌癥為實體瘤或血液腫瘤。
64.根據(jù)權利要求63所述的方法，其中所述疾病、病癥或病狀為表達gprc5d的b細胞癌。
65.根據(jù)權利要求61至64中任一項所述的方法，其中所述疾病、病癥或病狀選自以下組成的組：肺癌(例如，非小細胞肺癌(nsclc)、小細胞肺癌(sclc)、肺腺癌或肺鱗狀細胞癌)、腹膜癌、類癌、骨癌、胰腺癌、原始神經(jīng)外胚層腫瘤、皮膚癌、膽囊癌、頭部或頸部的癌癥、鱗狀細胞癌、子宮癌、卵巢癌、直腸癌、前列腺癌、膀胱癌(例如，尿路上皮癌)、肛門區(qū)癌癥(例如，肛門鱗狀細胞癌)、胃部癌癥或胃癌(例如，胃腸癌)、食道癌、結腸癌、乳腺癌、子宮癌、肝癌(例如，肝母細胞瘤、肝細胞癌/肝癌或肝癌)、膽管癌、肉瘤、結腸直腸癌、輸卵管癌、唾液腺癌、宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌或子宮癌、骨肉瘤、陰道癌、外陰癌、食道癌、小腸癌、內(nèi)分泌系統(tǒng)癌、甲狀腺癌、甲狀旁腺癌、腎上腺癌、鼻咽癌、軟組織肉瘤、真性紅細胞增多癥、尿道癌、陰莖癌、腎或輸尿管癌(例如，腎的橫紋肌樣瘤)、皮膚t細胞淋巴瘤、髓母細胞瘤、腎母細胞瘤、骨髓增生異常綜合征、慢性和非慢性骨髓增生性病癥、脈絡叢乳頭狀瘤、腎細胞癌、腎盂癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(cns)腫瘤、軟組織肉瘤(例如，橫紋肌肉瘤、纖維肉瘤、卡波西肉瘤)、脊柱軸腫瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤(例如，室管膜瘤、星形細胞瘤、間變性星形細胞瘤、少突膠質(zhì)細胞瘤、眼癌(例如，視網(wǎng)膜母細胞瘤)、腦干神經(jīng)膠質(zhì)瘤或混合神經(jīng)膠質(zhì)瘤如少突星形細胞瘤)、腦腫瘤(例如，膠質(zhì)母細胞瘤/多形性膠質(zhì)母細胞瘤(gbm)、非膠質(zhì)母細胞瘤腦腫瘤或腦膜瘤)、皮膚或眼內(nèi)黑色素瘤、血小板增多癥、間皮瘤、蕈樣肉芽腫、塞扎里綜合征、特發(fā)性骨髓纖維化、孤立性漿細胞瘤、前庭神經(jīng)鞘瘤、尤因肉瘤、軟骨肉瘤、myh相關息肉病、垂體腺瘤、兒科癌癥如兒科肉瘤(例如，神經(jīng)母細胞瘤、橫紋肌肉瘤和骨肉瘤)、血液癌癥、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、白血病(例如，淋巴細胞/淋巴母細胞白血病)、慢性或急性白血病、肥大細胞白血病、淋巴細胞淋巴瘤、原發(fā)性cns淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血病(cll)、急性淋巴細胞白血病(all)、慢性髓細胞性白血病(cml)、急性髓細胞性白血病(aml)、慢性粒單核細胞性白血病(cmml)、慢性淋巴細胞性白血病、急性淋巴細胞性白血病、毛細胞白血病(hcl)、伯基特淋巴瘤(bl)、多發(fā)性骨髓瘤(例如，復發(fā)性或難治性多發(fā)性骨髓瘤)、t細胞淋巴瘤或b細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤(mcl)(例如，復發(fā)性或難治性套細胞淋巴瘤)、惡性黑色素瘤、彌漫性大b細胞淋巴瘤(dlbcl)、由濾泡性淋巴瘤引起的dlbcl、高級別b細胞淋巴瘤、原發(fā)性縱隔大b細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤(fl)和原發(fā)性縱隔b細胞淋巴瘤。
66.根據(jù)權利要求65所述的方法，其中所述疾病、病癥或病狀為多發(fā)性骨髓瘤。
67.根據(jù)權利要求61至66中任一項所述的方法，其中所述受試者是人。
68.根據(jù)權利要求61至67中任一項所述的方法，其中所述施用是通過腸胃外途徑，包括皮下、腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮內(nèi)注射；或非腸胃外途徑，包括經(jīng)皮、口服、鼻內(nèi)、眼內(nèi)、舌下、直腸或外用。
69.根據(jù)權利要求61至68中任一項所述的方法，其中所述方法進一步包括向有此需要的所述受試者施用額外的治療劑。
70.根據(jù)權利要求69所述的方法，其中所述額外的治療劑選自以下組成的組：活性劑、成像劑、細胞毒性劑和血管生成抑制劑、激酶抑制劑、共刺激分子激動劑、共抑制分子阻斷劑、粘附分子阻斷劑、抗細胞因子抗體或其功能片段、可檢測的標記物或報告分子、抗微生物劑、基因編輯劑、β激動劑、病毒rna抑制劑、聚合酶抑制劑、干擾素和微小rna。
71.根據(jù)權利要求69所述的方法，其中所述額外的治療劑在根據(jù)權利要求1至45中任一項所述的抗體或其抗原結合片段和/或根據(jù)權利要求46至52中任一項所述的嵌合抗原受體和/或根據(jù)權利要求53所述的藥物組合物之前、之后或與其同時被施用于有此需要的所述受試者。
72.一種在體內(nèi)或體外使表達gprc5d的細胞失活的方法，其包括使所述表達gprc5d的細胞與根據(jù)權利要求1至45中任一項所述的抗體或其抗原結合片段和/或根據(jù)權利要求46至52中任一項所述的嵌合抗原受體和/或根據(jù)權利要求53所述的藥物組合物接觸。
73.一種調(diào)節(jié)表達gprc5d的細胞中gprc5d活性的方法，其包括將所述表達gprc5d的細胞暴露于根據(jù)權利要求1至45中任一項所述的抗體或其抗原結合片段和/或根據(jù)權利要求46至52中任一項所述的嵌合抗原受體和/或根據(jù)權利要求53所述的藥物組合物。
74.一種檢測樣本中gprc5d的存在或量的方法，其包括使所述樣本與根據(jù)權利要求1至45中任一項所述的抗體或其抗原結合片段和/或根據(jù)權利要求46至52中任一項所述的嵌合抗原受體和/或根據(jù)權利要求53所述的藥物組合物接觸，并且確定所述樣本中gprc5d的存在或量。
75.一種在受試者中診斷gprc5d相關疾病、病癥或病狀的方法，其包括：a)從所述受試者獲得樣本；b)使從所述受試者獲得的所述樣本與根據(jù)權利要求1至45中任一項所述的抗體或其抗原結合片段和/或根據(jù)權利要求46至52中任一項所述的嵌合抗原受體和/或根據(jù)權利要求53所述的藥物組合物接觸；c)確定所述樣本中gprc5d的存在或量；以及d)在所述受試者中gprc5d的存在或量與所述gprc5d相關疾病、病癥或病狀的存在或狀態(tài)之間建立相關性。
76.根據(jù)權利要求1至45中任一項所述的抗體或其抗原結合片段和/或根據(jù)權利要求46至52中任一項所述的嵌合抗原受體和/或根據(jù)權利要求53所述的藥物組合物在制備用于治療受試者中gprc5d相關疾病、病癥或病狀的藥物中的用途。
77.根據(jù)權利要求1至45中任一項所述的抗體或其抗原結合片段和/或根據(jù)權利要求46至52中任一項所述的嵌合抗原受體和/或根據(jù)權利要求53所述的藥物組合物在制備用于診斷gprc5d相關疾病、病癥或病狀的診斷試劑中的用途。
78.一種試劑盒，其包含根據(jù)權利要求1至45中任一項所述的抗體或其抗原結合片段和/或根據(jù)權利要求46至52中任一項所述的嵌合抗原受體和/或根據(jù)權利要求53所述的藥物組合物，用于檢測gprc5d，任選地重組gprc5d、在細胞表面上表達的gprc5d，或表達gprc5d的細胞。